CN101801321B - 原位密封的经皮输送装置 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及经皮药物输送装置,其包括:活性成分(AI)层,其具有接触皮肤的表面和不接触皮肤的表面,且包含挥发性组分;邻近所述AI层的接触皮肤的表面的隔离衬里,所述挥发性组分不能透过所述隔离衬里,所述隔离衬里的周边在所有方向延伸超出所述AI层的周边;以及包含压敏粘合剂(PSA)的贴面,所述贴面邻近所述AI层的不接触皮肤的表面,其中PSA不吸收所述挥发性组分,且所述贴面的周边在所有方向延伸超出所述AI层的周边,其中所述隔离衬里和所述贴面的PSA围绕所述AI层的周边彼此接触并粘附,从而形成降低或防止所述挥发性组分损失的密封。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年7月10日提交的、名称为“原位密封的经皮输送装置(Dermal Delivery Device with In situ Sealy)”的美国临时申请60/948,757的权益,将其整体基于所有目的并入本申请作为参考。
发明领域
本发明涉及将药理学上的或美容上的活性药剂输送到皮肤进行全身性、部位或局部性给药的领域。
发明背景
皮肤输送装置是施用至皮肤的粘性“贴剂(patch)”,其用于输送各种各样药理学上的以及美容上的活性药剂。这些贴剂可以用于输送经皮的试剂,也即,通过皮肤并进入到血流中用于全身性治疗,或者进入皮肤或通过皮肤用于局部治疗。这些贴剂也可以用于施用局部性处理剂,包括美容上的活性药剂。
这些贴剂除了活性成分(也即,药理学上的或美容上的活性药剂)之外,通常包括粘合剂、背衬和隔离衬里。在一些情形中,该装置包括一种或多种挥发性组分。这些挥发性成分可以是活性药物,提高药物输送的化学品或者对于获得贴剂的合适功能重要的其它赋形剂,例如增溶剂、湿润剂以及增塑剂。
这些挥发性组分倾向于从该装置逃逸,因而不利地影响该装置的储存期,也可能不利地影响该装置在使用期间的有效性。
发明概述
本发明涉及用于将药物或化妆品输送至皮肤或者通过皮肤输送药物或化妆品的皮肤输送装置或系统,其采用一种或多种挥发性组分以及用于抑制该挥发性组分损失的装置(means)。本发明的具体方面包括将压敏粘合剂(PSA)贴面(overlay)粘附至含有活性成分(AI)的贴剂的不接触皮肤的面,并与该贴剂的接触皮肤的面上的隔离衬里粘附,从而PSA与隔离衬里粘附,防止挥发性组分的损失,其中所述贴剂包含一种或多种挥发性组分;其中其它方面在下文更全面地解释。本发明的相关方面包括例如使用聚异丁烯(PIB)PSA贴面。本发明的另一相关方面包括例如使用包括两层或更多层的层合贴面,在下文中进一步描述。
本发明包括以下实施方式:
实施方式1.一种经皮药物输送装置,其包括:
a.活性成分(AI)层,其具有接触皮肤的表面和不接触皮肤的表面,且包含挥发性组分;
b.邻近所述AI层的接触皮肤的表面的隔离衬里,所述挥发性组分不能透过所述隔离衬里,所述隔离衬里的周边在所有方向延伸超出所述AI层的周边;以及
c.包含压敏粘合剂(PSA)的贴面,所述压敏粘合剂邻近所述AI层的不接触皮肤的表面,其中PSA不吸收所述挥发性组分,且贴面的周边在所有方向延伸超出所述AI层的周边,
其中所述隔离衬里和所述贴面的PSA围绕所述AI层的周边彼此接触并粘附,从而形成降低或防止所述挥发性组分从所述AI层损失的密封。
实施方式2.实施方式1的装置,其中所述挥发性组分为有机溶剂,和所述AI层包含PSA基质,所述有机溶剂至少部分溶解于所述PSA基质中。
实施方式3.实施方式2的装置,其中所述挥发性组分包括DMSO或乳酸乙酯,或包括DMSO和乳酸乙酯两者;
所述AI层的PSA基质为聚丙烯酸酯PSA;
所述隔离衬里包括氟化的或硅化的聚酯膜或者其它氟化或硅化的聚合物,或者衬有硅化或氟化的聚合物的箔片;
所述贴面包括聚异丁烯压敏粘合剂(PIB PSA)。
实施方式4.实施方式1、2或3的装置,还包括贴面覆盖物。
实施方式5.实施方式4的装置,其中所述贴面覆盖物包括聚丙烯酸酯PSA中间层和非PSA层。
实施方式6.实施方式5的装置,其中所述贴面覆盖物中的非PSA层为聚氨酯膜、聚氨酯泡沫或聚氨酯纺粘结构,聚烯烃泡沫,PVC泡沫,或者织造或非织造织物。
实施方式7.实施方式1、2、3、4、5或6的装置,还包括介于所述AI层和所述贴面之间的内部背衬层。
实施方式8.一种经皮药物输送装置,其包括:
a)AI层,其具有接触皮肤的表面和不接触皮肤的表面,且包含挥发性组分;以及
b)包含PIB PSA的贴面,所述贴面邻近所述AI层的不接触皮肤的表面。
实施方式9.实施方式8的装置,其中所述挥发性组分包括DMSO或乳酸乙酯,或者包括DMS0和乳酸乙酯两者。
实施方式10.实施方式8或9的装置,其中所述PIB PSA包含约5wt%~约45wt%的交联PVP,约10wt%~约60wt%的低粘度PIB,约2wt%~约20wt%的高粘度PIB,约10wt%~约60wt%的聚丁烯,和约0wt%~约20wt%的矿物油。
实施方式11.实施方式10的装置,其中所述PIB PSA包含约15wt%~约30wt%的交聚维酮,约30wt%~约50wt%的低分子量PIB,约5wt%~约15wt%的高分子量PIB,约20wt%~约40wt%的100℃时粘度为约3900~约4200厘沲的聚丁烯,和0wt%矿物油。
实施方式12.实施方式11的装置,其中所述PIB PSA包含约20wt%交聚维酮,约40wt%的低分子量PIB,约8wt%的高分子量PIB和约32wt%的聚丁烯。
实施方式13.实施方式8、9、10、11或12的装置,还包括隔离衬里,所述隔离衬里邻近所述AI层的接触皮肤的表面,其中所述贴面包括在PIBPSA上的贴面覆盖物。
实施方式14.实施方式13的装置,其中所述贴面和隔离衬里围绕所述AI层的周边形成密封。
实施方式15.实施方式13的装置,还包括介于所述AI层的不接触皮肤的表面和所述贴面之间的内部背衬层。
实施方式16.一种经皮药物输送装置,包括:
a)AI层,其具有接触皮肤的表面和不接触皮肤的表面,且包含AI和挥发性组分;
b)贴面,所述贴面包括:
(i)邻近所述AI层的不接触皮肤的表面的PIB PSA,所述PIB PSA的周边在一些或所有方向延伸超出所述AI层的周边,以及
(ii)贴面覆盖物,所述PIB PSA基本上不能透过所述贴面覆盖物,且水分可透过所述贴面覆盖物。
实施方式17.实施方式16的装置,其中所述贴面覆盖物包括PSA层和多孔层。
实施方式18.实施方式17的装置,其中所述贴面覆盖物中的PSA层为聚丙烯酸酯PSA,所述多孔层为聚氨酯。
实施方式19.实施方式1-18中任一项的装置,其中所述AI为至少一种激素。
