JP2014159468A - イン・サイチュシールを有する経皮送達デバイス - Google Patents

Abstract

【課題】イン・サイチュシールを有する経皮送達デバイスの提供。
【解決手段】本発明は、皮膚接触表面と非皮膚接触表面とを有し、揮発性成分を含む活性成分（ＡＩ）層と、全方向にＡＩ層の周縁を超えて延在する周縁を有するＡＩ層の皮膚接触表面に隣接する、揮発性成分に不透過性である剥離ライナと、全方向にＡＩ層の周縁を超えて延在する周縁を有する非ＡＩ層の皮膚接触表面に隣接する揮発性成分を吸収しない、感圧接着剤（ＰＳＡ）を含む重層とを含み、剥離ライナおよび重層のＰＳＡは、互いに接触し、ＡＩ層の周縁の周囲に接着し、揮発性成分損失を低減または防止するシールを形成する、経皮的薬物送達デバイスに関する。
【選択図】図１

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６０／９４８，７５７号（名称「Ｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅ ｗｉｔｈ Ｉｎ ｓｉｔｕ Ｓｅａｌ」、２００７年７月１０日出願）の利益を主張し、この出願は、すべての目的のためにその全体が本明細書に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、全身性、局部性、または表面性投与のための皮膚への薬理学的または美容的な活性薬剤の送達の分野におけるものである。

（発明の背景）
経皮送達デバイスは、皮膚への適用のための接着性「パッチ」であって、多種多様な薬理学的および美容的な活性薬剤を送達するために使用される。そのようなパッチを使用して、経皮的に、すなわち、全身性治療のために皮膚を通して血流内に、あるいは局部性治療のために皮膚内または皮膚を通して、薬剤を送達することが可能である。また、そのようなパッチを使用して、美容的活性薬剤を含む局所性治療を投与することが可能である。

そのようなパッチは、概して、活性成分、すなわち、薬理学的または美容的な活性薬剤に加えて、接着剤と、裏地と、剥離ライナとを含む。ある場合には、デバイスは、１つ以上の揮発性成分を含む。そのような揮発性成分は、可溶化剤、保湿剤、および可塑剤等の、パッチの適切な機能性の発展の際に重要である、活性薬物、薬物の送達を向上させる化学物質、または他の添加剤であり得る。

そのような揮発性成分は、デバイスから漏出する傾向があり、それによって、デバイスの保存期間に悪影響を及ぼし、また、使用時のデバイスの有効性に悪影響を及ぼす可能性がある。

本発明は、皮膚へまたは皮膚を通して薬物あるいは化粧品を送達するために、１つ以上の揮発性成分を利用する経皮送達デバイスと、システムと、揮発性成分の損失を阻止するための手段とに関する。本発明の特定の側面は、以下においてさらに十分に説明される中でもとりわけ、活性成分（ＡＩ）含有パッチの非皮膚接触面上に感圧接着剤（ＰＳＡ）重層を接着するステップを含み、パッチは、１つ以上の揮発性成分と、パッチの皮膚接触面上の剥離ライナとを含み、それによって、ＰＳＡは、剥離ライナに接着し、揮発性成分の損失を防止する。本発明の関連する側面は、例えば、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）ＰＳＡ重層の使用を含む。本発明の別の関連する側面は、以下に詳述されるように、例えば、２つ以上の層を含む、積層重層の使用を含む。
本発明は例えば、以下の項目を提供する：
（項目１）
経皮的薬物送達デバイスであって、
ａ．皮膚接触表面と非皮膚接触表面とを有し、揮発性成分を含む、活性成分（ＡＩ）層と、
ｂ．該ＡＩ層の該皮膚接触表面に隣接する剥離ライナであって、該剥離ライナは、該揮発性成分に対して不透過性であり、それの周縁は、全方向に該ＡＩ層の周縁を超えて延在する、剥離ライナと、
ｃ．該ＡＩ層の該非皮膚接触表面に隣接する感圧接着剤（ＰＳＡ）を含む重層であって、該ＰＳＡは、該揮発性成分を吸収せず、それの周縁は、全方向に該ＡＩ層の周縁を超えて延在する、重層と
を含み、
該剥離ライナおよび該重層の該ＰＳＡは、該ＡＩ層の周縁に接触し、該ＡＩ層の周縁の周りにおいて互いに接着することにより、該ＡＩ層からの該揮発性成分の損失を低減または防止するシールを形成する、デバイス。
（項目２）
前記揮発性成分は、有機溶剤であって、前記ＡＩ層は、それの中において該有機溶剤が少なくとも部分的に可溶化されるＰＳＡ基質を含む、項目１に記載のデバイス。
（項目３）
前記揮発性成分は、ＤＭＳＯ、乳酸エチル、または両方を含み、
前記ＡＩ層の前記ＰＳＡ基質は、ポリアクリレートＰＳＡであり、
前記剥離ライナは、フッ素化またはシリコン化ポリエステル膜、あるいは他のフッ素化またはシリコン化ポリマー、もしくはシリコン化またはフッ素化ポリマーによって裏打ちされた薄片を含み、
前記重層は、ポリイソブチレン感圧接着剤（ＰＩＢ ＰＳＡ）を含む、
項目２に記載のデバイス。
（項目４）
重層被覆をさらに含む、項目１、２、または３に記載のデバイス。
（項目５）
前記重層被覆は、ポリアクリレートＰＳＡ中間層と、非ＰＳＡ層とを含む、項目４に記載のデバイス。
（項目６）
前記重層被覆内の前記非ＰＳＡ層は、ポリウレタン膜、発泡体もしくはスパンボンド構造、ポリオレフィン発泡体、ＰＶＣ発泡体、または織布もしくは不織布である、項目５に記載のデバイス。
（項目７）
前記ＡＩ層と前記重層との間に内部裏地層をさらに含む、項目１、２、３、４、５、または６に記載のデバイス。
（項目８）
経皮的薬物送達デバイスであって、
ａ）皮膚接触表面と非皮膚接触表面とを有し、揮発性成分を含む、ＡＩ層と、
ｂ）該ＡＩ層の該非皮膚接触表面に隣接するＰＩＢ ＰＳＡを含む、重層と
を含む、デバイス。
（項目９）
前記揮発性成分は、ＤＭＳＯ、乳酸エチル、または両方を含む、項目８に記載のデバイス。
（項目１０）
前記ＰＩＢ ＰＳＡは、約５乃至約４５重量％の架橋ＰＶＰと、約１０乃至約６０重量％の低粘性ＰＩＢと、約２乃至約２０重量％の高粘性ＰＩＢと、約１０乃至約６０重量％のポリブテンと、約０乃至約２０重量％の鉱油とを含む、項目８または９に記載のデバイス。
（項目１１）
前記ＰＩＢ ＰＳＡは、約１５乃至約３０重量％のクロスポビドンと、約３０乃至約５０重量％の低分子量ＰＩＢと、約５乃至約１５重量％の高分子量ＰＩＢと、１００℃で約３９００乃至約４２００センチストークスの粘性を有する約２０乃至約４０重量％のポリブテンと、０重量％の鉱油とを含む、項目１０に記載のデバイス。
（項目１２）
前記ＰＩＢ ＰＳＡは、約２０重量％のクロスポビドンと、約４０重量％の低分子量ＰＩＢと、約８重量％の高分子量ＰＩＢと、約３２重量％のポリブテンとを含む、項目１１に記載のデバイス。
（項目１３）
前記ＡＩ層の前記皮膚接触面に隣接する剥離ライナをさらに含み、前記重層は、前記ＰＩＢ ＰＳＡ上に重層被覆を含む、項目８、９、１０、１１、または１２に記載のデバイス。
（項目１４）
前記重層および前記剥離ライナは、前記ＡＩ層の周縁の周囲にシールを形成する、項目１３に記載のデバイス。
（項目１５）
前記ＡＩ層の前記非皮膚接触面と前記重層との間に内部裏地層をさらに含む、項目１３に記載のデバイス。
（項目１６）
経皮的薬物送達デバイスであって、
ａ）皮膚接触表面と非皮膚接触表面とを有し、ＡＩおよび揮発性成分を含む、ＡＩ層と、
ｂ）重層であって、
（ｉ）該ＡＩ層の該非皮膚接触表面に隣接するＰＩＢ ＰＳＡであって、該ＰＩＢ ＰＳＡの周縁は、一部または全部の方向に該ＡＩ層の周縁を超えて延在する、ＰＩＢ ＰＳＡと、
（ｉｉ）該ＰＩＢ ＰＳＡに対して実質的に不透過性である重層被覆であって、湿気に対して透過性である、重層被覆と
を含む、重層と
を含む、デバイス。
（項目１７）
前記重層被覆は、ＰＳＡ層と、多孔性層とを含む、項目１６に記載のデバイス。
（項目１８）
前記重層被覆内の前記ＰＳＡ層は、ポリアクリレートＰＳＡであって、前記多孔性層は、ポリウレタンである、項目１７に記載のデバイス。
（項目１９）
前記ＡＩは、少なくとも１つのホルモンである、項目１−１８のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目２０）
前記ＡＩは、小分子である、項目１−１８のいずれか一項に記載のデバイス。
（項目２１）
前記ＡＰＩは、２つのホルモン（プロゲスチンおよびエストロゲン）である、項目１９に記載のデバイス。
（項目２２）
前記エストロゲンは、エチニルエストラジオールまたは１７ベータエストラジオールであり、前記プロゲスチンは、レボノルゲストレルであり、両方は、ポリマー基質内に存在し、該ポリマー基質は、また、ポリアクリレートＰＳＡと、保湿剤／可塑剤と、１つ以上の皮膚透過促進剤とを含む、項目２１に記載のデバイス。
（項目２３）
前記１つ以上の皮膚透過促進剤は、ＤＭＳＯを含む、項目２２に記載のデバイス。
（項目２４）
前記皮膚透過促進剤は、ヒドロキシ酸の低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルを含む、項目２３に記載のデバイス。
（項目２５）
前記皮膚透過促進剤は、ＤＭＳＯと、乳酸の脂肪（Ｃ８−Ｃ２０）アルコールエステルと、乳酸の低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルと、Ｃ６−Ｃ１８脂肪酸とを含む、項目２２、２３、または２４に記載のデバイス。
（項目２６）
前記ポリアクリレートＰＳＡは、ポリアクリレートコポリマーである、項目２２、２３、２４、または２５に記載のデバイス。
（項目２７）
前記ポリアクリレートコポリマーは、約３乃至約６０重量％の酢酸ビニルを含む、項目２６に記載のデバイス。
（項目２８）
前記保湿剤／可塑剤は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む、項目２２、２３、２４、２５、または２６に記載のデバイス。
（項目２９）
前記保湿剤／可塑剤は、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）コポリマーである、項目２８に記載のデバイス。
（項目３０）
前記ＰＶＰは、前記ＰＶＰ／ＶＡコポリマー中、約６０重量％の量に調剤され、前記酢酸ビニルは、約４０重量％の量に調剤される、項目２９に記載のデバイス。
（項目３１）
前記乳酸の脂肪アルコールエステルは、乳酸ラウリルである、項目２５〜３０のいずれかに記載のデバイス。
（項目３２）
前記乳酸の低級アルキルエステルは、乳酸エチルである、項目３１に記載のデバイス。
（項目３３）
前記Ｃ６−Ｃ１８脂肪酸は、カプリン酸である、項目２５〜３２のいずれかに記載のデバイス。
（項目３４）
ＰＳＡによって剥離ライナにシールされる重層を含み、該剥離ライナを該重層と接触させたまま保持する容器内に封入される、項目１から３３のいずれか一項に記載のデバイス。

