JPH1160475A - 高可塑薬剤の経皮配給用接着剤混合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 高度可塑薬剤に対して、かつ、プロトン化さ
れた形態の種々の薬剤の使用に対して良好に適応するこ
とができる経皮配給系の治療接着配合物を提供する。 【解決手段】 接着剤物質、薬学活性剤、非水溶媒およ
び脱プロトン化剤を混合して、薬学活性剤投与の経皮配
給パッチを配合するのに使用することができる実質上均
質な混合物を形成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、薬剤配給装置およ
び投与形態物、特に、経皮配給ビヒクルおよびその製造
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ほとんどの薬剤配合物は、塩の形態で入
手される。実際に、多くの配合物は、薬剤として許容さ
れる塩の形態でのみ入手される。塩は、安定性が高く、
取り扱いと配合が容易であり、しかも一般に良好な水溶
性を呈することを理由に、有利であると長い間考えられ
てきた。しかしながら、塩配合物は、経皮薬剤配給系に
おいては有用であるとは云えない。かかる薬剤配給系が
一般公衆に広く利用されるに至っていないことからする
と、種々の薬剤配合物を利用した経皮パッチ(transderm
al patch)を好都合に製造することができないというこ
とは大きな欠点となっている。

【０００３】塩の形態の薬剤が良好な経皮効能を提供し
得ない理由として多くのことが考えられる。例えば、プ
ロトン化された(protonated)薬剤活性化合物（塩基性
塩）は一般に、極性が比較的高い。しかしながら、非極
性薬剤は、皮膚の親油性の層との適合性が高いので、一
般に皮膚を介して容易に移行することが知られている。
塩の形態の薬剤、実際には、ある遊離形態(free form)
の薬剤のような極性の高い物質は、かかる親油性層とは
適合しないので、皮膚への浸透が一般に著しく緩慢であ
る。

【０００４】かかる課題を克服する経皮パッチ形成方法
の１つが、ヨシダ(Yoshida)等の米国特許第４，７３
８，８４８号およびナカノ(Nakano)等の米国特許第４，
７４０，３７４号に記載されている。これらの特許によ
れば、ジクロフェナクナトリウムおよび非ステロイド系
抗炎症鎮痛剤のような化合物は、塩の形態で存在する
と、比較的高い親油性を有する感圧接着剤物質に溶解す
るのが困難となる。また、かかる活性成分をこの物質中
に保持するのも困難となる。多量の薬剤が接着剤に添加
されると、薬剤は溶解することができず、あるいは薬剤
の結晶化が生ずることがある。従って、十分な量の薬剤
を皮膚に配給するのが不可能となる。

【０００５】ヨシダとナカノの特許によれば、これらの
難点は、接着剤物質の配合の際に有機酸を同時に使用す
ることにより克服することができるとされている。この
有機酸は、感圧接着剤物質における活性成分の溶解度を
高めるとともに、経皮吸収特性を高める。これらの特許
においては、吸収特性を高めるのは、薬剤がより高い親
油性を有する遊離形態に転化するからであると説明され
ている。

【０００６】別の方法が、使用者により活性化される経
皮治療系に関するハイバ(Heiber)等の米国特許第４，９
１７，６７６号に開示されている。この特許に記載の経
皮薬剤配給系は、「予め−活性化された状態」にある種
々の配合物の仕切を個別に有している。この系を使用す
る患者その他の者は、使用の直前に、仕切られた成分を
混合して系を活性化させる。使用者は、２つの溜めを仕
切る破裂可能なバリヤを破裂させる。次いで、所望の経
皮配給のために変わらなければならない形態を通常なし
ている治療剤と活性剤とが組み合わさり、治療剤を適宜
の種に変換する。