实施方式20.实施方式1-18中任一项的装置,其中所述AI为小分子。
实施方式21.实施方式19的装置,其中所述API为两种激素:黄体酮和雌激素。
实施方式22.实施方式21的装置,其中所述雌激素为乙炔基雌二醇或17β-雌二醇,所述黄体酮为左炔诺孕酮,所述雌激素和黄体酮两者均在聚合物基质中,所述聚合物基质还包含聚丙烯酸酯PSA、湿润剂/增塑剂以及一种或多种皮肤渗透增强剂。
实施方式23.实施方式22的装置,其中所述一种或多种皮肤渗透增强剂包括DMSO。
实施方式24.实施方式23的装置,其中所述皮肤渗透增强剂包括羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯。
实施方式25.实施方式22、23或24的装置,其中所述皮肤渗透增强剂包括DMSO,乳酸的脂肪(C8-C20)醇酯,乳酸的低级(C1-C4)烷基酯,和C6-C18脂肪酸。
实施方式26.实施方式22、23、24或25的装置,其中所述聚丙烯酸酯PSA为聚丙烯酸酯共聚物。
实施方式27.实施方式26的装置,其中所述聚丙烯酸酯共聚物包括约3wt%~约60wt%乙酸乙烯酯。
实施方式28.实施方式22、23、24、25或26的装置,其中所述湿润剂/增塑剂包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
实施方式29.实施方式28的装置,其中所述湿润剂/增塑剂为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物。
实施方式30.实施方式29的装置,其中所述PVP在PVP/VA共聚物中的配制量为约60wt%,所述乙酸乙烯酯在PVP/VA共聚物中的配制量为约40wt%。
实施方式31.实施方式25或者从属于权利要求25的任一权利要求的装置,其中乳酸的脂肪醇酯为乳酸月桂基酯。
实施方式32.实施方式31的装置,其中乳酸的低级烷基酯为乳酸乙酯。
实施方式33.实施方式25或者从属于权利要求25的任一权利要求的装置,其中所述C6-C18脂肪酸为癸酸。
实施方式34.实施方式1-33中任一项的装置,其包括通过PSA密封至隔离衬里的贴面,所述装置包装在容纳与所述贴面接触的所述隔离衬里的容器中。
附图说明
图1说明了本发明说明性皮肤输送系统的分解剖面图。
发明详述
本发明一般而言涉及组合物的皮肤输送,所述组合物包含当通过经皮输送被动地或者以其它方式施用时具有活性的任何AI,并包含挥发性组分。
参照图1,本发明的说明性装置包括4层。一层是AI层或AI贴剂(6)。第二层为隔离衬里(4)。第三层为内部背衬层(5)。第四层为贴面,在该说明性装置中,该贴面本身包括三个组成层(component layer)(1,2,3),本申请以下分别称为PSA层(3)、中间层(2)和贴面覆盖物(overlay covering)或贴面涂层(1)。在该说明性实施方式中,该贴面也可以描述为包含PSA层(3)和贴面覆盖物(1和2)。在任何情形中,本发明该方面的一个特征是在该贴面(1,2,3)的PSA层(3)和所述隔离衬里(4)之间形成密封(seal)。
本发明的相关方面的特征是在贴面(1,2,3)的PSA层(3)中使用PIB PSA。
本发明另一相关方面的特征是使用包括PIB PSA层(3)以及覆盖该PIBPSA层的材料(1,2)的贴面(1,2,3),使得PIB PSA不与手指或衣物接触,但是允许水气从皮肤向外传输。如图1所示,所述材料包括层1和层2,层2为防止PIB PSA迁移进入贴面涂层(1)的PSA。
本发明另一方面的特征是在PIB PSA层(3)和多孔贴面覆盖物(1)之间使用中间层(2)。
在说明性实施方式中,整个贴剂是柔性的,使得其可以有效地和舒适地粘附于施用部位的外部,和使得其可以耐受与正常生命活动有关的弯曲。
下文更全面地描述本发明的这些和其它方面,或者基于这些说明其它方面对于本领域技术人员将是显然的。
本发明的说明性但非限制性实施方式如下,其包括本发明的整个经皮输送系统。
AI层
层6包括通常在PSA基质中的AI和挥发性组分。所述挥发性组分通常至少部分溶解于AI层。因此,例如,在本发明的说明性实施方式中,层6包括一种或多种激素作为AI,丙烯酸类PSA和挥发性的皮肤透过增强剂(volatile skin permeation enhancer)。不过,所述挥发性组分也可以是例如AI本身或者溶剂或载体。可用于本发明的输送装置的经皮激素组合物的说明性制剂例如描述于US7,045,145和US20070065495中。
在说明性实施方式中,AI是活性药物成分(API),其为分散于粘合剂聚合物基质中的一种或多种激素,例如黄体酮如左炔诺孕酮(levonorgestrel),以及雌激素如乙炔基雌二醇或17-β雌二醇。在本发明用于输送激素的另一方面中,API仅限于黄体酮。在其它方面中,API包括黄体酮,雌激素和睾酮,或者仅包括睾酮。
也可以根据本发明输送的其它API包括“小分子”,也即,低分子量的(例如,<2000道尔顿)合成有机化合物,例如但不限于芬太尼(fentanyl)、烟碱、莨菪胺、硝化甘油、可乐定(clonidine)、哌甲酯(methylphenidate)、利多卡因(lidocaine)、丙胺卡因,奥昔布宁(oxybutynin),抗精神病药(antipsychotic)例如氟奋乃静、阿普唑仑、利培酮和奥氮平,帕金森药物例如罗替戈汀(rotigotine)和司来吉兰(selegilene),阿尔茨海默氏药物例如利伐斯的明(rivastigmine)和多奈哌齐(donepezil),抗高血压药如依那普利,BPH药物如坦洛新和特拉唑嗪,以及止喘药(anti-asthma drug)如沙丁胺醇(albuterol)和孟鲁司特(montelukast)。
AI还可以为化妆品试剂,例如角质层分离剂(keratolytic agent)如α-和β-羟基羧酸和β-酮羧酸;α-羟基酸如羟基乙酸,乳酸,酒石酸,苹果酸,柠檬酸,苯乙醇酸,以及一般的水果酸(fruit acid);β-羟基酸如水杨酸及其衍生物;抗菌剂如克林霉素或红霉素磷酸盐,或四环素类的抗生素;抗坏血酸及其生物相容盐和酯;酶;拉紧剂如蛋白质、大豆和小麦粉;羟基化多元酸;蔗糖以及它们的衍生物;脲;氨基酸;植物和酵母提取物;蛋白质水解产物例如胶原和弹性蛋白水解产物;透明质酸;粘多糖;维生素;泛醇(panthenol);叶酸;乙酰水杨酸;尿囊素;曲酸;氢醌;视黄酸(retinoicacid)及其衍生物;脂肪酸;等等。