図１は、本発明の例示的な経皮送達システムの分解断面図を示す。

本発明は、概して、任意のＡＩを含む、組成の経皮送達に関し、ＡＩは、受動的または別様の経皮的送達によって投与されると活性し、揮発性成分を含む。

図１を参照すると、本発明の例示的デバイスは、４つの層を含む。１つ目は、ＡＩ層またはＡＩパッチ（６）である。２つ目は、剥離ライナ（４）である。３つ目は、内部裏地層（５）である。４つ目は、重層であって、本例示的デバイスでは、それ自体、以下、それぞれ、ＰＳＡ層（３）と、中間層（２）と、重層被覆または重層被膜（１）と称される、３つの構成層（１、２、３）を含む。また、重層は、本例示的実施形態では、ＰＳＡ層（３）と、重層被覆（１および２）とを含むように説明され得る。いずれにしても、本発明の本側面の特長の１つは、重層（１、２、３）のＰＳＡ層（３）と剥離ライナ（４）との間のシールの形成である。

本発明の関連側面の特長は、重層（１、２、３）のＰＳＡ層（３）内におけるＰＩＢ ＰＳＡの使用である。

本発明の別の関連側面の特長は、ＰＩＢ ＰＳＡが、指または衣類と接触しないが、皮膚から外側への水蒸気の透過を可能にするように、ＰＩＢ ＰＳＡ層（３）とＰＩＢ ＰＳＡ層を被覆する材料（１，２）とを備える、重層（１、２、３）の使用である。図１に示されるように、材料は、層１および２を含み、層２は、重層被膜（１）内へのＰＩＢ ＰＳＡの移動を防止するＰＳＡである。

本発明の別の側面の特長は、ＰＩＢ ＰＳＡ層（３）と多孔性重層被覆（１）との間の中間層（２）の使用である。

例示的実施形態では、適用部位の輪郭に効果的かつ快適に接着し、そして、通常の生活活動に関連する屈曲に耐え得るように、パッチ全体が可撓性である。

本発明のこれらおよび他の側面は、以下により十分に説明され、またはそうでない場合でも、そのような説明に基づいて当業者に明白となるであろう。

本発明の経皮的送達システム全体を含む、本発明の例示的な非限定的実施形態が、以下に説明される。

（ＡＩ層）
層６は、一般的には、ＰＳＡ基質中に、ＡＩと揮発性成分とを含む。揮発性成分は、一般的には、ＡＩ層中に少なくとも部分的に溶解される。したがって、例えば、本発明の例示的実施形態では、層６は、ＡＩ、アクリルＰＳＡ、および揮発性皮膚透過促進剤等の、１つ以上のホルモンを含む。しかしながら、揮発性成分は、また、例えば、ＡＩ自体、または溶剤、あるいは担体であり得る。本発明の送達デバイスにおいて有用な経皮的ホルモン組成の例示的調剤は、例えば、米国特許第７，０４５，１４５号および米国特許第２００７００６５４９５号において説明されている。

例示的実施形態では、ＡＩは、接着性ポリマー基質内に分散される、プロゲスチン、例えば、レボノルゲストレル、およびエストロゲン、例えば、エチニルエストラジオールまたは１７−βエストラジオール等の１つ以上のホルモンである、薬理活性成分（ＡＰＩ）である。ホルモンの送達のための本発明の別の側面では、ＡＰＩは、プロゲスチンのみに限定される。他のそのような側面では、ＡＰＩは、プロゲスチン、エストロゲン、およびテストステロン、またはテストステロン単独を含む。