【０００７】ハイバ等の方法に係る不活性な形態の治療
剤は、例えば、イオン化された種としては皮膚を浸透す
る程度はわずかであるが、遊離酸の形態では皮膚を自由
に透過する酸性薬剤を含むことができる。活性物質は、
緩衝剤、酸または塩基のようなｐＨ調整剤を含むことが
できる。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の経皮系は、幾つかの欠点を有している。先づ、例えば
破裂可能であるが非浸透材料により分離される２つ以上
の仕切を配設するので構造が複雑なる。かかる構造の複
雑性と、個々の仕切に個別に充填を行いかつ仕切を個別
に保持しなければならないと云う難点に加え、破裂自在
の層の時期尚早の破裂と種々の成分の時期尚早の混合と
が生ずるという問題もある。従って、必要な成分の全て
が当初から混合されて各キャビティに一緒に入れること
ができる経皮装置を製造することができれば、著しく有
利となる。更に、ハイバ等の特許では、治療剤と活性剤
を製造時に同時に混合保持するパッチを形成することの
複雑さ、あるいはかかる混合にともなうその後の保存の
安定性の問題が検討されている。

【０００９】更にまた、薬剤の物理的な問題が解決され
ても、高度可塑薬剤(highly plasticing drug)から経皮
パッチを製造する際に生ずる問題の全てを解決すること
にはならない。実際に、これらの薬剤を遊離塩基の形態
(free base form)で提供すると、別の問題が生ずる。接
着剤系に配合される薬剤または溶媒が、得られる混合物
の接着特性に影響を及ぼすことは当然のこととして考え
られる。ある場合には、ある種の薬剤は、得られる接着
剤混合物の硬度及び粘着性に及ぼす影響が最小となる。
しかしながら、別の場合には、例えばニトログリセリン
またはニコチンのような薬剤は、多くの従来の接着剤系
において可塑剤として作用することができる。これらの
ような可塑薬剤は、薬剤の種類及びその使用量によって
は、得られる接着剤混合物の物理的特性に有意の有害作
用を及ぼす。一般に、可塑薬剤は、接着剤の構造的な一
体性を軟化させあるいは乱すことにより、一層流体状に
する作用をなすとともに、ある場合には接着度に負の作
用を及ぼすようになる。

【００１０】数多くの企業が、高分子接着剤系または高
度に架橋された接着剤系を紹介している。これらの系は
一般に、可塑薬剤と実質上交換自在に使用することがで
きることが知られている。これらの接着剤の代表例とし
て、マサチューセッツ州０１１５１、スプリングフィー
ルド、ワーセスタ・ストリート７３０に所在するMonsan
to's Chemical Groupから入手することができるゲルバ
(GELVA)７３７、ゲルバ２６５５およびゲルバ１７５３
自己架橋性アクリル接着剤、並びに、ニュージャージー
州、ブリッジウォータ、ピー・オー・ボックス６５０
０、フィンダーン・アベニュー１０に所在するNational
Starch and Chemical Companyから入手することができ
るデュロタック(DUROTAK)８７−２５１６、デュロタッ
ク８７−２１９４およびデュロタック８７−２８５２自
己架橋性アクリル接着剤が含まれるが、これらに限定さ
れない。これらの架橋接着剤はいずれも、経皮薬剤配給
系を製造する際に薬剤産業において広範囲に亘って使用
されている。液体の親油性薬剤が３０乃至約４０％の量
でこれらの接着剤に添加されると、得られる物質は、物
理的特性が阻害されてこれらのアクリルベースの接着剤
が使用不能になるといったことはなくなる。これらの接
着剤の多くは実質上相互交換性があるが、特定の薬剤と
特定の接着剤との幾つかの組み合わせにより、一層良好
な特性が得られる可能性があることは当然である。

【００１１】本発明者は、特に高度の可塑薬剤であるセ
レギリンの経皮配給ビヒクルの構成を試みたときに、上
記した種類の接着剤のいずれかを用いたセレギリンパッ
チの製造は問題なく行うことができると考えられた。特
に、これらの接着剤に関しては、わずか約１０乃至約２
０％の配合レベルであれば特に問題はないと考えられ
た。

【００１２】下記の表１に示すように、セレギリン（１
５重量％）と種々の接着剤物質との混合物について、従
来の効能試験を使用して試験を行ったところ、これらは
いずれも同等のかつ一般に許容することができる結果を
呈した。

