JP2017519837A - 経皮送達システム - Google Patents
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Abstract
本発明の実施形態は、概して経皮送達の分野に関し、より具体的には鬱病、パーキンソン病、及び他の神経系の状態の治療のための、ラサジリンを含有する経皮パッチに関する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、本明細書に援用される、2014年6月24日付で出願された同時係属中の米国仮出願番号第62/016,243号の利益を主張する。
本出願は、本明細書に援用される、2014年6月24日付で出願された同時係属中の米国仮出願番号第62/016,243号の利益を主張する。
本発明の実施形態は、経皮送達の分野、より具体的には鬱病、パーキンソン病、及び他の神経系の状態の治療のためのラサジリン、つまり、(lR)−N−(プロパ−2−イン−l−イル)−2,3−ジヒドロ−lH−インデン−l−アミンを含有する経皮パッチに関する。特に、本発明は、経皮的ラサジリン系の調製のための適切な感圧接着剤、保湿剤、及び促進剤を提供する。
多くの神経学的状態を治療するための活性化合物の経皮送達に対して多くの特許が関係する。米国特許出願第2008/0220092号及び米国特許出願第2010/0280432号は、身体の自然な概日リズムを利用するための、セレギリン塩基(セレギリン)等の多くの薬物の生体同期(biosynchronous)経皮送達を記載する。米国特許第6461619号、米国特許第6,709664号、米国特許第7147864号は、創傷、火傷及び光損傷した皮膚の治療のためのセレギリンパッチの使用を開示する。米国特許出願第2007/0212428号は、気分スペクトラム障害の治療のためのセレギリンを含む複合製剤を記載する。米国特許第6239181号及び米国特許出願第2001/0023260号は、末梢神経障害と関連する症状を治療するためのセレギリン含有パッチの使用を教示する。
セレギリンの経皮送達用の製剤に関する発行された又は係属中の幾つかの特許がある。米国特許第6974588号は、4層の積層複合体を記載し、該層の2つは互いに付着し、いずれも薬物を含有するアクリル系PSA及びシリコーンPSAである。米国特許出願第2010/0087768号は、金属原子及びスクアラン等の不揮発性アジュバント、及びクエン酸トリエチルも含むアクリル系製剤に関する。米国特許出願第2002/0150613号は、プロトン化形態の薬物を、より経皮浸透性の高いセレギリン遊離塩基へと後に脱プロトン化するジエチルアミン等の強力な脱プロトン化剤と共に提供することによって、セレギリン等の高度な可塑化薬を送達する、経皮パッチに関する。米国特許第7070808号及び米国特許第7638140号は、セレギリン等の高度な可塑化薬を適応させることができる製剤及び製造方法、及び/又は架橋のための官能基及び架橋剤を含有するアクリル系接着剤を使用することによる一般にプロトン化された形態の薬物の使用を記載する。米国特許第7150881号は、非常に特異的な条件の処理による、液体を含まないアクリル系接着剤及び保湿剤/可溶化剤を含むセレギリン経皮システムに関する。後の3つの特許はEMSAMの名称の抗鬱薬として販売される市販の経皮パッチの基礎である。EMSAMは3つのサイズ、24時間に亘ってそれぞれセレギリンを平均で6mg、9mg、及び12mgで送達する20mg/20cm2、30mg/30cm2、及び40mg/40cm2で入手可能である。
ラサジリンに対する幾つかの特許及び特許出願も存在する。例えば、国際公開第2009152777号は、パッチのpHが7.0未満である、親水性ポリマーマトリクス中のラサジリンを含む経皮パッチを記載する。欧州特許出願第2011488号は、有機ポリマー及び無機充填剤及びラサジリンを含有する複数のマイクロリザーバーを含む経皮ラサジリン組成物を特許請求の範囲に記載する。特許出願20140127281号は、アクリレートコポリマー及びカチオン性アクリル系コポリマーを含有するラサジリン経皮パッチを特許請求の範囲に記載する。