また、本発明に従って送達され得る他のＡＰＩは、フェンタニル、ニコチン、スコポラミン、ニトログリセリン、クロニジン、メチルフェニデート、リドカイン、プリロカイン、オキシブチニン、抗精神病薬、例えば、フルフェナジン、アルプラゾラム、リスペリドン、およびオランザピン、パーキンソン薬、例えば、ロチゴチンおよびセレギリン、アルツハイマー薬、例えば、リバスティグミンおよびドネペジル、降圧剤、例えば、エナラプリル、ＢＰＨ薬、例えば、タムスロシンおよびテラゾシン、ならびに抗ぜんそく薬、例えば、アルブテロールおよびモンテルカストナトリウム等、「小分子」、すなわち、低分子量（例えば、＜２０００ダルトン）合成有機化合物を含むが、それらに限定されない。

また、ＡＩは、化粧品剤、例えば、角質溶解剤、例えば、アルファ／ベータヒドロキシカルボン酸およびベータケトカルボン酸、アルファヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、マンデル酸、および、概して、フルーツ酸、ベータヒドロキシ酸、例えば、サリチル酸およびその誘導体、抗菌剤、例えば、クリンダマイシンまたはリン酸エリスロマイシン、あるいはテトラサイクリン型の抗生物質、アスコルビン酸ならびにその生物学的適合塩およびエステル、酵素、緊張剤、例えば、タンパク質、大豆、および小麦粉末、ヒドロキシル化ポリ酸、スクロースおよびそれらの誘導体、尿素、アミノ酸、植物および酵母エキス、タンパク質加水分解物、例えば、コラーゲンおよびエラスチン加水分解物、ヒアルロン酸、ムコ多糖類、ビタミン、パンテノール、葉酸、アセチルサリチル酸、アラントイン、コウジ酸、ハイドロキノン、レチノイン酸およびそれらの誘導体、脂肪酸等であり得る。

米国特許出願公開第２００７００６５４９５号において説明されるように、例示的な層６は、以下の実施例１に説明されるように調製される。本実施例は、ＤＭＳＯおよび乳酸の低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、例えば、乳酸エチルを含み、両方とも、揮発性成分であって、本発明の経皮的薬物送達デバイス内に含まれ得る揮発性成分の実施例である、皮膚透過促進剤の組み合わせを使用する調剤について説明する。「揮発性」とは、２０℃で０．１ｍｍＨｇを超える蒸気圧を有する薬剤を意味する。本発明において有用な他の例示的揮発性成分は、当業者には周知であって、他の揮発性有機溶剤、例えば、スルホキシド、例えば、メチルデシルスルホキシド、アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、ヘキサノール、およびベンジルアルコール、脂肪酸、例えば、吉草酸、イソ吉草酸、酪酸イソプロピル、酢酸エチル、および酢酸ブチル、ポリオール、例えば、ブタンジオールおよびエチレングリコール、アミド類、例えば、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホルムアミド、ピロリドン、およびメチルピロリドン、テルペン、例えばリモネン、ピネン、テルピノレン、メントン、ユーカリ、およびメントール、アルカン類、例えば、ヘキサンおよびヘプタン、ならびに有機酸、例えば、クエン酸を含む。

皮膚透過促進剤および溶剤は、ＤＭＳＯおよび類似有機溶剤に加えて、実施例１に説明されるものを含むが、それらに限定されない。

以下の説明は、ホルモンの送達のための層６の好ましい調剤に関し、該層またはパッチは、１つ以上のホルモンと、皮膚透過促進剤と、接着性ポリマーおよび保湿剤／可塑剤を含むＰＳＡ基質とを含む。

皮膚透過促進剤： 経皮的送達システムから放出される薬物分子は、皮膚の各層に浸透可能でなければならない。薬物分子の透過率を増加させるために、経皮的薬物送達システムは、望ましくは、分子の浸透性に対して最も耐性を提供する、皮膚の最外層である角質層の透過性を向上させることが可能である。この点に関して、本発明は、特定量の１つ以上の皮膚透過促進剤を利用する経皮的薬物送達システムを可能とする。

皮膚透過促進剤の組み合わせは、好ましくは、レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオール（ＥＥ）、または１７ベータエストラジオールの送達のために、本発明の実践において利用される。組み合わせは、（１）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の薬理学的に許容可能な有機溶剤と、（２）乳酸ラウリル等のヒドロキシ酸の脂肪（Ｃ８−Ｃ２０）アルコールエステルと、（３）例えば、乳酸エチル等のヒドロキシ酸の低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルと、（４）カプリン酸等のＣ６−Ｃ１８脂肪酸との混合物を含む。特定の実施形態では、乳酸の脂肪アルコールエステルは、乳酸ラウリルであって、乳酸の低級アルキルエステルは、乳酸エチルである。皮膚透過促進剤中でも、中鎖乃至長鎖脂肪酸が、皮膚透過促進剤の調剤において利用可能である。カプリン酸は、使用に好ましいが、他のＣ６−Ｃ１８飽和または不飽和脂肪酸が使用されてもよく、２〜３例を挙げると、カプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、およびミリスチン酸を含むが、それらに限定されない。

これらの皮膚透過促進剤は、後述の量で存在し得る。ある実施形態では、皮膚透過促進剤のうちの１つ以上は、ポリマー基質から排除されてもよい。

特定のそのような実施形態では、薬理学的に許容可能な有機溶剤は、ＤＭＳＯである。本発明における使用に好適な他の有機溶剤は、２〜３例を挙げると、Ｃ１−Ｃ８分岐または非分岐アルコール、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール等、ならびにアゾン（ラウロカプラム：１−ドデシルヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン）およびメチルサルフォニルメタンを含むが、それらに限定されない。

ヒドロキシ酸の脂肪アルコールエステルは、乳酸ラウリル等の乳酸の脂肪アルコールエステルであり得る。しかしながら、他のヒドロキシ酸および脂肪アルコールが利用されてもよい。代替ヒドロキシ酸は、アルファヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、およびマンデル酸、ならびにベータヒドロキシ酸、サリチル酸を含むが、それらに限定されない。代替脂肪アルコールは、２〜３例を挙げると、任意のＣ８−Ｃ２０飽和または不飽和脂肪アルコール、例えば、ミリスチル、パルミチル、またはオレイルアルコールを含む。

また、ヒドロキシ酸の低級アルキルエステルは、乳酸を利用することが可能であって、例えば、乳酸エチルであり得る。しかしながら、また、他のヒドロキシ酸、例えば、グリコール酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、およびサリチル酸が利用されてもよい。加えて、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）は、ヒドロキシ酸の低級アルキルエステルの代用として使用されてもよい。

皮膚透過促進剤の上述の組み合わせを使用して、任意の種類の経皮的送達デバイスからのステロイドホルモンの経皮的送達を促進してもよい。本明細書に詳述される接着性ポリマー基質型システムは、使用に好ましい。しかしながら、また、促進剤の組み合わせは、２〜３例を挙げると、非接着性ポリマー、ならびに多層またはリザーバ型経皮的送達システムにおいて利用されてもよい。

ホルモン： 上述の皮膚透過促進剤を利用する経皮的薬物送達デバイスを使用して、ホルモンを含む、経皮的送達が可能な種々の種類のＡＰＩを送達可能である。一実施形態では、プロゲスチンおよびエストロゲンの組み合わせは、以下の目的のうちの１つ以上のために利用される。（１）排卵の制御、（２）座瘡の制御、（３）子宮内膜症の治療、（４）月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）の治療、および（５）無月経の導入。別の実施形態では、プロゲスチンは、単独で、以下の目的のうちの１つ以上のために利用される（１）排卵の制御、（２）妊娠支援、（３）エストロゲンが禁忌者（例えば、授乳中の女性）のための代替ホルモン療法、および（４）乳漏症の防止。さらに別の実施形態では、プロゲスチン、エストロゲン、およびテストステロンの組み合わせは、女性におけるこれらのホルモンの欠乏症の治療のためのホルモン補充療法として利用される。さらに別の実施形態は、男女両方におけるテストステロン欠乏症から生じる性欲減退の治療のために有用である、テストステロン単独の送達のために調剤されるＴＨＤＳを対象とする。

