KR102155108B1 - 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경피흡수제제 - Google Patents

라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경피흡수제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유효성분으로서 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 점착제로서 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.

Description

라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경피흡수제제{Transdermal drug delivery system comprising rasagiline or its pharmaceutically acceptable salt}
본 발명은 유효성분으로서 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 경피흡수제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제로 매트릭스를 형성시킨 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
라사길린(Rasagiline)은 화학명이 N-프로파길-1(R)-아미노인단(N-propargyl-1(R)-aminoindan)이며, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
<화학식 1>
Figure 112019122098916-pat00001
라사길린은 모노아민 산화효소 B(monoamine oxidase-B)의 비가역적 억제제로서, 파킨슨 병 초기 증상을 치료하기 위한 단독 치료(monotherapy)로서 사용되거나 또는 진행된 파킨슨 병에서 보조 치료(adjunct therapy)로서 사용되며; 피로감과 같은 비 운동 증상을 치료할 때 특히 유용하다고 알려져 있다(Stocchi F, Fossati C1 Torti M. Rasagiline for the treatment of Parkinson's disease: an update. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(14):2231-41; Elbers RG et al. Interventions for fatigue in Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 8;10; Azilect Prescribing Information Label last revised May, 2014). 라사길린은 시냅스 내의 도파민의 파괴를 저해함으로써, 신호전달 뉴런들이 뒤에 재사용을 위하여 방출되는 더 많은 도파민을 재흡수하도록 허용하며, 이는 생산되는 도파민의 감소된 품질을 보상할 수 있다. 현재, 라사길린은 상표명 아질렉트정(Azilect Tab)으로 판매되고 있으며, 아질렉트정은 라사길린 메실레이트 1.56 mg(라사길린으로서 1 mg)을 함유한다.
라사길린은 CYP1A2 억제제를 사용하는 환자에서 혈장농도가 2배까지 증가하는 등 간 기능 장애 환자에 있어서 경구제제로 사용하기에 어렵다는 단점이 있고, 생체이용률이 상대적으로 낮은 문제가 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경피흡수제제가 개시된 바 있다.
예를 들어, 유럽특허공개 제EP2011488A1호는 약물-함유 층(drug-carrying reservoir)이 조절제(regulator)로서 유기 혹은 무기 물질을 포함하며, 라사길린의 피부 투과를 증진시키는 물질을 포함하는 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 또한, 미국특허공개 제US2012/0265158A1호는 기질층(substrate layer)이 담체 물질(carrier material) 및 유지제(retaining agent)을 포함하는 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제10-2017-0091791호는 관능기가 없는 아크릴계 점착제(즉, 관능기가 없는 아크릴레이트 공중합체) 및 양이온성 아크릴계 점착제를 포함하는 매트릭스를 포함하는 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 그러나, 유럽특허공개 제EP2011488A1호 및 미국특허공개 제US2012/0265158A1호에 개시된 경피흡수제제는 조절제, 투과 촉진제, 유지제 등의 물질의 사용을 포함하고 있어 이들 성분들에 의한 피부 자극, 제조비용 상승 등의 단점이 있다. 또한, 대한민국 특허공개 제10-2017-0091791호에 개시된 경피흡수제제는 2종의 아크릴계 점착제를 조합하여 사용하여야 하므로 제조가 복잡하고, 제조비용 상승 등의 단점이 있다.
더욱이, 라사길린은 파킨슨병 환자 등에 사용되는 약물임을 감안할 때, 장기간 동안 적용될 수 있는 경피흡수제제를 개발할 필요성이 당업계에 존재한다.
본 발명자들은 유효성분으로서 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경피흡수제제로서, 투과 촉진제 등의 보조제의 사용을 회피할 수 있고, 또한 장기간(예를 들어, 48 시간) 동안 적용가능한 경피흡수제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 특정 점착제를 사용하여 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약물-함유 매트릭스층을 형성시킬 경우, 투과 촉진제 등의 사용 없이도 라사길린의 1일 경구복용량(약 1 mg/day)에 근접한 피부 투과도를 나타내면서 48 시간 동안 적용가능한 경피흡수제제를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 유효성분으로서 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 특정 점착제를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 경피흡수제제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 유효성분으로서 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 점착제로서 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제가 제공된다.