ラサジリン及びセレギリンは同じ活性物質のファミリーに属し、非常によく似た化学構造を有する。ラサジリン及びセレギリンは、いずれもモノアミンオキシダーゼ阻害剤であり、またいずれも抗パーキンソン剤、神経保護剤、抗運動障害剤及びドーパミン作用薬として活性である。ラサジリン及びセレギリンの物理化学的特性もまた、非常によく似ている。いずれも187ダルトン(セレギリン)及び171ダルトン(ラサジリン)の分子量を有する粘性液体である。ラサジリン及びセレギリンのlog P(オクタノール水分配係数)はそれぞれ2.3及び2.7である。それらの水中の溶解性は水1リットル当たり薬物0.025グラムで同一である。
同じ水溶解性を有する薬物の場合、経皮浸透は2つの薬物の分子量及び融点のパラメーターによって主にまた強く影響を受けることがよく理解されている(Fundamental Concepts in Transdermal Delivery of Drugs, in book Biochemical Modulation of Skin Reactions;CRC Press,p.7(2000)、Transdermal Delivery in book Treatise on Controlled Drug Delivery;CRC Press p.343(1991))ラサジリン及びセレギリンの分子量及び融点がほぼ同じであることから、これら2つの薬物のヒト経皮浸透は非常によく似ると予測される。さらに、錠剤1錠当たり5mgで送達されるセレギリンに対して、ラサジリンは、0.5mg及び1mgの錠剤で投与される、より強力な薬物である。
本発明者らの米国特許出願であるセレギリンの経皮送達、米国特許出願番号第20130281542号では、本発明者らは、それらの全体が本明細書に包含される本発明を実施するための縮図の幾つかの例を提示する。
本発明者らの米国特許出願であるセレギリンの経皮送達、米国特許出願番号第20130281542号では、本発明者らは、それらの全体が本明細書に包含される本発明を実施するための縮図の幾つかの例を提示する。
上の背景技術の欄で言及されるように、本発明の実施形態は活性な化合物の経皮送達に関し、より具体的には、アクリル系感圧接着製剤(PSA)を使用するラサジリンの経皮送達に関する。
市販製品であるEMSAMの場合、シネレシス(syneresis)を伴わずに、液体ラサジリン製剤又はセレギリン等の類似の活性化合物を保持するアクリル系マトリクスの能力を提供し、かつ少なくとも1日の間皮膚に対して良好に接着するように、PSAには、アクリル系ポリマーを架橋するための官能基及び/又は架橋剤を含むアクリル系接着剤を使用する。例えば、開示されるアクリル系感圧接着剤は、Duro−Tak87−2516、87−2852及び87−2194を含む。3つの感圧接着剤は全てヒドロキシル官能基又はカルボキシル官能基、及び架橋剤を含有する。開示される架橋剤は、チタン酸ブチル、アルミニウムイソプロポキシド、アルミニウム酢酸亜鉛、多価金属、尿素、及びメラミンを含む。幾つかの特許は、具体的には、有機溶媒、揮発性成分、並びにポリビニルピロリドン(PVP)及びポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー(PVP/VA)等の保湿剤/可溶化剤を含む。本発明者らは、官能基及び又は金属を含む架橋剤を含有しない幾つかのアクリル系感圧接着剤が、シネレシスを引き起こすことなく大量のラサジリンを可溶化する能力を有し、皮膚に対して非常に良好な接着特性を有することを見出した。従来技術とは対照的に、本発明者らは、PVP及びPVP/VA等の保湿剤/可溶化剤の使用が、官能基及び/又は架橋剤を含有しないアクリル系感圧接着剤を安定化し、シネレシス又は皮膚に対する接着による問題を有さず、経ヒト皮膚浸透性に優れたラサジリンの経皮製剤の調製を可能とすることを見出した。
本発明は、鬱病、パーキンソン病、及び他の神経学的状態の治療のためのラサジリンの経皮送達に関する。ラサジリンの構造を以下に式1として示す。
ラサジリンは、現在単独で又はパーキンソン病の治療の補助剤として使用されるモノアミンオキシダーゼ(MAO)の不可逆的阻害剤である。ラサジリンの作用機序は知られていないが、ヒトにおいては、MAO−Bを選択的に阻害し、MAO−Aを阻害しないことが示されている。