【００１３】

【表１】 １５％のセレギリンを含む種々の経皮接着剤のポルケン(POLKEN)粘着性 接着剤 ポルケン粘着性 ゲルバ１７５３ ３４６ デュロタック８７−２１９４ ４５３ ゲルバ７３７ ３３３ デュロタック８７−２５１６ ２８６ ところが、これらの配合物を実際に皮膚に試したとこ
ろ、結果は極めて驚くべきものとなった。配合物の幾つ
かは効き目があったが、残りのものは説明不能であるが
著しい凝集不良を呈し、経皮パッチを剥ぎ取った後に接
着剤が皮膚に残留した。従来の「ベンチトップ」("benc
h-top")試験の結果と実際の実地試験結果との間に実質
的な不釣り合いがあった。これにより、これらの確立さ
れている試験の著しく多くが信頼性を欠くものとなっ
た。

【００１４】本発明者によればまた、観察された不釣り
合いの程度も厳しいものであることがわかった。例え
ば、デュロタック８７−２１９４を用いてセレギリン含
有経皮パッチを配合したところ、これらのパッチには凝
集不良と接着剤の移行が見られた。ゲルバ２６５５を用
いてつくった配合物は、全体的な接着不良が見られた。
これらの結果は、表１に報告されている結果からは予測
し得ないものであった。剪断強さの測定のような他の従
来の試験も使用したが、これらはかかる問題を単に増幅
するだけであった。表１Ａに示すように、セレギリンを
含む数多くの配合物を剪断強さの試験に供した。

【００１５】

【表１Ａ】 セレギリン塩基を使用した種々の接着剤系の剪断強さ 接着剤 剪断（分） セレギリン ゲルバ７３７ ４．３１ １３％ ゲルバ７８８ ３．１ １３％ デュロタック８７−２５１６ １１７４ １３％ デュロタック８７−２１９４ ３６ １３％ ゲルバ１７５３ １４４０ ４％ ゲルバ１７５３ １４４０ ８％ ゲルバ１７５３ １４４０ １３％ 一般的には、約３０分乃至１時間を越える剪断値が、許
容することができる接着剤系であると考えられている。
表１Ａに示すように、ゲルバ１７５３は比較的高い剪断
速度を示したが、これは許容することができる接着剤系
であることを示している。デュロタック８７−２５１６
もまたは許容することができる剪断を示しているが、こ
の接着剤からつくった配合物は、皮膚に貼付したとこ
ろ、全く許容することができなかった。更に、溶媒とし
て１０％のプロピレングリコールを使用したセレギリン
は、ゲルバ１７５３を配合したところ、８００分を越え
る剪断値を示した。これらの結果は良好な接着特性を一
般に示しているが、この特定の配合物は接着性が著しく
劣っていた。

【００１６】本発明者によれば、ある種の特に高度の可
塑薬剤を使用した場合に極く限られた接着剤だけが効き
目があることから、このような不釣り合いが生ずること
がわかった。現在の技術レベルによると、どの接着剤が
効き目を発揮し、どの接着剤に効き目がないかを予測す
ることは不可能であることがわかった。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明の一の観点によれ
ば、接着剤および／または経皮パッチにおいて、あるい
は接着剤との混合直前に遊離塩基物質が形成される。こ
れにより、薬剤物質の転化された遊離塩基を含む経皮パ
ッチをつくることができる。本発明の別の観点によれ
ば、遊離塩基の形態の高度可塑薬剤を含む経皮配合物が
形成される。遊離塩基は現場で形成されても、別に形成
されてもよい。

【００１８】従って、本発明の一の観点によれば、薬剤
を経皮配給する治療薬剤配給パッチの接着剤配合物の製
造方法が提供されている。この方法は、プロトン化され
た形態即ちプロトン化形態をなし、対応する非プロトン
化された形態即ち非プロトン化形態(unprotonated for
m)が約４．７５乃至約１１の範囲にある所定のｐＫｂを
有する薬学活性剤を提供する工程を備えている。更に、
この方法は、プロトン化および非プロトン化の双方の形
態で薬学活性剤を溶解することができる非水溶媒にプロ
トン化された薬学活性剤即ちプロトン化薬学活性剤を溶
解する工程を有している。