レボノルゲストレルは、プロゲスチンが、多くの場合、エストロゲンよりも非常に少ない程度の経皮的吸収を呈するので、重要な要因である重量／用量ベースの強力なプロゲスチンである。部分的または全体的に使用可能な他のプロゲスチンは、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、デソゲストレル、ゲストデン、ノレシンドロン、ノルエチノドレル、ヒドロゲステロン、二酢酸エチノジオール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ノルエチンドロン、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、ゲストゲン、および生体適合性かつ経皮的に吸収可能なその他である。これらは、経皮的に吸収されるプロゲスチンの生体適合性誘導体を含み、その一部は、有利には、オリジナルプロゲスチンへの経皮的吸収後に生物学的変換が可能である。選択されるプロゲスチンおよび他のホルモンは、好ましくは、互いに高適合性を有する。

プロゲスチンとエストロゲンとの組み合わせの場合、合成ホルモンエチニルエストラジオールが、特に好適であるが、天然エストロゲンまたは他の類似体も使用可能である。本ホルモンは、本発明のＴＤＨＳによって、両ホルモンに対して望ましい日量で、特に好適なプロゲスチン、レボノルゲストレルと併用して、経皮的に送達されてもよい。エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルは、適合性であって、接着性ポリマー調剤中に分散可能である。一般的には、１週間の療法のために設計される経皮的投与量単位として、少なくとも約２０μｇ／日のレボノルゲストレル、例えば、約５０乃至約１００μｇ／日（または、別のプロゲスチンの同等有効量）および１０−５０μｇ／日のエチニルエストラジオール（または、別のエストロゲンの同等有効量）を送達すべきである。

それらのそれぞれの量のプロゲスチンおよびエストロゲンは、排卵を抑制し、そして、正常な女性の生理機能および特性を維持するために必要であると考えられる。本発明では、経皮的に送達されるレボノルゲストレルの量は、好ましくは、１５ｃｍ^２の経皮的送達デバイスによる１日超乃至約１週間に対して３０μｇ／日である。

また、生体適合性であり、経皮的に吸収されることが可能であり、好ましくは、１７β−エストラジオールに生物学的に変換可能である１７β−エストラジオールの誘導体は、吸収量がエストロゲン成分の必要１日量を満たす場合、そして、ホルモン成分が適合性である場合に、使用されてもよい。エストラジオールのそのような誘導体は、エステル、モノエステル、またはジエステルを含む。モノエステルは、３−または１７−エステルであり得る。エストラジオールエステルは、例示的には、エストラジオール−３、１７−ジアセタート、エストラジオール−３−アセテート、エストラジオール１７−アセテート、エストラジオール−３、１７−ジバレラート、エストラジオール−３−吉草酸、エストラジオール−１７−吉草酸、３−モノ−、１７−モノ−、および３，１７−ジピバラートエステル、３−モノ−、１７−モノ、および３，１７−ジプロピオン酸エステル、３−モノ−、１７−モノ−、および３，１７−ジシクロペンチル−プロピオン酸エステル、対応するシピオン酸、ヘプタン酸、安息香酸、および類似エステル、エチニルエストラジオール、エストロン、ならびに経皮的に吸収可能な他のエストロゲン性ステロイドおよびそれらの誘導体であり得る。

エストラジオール自体との上述の組み合わせ（例えば、エストラジオールおよびエストラジオール−１７−吉草酸の組み合わせ、またはさらに、エストラジオール−１７−吉草酸およびエストラジオール−３、１７−ジバレラートの組み合わせ）は、有益な結果を伴って使用可能である。例えば、エストロゲン性ステロイド成分の総重量に基づく各化合物の１５−８０％を使用して、所望の結果を得ることが可能である。また、他の組み合わせを使用して、治療対象の体内の１７β−エストラジオールの所望の吸収およびレベルを得ることが可能である。

テストステロンを含む調剤は、経皮的に吸収される天然テストステロンまたは合成テストステロンを利用してもよい。例えば、メチルテストステロンは、本発明における使用に好適である。閉経前女性におけるテストステロン送達のための経皮的デバイスは、最大約３００ｕｇ／日の送達のために調剤されるべきである。男性におけるテストステロン欠乏症の治療の場合、経皮的ホルモン送達システムは、最大約３−６ｍｇ／日を送達するために調剤されるべきである。

ホルモンは、純粋な化学化合物の形態においてだけではなく、経皮的に適用され得る他の薬剤と、または上述の所望の目的に不適合ではない他の成分との混合において利用されてもよいことを理解されたい。したがって、ホルモンの単純な薬理学的に許容可能な誘導体、例えば、エーテル、エステル、アミド類、アセタール、塩等は、適切な場合に、使用されてもよい。ある場合には、そのような誘導体が好ましい。プロゲスチン化合物およびエストロゲン性ステロイドは、通常、ホルモン含有接着性ポリマー基質を加工する際に同時に分散または溶解されるか、あるいは別々に分散または溶解されてもよい。

活性パッチ成分として使用されるポリマー： ＡＩ含有層は、薬理学的または美容的に活性成分を含む、ポリマー基質であり得る。ポリマーは、ＰＳＡであって、生物学的に許容可能な接着性ポリマー基質を形成可能であって、好ましくは、ＡＩが制御速度で通過可能な薄膜または被膜を形成可能である。好適なポリマーは、生物学的および薬理学的な適合性、非アレルギー性、不溶性、デバイスが接触する体液または組織との適合性を有する。水溶性ポリマーの使用は、概して、気質の溶解および侵食が、ＡＩの放出速度ならびに皮膚上の定位置に残留する投与量単位の能力に影響を及ぼすので、あまり好ましくない。したがって、ある実施形態では、ポリマーは非水溶性である。

好ましくは、ＡＩ含有層内にポリマー基質を形成するために使用されるポリマーは、室温を下回るガラス転移温度を有する。ポリマーは、好ましくは、非結晶性であるが、他の所望の特性の発展のために必要な場合に、一定の結晶化度を有してもよい。架橋モノマー単位または部位は、そのようなポリマー内に組み込むことが可能である。例えば、ポリアクリルポリマー内に組み込み可能な架橋モノマーは、ポリオールのポリメタクリル酸エステル、例えば、ジアクリル酸およびジメタクリル酸ブチレン、トリメタクリル酸トリメチロールプロパン等を含む。そのような部位を提供する他のモノマーは、アクリル酸アリル、メタクリル酸アリル、マレイン酸ジアリル等を含む。

有用な接着性ポリマー調剤は、一般式（Ｉ）のポリアクリレート接着性ポリマーを含む。

式中、Ｘは、接着性ポリマー中の所望の特性を提供するために十分な反復単位の数を表し、Ｒは、Ｈまたは低（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、例えば、エチル、ブチル、２−エチルヘキシル、オクチル、デシル等である。より具体的には、接着性ポリマー基質は、アクリル酸２−エチルヘキシルモノマーおよびコモノマーとして約５０−６０％ｗ／ｗの酢酸ビニルを有する、ポリアクリレート接着性コポリマーを含むことが好ましい。本発明における使用のための好適なポリアクリレート接着性コポリマーの実施例は、Ｄｕｒｏ Ｔａｋ（登録商標） ８７−４０９８の商品名にて、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，Ｎ．Ｊ．から市販されており、ある割合の酢酸ビニルコモノマーを含むものを含むが、それに限定されない。