本発明のある一つの実施形態は、官能基を含有せず、架橋されていないが、シネレシスを伴わずに大量のラサジリンを吸収することができ、同時に従来技術の発明と同等又はそれよりも良好な皮膚に対する接着及びヒト経皮浸透を提供する、アクリル系感圧接着剤の使用に関する。本発明と共に使用され得るアクリル系感圧接着剤(PSA)は、純粋なアクリレートモノマー、また同様にアクリレートコポリマー(例えば、有用なアクリレートモノマーとして、メチルアクリレート、2−エチルへキシルアクリレート、2−ヒドロキシエチルアクリレート、及びアクリル酸が挙げられる)、並びに例えばコモノマーとして酢酸ビニル、又は粘着付与材及び他の感圧接着調整剤も含む場合があるハイドロカーボンコポリマーを使用するターポリマーを基とするものが挙げられる。商業的に入手可能なアクリレートコポリマーとして、Duro−Tak87−900A(DT87−900A)、87−901A、87−9301、87−9088、及び87−4098の商品名でHenkel Corporationによって製造されるものが挙げられる。これらのコポリマーは官能基又は架橋剤を含有しない。特に関心が向けられるのは、酢酸ビニルを含有し、上で言及された唯一のコポリマーであり、剥離、剪断及び粘着度は低レベルだが、ラサジリン等の大量の可塑化液体の組み込みによって後から増強され得る、感圧接着剤DT87−4098である。これらのポリマーは架橋されていないので、パッチ自体を通る薬物の運動に対する抵抗は非常に低く、そのため経ヒト皮膚浸透性を増強する。したがって、ラサジリンの優れた経ヒト皮膚浸透を提供するため、マトリクスラサジリンパッチにおいて非架橋アクリレートコポリマーPSA、特にPSA DT87−4098を使用することが本発明の一つの態様である。
本発明の別の態様は、パッチ中の液体の吸収及び固定によるパッチの安定化を提供するためのマトリクスパッチ中の保湿剤/可溶化剤の使用を含む。例えば、かかる保湿剤/可溶化剤として、PVP、PVP/VA、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ、キサンタンガム、及びポリアクリル酸が挙げられる。実験により、本発明者らは、セレギリン及びラサジリンのような薬物を送達するマトリクスパッチに対する最良の保湿剤/可溶化剤はPVP/VAであることを特定した。PVP/VAは、PSAマトリクス内に適切に分散/可溶化してマトリクスに対して更なる安定性を提供し、液体ラサジリン塩基を吸収し、シネレシスを予防する能力を有する。
従来技術では、PVPは、セレギリン及びラサジリンのような薬物を含有するパッチにおける使用から明確に除外されていたが、これは、架橋されていないアクリル系PSAを使用する本発明者らの場合では、本発明のパッチの開発に非常に重要であることが示された。マトリクス中にPSA保湿剤/可溶化剤、特にPSAの重量に対して3%〜30%の量でPVP/VAを組み込んで、より良好なシネレシス、皮膚に対する接着、及び経皮性薬物のより迅速な浸透を提供することは、本発明の別の目的である。
本発明のパッチの組成物の能力は、従来技術では明確に除外されていた、揮発性及び不揮発性の促進剤(本発明の場合について揮発性促進剤は0.2mmHgより高い摂氏20℃における蒸気圧を有する液体である)を製剤中に含むことができることである。ジメチルスルホキシド(DMSO)、デシルメチルスルホキシド、乳酸エチル及び乳酸プロピル、乳酸イソブチル及び乳酸ラウリル等の乳酸エステル等の揮発性促進剤を本発明のラサジリンパッチのPSAマトリクス系に組み込むことができる。
したがって、本発明の別の態様は、ラサジリンの経ヒト皮膚浸透を増進し、パッチの大きさを減じるための本発明のパッチにおける揮発性促進剤の組み込みである。乳酸ラウリル等の不揮発性促進剤もまた組み込まれ得るが、これらの促進剤はシネレシスの可能性を増すか、又は除去に際して皮膚に残渣を残す非常に軟質な接着剤を形成することから、これらの促進剤のレベルは非常に注意深く制御される必要がある。
セレギリン及びラサジリン等の薬物を含有する商業的に入手可能なパッチは、毎日交換されなければならない。したがって、本発明の別の態様は、交換する必要のある回数が1週間に2回のみ、又は好ましくは1週間に1回であるパッチの製造を含む。大量のラサジリンを含有して必要に応じて放出する本発明のパッチの能力は、より長い期間に亘って擬ゼロオーダーでラサジリンの経ヒト皮膚送達を可能とする。数日に亘って失なわれるラサジリン及び揮発性促進剤の量は、3.5日の装着当たり100mg程度にまで大きくなる場合があるため、皮膚に対する接着は、本発明の幾つかの製剤について損なわれる可能性がある。かかる場合では、活性パッチの周辺の周りに周辺接着剤を使用して皮膚に対する更なる接着強度を与えることができる。周辺接着剤は、それに対してラサジリンが高度には可溶でないポリマーで構成されることが好ましい。例えば、ポリイソブチレン(PIB)及びシリコーンPSAに対するラサジリンの可溶性がそれぞれ約8重量%及び6重量%であるところ、非架橋アクリル系コポリマーPSA DT 87−9088、DT 87−9301及びDT 87−4098におけるラサジリンの可溶性は、それぞれ111重量%、78重量%、及び54重量%(www.transdermaladhesives.com)である。したがって、PIB及びシリコーンPSAを含む周辺接着製剤は適用に優れている。