【００１９】溶解した薬学活性剤は、皮膚に長期間曝し
ても刺激を生ずることなく薬学活性剤を実質上脱プロト
ン化することができる生体親和性脱プロトン化剤(depro
tonating agent)との反応に供される。生体親和性脱プ
ロトン化剤は非プロトン化形態の薬学活性剤のｐＫｂよ
りも少なくとも約０．７５低いｐＫｂを有し、これによ
りプロトン化される。脱プロトン化剤は、幾分過剰の未
反応の脱プロトン化剤が残るように選定し、配分するこ
とができる。更に、脱プロトン化された薬学活性剤即ち
脱プロトン化薬学活性剤(deprotonated pharmaceutical
ly active agent)を接着剤物質に組み入れる。特に好ま
しい実施の形態においては、これらの方法はまた、薬学
活性剤を接着剤に組み込む前に脱プロトン化薬学活性
剤、溶媒およびプロトン化された脱プロトン化剤の混合
物からプロトン化された脱プロトン化剤の少なくとも一
部を分離する工程を備えている。プロトン化された脱プ
ロトン化剤もまた、接着剤に加えた後に除去することが
できる。

【００２０】更に、本発明の別の観点によれば、プロト
ン化薬学活性剤の脱プロトン化を接着剤物質内で現場に
おいて実際に行うことができる。更にまた、本発明の更
に別の観点によれば、プロトン化薬学活性剤と脱プロト
ン化剤が別個になっているが隣接する乾燥した層の中に
配置されるように、パッチを構成することができる。脱
プロトン化反応は、得られるパッチが脱プロトン化薬学
活性剤即ち皮膚に良好に浸透することができる薬剤を含
むように現場において行われる。

【００２１】許容することができる接着配合物を経皮パ
ッチに組み入れてプロトン化された薬剤を遊離の形態に
転化するとともに、脱プロトン化剤の存在を可能にする
構成を提供することが特に待望されている。例えば、多
くのポリマベースの接着剤系は、塩の形態をなすかかる
薬剤とは適合性を完全に持たない。従って、塩を接着剤
に導入する方法の開発が必要とされている。しかしなが
ら、この場合には、転化後に、得られる遊離の形態の薬
剤を接着剤と適合させなければならない。同様に、本発
明に係るパッチあるいは接着剤配合物は、薬剤の、プロ
トン化されたアミンの形態のようなプロトン化形態をそ
の遊離の形態に転化するある試薬を組み込むことが必要
となる。治療薬学活性剤自身のような脱プロトン化剤
は、このような変換を行うものと考えられる。従って、
脱プロトン化剤とこの後者の形態をなすかかる試薬の双
方もまた、安定性の観点から接着剤と適合することを確
保することが重要である。かくして、プロトン化された
脱プロトン化剤が溶媒／接着剤物質系において溶解状態
を保持し、あるいは結晶となったプロトン化された脱プ
ロトン化剤が経皮装置または患者に悪影響を及ぼさない
ようにする系を提供することが必要である。

【００２２】高度可塑剤が経皮パッチに配合されている
ときには、薬剤と接着剤系との相互作用はより一層複雑
になる。系は、薬剤と脱プロトン化剤の種々の状態に適
応することができるものでなければならないだけでな
く、高度可塑剤の使用に関する幾つかのどちらかという
と独特の基準を満たすものでなければならない。

【００２３】驚くべきことに、プロトン化薬剤を経皮投
与形態または経皮パッチにおいて現場で遊離の形態に転
化し、かつ、高度可塑薬剤に適応する、しばしば競合す
る要件の全てに対処しかつ全ての要件を釣り合わせる配
合物を開発することができた。得られるパッチは、長期
間の保管安定性と、信頼性のある解放プロファイルと、
高レベルの皮膚浸透性とを有するとともに、容易かつ経
済的に製造することができる。更に、本発明の実施を通
じて、パッチ内の種々の反応成分の反応の速度を制御す
ることにより、遊離の形態の薬剤の解放速度、従って、
薬剤の皮膚への浸透を調整することができることがわか
った。