일 구현예에서, 상기 경피흡수제제는 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층으로 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 약물-함유 매트릭스층이 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 점착제로서 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제로 구성될 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제에 있어서, 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 3∼7 중량%의 범위로 존재할 수 있으며, 상기 점착제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 93∼97 중량%의 범위로 존재할 수 있다. 상기 점착제는 바람직하게는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 유기용매에 용해시키는 단계, (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 이형지에 도포 및 건조하여, 이형지 상에 약물-함유 매트릭스층을 형성시키는 단계, 및 (c) 상기 약물-함유 매트릭스층 상에 보호층을 합지하는 단계를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 (a)의 상기 유기용매는 에틸 아세테이트 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 단계 (b)의 상기 건조는 30∼40℃에서 2분 내지 10분 동안 건조함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제는 특정 점착제, 즉 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 사용하여 약물-함유 매트릭스층을 구성함으로써, 라사길린의 1일 경구복용량(약 1 mg/day)에 근접한 피부 투과도를 나타내면서 48 시간 동안 적용가능하다. 따라서, 본 발명의 경피흡수제제는 환자들의 복약 순응도를 크게 개선할 수 있다. 또한, 본 발명의 경피흡수제제는 투과 촉진제, 조절제, 유지제 등과 같은 첨가제의 사용을 회피할 수 있어, 이들 성분들에 의한 부작용(예를 들어, 피부자극 등)을 방지할 수 있고, 단일의 점착제를 사용하여 제조되므로 제조현장에서 용이하게 적용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 경피흡수제제(실시예 2 및 3) 및 비교예 1∼3의 경피흡수제제의 단위 면적당 피부 투과량을 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 경피흡수제제(실시예 1)의 48시간 동안의 단위 면적당 피부 투과량을 측정한 결과를 나타낸다.
본 명세서에서 "히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제"라 함은 관능기로서 히드록실기(hydroxyl groups)을 갖는 아크릴계 점착제(acrylic pressure sensitive adhesive)를 말한다. 또한, "히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제"라 함은 관능기로서 히드록실기(hydroxyl groups) 및 카르복실기(carboxyl groups)를 갖는 아크릴계 점착제를 말한다. 상기 아크릴계 점착제는 아크릴 공중합체(acrylates copolymer)로서 지칭된다. 상기 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제는 상업적으로 구입가능한 점착제 즉, Duro-TakTM 87-2516(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA), Duro-TakTM 87-2510(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA), Duro-TakTM 87-2287(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA), Duro-TakTM 87-4287(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA) 등을 포함하며, 바람직하게는 Duro-TakTM 87-2516(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA)일 수 있다. 상기 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제는 상업적으로 구입가능한 점착제 즉, Duro-TakTM 87-2074(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA), Duro-TakTM 87-2979(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA) 등을 포함하며, 바람직하게는 Duro-TakTM 87-2074(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA)일 수 있다.
본 발명은 유효성분으로서 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 점착제로서 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.
일 구현예에서, 상기 경피흡수제제는 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층으로 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 약물-함유 매트릭스층이 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 점착제로서 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제에 있어서, 상기 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 라사길린 메실레이트)은 치료학적으로 유효한(therapeutically effective) 혈중농도를 얻기에 적합한 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 3∼7 중량%, 바람직하게는 4∼6 중량%의 범위로 존재할 수 있다. 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 7 중량%를 초과할 경우 경피흡수제제의 점착력이 떨어지거나 콜드플로우가 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 점착제로서 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 함유하며, 더욱 바람직하게는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 함유한다. 상기 점착제는 약물-함유 매트릭스층의 매트릭스를 형성한다. 즉, 상기 약물-함유 매트릭스층은 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 상기 점착제에 골고루 분산되어 형성된다. 점착제로서 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 사용할 경우, 라사길린의 1일 경구복용량(약 1 mg/day)에 근접한 피부 투과도를 나타내면서 48 시간 동안 적용가능하다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
상기 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제는 매트릭스층을 형성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 93∼97 중량%, 바람직하게는 94∼96 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 유기용매에 용해시키는 단계, (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 이형지에 도포 및 건조하여, 이형지 상에 약물-함유 매트릭스층을 형성시키는 단계, 및 (c) 상기 약물-함유 매트릭스층 상에 보호층을 합지하는 단계를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 사용량, 점착제 및 이의 사용량 등은 상기 경피흡수제제와 관련하여 기술한 바와 같다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 단계 (a)의 상기 유기용매는 에틸 아세테이트 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 에틸 아세테이트일 수 있다.