本発明の幾つかの実施形態によるパッチは、概して、3層、3Mによって商業的に提供されるScotchpak 9733(厚さ2ミリ)等の裏打ち層で構成される。Scotchpak 9733は、ポリエステルポリマーフィルムと、これを被覆するエチレン酢酸ビニルのタイ層(tie layer)と、を有するポリエステルフィルムを備える。タイ層は、本発明のアクリル系接着剤及びラサジリン塩基を含む活性ポリマー層に対して良好な接着を提供する。活性ポリマー層の上部には、人体へのパッチの適用の直前に除去され廃棄される剥離ライナーが付着される。剥離ライナーは、シリコーンもしくはフルオロポリマー剥離コーティング等で被覆された、紙、又はポリエステルポリマーフィルム等のポリマーフィルムで作製され得る。かかる剥離ライナーは3M、Saint Gobain、及びLoparexによって商業的に提供される。周辺接着剤を必要とする場合、これは、裏打ち層の裏側に塗布され、裏打ち層の四方全てを少なくとも1/8インチはみ出している
以下の実施例は、活性成分としてセレギリン又はラサジリンを採用する様々な経皮製剤を記載する。しかしながら、上に述べられるように、ラサジリン及びセレギリンの、同一の溶解性を含めた生理化学的特性における類似性を考慮すると、以下に記載される各製剤は同様にラサジリンを採用してもよい。
実施例1.本実施例では、特許文献において特許請求されている架橋されたアクリル系感圧接着剤と非架橋アクリル系感圧接着剤との間に相違があるかどうかを判定するため実験作業を行った。3つの非架橋接着剤DT87−9088、DT87−9301、及びDT87−4098、並びに3つの架橋接着剤DT87−2194、DT87−2516及びDT87−2852を使用して経皮パッチを作製した。各PSA接着剤をScotchpak9733に塗布し、摂氏70℃のオーブンで10分間乾燥し、このとき剥離ライナーであるScotchpak 9742を露出したPSA側に適用する。使用した塗布器具は、Warner Mathis Lab Coater、Drying Oven Model(Model LTF、S/N 124188、Coater Model LTSV、S/N75288)であった。乾燥パッチ(活性接着部分)の厚さは4mil〜5milであった。乾燥中のセレギリンの損失量は20%〜30%であった。このように損失量が大きいことから、以下の実施例に提示される全ての後の実験は摂氏60℃、10分間で行われた(薬物損失量10%〜20%)。また、リン酸緩衝生理食塩水pH7.4のレセプター媒質を用いて、各パッチについて三連でFranz拡散セルを使用して経ヒト皮膚フラックス研究を行った。2時間、4時間、8時間、12時間、24時間、30時間、及び48時間の間隔でレセプター相からの試料を得て、HPLCを使用して経皮浸透したセレギリンを定量した。接着特性をパッチの物理学的検査によって判定した。全てのデータを表1に要約する。
図1は、6つの接着剤を含む全てのパッチについて2日間に亘って経ヒト皮膚浸透したセレギリンの蓄積量を示す。驚いたことに、接着特性の観点から、又は経皮フラックスからも、架橋された又は非架橋のアクリル系PSA接着剤を含むパッチで差異は見られなかった。いずれのパッチにおいても、実験開始時において1つの主な関心事であったシネレシスは観察されなかった。本発明者らは、アクリル系PSAのいずれの使用においてもさほどの差異を見なかったことから、実施例2〜実施例7に示される全ての実験作業はアクリル系PSA DT87−4098を使用した。発明者らは以前に、シネレシスを伴わずに最大25%の促進剤を含有する能力を有するDT87−4098を用いることを経験している(例えば、国際公開第2009/009649号、国際公開第2009/009651号、米国特許第7045145号)。