【００２４】本発明の特に好ましい観点によれば、高度
可塑薬剤の経皮配給ビヒクルの製造方法が提供されてい
る。この方法は、約４０乃至約９０重量％のＣ_４−Ｃ
_１２アルキルアクリレートと、約１０乃至約４０重量％
のＣ_１−Ｃ_４アルキルアクリレート硬化性モノマと、架
橋を容易にする約１乃至約１５重量％の官能モノマと、
架橋剤とを含む約６５乃至約９７重量％の極めて特有な
種類のアクリル重合体接着剤を提供する工程と、アクリ
ル重合体接着剤を、経皮治療接着配合物が乾燥している
ときに混合物の重量を基準に約３乃至約３５重量％の薬
剤を提供するのに十分な量の高度可塑薬剤と混合する工
程とを備えている。治療接着配合物およびこれを使用す
る経皮パッチも提供されている。

【００２５】最も好ましくは、高度可塑薬剤は、乾燥混
合物を基準に約３乃至約１８重量％の量が提供されるセ
レギリン(selegiline)である。同じく好ましくは、遊離
塩基の形態で提供される高度可塑薬剤を含む治療接着配
合物の製造において使用される溶媒は、乾燥により除去
されるエタノールのような比較的揮発性の高い溶媒およ
び現場での架橋を防止しかつ除去されるまで接着剤を液
体の形態に保持する、アクリル重合体接着剤において見
受けられる溶媒である。脱プロトン化に使用される、プ
ロピレングリコールのような乾燥後に残る溶媒は、これ
らの接着剤配合物において使用するのは好ましくない。

【００２６】適度に低い投与量のセレギリンを組み込ん
だところ、高度に架橋したアクリルベースの接着剤が予
期に反してその有利な特性を保持することができなかっ
たことから、本発明者は、比較的小さな部類のアクリル
ベースの接着剤を特に高度の可塑剤とともに使用するこ
とができることを見出した。これらの特定のアクリルベ
ースの接着剤がある種の高度可塑剤と作用する理由およ
び他の著しく密接に関連する接着剤配合物がかかる作用
を行わない理由は、十分には理解されていない。しかし
ながら、当業者がこの種の問題を解決するために従来注
視してきた数多くの商業的に入手することができる接着
剤配合物の中から、ごくわずかなものがこれらの場合に
有用であることが確認されており、これらの接着剤は幾
つかの共通の特性を有している。

【００２７】本発明の別の好ましい観点においては、経
皮パッチに使用する治療接着剤の製造方法が提供されて
いる。この方法は、約４０乃至約９０重量％のＣ_４−Ｃ
_１２アルキルアクリレートと、約１０乃至約４０重量％
のＣ_１−Ｃ_４アルキルアクリレート硬化性モノマとの内
容に基づいて高度可塑薬剤とともに使用するのに適した
アクリル重合体接着剤を選択する工程とを備えている。
アクリル重合体接着剤が選択されると、混合物の重量に
基づきかつ液体基準で約３乃至約３５重量％の量の高度
可塑薬剤と混合される。

【００２８】接着剤の選択工程は、架橋を容易にする官
能モノマおよび／または架橋剤の内容の検討と関連する
ことがしばしばある。従って、この方法は、経皮パッチ
に使用して患者の皮膚に被着したときに高度可塑剤の解
放を制御することができるマトリックスを形成するよう
にアクリル重合体接着剤を架橋する工程を更に含む。こ
の接着剤を適正に選択しかつ配合することにより、滲出
がなく、接着不良を引き起こさず、患者から時期尚早に
脱落せず、あるいは所要のときに除去が困難ではない経
皮パッチが得られる。

【００２９】本発明者によれば、かかる接着剤の性能を
測る従来のベンチトップ(bench-top)法は、セレギリン
のような特に高度の可塑剤には信頼性がないことが判明
した。従って、剪断強さ、鋼プレートからの剥離試験お
よび粘着試験のような試験はある種の接着剤をふるい落
とすことはできるが、及第した接着剤を信頼性を持って
確認することができない。その代わりに、これらの用途
において最良の効能を発揮したアクリル重合体接着剤は
いずれも、同様の組成を有していることがわかった。一
般に、かかる接着剤は、Ｃ_４−Ｃ_１２アルキルアクリレ
ートと、メチルアクリレートのような低級アルキルアク
リレート（Ｃ_１−Ｃ_４）硬化性モノマと、架橋を容易に
するアクリル酸のような官能モノマとを含む。架橋剤も
しばしば有用である。