단계 (b)의 상기 건조는 30∼40℃에서 2분 내지 10분 동안, 바람직하게는 약 40℃에서 2분 내지 5분 동안 건조함으로써 수행될 수 있다. 필요할 경우, 상기 건조 공정을 수행하기 전에, 실온에서 15분 내지 25 분, 바람직하게는 약 20분 동안 건조시키는 공정을 추가로 수행할 수 있다. 상기 이형지(release liner)는 피부에 부착시키기 전에 벗겨내는 것으로, 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지나 이의 적층물일 수 있으며, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 포함한다.
보호층(backing membrane)(배면층으로도 지칭된다)은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 필름을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리에틸렌 필름, 폴리올레핀 필름, 폴리에테르 필름, 다층 에틸렌비닐 아세테이트 필름, 폴리에스테르 필름, 폴리우레탄 필름 등을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 4
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수제제를 제조하였다. 표 1의 함량은 각 성분의 중량%를 나타낸다. 라사길린을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 점착제(고형분 0.7 g)를 가하여 균일하게 용해시켰다. 얻어진 용액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고, 실온에서 20분 동안 건조시킨 다음 40℃에서 5분 동안 건조시킨 후, 폴리에틸렌 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 라사길린을 함유하는 경피흡수제제를 제조하였다.
구분 성분 실시예(중량%)
1 2 3 4
유효성분 라사길린 5 5 5 4
아크릴계 점착제 Duro-TakTM 87-2074
(카르복실기/히드록실기 관능기 함유)		 95 96
Duro-TakTM 87-2979
(카르복실기/히드록실기 관능기 함유)		 95
Duro-TakTM 87-2516
(히드록실기 관능기 함유)		 95
비교예 1 내지 3
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 실시예 1∼4와 동일한 방법으로 경피흡수제제를 제조하였다. 표 2의 함량은 각 성분의 중량%를 나타낸다.
구분 성분 비교예(중량%)
1 2 3
유효성분 라사길린 5 5 5
점착제 아크릴계 점착제 Duro-TakTM 87-2054
(카르복실기 관능기 함유)		 95
Duro-TakTM 87-9088
(관능기 미포함)		 95
스티렌-부타디엔-스티렌 점착제 Duro-TakTM 87-6911 95
시험예 1. 건조 조건에 따른 경피흡수제제의 약물 함량
실시예 1의 경피흡수제제의 제조 과정에서 건조 공정을 실온에서 20분 동안 건조시킨 다음 하기 표 3의 조건에 따라 수행하여 경피흡수제제를 각각 제조하였다. 각각의 경피흡수제제를 20ml 바이알에 넣고 메탄올 10 ml를 가한 후, 30분간 소니케이션(sonication)하고, 24시간 동안 500 rpm으로 교반하였다. 얻어진 시료는 하기 분석조건으로 고속액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정량하였다.
<HPLC 분석조건>
분석칼럼: Luna C8 (4.6x150mm, 5um)
이동상: 인산염 완충용액(pH 3.0)/아세토나이트릴/트리에틸아민(850:150:2, v/v/v)
검출기: 자외선 (파장: 210 nm)
유속: 1 ml/min
상기와 같이 경피흡수제제 중의 라사길린의 함량을 측정한 결과는 다음 표 3과 같다.
건조 온도 (℃) 건조 시간 (분) 약물 함량 (%)
40 5 98.8 ± 1.1
40 10 84.6 ± 6.1
40 20 78.1 ± 3.8
60 20 65.5 ± 4.8
80 20 55.3 ± 7.2
상기 표 3의 결과로부터, 건조 조건에 따라 얻어지는 경피흡수제제 중의 라사길린 함량이 크게 차이가 남을 알 수 있으며, 이는 라사길린의 낮은 녹는점(약 35∼41℃)에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서, 상기 건조 공정은 약 40℃에서 약 5분 이하 동안(예를 들어, 2분 내지 5분 동안) 진행하는 것이 더욱 바람직하다.