如US20070065495描述的,如在以下实施例1所述的制备说明性层6。该实施例描述了使用皮肤渗透增强剂(skin permeation enhancers)(包括DMSO)和乳酸的低级(C1-C4)烷基酯如乳酸乙酯的组合的制剂,皮肤渗透增强剂和乳酸的低级(C1-C4)烷基酯两者均是挥发性组分,是可以包含在本发明的经皮药物输送装置中的挥发性组分的实例。″挥发性″是指试剂在20℃的蒸气压高于0.1mm Hg。可用于本发明的其它说明性挥发性组分对于本领域技术人员是已知的,包括其它挥发性有机溶剂,例如亚砜如癸基甲基亚砜;醇如乙醇、丙醇、己醇和苯甲醇;脂肪酸如戊酸、异戊酸,丁酸异丙酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯;多元醇如丁二醇和乙二醇;酰胺如二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、吡咯烷酮和甲基吡咯烷酮;萜烯如苧烯、蒎烯、萜品酮(terpinone)、薄荷酮(mentone)、桉树(eucalyptus)和薄荷醇;链烷烃如己烷和庚烷,和有机酸如柠檬酸。
除了DMSO和类似有机溶剂之外,皮肤渗透增强剂和溶剂包括但不限于实施例1所描述的那些。
以下描述涉及用于输送激素的层6的优选制剂,所述层或贴剂包括一种或多种激素、皮肤渗透增强剂和PSA基质,所述PSA基质包括粘合剂聚合物和湿润剂/增塑剂。
皮肤渗透增强剂:从经皮输送系统释放的药物分子必须能够透过皮肤的每一层。为了提高药物分子的渗透速率,经皮药物输送系统期望地能够提高皮肤最外层(也即角质层(stratum corneum))的渗透率,所述角质层对分子渗透的阻力最大。在这点上,本发明考虑这样的经皮药物输送系统,其采用特定量的一种或多种皮肤渗透增强剂。
在本发明的实践中优选采用皮肤渗透增强剂的组合用于输送左炔诺孕酮和乙炔基雌二醇(EE)或17β-雌二醇。所述组合包括以下物质的混合物:(1)可药用有机溶剂如二甲基亚砜(DMSO),(2)羟基酸的脂肪(C8-C20)醇酯,如乳酸月桂基酯,(3)羟基酸的低级(C1-C4)烷基酯,如乳酸乙酯,和(4)C6-C18脂肪酸,如癸酸。在具体的实施方式中,乳酸的脂肪醇酯为乳酸月桂基酯,乳酸的低级烷基酯为乳酸乙酯。在皮肤渗透增强剂中,可以应用皮肤渗透增强剂制剂中的中链-至长链脂肪酸。优选使用癸酸,不过也可以使用其它C6-C18饱和或不饱和脂肪酸,包括但不限于己酸、辛酸(caprytic acid),月桂酸和肉豆蔻酸,仅列举一些。
下面描述这些皮肤渗透增强剂可以存在的量。在某些实施方式中,聚合物基质可以排除一种或多种皮肤渗透增强剂。
在具体的这些实施方式中,可药用有机溶剂为DMSO。适合用于本发明的其它有机溶剂包括但不限于C1-C8直链或支链醇,如乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇等,以及氮酮(azone)(月桂氮酮(laurocapram):1-十二烷基六氢-2H-氮杂蒎-2-酮(1-dodecylhexahydro-2H-azepin-2-one)和甲磺酰甲烷,仅列举一些。
羟基酸的脂肪醇酯可以是乳酸的脂肪醇酯,如乳酸月桂基酯。不过,也可以应用其它羟基酸和脂肪醇。备选的羟基酸包括但不限于α羟基酸如羟基乙酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸和苯乙醇酸,以及β-羟基酸如水杨酸。备选的脂肪醇包括任何C8-C20饱和或不饱和脂肪醇如肉豆蔻醇、棕榈醇或油醇(oleyl alcohol),仅列举一些。
羟基酸的低级烷基酯也可以使用乳酸,可以为例如乳酸乙酯。不过,也可以使用其它羟基酸,如羟基乙酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯乙醇酸和水杨酸。此外,可以使用异丙基肉豆蔻酸(IPM)来代替羟基酸的低级烷基酯。
皮肤渗透增强剂的前述组合可以用于增强来自任何类型的经皮输送装置的类固醇激素的经皮输送。优选使用本发明详细描述的粘合剂聚合物基质类型的系统;不过,所述增强剂组合也可以用于非粘合剂聚合物,以及用于多层或储槽类型(reservoir-type)的经皮输送系统,仅列举一些。
激素:利用前述皮肤渗透增强剂的经皮药物输送装置可以用来输送各种类型的API,包括能够经皮输送的激素。在一种实施方式中,黄体酮和雌激素的组合用于一个或多个以下目的:(1)控制生育力,(2)控制痤疮,(3)治疗子宫内膜异位症,(4)治疗月经前焦虑障碍(premenstrual dysphoricdisorder,PMDD),和(5)诱发闭经。在另一实施方式中,黄体酮单独用于一个或多个以下目的:(1)控制生育力,(2)支持妊娠(supporting pregnancy),(3)作为禁用雌激素的个体(例如,泌乳雌性)的备选激素治疗,和(4)防止乳溢(galactorrhea)。在又一实施方式中,黄体酮、雌激素和睾酮的组合用作治疗雌性中缺乏这些激素的激素补充疗法。再一实施方式涉及配制用于仅输送睾酮的THDS,其可用于治疗由于雄性和雌性两者中睾酮缺乏所导致的性欲下降。
左炔诺孕酮是在重量剂量(weight-dose)基础上的强效黄体酮,这是重要的因素,因为黄体酮常常显示出比雌激素低得多的经皮吸收度(degree oftransdermal absorption)。能够部分或全部使用的其它黄体酮有炔诺孕酮(norgestrel)、诺孕酯(norgestimate),去氧孕烯(desogestrel),孕二烯酮(gestodene),炔诺酮(norethindrone),异炔诺酮(nore-thynodrel),氢化孕二烯酮(hydrogesterone),炔诺醇二乙酸酯(ethynodiol dicetate),己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate),乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate),乙酸炔诺酮(norethindrone acetate),孕酮(progesterone),乙酸甲地孕酮(megestrol acetate),助孕素(gestogen)以及生物相容和可经皮吸收的某些其它黄体酮。这些包括经皮吸收的黄体酮的生物相容衍生物,其中一些有利地在经皮吸收之后可生物转变为原始黄体酮。所述黄体酮和所选的其它激素优选彼此具有高的相容性。
对于黄体酮和雌激素的组合,合成激素-乙炔基雌二醇是特别合适的,不过也可以使用天然雌激素或其它类似物。通过本发明的TDHS以期望的两种激素日速率,该激素可以与特别合适的黄体酮-左炔诺孕酮一起经皮输送。乙炔基雌二醇和左炔诺孕酮是相容的,可以分散在粘合剂聚合物制剂中。通常,为一周治疗所设计的经皮剂量单位应该输送至少约20μg/天的左炔诺孕酮,例如约50~约100μg/天(或另一黄体酮的等价有效量)和10-50μg/天的乙炔基雌二醇(或另一雌激素的等价有效量)。认为黄体酮和雌激素的各自这些量对于抑制排卵和保持正常的雌性生理和特征是必须的。在本发明中,对于超过1天~约一周使用15cm2的经皮输送装置,经皮输送的左炔诺孕酮的量优选为30μg/天。