保湿剤／可塑剤： 好ましくは、可塑剤／保湿剤は、接着性ポリマー調剤内に分散される。調剤内に保湿剤を組み込むことによって、投与量単位が、皮膚の表面から湿気を吸収することが可能となり、したがって、皮膚炎症を低減し、送達システムの接着性ポリマー基質が落下ことを防止するのに役に立つ。可塑剤／保湿剤は、医薬品分野において使用される従来の塑剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であってもよい。特に、ＰＶＰ／酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）コポリマー、例えば、約５０，０００からの分子量を有するものは、本発明における使用のために好適である。ＰＶＰ／ＶＡは、ポリマー基質の合成を制御する作用をする可塑剤と、基質の湿気含有量を調節する作用をする保湿剤の両方の作用を果たす。ＰＶＰ／ＶＡは、例えば、ＰＶＰ／ＶＡ Ｓ−６３０（６０：４０ ＰＶＰ：ＶＡ）、５１，０００の分子量および１１０℃のガラス転移温度を有するコポリマーであり得る。保湿剤／可塑剤の量は、重層の接着の持続時間に直接関連する。

好ましくは、ＰＶＰ／酢酸ビニルは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＩＳＰ）ｏｆ Ｗａｙｎｅ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙによって供給されるＰＶＰ／ＶＡ Ｓ−６３０であって、ＰＶＰおよび酢酸ビニルはそれぞれ、約等しい重量％で存在する。

本発明のデバイスの形状は、重要ではない。例えば、円形、すなわち、円盤形であり得、あるいは多角形、例えば、矩形または楕円形であり得る。ＡＩ層の表面積は、概して、面積約６０ｃｍ^２を超えるべきではない。好ましくは、約５乃至５０ｃｍ^２、より好ましくは、約８乃至約４０ｃｍ^２である。最も好ましくは、円盤形は、約１０乃至約２０ｃｍ^２である。１５ｃｍ^２の円盤形は、比較的小型寸法であるが、高レベルのホルモンを分散可能であるので好ましい。本発明の特定の実施形態は、１０、１２．５、１５、１７．５、または２０ｃｍ^２の表面積のＡＩ層を有するパッチを特長とする。しかしながら、他の寸法が利用されてもよい。

例示的実施形態では、ＡＩ層は、内部裏地層と剥離ライナとの間に直接配置される。したがって、「リザーバ」または予成形ポケットは存在せず、むしろ、ＡＩ層および内部裏地層は、重層と剥離ライナとの間に密閉してシールされる。

そのようなポリマー基質によって、活性成分は、例えば、マイクロカプセル、または他の封じ込め／放出手段内に含有される必要はない。

（内部裏地層）
ＰＳＡが、ポリアクリル酸基質を含む場合、上述のように、有機成分は、皮膚およびシステムの非皮膚接触表面を通って漏出することが可能である。非皮膚接触表面を通してのそのような漏出を最小限にするために、内部裏地層が利用可能である。重層内へのＡＩ層の成分の吸収を抑制する本層は、図１の層５として示される。

そのような内部裏地層は、ＡＩおよび接着性ポリマー基質の添加剤に対して不透過性または実質的に不透過性である、任意の好適材料から成り得る。内部裏地層は、ＡＩ層のための保護被覆としての役割を果たし、支持機能を提供する。裏地層は、ホルモン含有接着性ポリマー基質と本質的に同一寸法であるように成形が可能であるか、またはＡＩ含有パッチの縁を外側に超えて延在することができるように、より大きな寸法であることが可能である。裏地層は、所望の保護および支持機能を提供する、任意の適切な厚さであり得る。好適な厚さは、約１０乃至約３００ミクロンである。より具体的には、厚さは、約１５０ミクロン未満、さらにより具体的には、約１００ミクロン未満、最も具体的には、約５０ミクロン未満である。

内部裏地層を生成するために好適な材料の実施例は、ポリプロピレン、ポリ（エチレンテレフタレート）等のポリエステル、金属薄片、そのような好適ポリマー膜の金属薄片積層等の膜である。ポリエステル膜、例えば、Ｍｙｌａｒ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ Ｔｅｉｊｉｎ）およびＳｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標） ９７３２（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、本発明における使用に特に好適である。

内部裏地層は、概して、重層または重層の任意の構成層とは別個の層であって、例えば、重層と同時押出または共成形されない。例示的実施形態では、内部裏地層は、「結合被膜」、例えば、酢酸ポリビニル−酢酸ポリエチレンビニルコポリマー、あるいは他の軟性ポリマーまたはコポリマーを有するＡＩ層に隣接する表面上に被膜され得る。

（剥離ライナ）
剥離ライナの表面積は、ＡＩ層よりも大きい。これは、図１に見られ、層３の直径（円形デバイスの場合）、または幅および長さ（多角形デバイスの場合）は、一部または全部の方向にＡＩ層を超えて延在するように、層５および６よりも大きい。

剥離ライナは、（１）ＡＩ層の成分に対して不透過性または実質的に不透過性であること、（２）後述されるように、重層内のＰＳＡがこれに接着すること、ならびに（３）皮膚への適用直前に、ＡＩ層および重層ＰＳＡから剥離されることによって容易に除去可能であることを満たす任意の材料から成る。「不透過性」および「実質的に不透過性」とは、ＡＩ層の成分、特に、揮発性成分が、剥離ライナによって、またはそれを通過若しくは通して吸収されず、例えば、デバイスの性能、特に、皮膚透過性または活性成分の有効性を変化させないことを意味するものと理解されたい。

剥離ライナは、後述のように、重層と同一寸法を有することが可能であって、または、パッチの縁を超えて全体的または部分的に延在可能である。一つの例示的実施形態では、剥離ライナは、システムの残りのものからの剥離ライナの容易な分離のために、重層の縁を超えて延在する剥離ライナ材料の「タブ」を形成するために、重層を部分的に超えて延在する。

好ましくは、フッ素化またはシリコン化ポリエステル膜、あるいは別のフッ素化またはシリコン化ポリマー、例えば、ポリアクリロニトリルコポリマー、もしくはシリコン化またはフッ素化ポリマーによって裏打ちされた薄片を含む。剥離ライナは、ポリスチレンがＤＭＳＯを吸収するであろうことが示されているので、好ましくは、ポリスチレンではない。重層の層４ａが、ＰＩＢ ＰＳＡを含む場合の剥離ライナのための好ましい材料は、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）ライナ（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ）、例えば、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標） １０２２またはＳｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標） ９７４４フッ素化ポリエステル剥離ライナである。

本例示的実施形態では、薬物透過性膜、速度制御膜、多孔性膜、シール剥離膜、剥離可能円盤または他の層、ポリマー基質と剥離ライナとの間の被覆または被膜は、必要ではない。代わりに、例示的実施形態では、ポリマー基質の粘性によって、剥離ライナは、ＡＩ層と直接接触し、ＡＩ層の周縁の外側において重層と直接接触する。

（重層）
本例示的実施形態では、重層は、図１において層１、２、および３と称される３つの構成層を含む。重層は、揮発性成分の溶解度が、ＡＩ基質内の同成分の溶解度よりも低い、好ましくは、大幅に低い、ＰＳＡを含む。したがって、例えば、揮発性成分がＤＭＳＯまたは乳酸エチルである場合、ＰＩＢ ＰＳＡが選択されてもよい。図１を参照すると、ＰＩＢ ＰＳＡ層は、層３である。概して、そのようなＰＩＢ ＰＳＡは、低乃至中間分子量および高分子量ＰＩＢと、可塑剤、例えば、ポリブテンと、親水コロイド、例えば、架橋ポリビニルピロリジンとの混合を含む。有用なＰＩＢは、例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） ＰＩＢ（ＢＡＳＦ）を含み、平均分子量４０，０００乃至４，０００，０００を有する。