実施例2:本実施例では、保湿剤/可溶化剤である賦形剤の、本発明の製剤への添加の効果を調べた。PVP/VA等のこれらの化合物は、経皮水分喪失(TEWL)によって皮膚を通って放出される水分を吸収することができるため、パッチによって覆われる領域における刺激を最小化する。第2に、PVP/VAは、TEWLを吸収して皮膚/パッチ境界面に水分を蓄積させず、そうして接着結合を破壊させないことによって皮膚に対するパッチの接着を改善する。従前のセレギリンに関する特許では、PVPを含むかかる化合物の使用は明確に除外されていた。
上記実験を実質的に実施例1に記載されると同じ方法で行った。結果を表2に示す。セレギリンの経ヒト皮膚浸透に対して、又はPVP/VAを含有するパッチの接着特性に対して、PVP/VAが何らの有害作用も奏さないことは、データから明らかである。
実施例3.種々の濃度のセレギリンを含有する経皮パッチの性能を判定するため本実験を行った。3つのパッチを、セレギリンを13.5%、16.2%、及び29.4%として、実施例1に記載されるものと実質的に同じ方法で作製した。経ヒト皮膚フラックス及び接着特性を上の実施例に記載されるように判定した。製剤及びデータを表3に示す。予想されたように、パッチ中のセレギリン濃度が増加するにつれてフラックスが増加したことがデータより明らかである。接着特性は、セレギリンが高濃度の場合は許容不能であり、セレギリンとDT87−4098で構成されるパッチ中のセレギリンの最大濃度は約15%であることがわかる。
実施例4.DT87−4098と、経皮パッチの作製において一般的に使用されるレベルである20%の量のPVP/VAと、を含有するパッチのフラックス及び接着特性に対するセレギリンの濃度の効果を判定するため、本実験を行った。実施例1で検討されるものと実質的に同じ方法でパッチを製造した。表4に示される結果では、この種の製剤においてはセレギリン濃度のわずかな増加によってフラックスが増加し得ることを示されている。接着は非常に良好であり、ここでも、特定の製剤に対して最大セレギリン濃度は約15%であることが示される。
実施例5.本実施例は、DT87−4098及び20%のPVP/VAを含み、さらに不揮発性促進剤であるラウリル乳酸(Ceraphyl 31)を組み込んでいるか又は組み込んでいない、セレギリン製剤を提供する。本発明者らの特許では、不揮発性促進剤は、摂氏20℃における蒸気圧が0.2mmHg未満であるものと定義される。パッチの除去に際して糸曳き及び残渣を示したことから、Ceraphyl 31を含有する製剤はいずれも許容不可であることが表5に示されるデータから明らかである。ここで、促進剤の割合及びセレギリンの割合がおよそ15%を超えない限り、不揮発性液体促進剤(又は他の賦形剤)を使用できると結論付けられる。
実施例6.本実施例は、DT87−4098及び20%のPVP/VAを含み、さらに、揮発性促進剤(又は他の賦形剤)を含むか又は含まない、3つの製剤の組成を示す。この場合、揮発性促進剤/賦形剤は、0.417mmHgの摂氏20℃の蒸気圧を有するDMSOであった。フラックス及び接着特性を表6に示す。全ての製剤は接着の観点から許容可能であり、揮発性促進剤/賦形剤の包含がセレギリンの経ヒト皮膚浸透に対して良い影響を有することがデータから明らかである。結論として、揮発性促進剤又は賦形剤は、セレギリンの割合及び揮発性賦形剤の割合が15%を超えないレベルでセレギリンの製剤中に包含され得る。
実施例7.本実施例は、本発明の3つの好ましい組成物を、同じくセレギリン塩基を送達する市販製品であるEMSAMの組成物と比較する。EMSAMを含む全ての試料は非常に良好な接着特性を有し、ヒト皮膚を通してセレギリン塩基を送達した(表7を参照されたい)。しかしながら、本発明のパッチからのセレギリンの送達は、市販製品と比較した場合、少なくとも2倍のセレギリン送達速度を有した。2日間に亘って放出されたセレギリンの蓄積量と、同じ2日間に亘ってヒト皮膚を通るセレギリンの拡散速度(フラックス)とをそれぞれ説明する図2及び図3を参照されたい。