也可以使用17β-雌二醇的衍生物,所述衍生物是生物相容的,能够经皮吸收且优选可生物转变为17β-雌二醇,只要吸收量满足雌激素组分的每日剂量和只要所述激素组分是相容的。这些雌二醇的衍生物包括酯,单酯或二酯。单酯可以是3-酯或17-酯。举例来说,这些雌二醇的酯可以为雌二醇-3,17-二乙酸酯;雌二醇-3-乙酸酯;雌二醇17-乙酸酯;雌二醇-3,17-二-戊酸酯;雌二醇-3-戊酸酯;雌二醇-17-戊酸酯;3-单-新戊酸酯(pivilate ester)、17-单-新戊酸酯和3,17-二新戊酸酯;3-单-丙酸酯、17-单-丙酸酯和3,17-二丙酸酯;3-单-、17-单-和3,17-二环戊基-丙酸酯;相应的环戊丙酸酯(cypionate)、庚酸酯、苯甲酸酯等酯;乙炔基雌二醇;雌酮(estrone)和其它雌激素类类固醇(estrogenic steroid)及其可经皮吸收的衍生物。
可以以有益的结果使用上述物质与雌二醇本身的组合(例如,雌二醇和雌二醇-17-戊酸酯的组合或者雌二醇-17-戊酸酯和雌二醇-3,17-二戊酸酯的另一组合)。例如,可以使用基于雌激素类类固醇总重量的各15-80%的化合物,由此获得期望的结果。也可以使用其它组合来获得在受治疗者的体内期望的17β-雌二醇吸收和水平。
包含睾酮的制剂可以使用天然睾酮或经皮吸收的合成睾酮。例如,甲基睾酮适合用于本发明。用于绝经前女性睾酮输送的经皮装置应配制为每日输送至多约300μg。为了治疗雄性睾酮缺乏,经皮激素输送体系应配制为每目输送至多约3-6mg。
应该理解的是,激素不仅可以以纯化学化合物的形式应用,而且可以以与可以经皮施用的其它药物的混合物或者和不与如上所列的期望目标不相符的其它成分的混合物的形式应用。因而,如果需要,可以使用激素的简单可药用衍生物如醚、酯、酰胺、缩醛以及盐等。在一些情形中,可以优选使用这些衍生物。在制备含激素的粘合剂聚合物基质时,黄体酮化合物和雌激素类类固醇通常同时分散或溶解,或者它们可以分别地分散或溶解。
用作活性贴剂组分的聚合物:含AI的层可以是包含制药上或美容上的活性成分的聚合物基质。所述聚合物可以是PSA,从而形成可生物上接受的粘合剂聚合物基质,优选能够形成所述AI能够以可控速率通过的薄膜或涂层。合适的聚合物是生物学上和制药上相容的,无过敏性反应,不溶于所述装置接触的体液或组织,且与所述体液或组织相容。通常不优选使用水溶性聚合物,是因为基质的溶解或侵蚀可能影响AI的释放速率以及剂量单元原位保持在皮肤上的能力。因此,在某些实施方式中,所述聚合物是非水溶性的。
优选地,用于形成含AI的层的聚合物基质的聚合物具有低于室温的玻璃化转变温度。聚合物优选是非结晶的,但是如果需要获得其它期望性能可以具有一些结晶度。交联的单体单元或中心(site)可以引入到这些聚合物中。例如,可以引入到聚丙烯酸酯聚合物的交联单体包括多元醇的聚甲基丙烯酸酯如丁二醇二丙烯酸酯和丁二醇二甲基丙烯酸酯,三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯等。提供这些中心的其它单体包括丙烯酸烯丙基酯,甲基丙烯酸烯丙基酯,马来酸二烯丙基酯等。
有用的粘合剂聚合物制剂包括具有通式(I)的聚丙烯酸酯粘合剂聚合物:
其中X表示足以提供粘合剂聚合物所需性能的重复单元的数目,R为H或低级(C1-C10)烷基,如乙基、丁基、2-乙基己基、辛基、癸基等。更具体地,所述粘合剂聚合物基质优选包括具有丙烯酸2-乙基己酯和约50-60%w/w乙酸乙烯酯作为共聚单体的聚丙烯酸酯粘合剂共聚物。用于本发明的合适聚丙烯酸酯粘合剂共聚物的实例包括但不限于National Starch and ChemicalCo.,Bridgewater,N.J以商品名Duro87-4098销售的产品,其包含一定百分数的乙酸乙烯酯共聚单体。
湿润剂/增塑剂:优选地,增塑剂/湿润剂分散于粘合剂聚合物制剂内。在制剂中引入湿润剂使得剂量单元从皮肤表面吸收湿气,进而帮助降低皮肤刺激并防止输送系统的粘合剂聚合物基质失效。所述增塑剂/湿润剂可以是用于制药工业的常规增塑剂,例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。特别是,PVP/乙酸乙烯酯(PVP/VA)共聚物如分子量为约50,000的该共聚物适合用于本发明。PVP/VA同时作为增塑剂(起控制聚合物基质的刚性的作用)和湿润剂(起调整基质的水分含量的作用)。PVP/VA可以是例如PVP/VA S-630,其是60∶40PVP∶VA共聚物,分子量为51,000,玻璃化转变温度为110℃。湿润剂/增塑剂的量直接与所述贴面的粘合持续时间有关。优选地,PVP/乙酸乙烯酯为International Specialty Products,Inc.(ISP)(Wayne,New Jersey)供应的PVP/VA S-630,其中PVP和乙酸乙烯酯各自以大约相等的重量百分数存在。
本发明的装置的形状不是关键的。例如,其可以是圆形,也即为圆盘;或者可以是多边形的如矩形,或者椭圆形。所述AI层的表面积通常应该在面积上不超过约60cm2。优选地,其可以为约5~50cm2,更优选地为约8~约40cm2。最优选地,圆盘可以为约10~约20cm2。优选15cm2的圆盘,是因为其尺寸较小,也能够分散高水平的激素。本发明的具体实施方式的特征在于,贴剂具有表面积为10、12.5、15、17.5或20cm2的AI层。不过,可以使用其它尺寸。
在说明性实施方式中,所述AI层直接设置在内部背衬层和所述隔离衬里之间。由此,没有″储槽(reservoir)″或预形成的袋;相反地,所述AI层和内部背衬层在所述贴面和隔离衬里之间气密地密封。
使用这些聚合物基质,活性成分不需要包含在例如微囊体或其它容器/释放装置中。
内部背衬层
当PSA包括聚丙烯酸酯基质时,如上所述,有机组分可以通过所述系统接触皮肤的表面和不接触皮肤的表面逃逸。为了最小化通过接触皮肤的表面的这种逃逸,可以应用内部背衬层。抑制AI层的各组分吸收进入所述贴面的该层如图1的层5所示。
这种内部背衬层可以由任何合适材料制成,所述AI以及粘合剂聚合物基质的赋形剂不可透过或基本上不可透过所述材料。内部背衬层作为AI层的保护覆盖物,且提供支持功能。可以形成背衬层,使得其具有与含有激素的粘合剂聚合物基质基本上相同的尺寸,或者其可以具有较大的尺寸使得其可以向外延伸超出含有AI的贴剂的边缘。背衬层可以具有可以提供所需保护和支持功能的任何合适厚度。适宜的厚度为约10~约300微米。更具体地,厚度小于约150微米,更具体地厚度小于约100微米,最具体地厚度小于约50微米。