시험예 2. 경피흡수제제의 피부 투과도 시험(1)
실시예 2, 3 및 비교예 1 내지 3에서 제조한 경피흡수제제를 무모 마우스의 피부에 적용하여 피부 투과량 및 피부 투과도를 측정하였다(각각 n=3). 구체적으로는 6∼8주령의 무모 마우스 피부를 시험 직전에 적출하여 각각의 경피흡수제제 면적이 2 cm2가 되도록 원형으로 잘라 피부에 부착한 후 플로우-쓰루 확산장치(Flow-Through Diffusion Cell)에 클램프로 고정하고, 리셉터에는 등장 인산염 완충용액(pH 6.0)을 넣고 37℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하면서 4시간 간격으로 24시간 동안 시료를 채취하였다. 얻어진 시료는 시험예 1과 동일한 분석조건으로 고속액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정량하였다. 상기와 같이 시험하여 얻어진 단위 면적당 피부 투과량을 측정한 결과는 도 1과 같고, 이를 근거로 피부 투과도를 계산한 결과는 하기 표 4와 같다.
평균 피부 투과도 (㎍/㎠/h)
실시예 2 19.34
실시예 3 22.40
비교예 1 12.28
비교예 2 16.14
비교예 3 33.20
상기 표 4의 결과로부터, 관능기로서 카르복실기/히드록실기를 함유하는 점착제를 사용하여 제조한 경피흡수제제(실시예 2) 및 관능기로서 히드록실기를 함유하는 점착제를 사용하여 제조한 경피흡수제제(실시예 3)는 각각 피부 투과도가 각각 19.34 ㎍/㎠/h 및 22.40 ㎍/㎠/h 로서, 라사길린의 1일 경구복용량에 근접한 피부 투과도를 나타냄을 알 수 있다. 즉, 라사길린의 1일 경구 복용량은 약 1 mg/day이며, 생체이용률은 36%로 알려져 있다. 따라서, 간초회효과 배제시, 1일 투여용량은 약 0.36 mg으로 계산되므로, 실시예 2 및 3의 경피흡수제제는 라사길린의 1일 경구 복용량에 근접한 피부 투과도를 나타냄을 알 수 있다.
이에 반하여, 관능기로서 카르복실기만을 함유하는 점착제를 사용하여 제조한 경피흡수제제(비교예 1) 및 관능기를 함유하지 않는 점착제를 사용하여 제조한 경피흡수제제(비교예 2)는 피부 투과도가 너무 낮아 피부에 적용되는 제제의 크기(면적)를 증가시키거나 및/또는 경피흡수제제 중의 약물량을 크게 높여야 하는 단점이 있다. 또한, 비-아크릴계 점착제인 스티렌-부타디엔-스티렌 점착제를 사용하여 제조한 경피흡수제제(비교예 3)는 피부 투과도가 너무 높아 48시간 동안 적용할 수 있는 경피흡수제제의 제조에는 적합하지 않다.
시험예 3. 경피흡수제제의 피부 투과도 시험(2)
본 발명에 따른 경피흡수제제의 48시간 적용 가능성을 확인하기 위하여, 실시예 1에서 제조한 경피흡수제제를 무모 마우스의 피부에 48시간 동안 적용하여 피부 투과량 및 피부 투과도를 측정하였다(각각 n=3). 구체적으로는 6∼8주령의 무모 마우스 피부를 시험 직전에 적출하여 각각의 경피흡수제제 면적이 2 cm2가 되도록 원형으로 잘라 피부에 부착한 후 플로우-쓰루 확산장치(Flow-Through Diffusion Cell)에 클램프로 고정하고, 리셉터에는 등장 인산염 완충용액(pH 6.0)을 넣고 37℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하면서 4시간 간격으로 48시간 동안 시료를 채취하였다. 얻어진 시료는 시험예 1과 동일한 분석조건으로 고속액체 크로마토그래피를 이용하여 정량하였다.
얻어진 단위 면적당 피부 투과량을 측정한 결과는 도 3과 같고, 이를 근거로 계산한 피부 투과도는 18.11 ㎍/㎠/h 이었다. 도 3의 결과 및 이로부터 얻어진 피부 투과도로부터, 본 발명에 따라 얻어진 경피흡수제제는 라사길린의 1일 경구복용량(약 1 mg/day)에 근접한 피부 투과도를 나타냄과 동시에, 48시간 동안 적용이 가능함을 알 수 있다.