有用なＰＩＢ ＰＳＡは、クロスポビドン、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＣＬＭクロスポビドン（ＢＡＳＦ）（例えば、５−４５重量％、好ましくは、１５−３０重量％、より好ましくは、２０−２５重量％）、低粘性ＰＩＢ、例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｂ１２（分子量：５１０００、１５０℃における粘性：１５０パスカル秒）（例えば、１０−６０重量％、好ましくは、３０−５０重量％）、高粘性ＰＩＢ、例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標） Ｂ１００（粘性：約１１００パスカル秒）（例えば、２−１５重量％、好ましくは、５−１５重量％）、ポリブテン、例えば、Ｉｎｄｏｐｏｌ（登録商標） １９００（Ｉｎｎｏｖｅｎｅ ＬＬＣ）（分子量：２５００、１００℃における粘性：３９００−４２００センチストークス）（例えば、１０−６０重量％、好ましくは、２０−４０重量％）、および鉱油（０−２０重量％）を含む。例えば、例示的な調剤は、約２０重量％のクロスポビドン、約４０重量％の低粘性ＰＩＢ、約８重量％の高粘性ＰＩＢ、および約３２重量％のポリブテンを含む（本明細書で使用される「約」とは、±１０％を意味する。粘性が１５０℃で測定される場合、「低粘性」とは、約３００パスカル秒未満を意味し、「高粘性」とは、約８００パスカル秒超を意味する）。そのような架橋ポリマーは、水膨潤性であるが、不水溶性である傾向にあるため、ＰＶＰの架橋は、有用である。そのようなＰＩＢ ＰＳＡは、良好な水安定性を提供可能であって、例えば、通常の生活条件下において、少なくとも７日間付着している。

ＰＩＢ ＰＳＡの代わりに、重層内で使用可能な他のゴム系ポリマーは、シリコン系ＰＳＡ、例えば、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）、スチレン／ブタジエン／スチレン、スチレン／イソプレン／スチレン、およびスチレン−エチレン／ブチレン−スチレンのコポリマーおよびターポリマー、例えば、Ｋｒａｔｏｎ Ｄスチレン／ブタジエン、ならびにＫｒａｔｏｎ Ｇスチレン−エチレン／ブチレン−スチレンまたはスチレン−エチレン／プロピレン−スチレンを含む。また、イソプレンゴム、例えば、Ｋｒａｔｏｎ ＩＲ線形ポリイソプレンホモポリマーも使用可能である。

図１に示されるように、そして、剥離ライナと同様に、重層は、全方向にＡＩ層の周縁を超えて、一般的には約０．１乃至約１．５ｃｍ、より具体的には約０．３乃至約１．２ｃｍ、さらにより具体的には約０．８ｃｍの余地をもって、ＡＩ層の周縁を超えて延在可能である。

重層は、それがＰＳＡ層を含む場合には、ＡＩ層（これが存在する場合には）内のＰＳＡによって提供される接着性を補強することによって皮膚への接着を向上させ、またはＰＳＡを含まないＡＩ層の場合には、皮膚への接着を提供する。

さらに、本発明の一つの例示的実施形態では、重層は、両層の周縁の周囲において剥離ライナに接着し、それによって、ＡＩ層の成分をシールする。重層および剥離ライナを含む材料を適切に選択することによって、それらの間における本シールは、ＡＩ層内の揮発性成分の漏出を防止または実質的に防止するが、依然として、局所性適用に先立って、剥離ライナをユーザによって容易に剥離することを可能とする。

シールは、ＡＩ層の周縁を超えて延在する重層の縁と、ＡＩ層の周縁を超えて延在する剥離ライナの縁とをともに機械的に押圧することによって、原位置で形成される。第１の重層がＰＩＢ ＰＳＡであって、剥離ライナがフッ素化またはシリコン化ポリエステル膜である場合、好適なシールは、圧力を付与することによって生成することが可能である。そのようなシールを形成するために必要とされる圧力の量は、重要ではない。指による圧力は、適度である。当然ながら、本発明の例示的実施形態では、シールは、皮膚への適用の直前に、手によって、システムの残りから剥離ライナを剥離することによって分割可能であることが望ましい。

重層ＰＳＡと剥離ライナとの間のシールは、例えば、システムの保管の際、これら２つの層間のシールを通してのＡＩ層の成分の損失を防止または実質的に防止する。

また、重層は被覆を含み得、この被覆は、（１）ＰＳＡを含まない、すなわち、非ＰＳＡ層を含み、その結果、指、衣類、および環境塵または埃に曝露される重層の表面が、非粘着性であり、皮膚および筋肉の運動とともに屈曲するように可撓性または展性であり、目立たないまたは人目を引く色および質感であり、そして、その多孔性または別様に水に対して透過性であることによって皮膚からの湿気をデバイスから通過させる。

したがって、その内部で揮発性成分が不溶性であるＰＳＡの第１の層を含み、上述の特性を有する中間および重層被覆によって被覆される、多層重層を利用することが望ましい場合がある。そのような例示的な重層は、層１、２、および３として図１に示される。

ＰＩＢ ＰＳＡは、ＡＩ層内にＤＭＳＯ、または乳酸エチル、あるいは両方を含有するために有用であるが、ＰＩＢ ＰＳＡは、上述の特性を有する大部分の重層被覆を通って流動し得る。そのようなＰＩＢ ＰＳＡの流動は、デバイスを粘着性かつ変色状態にさせ得る。したがって、重層被覆を使用することが望ましい場合があり、この重複被覆は、それ自体が２つの層を含み、そのうちの１つはＰＩＢ ＰＳＡ（中間層）と裏地層との間に介在するポリマー層である。そのような中間層は、そのようなＰＳＡが重層被覆内およびそれを通してのＰＩＢ ＰＳＡの流動を実質的に防止するが、それ自体は、重層被覆内またはそれを通して実質的に移動しないので、上述のポリアクリレートＰＳＡであり得る。

したがって、本発明の例示的実施形態では、ＡＩ層は、保湿剤、例えば、ＰＶＰ／ＶＡと、ＤＭＳＯ、乳酸エチル、または両方、あるいは別の１つ以上の揮発性有機溶剤を含む、皮膚透過促進剤と、をさらに含む、ポリアクリル酸基質を含む。重層は、３つの層（ＰＩＢ ＰＳＡ層（図１の３）、ＰＩＢ ＰＳＡを流動させないが、湿気を通過させる材料を含む中間層（図１の２）、および非粘着性であって、人目を引く、可撓性、かつ湿気透過性の重層被覆（または、裏地層）（図１の１））を含む、積層である。

中間層において有用な材料は、例えば、ポリアクリル酸、ポリウレタン、可塑化ポリ塩化ビニル、ならびにポリエチレンおよび酢酸エチルビニルのコポリマーを含む。また、非常に高分子量、例えば、少なくとも約１５０，０００ダルトンであるゴム系ポリマーは、架橋結合可能なゴム系ポリマーとして使用可能である。実施例は、Ｋｒａｔｏｎ Ｄスチレン／ブタジエン、Ｋｒａｔｏｎ Ｇスチレン−エチレン／ブチレン−スチレンまたはスチレン−エチレン／プロピレン−スチレン、およびＫｒａｔｏｎ ＩＲ線形ポリイソプレンホモポリマーを含む。また、架橋結合可能なブチルゴムおよびシリコンゴムも使用可能である。中間層は、第１の重層層および重層被覆を結合する、ＰＳＡを含み得る。高分子量架橋ポリマーが、好ましい。好ましくは、そのようなＰＳＡは、例えば、ＡＩ層に関して上述したようなポリアクリルである。