実施例8:本発明の非増強製剤である製剤23(7.9%のセレギリン+20.0%のPVP/VA+72.1%のDuro−Tak87−4098)が、7日間に亘って治療薬レベルのセレギリンを送達する能力を有することを示す。対照的に、市販のEMSAMパッチは24時間後に既に減衰していた。Duro−Tak87−4098は、何らの官能基も架橋剤も有していない。上記パッチは非常に良好な接着性を有し、皮膚に対して何らの残渣も残さなかった。このパッチの平均フラックス(0時間〜168時間)は9.9mcg/cm2/時間であり、EMSAMパッチの平均フラックス(0時間〜24時間)は8.7mcg/cm2/時間であった。結論として、本発明のパッチ製剤は、3.5日に亘って一貫した量のセレギリンを送達し、かつ7日間に亘って治療薬レベルのセレギリンを送達する(図4及び図5を参照されたい)。
実施例9.ラサジリン遊離塩基を含有するパッチの作製
15%のラサジリン塩基を含有する接着マトリクスパッチを2つ作製し、116−150518A及び116−150518Bとして識別した。2つの製剤の湿潤組成物及び乾燥組成物を下記表8に示す。2つの製剤間の唯一の相違は、製剤Bが少量の周知の促進剤DMSOを含有することである。経皮パッチのベースを形成する感圧接着剤はHenkel Corporationによって供給されたDurotak87−4098(固形成分およそ38.5%)であり、該感圧接着剤は酢酸ビニルを含有するが架橋剤も官能基も含まないアクリレートコポリマーである。また、パッチは商品名Kollidon VA64のもとBASF Corporationによって供給される、保湿剤であるポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーを20%含有した。該保湿剤をラサジリン塩基に対する安定化剤、またパッチ装着中の経皮水分喪失の吸収に対する保湿剤として使用した。
15%のラサジリン塩基を含有する接着マトリクスパッチを2つ作製し、116−150518A及び116−150518Bとして識別した。2つの製剤の湿潤組成物及び乾燥組成物を下記表8に示す。2つの製剤間の唯一の相違は、製剤Bが少量の周知の促進剤DMSOを含有することである。経皮パッチのベースを形成する感圧接着剤はHenkel Corporationによって供給されたDurotak87−4098(固形成分およそ38.5%)であり、該感圧接着剤は酢酸ビニルを含有するが架橋剤も官能基も含まないアクリレートコポリマーである。また、パッチは商品名Kollidon VA64のもとBASF Corporationによって供給される、保湿剤であるポリビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマーを20%含有した。該保湿剤をラサジリン塩基に対する安定化剤、またパッチ装着中の経皮水分喪失の吸収に対する保湿剤として使用した。
調製手順には、均質な混合物が得られるまで数分間継続的に混合しながらDurotak接着剤中へ保湿剤及びラサジリン塩基を添加することが含まれた。その後、均質な混合物を3M 9744剥離ライナーにキャストした。キャスト物を1時間風乾した後、摂氏60℃で10分間オーブンにより乾燥した。キャストの湿潤厚は30ミリであり、最終パッチの乾燥厚は10ミリであった。露出した感圧接着剤を3Mの裏打ちScotchpak 1012に積層し、パッチ積層物の調製を完了し、その後、これを約300mgの重量の10cm2の個別のパッチに切断した。
実施例10.ラサジリン塩基のヒト皮膚浸透
6つの拡散セルを含むFranz拡散セルアッセンブリ(Logan Instruments)を使用した。レセプター容量は12mLであり、浸透面積は1.767cm2(直径1.5cm)であった。ニューヨーク消防士皮膚バンクによって供給されたヒト死体皮膚をレセプターと各皮膚拡散セルのドナー相の間に置き、経皮パッチを皮膚表面にぴったりと貼り付けた。実施例9で作製した2つの製剤A及びBの各々について3つの拡散セルを使用した。レセプター相媒質はpH7.4のPBSであり、実験中は摂氏37℃で保持した。各試料採取時間点において1.5mLの試料をレセプター相から取り出し、HPLCバイアルに入れた。その後、レセプターコンパートメントを空にし、新しい媒質で交換した。試料採取時間点は、3時間、7時間、24時間、48時間、96時間、及び168時間であった。
6つの拡散セルを含むFranz拡散セルアッセンブリ(Logan Instruments)を使用した。レセプター容量は12mLであり、浸透面積は1.767cm2(直径1.5cm)であった。ニューヨーク消防士皮膚バンクによって供給されたヒト死体皮膚をレセプターと各皮膚拡散セルのドナー相の間に置き、経皮パッチを皮膚表面にぴったりと貼り付けた。実施例9で作製した2つの製剤A及びBの各々について3つの拡散セルを使用した。レセプター相媒質はpH7.4のPBSであり、実験中は摂氏37℃で保持した。各試料採取時間点において1.5mLの試料をレセプター相から取り出し、HPLCバイアルに入れた。その後、レセプターコンパートメントを空にし、新しい媒質で交換した。試料採取時間点は、3時間、7時間、24時間、48時間、96時間、及び168時間であった。