适合制备内部背衬层的材料的实例有聚丙烯的膜,聚酯如聚对苯二甲酸乙二醇酯的膜,金属箔,这些合适聚合物膜的金属箔层合体,等等。诸如(DuPont Teijin)和9732(3M Company)的聚酯膜特别适合用于本发明。
一般而言,内部背衬层是来自所述贴面的单独层,或者所述贴面的任何组成层,例如,其可以不与贴面共挤出或共模塑。在说明性实施方式中,内部背衬层可以用“结合层(tie-coat)”涂布在邻近AI层的表面上,所述结合层例如为聚乙酸乙烯酯-聚乙烯/乙酸乙烯酯共聚物或其它柔性聚合物或共聚物。
隔离衬里
隔离衬里的表面积大于AI层的表面积。这可以由图1可见,其中层4的直径(在圆形装置的情形中)或宽度和长度(在多边形装置的情形中)大于层5和6,使得层4在一些或所有方向延伸超出所述AI层。
所述隔离衬里由以下任何材料制成:(1)不可透过或基本上不可透过所述AI的各组分的材料,(2)与所述贴面的PSA粘附的材料,如本文下面进一步讨论的,(3)正好在施用至皮肤之前通过从所述AI层和贴面PSA剥离可易于去除的材料。″不可透过的″和″基本上不可透过的″应理解为是指AI层的各组分特别是挥发性组分不会被吸收或者以其它方式进入隔离衬里或通过隔离衬里,使得改变所述装置的性能,特别是改变活性成分的皮肤渗透性或功效。
隔离衬里可以具有与所述贴面相同的尺寸,如下文讨论的,或者可以全部或部分延伸超出贴剂的边缘。在一种说明性实施方式中,隔离衬里部分地延伸超出所述贴面,从而形成延伸超出所述贴面的边缘的隔离衬里材料的“突出部(tab)”,用于将隔离衬里与所述体系的剩余部分容易地分离。
优选地,其包括氟化或硅化聚酯膜或另一氟化或硅化聚合物如聚丙烯腈共聚物,或者衬有氟化或硅化聚合物的箔。所述隔离衬里不优选聚苯乙烯,因为已经显示聚苯乙烯会吸收DMSO。当所述贴面的层4a包含PIB PSA时,隔离衬里的优选材料为衬里(3M Company),例如1022或9744氟化聚酯隔离衬里。
在该说明性实施方式中,在聚合物基质和隔离衬里之间不需要能透过药物的隔膜(membrane)、速率控制隔膜、多孔隔膜、密封皮(seal peel)、可剥离盘(peelable disk)或其它层、覆盖物或涂层。相反,在说明性实施方式中,由于聚合物基质的粘度,所述隔离衬里与所述AI层直接接触,且在所述AI层的周边外部与所述贴面直接接触。
贴面
本说明性实施方式的贴面包括三个组成层,在图1中称为层1、2和3。所述贴面包括PSA,其中挥发性组分在该PSA中的溶解度低于(优选显著低于)这些相同组分在AI基质中的溶解度。因此,例如,当挥发性组分为DMSO或乳酸乙酯时,可以选择PIB PSA。参照图1,PIB PSA层为层3。通常,该PIB PSA包含低分子量至中等分子量和高分子量PIB、增塑剂如聚丁烯和水胶体如交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物。可用的PIB包括例如PIB(BASF),其平均分子量为40,000至4,000,000。
可用的PIB PSA包括交聚维酮如CLM交聚维酮(BASF)(例如,5-45wt%,优选15-30wt%,和更优选20-25wt%),低粘度PIB如B12(分子量:51000,在150℃的粘度:150帕斯卡-秒)(例如,10-60wt%,优选30-50wt%),高粘度PIB如B100(粘度:大约1100帕斯卡-秒)(例如,2-15wt%,优选5-15wt%),聚丁烯如1900(Innovene LLC)(分子量:2500,在100℃的粘度:3900-4200厘沲)(例如,10-60wt%,优选20-40wt%),和矿物油(0-20wt%)。例如,说明性制剂包括约20wt%交聚维酮,约40wt%低粘度PIB,约8wt%高粘度PIB和约32wt%聚丁烯。(本说明书使用的术语″约″是指±10%。″低粘度″是指小于约300帕斯卡-秒,″高粘度″是指大于约800帕斯卡-秒,当粘度在150℃测量时)。PVP的交联是有用的,因为该交联聚合物倾向于是可水膨胀的,但是不溶于水。该PIBPSA可以提供良好的磨损稳定性,例如在正常生理条件粘附至少7天。
可以用于代替所述贴面中的PIB PSA的其它橡胶类聚合物包括,基于有机硅的PSA如(Dow Corning),苯乙烯/丁二烯/苯乙烯的共聚物和三元共聚物,苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯的共聚物和三元共聚物,和苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯的共聚物和三元共聚物,如Kraton D苯乙烯/丁二烯和Kraton G苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯或苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯。也可以使用异戊二烯橡胶如Kraton IR线型聚异戊二烯均聚物。
如图1所示,与隔离衬里一样,所述贴面可以在所有方向延伸超出所述AI层的周边,通常超出所述AI层的周边的边距为约0.1~约1.5cm,更具体地为约0.3~约1.2cm,更加具体地为约0.8cm。
如果所述贴面包括PSA层,所述贴面通过补充AI层的PSA(如果存在的话)所提供的粘附性改善了对皮肤的附着,或者在AI层不含有PSA的情形中,所述贴面提供了对皮肤的附着。
此外,在本发明的一种说明性实施方式中,所述贴面围绕这两层的周边与所述隔离衬里粘合,从而密封所述AI层的各组分。通过适当地选择所述贴面和隔离衬里所包含的材料,两者之间的这种密封防止或者基本上防止AI层中挥发性组分的逃逸,但仍然使得使用者在局部应用之前易于剥离隔离衬里。
通过将延伸超出所述AI层的周边的所述贴面的边缘以及延伸超出所述AI层的周边的所述隔离衬里的边缘机械压制在一起,原位形成密封。当第一贴面层为PIB PSA,所述隔离衬里为氟化或硅化聚酯膜时,通过施用压力可以形成合适的密封。形成这种密封所需的压力大小不是关键的。手指按压(Finger pressure)是合适的。当然,在本发明的说明性实施方式中,期望的是正好在施用至皮肤之前通过从所述系统的剩余部分剥离所述隔离衬里可以破坏该密封。
贴面PSA和隔离衬里之间的密封防止或者基本上防止例如在该系统储存期间AI层的各组分通过这两层之间的密封而损失。