【００３０】

【発明の実施の形態】本明細書において使用されている
「薬学的に活性な試薬」即ち「薬学活性剤」(pharmaceu
tically active agent)なる語および「薬剤」(drug)な
る語は、同義に使用されており、これらの語には、あら
ゆる薬剤またはプロトン化された形態即ちプロトン化形
態で利用することができる生物学的に活性な物質が含ま
れる。これらの薬学活性剤は、経皮施用することができ
るものでなければならないとともに、プロトン化された
形態とプロトン化されていない形態のいずれにおいて
も、本発明に係るパッチに含むことができるものでなけ
ればならない。更に、薬剤は、治療接着配合物(therape
utic adhesive formulation)の成分である他の成分と適
合することができるものでなければならない。一般に、
配合物の内容は、薬学活性剤を中心に調製される。しか
しながら、薬学活性試薬が、例えば、本発明に係る生体
親和性の脱プロトン化剤のいずれかと接触して保管する
ことができない場合には、かかる薬剤は本明細書におい
て説明する治療接着配合物の幾つかにおいて使用の候補
とはならない。即ち、これは、当然のことであるが、薬
剤を、いずれの脱プロトン化剤も含まない遊離塩基の形
態で提供することができない場合である。薬剤はプロト
ン化または脱プロトン化された形態で患者の皮膚に刺激
を生ずるべきではない。同様に、薬剤は、遊離塩基とし
て提供されない限り、何らの刺激も引き起こさない試薬
により脱プロトン化が可能とすべきである。これは、本
発明に従って使用することができる薬剤の種類を更に限
定するとともに明確にするものである。

【００３１】本発明に係る薬学活性剤は、セレギリン−
ＨＣｌ、プロプラノロール−ＨＣｌ、ケトロラック−Ｈ
Ｃｌ、ブプレノルフィン−ＨＣｌ、スコポラミン−ＨＣ
ｌ、テルブタリン−ＨＣｌ、クロニジン−ＨＣｌ、モル
ヒネ−ＨＣｌ、テラゾシン−ＨＣｌ、プラゾシン−ＨＣ
ｌ、ジルチアゼム−ＨＣｌ、ベラパミル−ＨＣｌおよび
シプロフロクサシン−ＨＣｌを含むことができるが、こ
れらの限定されるものではない。薬学活性剤の量は、広
範囲に変えることができる。幾つかの薬剤は１日当たり
数ミリグラムの投与量で活性があるが、１日当たり数千
ミリグラムを必要とするものもある。しかしながら、一
般には、本発明に係る薬学活性剤は、全配合物に対して
約０．１乃至約４５重量パーセントの範囲に亘る量で提
供される。より好ましくは、薬剤の量は、全配合物の重
量に対して約２乃至約２０重量パーセントの範囲にあ
る。

【００３２】薬学活性剤は、少なくとも約４．５−５．
０で、約１１−１１．５以下のｐＫｂを有する。脱プロ
トン剤は、少なくとも約３．５−４．０で、約１０．０
−１０．５以下のｐＫｂを有するようにすべきである。
薬学活性剤のｐＫｂとは、薬剤の遊離塩基形態のｐＫｂ
を常に云うものである。更に、脱プロトン剤のｐＫｂは
薬剤のｐＫｂよりも、少なくとも約０．７５、好ましく
は１．０、より好ましくは２．０小さくすべきである。