重層被覆内で使用される材料は、ＰＳＡではない。例えば、ポリウレタン膜、発泡体またはスパンボンド構造、ポリオレフィン発泡体、ＰＶＣ発泡体、あるいは織布または不織布を含む。例示的織布は、ＫＯＢ ０５１、０５３、および０５５織布ポリエステル（Ｋａｒｌ Ｏｔｔｏ Ｂｒａｕｎ）を含む。例示的不織布は、ポリエステルを含む。例示的ポリウレタン材料は、ＣｏＴｒａｎ（登録商標） ９７００溶融吹き出しポリウレタン不織布裏地（３Ｍ）であって、皮膚の色合に着色可能である。好適材料は、例えば、米国特許第６，６６０，２９５号において、裏地層等として説明される。

重層被覆が多孔性ではない場合、中間層を伴わずに使用可能である。しかしながら、重層被覆が多孔性ではない場合、接着問題が、皮膚／ＰＩＢ ＰＳＡ界面における湿気の蓄積から生じ得る。中実材料、すなわち、多孔性ではないが、別様に水に対して透過性であるものの使用、例えば、薄い、例えば、１ミリ（すなわち、０．００１インチ）のポリウレタン膜が使用可能である。しかしながら、多孔性材料、例えば、発泡体または布は、概して、その形状を良好に保定し、優れた接着性を提供するであろう。

したがって、一体型経皮的送達システムの上述の説明に基づいて、本発明の側面は、重層と剥離ライナとの間にシールを形成することによって、ＡＩ層内に揮発性成分を含有することに関係することが分かる。

本発明の別の側面は、ＤＭＳＯはＰＩＢ ＰＳＡ内で難溶性であるので、揮発性溶剤、特にＤＭＳＯを含むＡＩ層のために重層内でのＰＩＢ ＰＳＡの使用に関する。上述のようなポリアクリレートＰＳＡ（Ｄｕｒｏ Ｔａｋ ８７−４０９８、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ）およびＰＩＢ ＰＳＡ内のＤＭＳＯの溶解度を比較したものである、以下の表１を参照されたい。

これらのデータは、ＤＭＳＯおよび乳酸エチル（両方とも揮発性である）が、飽和を考慮する理由から、ＰＩＢ ＰＳＡ中に移動不可能であることを示唆する。当然ながら、重層内への一定量の吸収は許容可能であって、実際、少なくともある条件下では回避不可能であることを理解されたい。しかしながら、ＡＩ含有層内の揮発性成分の溶解度は、重層ＰＳＡ内の揮発性成分の溶解度よりも高く、好ましくは、実質的に高いことが重要である。揮発性成分を吸収しないＰＳＡに対する本明細書における参照は、このような状況において理解されなければならない。いずれにしても、上述のデータは、また、乳酸ラウリル（比較的に揮発性ではない）が、接触によって、ＰＩＢ ＰＳＡ内に流動可能であることを示唆し、これは、内部裏地層が、本発明の経皮的薬物送達システムにおいて好ましい理由である。

上述のデータに一致して、摩耗研究では、ＰＩＢ ＰＳＡが、揮発性促進剤の存在下で保存される場合、アクリル接着性ＡＩ基質からＰＩＢ ＰＳＡ内への揮発性促進剤の移動低減傾向のため、ポリアクリレートＰＳＡよりも優れた接着性を保持することを示したが、その移動は、ＰＩＢ ＰＳＡの接着性に悪影響を及ぼす。

重層ＰＩＢおよびポリアクリレートＰＳＡは、長期間の皮膚への接着能力を判定するために、摩耗研究において試験した。表２は、添加剤の吸収が最小限にされる場合（２５℃曝露）、アクリル接着性がＰＩＢよりも良好な結果を得たことを示す。添加剤の吸収が、より高速（４０℃曝露）で進行する場合、ＰＩＢ ＰＳＡによって提供される接着性は、アクリルＰＳＡよりも優れていた。ＰＩＢ ＰＳＡの接着力は、揮発性の添加剤の吸収のために、高（４０℃）または低（２５℃）条件に曝露される場合、同一であったことに留意することが重要である。

本発明の別の側面は、ＰＩＢ ＰＳＡを被覆するための重層被覆の使用に関し、その層は、ＰＩＢ ＰＳＡとの接触から保護し、水蒸気を透過させる。本発明の別の側面は、多孔性重層被覆と、湿気に対して透過性であるが、重層被覆内およびそれを通してのＰＩＢ
ＰＳＡの流動を抑制または防止する中間層との使用に関する。

以下の表３のデータは、（１）ＰＩＢ ＰＳＡ層を有するかまたは有しない（ＰＩＢ ＰＳＡは、片面のウレタンのみを保護する）ウレタン重層の使用は、実施例１および２に示されるような皮膚透過促進剤組成における揮発性成分を吸収し、したがって、損失をもたらし、（２）ポリエステル膜は、例えば、内部裏地層がＭｙｌａｒ（登録商標）であって、重層がＰＩＢ ＰＳＡを含む場合には、ＰＩＢ ＰＳＡで被膜されても、そのような成分を吸収しないことを示す。

表３のデータは、以下の実施例に記載のパッチと同一比において、４つの促進剤を金属乾燥器内に載置することによって得たものである。異なる成分のパッチを同一乾燥器内に載置し、液体促進剤（乾燥器底のビーカー内に載置）がパッチ成分と接触しないことを確実にした。したがって、パッチ成分内への促進剤のなんらかの吸収のみが、蒸気移動を介して生じ得た。乾燥器は、４０℃のオーブン内に載置され、パッチ成分内への吸収は、３ヶ月後に試料を計量し、重量増加を決定することによって測定された。

また、ポリエステル不織布、例えば、ＫＯＢ ０５３およびＫＯＢ ０５５も、有意な程度には揮発性成分を吸収しないことを示した。

以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために記載される。本発明の例示を意図するものであって、限定するものではない。

（実施例１−経皮的薬物送達システムの加工）
実施例１は、本発明の経皮送達システムを加工するための方法の１つの説明である。また、他の方法も使用可能であることを理解されたい。本実施例では、パートＡは、内部裏地／ＡＩ層／剥離ライナ積層の調製を示す。パートＢは、発泡体／アクリルＰＳＡ／ＰＩＢ ＰＳＡ重層構造の加工を示す。パートＣは、パートＡおよびＢで調製された積層を利用する、本発明の一体型デバイスまたはシステムの加工を示す。

パートＡ．内部裏地／ＡＩ層／剥離ライナ積層の加工： 脱気後、ＡＩおよび揮発性成分を含む接着性ポリマー組成は、裏地層材料に適用され、その後、設定温度において、設定時間の間、乾燥させる。代替実施形態では、接着性ポリマー基質は、裏地層の代わりに、剥離ライナに適用されてもよい。故に、接着性ポリマー基質の裏地層への適用に対する本明細書における参照は、本代替実施形態を含むものと理解されたい。脱気された接着性ポリマー基質の裏地層への塗布は、本目的のために通常使用される市販の実験用被膜／乾燥装置を使用して達成されてもよい。例えば、Ｗｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ Ｍｏｄｅｌ
ＬＴＳＶ／ＬＴＨ装置、ならびにＷｅｒｎｅｒ Ｍａｔｈｉｓ ＡＧ（Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から市販の他の実験用被膜デバイスが利用されてもよい。他の好適デバイスは、Ｃｈｅｍｓｕｌｔａｎｔｓ，Ｉｎｃ．（Ｍｅｎｔｏｒ，ＯＨ）から市販の器具を含むが、それに限定されない。