所述贴面也可以包括不含PSA(也即含有非PSA层)的覆盖物(1),使得暴露于手指、衣物和环境污物或灰尘的所述贴面的表面无粘性,是柔软或有延性的(malleable)以便随皮肤和肌肉运动而弯曲,具有不引人注意的或者吸引人的颜色和结构,以及由于所述贴面是多孔的或以其它方式可透过水而允许来自皮肤的湿气通过该装置。
因此,可以期望使用多层贴面,其包含不溶解挥发性组分的第一PSA层,所述第一PSA层覆盖有中间层和具有如上所述性质的贴面覆盖物。该说明性贴面如图1的层1、2和3所示。
尽管PIB PSA可用于含有AI层中的DMSO或乳酸乙酯,或者DMSO和乳酸乙酯两者,但是该PIB PSA可以流过大多数具有如上所述性质的贴面覆盖物。该PIB PSA的流动可以使得该装置变得有粘性和脱色。因此,可以期望使用本身包含两层的贴面覆盖物,其中之一为介于PIB PSA(中间层)和背衬层之间的聚合物层。该中间层可以为如上所述的聚丙烯酸酯PSA,因为该PSA可基本上防止PIB PSA流入和通过贴面覆盖物,但是其自身基本上不会迁移至贴面覆盖物或迁移通过贴面覆盖物。
因此,在本发明的说明性实施方式中,AI层包括聚丙烯酸酯基质,所述AI层还包括湿润剂(例如,PVP/VA)和皮肤渗透增强剂(包括DMSO或乳酸乙酯,或者DMSO和乳酸乙酯两者),或者另外的一种或多种挥发性有机溶剂;所述贴面是包含三层的层合体:PIB PSA层(图1中的3);中间层(图1中的2),所述中间层包含不允许PIB PSA流动但是允许湿气通过的材料;和贴面覆盖物(或背衬层)(图1中的1),其无粘性,是吸引人的和柔软的,且可透过湿气。
可用于中间层的材料包括例如聚丙烯酸酯、聚氨酯、增塑的聚氯乙烯,以及聚乙烯和乙酸乙基乙烯酯的共聚物。也可以使用具有非常高分子量(如至少约150,000道尔顿)的橡胶类聚合物,因为橡胶类聚合物是可以交联的。实例包括Kraton D苯乙烯/丁二烯,Kraton G苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯或苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯以及Kraton IR线型聚异戊二烯均聚物。也可以使用可交联的丁基橡胶和硅橡胶。中间层可以包括结合第一贴面层和贴面覆盖物的PSA。优选使用高分子量可交联的聚合物。优选地,该PSA为聚丙烯酸酯,例如上文参照AI层描述的聚丙烯酸酯。
用于贴面覆盖物的材料不是PSA。它们包括例如聚氨酯膜、泡沫或纺粘结构,聚烯烃泡沫,PVC泡沫或织造织物或非织造织物。说明性织物包括KOB051,053和055聚酯织物(Karl Otto Braun.)。说明性非织造织物包括聚酯。说明性聚氨酯材料为CoTranTM9700熔喷聚氨酯非织造背衬(3M),其可以着色为皮肤色调。适合的材料为例如在U.S.6,660,295中描述的背衬层。
如果贴面覆盖物不是多孔性的,那么其可以在没有中间层的情况下使用。不过,如果所述贴面覆盖物不是多孔性的,由于在皮肤/PIB PSA界面上湿气的积累可能导致粘附问题。也可以使用实心材料,也即不是多孔性的但是以其它方式可透过水的材料,例如薄的聚氨酯膜(例如,1密耳(也即0.001英寸))。但是,通常多孔材料如泡沫或织物会较好地保持其形状并提供良好的粘附。
因而,基于整体经皮输送系统的上述说明,可以看出,本发明的一个方面涉及通过在贴面和隔离衬里之间形成密封而使挥发性组分包含在AI层中。
本发明的另一方面涉及对于含有挥发性溶剂(尤其是DMSO)的AI层,在贴面中使用PIB PSA,因为DMSO在PIB PSA中的溶解性差。参见下表1,其比较了DMSO在聚丙烯酸酯PSA(Duro Tak87-4098,National Starch)以及在如上所述的PIB PSA中的溶解度。
表1.饱和溶解度(MG/G)
这些数据表明,两者均是挥发性的DMSO和乳酸乙酯由于考虑到饱和性质不会迁移到PIB PSA之中。当然,应该理解的是,至少在某些条件下有一定的量吸收到贴面中是可以接受的,实际上是不可避免的。但是,重要的是,挥发性组分在含有AI的层中的溶解度高于(优选显著高于)所述挥发性组分在贴面PSA中的溶解度。在本文中应当理解的是,本申请提及的PSA不吸收挥发性组分。在任何情况中,以上数据也表明,相对不挥发的乳酸月桂基酯通过接触可以流入到PIB PSA中,这就是为什么在发明的经皮药物输送系统中优选使用内部背衬层的原因。
与以上数据一致,磨损研究显示,当在挥发性增强剂存在下储存时,PIB PSA保持其粘合性优于聚丙烯酸酯PSA,这是因为挥发性增强剂从丙烯酸类粘合剂AI基质迁移进PIB PSA的趋势降低,这种迁移会有害地影响PIBPSA的粘合性。
在磨损研究中测试贴面PIB和聚丙烯酸酯PSA,从而确定它们长时间粘附于皮肤的能力。表2显示,当赋形剂的吸收最小化时(25℃暴露)(25℃exposure),丙烯酸类粘合剂提供的结果优于PIB。当赋形剂的吸收允许以较快速率进行时(40℃暴露),PIB PSA提供的粘附优于丙烯酸类PSA提供的粘附。重要的是,对于挥发性赋形剂的吸收,当暴露于较高温度(40℃)或较低温度(25℃)条件时,PIB PSA的粘附性相同。
表2.整体贴面/活性贴剂的粘附性
(1)注释:这些值是相对值,其中较大的数值表示较好的粘附。
本发明的另一方面涉及使用贴面覆盖物来覆盖PIB PSA,该层保护免于与PIB PSA接触,并允许水气透过。本发明的另一方面涉及使用多孔贴面覆盖物以及中间层,所述中间层可透过湿气,但是抑制或防止PIB PSA流入或流过贴面覆盖物。
下表3的数据说明:(1)使用带有或不带有PIB PSA层的聚氨酯贴面(PIBPSA仅在一侧保护聚氨酯)可能导致吸收,从而导致挥发性组分(例如在实施例1和2中所示皮肤渗透增强剂组合物中的挥发性组分)的损失,和(2)聚酯膜不吸收这些组分,即使当涂覆有PIB PSA时,例如当内部背衬层为且贴面包含PIB PSA时。
表3.增强剂被贴剂组件的吸收率(wt%)
通过如与下面实施例所述的贴剂中以相同比率在金属干燥器(metaldessicator)中放置4种增强剂,获得表3的数据。贴剂的不同组件放置在相同的干燥器中,使得液体增强剂(其放置在干燥器底部的烧杯中)不与贴剂组件接触。因此,增强剂吸收进贴剂组件仅能够通过蒸气传递进行。将该干燥器放置在40℃烘箱中,在3个月之后称重样品并确定重量增加,测量进入贴剂的吸收量。
聚酯非织造织物例如KOB053和KOB055也显示不吸收挥发性组分至显著的程度。
实施例
说明以下实施例以更具体地描述本发明。这些实施例意图说明本发明而不限制本发明。
实施例1-制造经皮药物输送系统
实施例1描述了制造本发明经皮输送系统的方式之一。应该理解的是,也可以使用其它方式。在本实施例中,部分A说明了内部背衬层/AI层/隔离衬里层合体的制备。部分B说明了泡沫/丙烯酸类PSA/PIB PSA贴面结构的制备。部分C说明了使用部分A和部分B所制备的层合体的本发明整体装置或系统的制备。