【００３３】「高度可塑薬剤」(highly plasticizing d
rug)なる語は、接着剤を流動化させかつ標準の段階で接
着剤に粘性常温流れを引き起こすように、（３００ＭＷ
未満の）低分子量を有し、標準の処理温度で液体であ
り、しかも油状または親油性の薬学または生物学活性剤
を意味する。これにより、接着剤は、滲出性があり、か
つ、最終的に凝集性のない即ちスプリット性(splittin
g)を有するものとなる。高度可塑薬剤を遊離塩基として
提供することができる場合には、ｐＫｂは問題とはなら
ない。多くの場合、本発明による高度可塑薬剤は、接着
剤と薬剤との最終混合物の重量（乾燥重量）に対して約
３％乃至約３５％の範囲の量が提供される。より好まし
くは、薬剤の量は約３％乃至約２５％の範囲にある。最
も好ましくは、本発明による高度可塑薬剤には、セレギ
リン、フルオキセチン(fluoxetine)、デス−メチルセレ
ギリン、テトラカインおよびクロルフェニラミンが含ま
れる。

【００３４】本明細書において使用されている治療接着
配合物には、経皮(percutaneous ortransdermal)薬剤配
給パッチなどの一部として使用することができる接着配
合物が含まれる。治療接着配合物は、パッチにおいて１
つ以上の薄い接着層として提供することができるととも
に、モノリシック構造体または比較的粘性のあるゲル状
物質としてパッチの凹部またはキャビティに配置するこ
とができる。

【００３５】本発明に係る治療接着配合物は、一般に、
少なくとも２つの成分、即ち、少なくとも１つの接着配
合物と薬学活性剤とを含む。使用される薬剤がプロトン
化された形態をなす場合には、プロトン化および脱プロ
トン化された形態の薬剤を溶解することができる溶媒を
含むことが必要となる。かかる溶媒は、乾燥後に配合物
に残留することができる。使用される薬剤がプロトン化
された形態で提供される高度の可塑薬剤である場合に
は、この種の溶媒の量は、得られる治療接着配合物の接
着特性に影響を及ぼす可能性があるので、最小にすべき
である。高度の可塑薬剤が遊離塩基として提供される場
合には、かかる溶媒を全く必要としない場合がほとんど
である。実際に、かかる状況の下では、可能であれば、
乾燥の際に追い出されない低揮発溶媒の使用は避けるの
が望ましい。これにより、所要の乾燥量を少なくして、
薬剤の損失を低くすることができる。更に、これにより
配合物のコストを低くすることができるとともに、接着
の問題の潜在的な源を除去することができる。プロトン
化形態の薬剤が使用される場合には、治療接着配合物は
また、少なくとも幾分かの量の生体親和性のある脱プロ
トン化剤を含む。これらの各成分は、染料、浸透高進
剤、架橋剤、接着促進剤、ゲル化剤、結晶化抑制剤、抗
炎症剤などのような、使用することができるその他のも
のとともに、互いに混合して、略均質な混合物とされ
る。次に、この混合物をフィルム、ブロックに成形し、
あるいは適宜の場合には、モールドに注型しまたはパッ
チのキャビティもしくは凹部に直接注型することができ
る。

【００３６】後述するように、高度可塑薬剤とともに有
用な接着配合物はより限定して定義されるが、本発明に
係る有用な接着配合物は、経皮パッチの形成に係る有用
な接着剤を含むことができる。広く云えば、これらに
は、アクリル樹脂、シリコーン樹脂、ポリイソアルキレ
ン、ゴム、酢酸ビニル、ポリイソブチレンゴム、ポリブ
タジエン、スチレン−ブタジエン（またはイソプレン）
−スチレンブロックコポリマゴム、アクリルゴムおよび
天然ゴム；ポリビニルアルキルエーテル、ポリ酢酸ビニ
ル、ポリ酢酸ビニルの部分鹸化生成物、ポリビニルアル
コールおよびポリビニルピロリドンのようなビニルベー
スの高分子材料；メチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのよう
なセルロース誘導体；ポルラン、デキストリンおよび寒
天のような多糖類；並びに、ポリエステルエラストマが
含まれる。当然にして、接着剤は生体親和性であるとと
もに非刺激性でなければならない。これらはまた、パッ
チを除去するときに患者を傷つけるほど接着力を発揮す
るものではないが、パッチによる処置が必要なときにパ
ッチを患者の皮膚に固着させることができるものでなけ
ればならない。接着剤は、本発明の治療接着配合物の他
の成分と適合することができるように選定することも重
要である。グループとして、アクリル接着剤が特に有用
であるとともにこの点において適合性があることがわか
り、従って、使用される接着剤はアクリルベースである
のが好ましい。より特定すると、本発明に係るアクリル
接着剤は、好ましくは、ブチル（メト）アクリレート
((meth)acrylate)、ペンチル（メト）アクリレート、ヘ
キシル（メト）アクリレート、ヘプチル（メト）アクリ
レート、オクチル（メト）アクリレート、ノニル（メ
ト）アクリレート、デシル（メト）アクリレート、ウン
デシル（メト）アクリレート、ドデシル（メト）アクリ
レートおよびトリデシル（メト）アクリレートのような
（メト）アクリル酸、並びに、上記したエステルの少な
くとも１つとこれと共重合することができる他のモノマ
とのコポリマとすることができる。