裏地層に適用される接着性ポリマー溶液の厚さ、ならびに乾燥時間および温度はすべて、パッチ内のホルモンと透過促進剤との最終濃度および比率を達成するために変動可能なプロセスパラメータである。例えば、裏地層に適用される接着性ポリマー基質の厚さの変化（例えば、３００乃至８００μｍ）は、他の２つのプロセスパラメータ（乾燥時間および乾燥温度）が一定に保持される場合に、揮発性皮膚透過促進剤のさらなる全体的保持をもたらすことが可能であることが認められている。対照的に、乾燥時間（例えば、５乃至２５分）、または乾燥温度（例えば、４０−１００℃）を変化させることによって、促進剤に応じて程度の差はあれ、揮発性皮膚透過促進剤の保持における全体的損失をもたらし得る。

したがって、接着性ポリマー開始調剤内の開始材料の適切な量の選択に加えて、（１）裏地層上に拡散される脱気された接着性ポリマー溶液の初期厚、（２）乾燥時間、および（３）乾燥温度の適切な組み合わせは、デバイス内の皮膚透過促進剤およびＡＩの最終組成を達成するように選択され得ることが、当業者には理解されるであろう。

次に、乾燥された接着性ポリマー基質は、好ましくは、経皮的ホルモン送達システムのシートを形成するために、同一寸法の一片の剥離ライナ（例えば、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標） １０２２または９７４４、３Ｍ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ Ｍｉｎｎ．）（または、代替実施形態が利用される、裏地層）とともに積層される。

パートＢ．不織布／アクリルＰＳＡ／ＰＩＢ ＰＳＡ重層積層の加工： 重層の加工は、２つのステップで行なわれる。

第１のステップでは、ＰＥＴシリコン被膜剥離ライナが解巻され、アクリル接着性Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２８５２の溶液が、剥離ライナのシリコン側に被膜される。ウェブが加熱されたオーブンを通過し、そこで溶剤が噴出され、剥離ライナ／中実アクリルＰＳＡ積層が形成される。積層がラミネータユニットに向かって進行し、そこで３Ｍ ９７００スパンボンド不織布が解巻され、アクリルＰＳＡおよび３Ｍ ９７００が、加熱されたラミネータロールを通過し、３つの層の積層が形成される（３ｍ ９７００／アクリルＰＳＡ／シリコン剥離ライナ）。

第２のステップでは、ＰＥＴシリコン被膜剥離ライナが解巻され、ＰＩＢ ＰＳＡの溶液が、剥離ライナのシリコン側に被膜される。ウェブが加熱されたロールを通過し、そこで溶剤が噴出され、剥離ライナ／中実ＰＩＢ ＰＳＡ積層が形成される。積層がラミネータユニットに向かって進行し、そこで３Ｍ ９７００／アクリルＰＳＡ／シリコン剥離ライナ積層が配置される。３Ｍ ９７００積層が解巻され、その剥離ライナが除去および廃棄され、積層の残りが、加熱されたラミネータロールに向かって進行し、加熱されたラミネータロールにおいて、それは、結合して剥離ライナ／中実ＰＩＢ ＰＳＡ積層に積層されて、３Ｍ ９７００スパンボンド不織布／アクリルＰＳＡ／ＰＩＢ ＰＳＡ／シリコン剥離ライナから成る最終の重層を形成する。

パートＣ．本発明の一体型デバイスの加工（二重円盤形変換プロセス）： 二重円盤形周縁接着性経皮的送達デバイスの変換は、本業界において一般的な機器の打抜積層片上で加工される。少なくとも２つの投入場、２つの打抜場、１つの積層場、および３つの巻取場を有する。パートＢからの重層積層（ポリウレタン、ポリアクリレートＰＳＡ、およびＰＩＢ ＰＳＡ）のロールと、パートＡからの剥離ライナ／活性パッチ／内部裏地層積層のロールを投入心棒上に搭載する。活性パッチ積層が、打抜場に螺入され、活性パッチの形状に、剥離ライナは通さず、内部裏地およびＡＩ層を通して、部分的切断または枠取りが行なわれる。パッチの周囲の廃材料は、保護ライナから剥離され、巻取心棒上に巻回される。

重層積層は、変換機械を通して螺入され、剥離ライナは、除去され、露出した重層接着性ウレタン裏地は、活性パッチ積層から、パッチ上方および剥離ライナ上に積層される。重層と剥離ライナとの間に挟着された活性パッチを伴う得られた積層は、活性パッチよりも大きな形状に抜打され、次の処理ステップのために回収される。重層パッチの形状に抜打された孔を有する得られたライナは、巻取心棒上に巻回される。

（実施例２−揮発性成分損失の制御）
経皮的ホルモン送達デバイスは、内部裏地層と、ＡＩ層と、剥離ライナとを含むように調製した。ＡＩ層は、ポリマー基質ＰＳＡとしてＤｕｒｏ Ｔａｋ ８７−４０９８と、保湿剤としてＰＶＰ／ＶＡ−Ｓ３６０と、皮膚透過促進剤としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、乳酸ラウリル（Ｃｅｒａｐｈｙｌ（登録商標） ３１）、乳酸エチル、およびカプリン酸と、ＡＩとして、レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールとを含んでいた。

また、デバイスは、大量の揮発性添加剤、ＤＭＳＯ、および乳酸エチルを吸収可能な、ポリウレタンスパンボンド不織布裏地と、ポリウレタン発泡体上に被膜されたアクリルＰＳＡと、アクリルＰＳＡの上部に被膜されたＰＩＢ ＰＳＡとを含む、重層を含んでいた。内部裏地層は、ＡＩ、ならびに揮発性添加剤であるＤＭＳＯおよび乳酸エチル（それぞれ、８重量％および１．７重量％（公称濃度））と、非揮発性添加剤である乳酸ラウリル（８．４重量％（公称濃度））とを含有する、アクリルＰＳＡで被膜されたＭｙｌａｒポリエステル裏地膜から構成した。剥離ライナは、フッ素ポリマー剥離被膜によって被膜されたＭｙｌａｒポリエステル膜であった。パッチは、剥離ライナが重層のＰＩＢ ＰＳＡと直接接触し、活性パッチの周囲に原位置でシールを形成するように組み立てた。

デバイスは、２５℃または４０℃のオーブン内に載置された。６週間および１２週間後、デバイスをオーブンから取り出し、各デバイスの活性区画を重層から分離した。ガスクロマトグラフィを使用して、活性パッチ内のＤＭＳＯ、乳酸ラウリル、および乳酸エチルを決定した（４０℃への１２週間の曝露は、室温（２５℃）への１８ヶ月間の曝露をシミュレーションする意図である）。結果は、表４に示される。

これらの結果は、重層と剥離ライナとの間のシールと、重層、内部裏地層、および剥離ライナの使用とが、揮発性成分（ＤＭＳＯ、乳酸エチル）および非揮発性成分（乳酸ラウリル）の損失を防止するために適切であることを照明する。

本発明の経皮送達デバイスは、任意に、ユーザへの流通および販売のために封入可能である。標準的パッケージングが使用可能であるか、または所望に応じて、重層の剥離ライナとＰＳＡとの間の原位置のシールに圧力を付与するパッケージングを利用可能である。そのようなパッケージングの目的は、剥離ライナおよび重層を互いに接触させたままとし、例えば、輸送の際に生じ得る滑脱または空所化を最小限にすることである。そのようなパッケージングは、送達デバイスの周縁の周囲にぴったりと嵌着し、それによって、原位置のシールに少量の圧力を付与するが、ＡＩ含有パッチを圧搾しないように成形される密閉性パケット（例えば、開放のために蝶着されるが、スナップ式に密閉可能である、クラムシェル状パケット）を含むことが可能である。

本発明は、上述に説明および例示される実施形態に限定されず、添付の請求項の範囲内における変形および修正が可能である。本明細書内で参照される公開特許出願および特許は、全体として記載されるように、参照することによって、本明細書に組み込まれる。

Claims (1)

1. 本願明細書に記載された発明。

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