部分A.内部背衬层/AI层/隔离衬里层合体的制备:在脱气之后,将包含AI和挥发性组分(一种或多种)的粘合剂聚合物组合物施用至背衬层材料,接着在设定温度干燥设定时间。在备选实施方式中,粘合剂聚合物基质可以施用至隔离衬里,以代替施用至背衬层。因此,在本文中提及将粘合剂聚合物基质施用至背衬层应该理解为包括该备选的实施方式。可以使用通常用于该目的的市售实验室涂覆/干燥设备,来将脱气的粘合剂聚合物基质施用至背衬层。例如,可以使用Werner Mathis Model LTSV/LTH设备,以及可购自于Werner Mathis AG(Zurich,Switzerland)的其它实验室涂覆装置。其它合适装置包括但不限于Chemsultants,Inc.(Mentor,OH)生产的仪器。
施用至背衬层的粘合剂聚合物溶液的厚度以及干燥的时间和温度均是可以变化的工艺参数,从而获得在贴剂内最终浓度和比率的激素和渗透增强剂。例如,已经发现,当其它两个工艺参数-干燥时间和干燥温度保持不变时,施用至背衬层的粘合剂聚合物基质的厚度的变化(例如,从300变化至800μm)可以导致挥发性皮肤渗透增强剂整体较大的保持率(overallgreater retention)。相反地,改变干燥时间例如从5分钟变为25分钟,或者改变干燥温度例如从40℃变为100℃,可以使得挥发性皮肤渗透增强剂的保持率整体降低,降低程度的大小取决于增强剂。
因此,本领域技术人员应该知道的是,除了选择粘合剂聚合物初始制剂中合适量的原料之外,也可以选择(1)在背衬层上铺展的脱气粘合剂聚合物溶液的初始厚度、(2)干燥时间和(3)干燥温度的适当组合,从而获得所述装置中皮肤渗透增强剂和AI的最终组合物。
接着将干燥的粘合剂聚合物基质与一片隔离衬里(例如1022或9744,3M Co.,St.Paul Minn.)(或背衬层,如果采用备选的实施方式的话)层合,从而形成经皮激素输送系统的片材;优选地,所述粘合剂聚合物基质与所述隔离衬里具有相同的尺寸。
部分B.无纺布/丙烯酸类PSA/PIB PSA贴面层合体的制备:所述贴面的
制备在两个步骤中进行。
在第一个步骤中,将PET-有机硅涂覆的隔离衬里解绕,并将丙烯酸类粘合剂Duro-Tak87-2852的溶液涂覆至隔离衬里的有机硅侧。使该幅(web)行进通过加热的烘箱,在该烘箱中使溶剂排出,形成隔离衬里/固态丙烯酸类粘合剂PSA层合体。使该层合体行进至层合机装置(laminator unit),在该装置中使3M9700纺粘无纺布解绕,并使该丙烯酸类PSA和3M9700通过加热的层合辊(laminator roll),在该辊子中形成三层层合体(3m9700/丙烯酸类PSA/有机硅隔离衬里)。
在第二步骤中,将PET-有机硅涂覆的隔离衬里解绕,将PIB PSA的溶液涂覆在隔离衬里的有机硅侧。使该幅行进通过加热的辊子,在该辊子处将溶剂排出,形成隔离衬里/固体PIB PSA层合体。使该层合体向前行进至设置有3M9700/丙烯酸类PSA/有机硅隔离衬里层合体的层合机装置。将3M9700层合体解绕,将其隔离衬里移除并丢弃,使层合体的剩余部分行进至加热的层合辊,在该辊子处层合体的剩余部分与隔离衬里/固体PIB PSA层合体合并,并与隔离衬里/固体PIB PSA层合体层合,从而形成最终的贴面,所述贴面包括3M9700纺粘无纺布/丙烯酸类PSA/PIB PSA/有机硅隔离衬里。
部分C.本发明整体装置的制造(双盘转换法(Double Disc Conversion Process)):通过双盘转换(the convention of a double disc),在通常用于工业的冲切-层合片装置(die cutting-laminating piece of equipment)上制造周边粘合剂经皮输送装置。该冲切-层合片装置具有至少两个输出站(payout station),两个冲切站(die cutting station),一个层合站,和三个复卷站(rewind station)。来自部分B的贴面层合体(聚氨酯、聚丙烯酸酯PSA和PIB PSA)的卷以及来自部分A的隔离衬里/活性贴剂/内部背衬层层合体的卷安装在输出锭子(payout spindles)上。活性贴剂层合体穿过冲切站,在该切割站以所述活性贴剂的形状,通过内部背衬和AI层,但不通过隔离衬里,进行部分或轻触切割(partial or kiss cut)。将贴剂周围的废料从保护衬里上剥离,卷绕到复卷锭子(rewind spindle)上。
所述贴面层合体穿过转换机械(conversion machine),将隔离衬里除去,将露出的贴面粘合剂-聚氨酯背衬层合在贴剂上,并层合至来自活性贴剂层合体的隔离衬里上。将所得的层合体(其带有夹心于所述贴面和隔离衬里之间的活性贴剂)冲切为比活性贴剂大的形状,收集用于后继加工步骤。将所得到的切割成所述贴面-贴剂形状的带有孔的衬里卷绕在复卷锭子上。
实施例2-控制挥发性组分的损失
制备包含内部背衬层、AI层和隔离衬里的经皮激素输送装置。该AI层包括Duro Tak87-4098作为聚合物基质PSA,PVP/VA-S360作为湿润剂,以下物质作为皮肤渗透增强剂:二甲基亚砜(DMSO)、乳酸月桂基酯(31)、乳酸乙酯和癸酸,以及左炔诺孕酮和乙炔基雌二醇作为AI。
该装置也包括贴面,所述贴面包括聚氨酯纺粘无纺布背衬,涂覆在聚氨酯泡沫上的丙烯酸类PSA以及涂覆在丙烯酸类PSA上面的PIB PSA,其中所述背衬能够吸收大量的挥发性赋形剂-DMSO和乳酸乙酯。内部背衬层包括Mylar聚酯背衬膜,其上涂覆有丙烯酸类PSA,该PSA含有AI,以及标称浓度分别为8wt%和1.7wt%的挥发性赋形剂DMSO和乳酸乙酯,和标称浓度为8.4wt%的非挥发性赋形剂乳酸月桂基酯。所述隔离衬里为涂覆有氟化聚合物隔离涂层的Mylar聚酯膜。组装所述贴剂,使得隔离衬里直接接触所述贴面的PIB PSA,围绕活性贴剂形成原位密封。
将该装置放置于25℃或40℃烘箱中。6周以及12周后,将该装置从烘箱中取出,将各装置的活性部分与所述贴面分离。使用气相色谱法测量活性贴剂中DMSO、乳酸月桂基酯和乳酸乙酯的量。(意图以暴露于40℃12周模拟暴露于室温(25℃)18个月)。结果如表4所示。
表4.所述AI贴剂中DMSO、乳酸乙酯和乳酸月桂基酯的量
这些结果证实,在所述贴面和隔离衬里之间的密封以及使用贴面、内部背衬层和隔离衬里适合于防止挥发性组分(DMSO、乳酸乙酯)和非挥发性组分(乳酸月桂基酯)的损失。