시험예 5. 무모 마우스에서의 생체 이용률 평가
무모 마우스 7마리를 졸레틸 50과 럼푼 희석액으로 마취시키고, 폴리에틸렌 튜브를 경동맥에 삽관(cannulation)하여 그 끝부분을 피부 밑을 통과시켜 목뒤로 유도하였다. 각각의 마우스를 자동화 혈액 샘플링 시스템 메타볼릭 케이지(automated blood sampling system metabolic cage)에 넣고 마취로부터 완전히 회복되게 한 후, 2-3시간 후에 시험을 시작하였다. 패치(경피흡수제제)를 부착하기 전, 마우스의 등 부위를 알코올 솜과 탈이온수를 이용하여 닦은 뒤 잘 말린 후, 실시예 4에서 제조한 0.6 mg/1.5 cm2 용량의 경피흡수제제를 1 X 1.5 cm2의 크기로 잘라 부착하였다
혈액시료는 자동화 혈액 샘플링(Automated blood sampling)(RaturnTM, BASi, West Lafayette, IN, USA)을 사용하여 약물투여 직전(0, control로 사용), 약물투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24시간에 경동맥을 통해서 혈액을 채취하고, 즉시 원심 분리하여 혈장을 취하여 하기 조건으로 LC-MS/MS를 이용하여 분석하였다.
<LC-MS/MS 분석조건>
(1) HPLC 조건
분석칼럼: Luna Omega PS C18 100A (100 X 21 mm, 3um, Phenomenex, USA)
이동상: 0.1% 포름산/아세토나이트릴 = 40/60 (v/v)
유속: 300 ul/min
주입량: 5 ul
유지시간(Running time): 1.5 분
(2) Mass 조건
분석 시스템: API 3200 (AB sciex, Toronto, Ontario, Canada)
이온 타입(Ion source type): ESI
이온화 모드: 양성 모드(Positive mode)
MRM 이동(MRM transition): 172.146 → 117.000
디클러스터링 포텐셜(Declusgtering Potential, DP): 26.0
엔트런스 포텐셜(Entrance Potential, EP): 5.5
충돌 에너지(Collision energy, CE): 17.0
충돌 셀 포텐셜(Collision Cell Potential, CXP): 4.0
표준 곡선 범위(Standard curve ragne): 0.5 - 500 ng/ml
상기와 같이 시험하여 얻어진 혈중농도 프로파일로부터 얻어진 약물동태학적 파라미터 및 이로부터 계산된 생체이용율(F)은 다음 표 5와 같다.
N=7 1X1.5 cm2 (23.7 mg/kg)
Mean ± S.D.
AUClast(ug·min/mL) 19.7 ± 10.7
Cmax(ng/mL) 29.2 ± 14.3
Tmax(hr) 10.6 ± 5.9
F*(%) 20.1
* F: 생체이용률
표 5의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 패치는 우수한 생체이용률을 나타냄을 확인할 수 있다.

Claims (12)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
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  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 유효성분으로서 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 점착제로서 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제로 구성된 약물-함유 매트릭스층을 포함하는, 48시간 동안 피부에 적용되는 경피흡수제제의 제조방법으로서,
    (a) 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 히드록실기를 함유하는 아크릴계 점착제 또는 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제를 유기용매에 용해시키는 단계,
    (b) 단계(a)에서 얻어진 용액을 이형지에 도포하고, 실온에서 15분 내지 25분 동안 건조한 후, 30∼40℃에서 2분 내지 10분 동안 건조하여, 이형지 상에 약물-함유 매트릭스층을 형성시키는 단계, 및
    (c) 상기 약물-함유 매트릭스층 상에 보호층을 합지하는 단계
    를 포함하는 경피흡수제제의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 단계 (a)의 상기 유기용매가 에틸 아세테이트 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 삭제
  10. 제7항에 있어서, 상기 라사길린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 3∼7 중량%의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 상기 점착제가 히드록실기 및 카르복실기를 함유하는 아크릴계 점착제인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 점착제가 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 93∼97 중량%의 범위로 사용된 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5675225B2 (ja) * 2009-09-01 2015-02-25 久光製薬株式会社 貼付製剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101853082B1 (ko) * 2011-03-24 2018-04-27 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 활성제층 및 활성제 변환층을 포함하는 경피 조성물
AR082640A1 (es) * 2011-08-25 2012-12-19 Amarin Technologies S A Un dispositivo para la administracion transdermal de compuestos alcalinos susceptibles a la degradacion en su forma no salificada
AU2013338243B2 (en) * 2012-11-02 2016-09-29 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Propynylaminoindan transdermal compositions
CA2951706A1 (en) * 2014-06-24 2015-12-30 KAT Transdermals LLC Transdermal delivery system

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5675225B2 (ja) * 2009-09-01 2015-02-25 久光製薬株式会社 貼付製剤

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