各時間点にレセプター相から得られた試料を、浸透したラサジリン塩基について、HPLCを使用して分析した。AgilentカラムEC−C18を摂氏40℃で使用した。移動相は25%アセトニトリル/75%緩衝液、流速1mL/分であり、保持時間約5.5分であった。
mcg/cm2の単位で得られた平均蓄積ラサジリン塩基値を表9に示し、図6にグラフで示す。mcg/cm2/時間の単位で得られたラサジリン塩基の値の平均浸透速度を表10に提示し、図7にグラフで示す。
本明細書で使用される単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、文脈に別段の明確な指示がない限り、複数形も同様に含むことが意図される。本明細書において使用される場合、「含む」及び/又は「含んでいる」の用語は、記述される特徴、整数、工程、操作、要素、及び/又は成分の存在を明示するが、1つ又は複数の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、及び/又はそれらの群の存在又は追加を除外するものではないことが更に理解される。
本明細書は、最良の形態を含めて本発明を開示するため、また任意のデバイス又はシステムを作製及び使用すること、並びに任意の関連する又は組み合わされた方法を行うことを含む本発明の実施を当業者が行えるように、実施例を使用する。本発明の特許され得る範囲は特許請求の範囲によって定義され、当業者に生じる他の実施例を含んでもよい。かかる他の実施例は、特許請求の範囲の文言と異ならない構造上の要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文言と実質的な相違を有しない等価な構造上の要素を含む場合、特許請求の範囲に含まれることが意図される。
Claims (11)
- いかなる官能基も架橋剤も含有しないアクリレートコポリマー又はターポリマーPSAと、
特定量のラサジリンと
を含む、長期間に亘るラサジリンの送達のための経皮マトリクスパッチ。 - 前記長期間が1日、3日半、又は7日である、請求項1に記載の経皮マトリクスパッチ。
- 前記アクリレートコポリマーがDuro−Tak87−4098、Duro−Tak87−900A、Duro−Tak87−901A、Duro−Tak87−9301、及びDuro−Tak87−9088からなる群から選択される、請求項1に記載の経皮マトリクスパッチ。
- 前記アクリレートコポリマーがDuro−Tak87−4098である、請求項3に記載の経皮マトリクスパッチ。
- PVP、PVP/VA、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイダルシリカ、キサンタンガム、及びポリアクリル酸からなる群から選択される保湿剤/可溶化剤を更に含む、請求項1に記載の経皮マトリクスパッチ。
- 前記保湿剤/可溶化剤がPVP/VAである、請求項5に記載の経皮マトリクスパッチ。
- 摂氏20℃における蒸気圧が0.2mmHgより高い揮発性促進剤及び摂氏20℃における蒸気圧が0.2mmHgより高い揮発性賦形剤のうち少なくとも一方を更に含む、請求項1に記載の経皮マトリクスパッチ。
- 前記揮発性促進剤又は揮発性賦形剤がDMSO、デシルメチルスルホキシド、及び乳酸エステルからなる群より選択される、請求項7に記載の経皮マトリクスパッチ。
- 前記乳酸エステルが乳酸エチルである、請求項8に記載の経皮マトリクスパッチ。
- 摂氏20℃における蒸気圧が0.2mmHgより低い不揮発性促進剤及び摂氏20℃における蒸気圧が0.2mmHgより低い不揮発性賦形剤のうち少なくとも一方を更に含み、
前記ラサジリンと不揮発性促進剤又は不揮発性賦形剤との合計割合が活性パッチ製剤の重量の15%以下である、請求項1に記載の経皮マトリクスパッチ。 - 液体促進剤及び液体賦形剤のうち少なくとも一方を更に含む、請求項1の経皮マトリクスパッチ。
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