为了分配和销售给使用者,可以任选地包装本发明的皮肤输送装置。可以使用标准包装,或者如果需要,可以采用在隔离衬里和所述贴面的PSA之间的原位密封施加压力的包装。该包装的目的是使所述隔离衬里和贴面彼此接触,以及使在例如运输过程中可能发生的滑动或开裂(slippage orgapping)最小化。这种包装可以包括可封闭的包(例如,通过铰链打开(hingedto open)但是可以卡锁式封闭(snapped close)的蛤壳式包(clamshell packet)),当所述包封闭时围绕所述输送装置的周边贴身地(snugly)安装,从而对原位密封施加少量压力,但是其成形为不挤压含AI的贴剂。
本发明并不限于以上描述和示例的实施方式,而是能够在所附权利要求的范围内进行变化和改进。将本说明书中引用的公开专利申请和专利并入本申请作为参考,就好像它们全部在本申请中记载一样。
Claims (34)
1.一种经皮药物输送装置,其包括:
a.活性成分层,其具有接触皮肤的表面和不接触皮肤的表面,且包含挥发性组分;
b.邻近所述活性成分层的接触皮肤的表面的隔离衬里,所述挥发性组分不能透过所述隔离衬里,所述隔离衬里的周边在所有方向延伸超出所述活性成分层的周边;以及
c.包含第一压敏粘合剂的贴面,所述压敏粘合剂邻近所述活性成分层的不接触皮肤的表面,且贴面的周边在所有方向延伸超出所述活性成分层的周边,
其中:
所述活性成分层是包含第二压敏粘合剂的聚合物基质的层,并且所述挥发性组分至少部分溶解于所述第二压敏粘合剂中;
所述挥发性组分在贴面的第一压敏粘合剂中的溶解度小于所述挥发性组分在活性成分层的第二压敏粘合剂中的溶解度;
所述隔离衬里与所述活性成分层直接接触;
所述隔离衬里和所述贴面的第一压敏粘合剂围绕所述活性成分层的周边彼此接触并粘附,从而形成降低或防止所述挥发性组分从所述活性成分层损失的压敏粘合剂密封;并且
所述活性成分层直接粘附于皮肤,并且所述贴面的第一压敏粘合剂补充由活性成分层中的第二压敏粘合剂所提供的粘附性。
2.权利要求1的装置,其中所述挥发性组分为有机溶剂。
3.权利要求2的装置,其中所述挥发性组分包括DMSO或乳酸乙酯,或包括DMSO和乳酸乙酯两者;
所述活性成分层的第二压敏粘合剂为聚丙烯酸酯压敏粘合剂;
所述隔离衬里包括氟化的或硅化的聚酯膜,或者衬有硅化或氟化的聚合物的箔片;并且
所述贴面的第一压敏粘合剂包括聚异丁烯压敏粘合剂。
4.权利要求1的装置,其中所述贴面包括贴面覆盖物。
5.权利要求2的装置,其中所述贴面包括贴面覆盖物。
6.权利要求3的装置,其中所述贴面包括贴面覆盖物。
7.权利要求6的装置,其中所述贴面覆盖物包括聚丙烯酸酯压敏粘合剂中间层和非压敏粘合剂层,其中通过聚丙烯酸酯压敏粘合剂中间层防止聚异丁烯迁移进入非压敏粘合剂层中以及迁移通过非压敏粘合剂层。
8.权利要求7的装置,其中所述聚丙烯酸酯压敏粘合剂中间层的聚丙烯酸酯压敏粘合剂是聚丙烯酸酯共聚物。
9.权利要求8的装置,其中所述聚丙烯酸酯共聚物包括3-60wt%乙酸乙烯酯。
10.权利要求7的装置,其中所述贴面覆盖物中的非压敏粘合剂层为聚氨酯膜,聚氨酯泡沫,聚氨酯纺粘结构,聚烯烃泡沫,PVC泡沫,织造或非织造织物。
11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的装置,还包括介于所述活性成分层和所述贴面之间的内部背衬层。
12.权利要求1的装置,其中所述挥发性组分包括DMSO或乳酸乙酯,或者包括DMSO和乳酸乙酯两者。
13.权利要求3的装置,其中所述聚异丁烯压敏粘合剂包含5wt%~45wt%的交联聚乙烯吡咯烷酮,10wt%~60wt%的低粘度聚异丁烯,2wt%~20wt%的高粘度聚异丁烯,10wt%~60wt%的聚丁烯,和0wt%~20wt%的矿物油。
14.权利要求3的装置,其中所述聚异丁烯压敏粘合剂包含15wt%~30wt%的交聚维酮,30wt%~50wt%的低分子量聚异丁烯,5wt%~15wt%的高分子量聚异丁烯,20wt%~40wt%的100℃时粘度为3900~4200厘沲的聚丁烯,和0wt%矿物油。
15.权利要求14的装置,其中所述聚异丁烯压敏粘合剂包含20wt%交聚维酮,40wt%的低分子量聚异丁烯,8wt%的高分子量聚异丁烯和32wt%的100℃时粘度为3900~4200厘沲的聚丁烯。
16.权利要求1的装置,其中所述贴面包含贴面覆盖物,其中所述贴面覆盖物包括压敏粘合剂层和多孔层。
17.权利要求16的装置,其中所述贴面覆盖物中的压敏粘合剂层为聚丙烯酸酯压敏粘合剂,所述多孔层为聚氨酯。
18.权利要求1-17中任一项的装置,其中所述活性成分为至少一种激素。
19.权利要求1-17中任一项的装置,其中所述活性成分为小分子。
20.权利要求18的装置,其中所述活性成分为两种激素:黄体酮和雌激素。
21.权利要求20的装置,其中所述雌激素为乙炔基雌二醇或17β-雌二醇,所述黄体酮为左炔诺孕酮,所述雌激素和黄体酮两者均在聚合物基质中,其中所述聚合物基质还包含湿润剂或增塑剂以及一种或多种皮肤渗透增强剂,其中第二压敏粘合剂是聚丙烯酸酯压敏粘合剂。
22.权利要求21的装置,其中所述一种或多种皮肤渗透增强剂包括DMSO。
23.权利要求21的装置,其中所述皮肤渗透增强剂包括羟基酸的低级C1-C4烷基酯。
24.权利要求21的装置,其中所述皮肤渗透增强剂包括DMSO,乳酸的脂肪C8-C20醇酯,乳酸的低级C1-C4烷基酯,和C6-C18脂肪酸。
25.权利要求21、22、23或24的装置,其中所述聚合物基质中的聚丙烯酸酯压敏粘合剂为聚丙烯酸酯共聚物。
26.权利要求25的装置,其中所述聚丙烯酸酯共聚物包括3wt%~60wt%乙酸乙烯酯。
27.权利要求21、22、23、24或25的装置,其中所述湿润剂或增塑剂包括聚乙烯吡咯烷酮。
28.权利要求27的装置,其中所述湿润剂或增塑剂为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。
29.权利要求28的装置,其中所述聚乙烯吡咯烷酮在聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物中的配制量为60wt%,所述乙酸乙烯酯在聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物中的配制量为40wt%。
30.权利要求24的装置,其中乳酸的脂肪醇酯为乳酸月桂基酯。
31.权利要求30的装置,其中乳酸的低级烷基酯为乳酸乙酯。
32.权利要求24的装置,其中所述C6-C18脂肪酸为癸酸。
33.权利要求1-32中任一项的装置,所述装置包装在容纳与所述贴面接触的所述隔离衬里的容器中。
34.权利要求1的装置,其中所述活性成分是左炔诺孕酮,或左炔诺孕酮与乙炔基雌二醇的组合。
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