【００３７】この共重合性モノマには、例えば、（メ
ト）アクリル酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン
酸、無水マレイン酸およびフマール酸のようなカルボキ
シル基含有モノマ；スチレンスルホン酸、アリルスルホ
ン酸、スルホプロピルアクリレート、（メト）アクリロ
イルオキシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチ
ルプロパンスルホン酸およびアクリロイルオキシベンゼ
ンスルホン酸のようなスルホキシル基含有モノマ；ヒド
ロキシエチル（メト）アクリレートおよびヒドロキシプ
ロピル（メト）アクリレートのようなヒドロキシル基含
有モノマ；（メト）アクリルアミド、ジメチル（メト）
アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、テトラメ
チルブチルアクリルアミドおよびＮ−メチロル（メト）
アクリルアミドのようなアミド基含有アクリルモノマ；
アミノエチル（メト）アクリレート、ジメチルアミノエ
チル（メト）アクリレート、ジメチルアミノエチル（メ
ト）アクリレートおよび第三ブチル（メト）アクリレー
トのようなアルキルアミノアルキル基含有アクリルモノ
マ；メトキシエチル（メト）アクリレート、エトキシエ
チル（メト）アクリレート、ブトキシエチル（メト）ア
クリレート、テトラヒドロフルフリル（メト）アクリレ
ート、メトキシエチレングリコール（メト）アクリレー
ト、メトキシジエチレングリコール（メト）アクリレー
ト、メトキシポリエチレングリコール（メト）アクリレ
ートおよびメトキシポリプロピレングリコール（メト）
アクリレートのような分子中にエーテル結合を含むアク
リル酸のアルキルエステル；Ｎ−（メト）アクリロイル
アミノ酸のようなビニルモノマ；ウレタン、尿素または
アクリル酸のイソシアネートエステルのごときアクリル
酸モノマのような官能モノマ；並びに、（メト）アクリ
ロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニル
ピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピラジン、ビニル
ピペラジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビ
ニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラク
タム、ビニルオキサゾール、ビニルチアゾール、ビニル
モルホリン、スチレン、ａ−メチルスチレンおよびビス
（Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミノエチル）マレエートのよう
なビニルモノマが含まれる。

【００３８】（メト）アクリル酸および共重合性モノマ
の上記アルキルエステルには、アルキル部が直鎖または
枝分かれした異性体、並びに、置換基の位置が異なる異
性体および誘導体が含まれる。

【００３９】皮膚に対する接着特性と凝集性とのバラン
スの見地からすると、アクリル感圧接着剤量における
（メト）アクリル酸のアルキルエステルと、共重合性モ
ノマとの比は、重量で５０：５０乃至９９：１であるの
が好ましい。分子中にエーテル結合を含む（メト）アク
リル酸のアルキルエステルが低い皮膚刺激性の見地から
使用される場合には、（メト）アクリル酸／分子中にエ
ーテル結合を含む（メト）アクリル酸のアルキルエステ
ル／他の重合性モノマ／の比は、４０乃至８０／５９乃
至１０／１乃至４０とするのが望ましい。

【００４０】接着配合物は適宜の化学架橋処理（例え
ば、架橋性モノマの共重合および架橋剤の添加）あるい
は物理的架橋処理（例えば、紫外線および電子ビームの
ような電離線の照射）に供するのが好ましい。

【００４１】本発明によれば、一般に利用される接着剤
の量は、得られる配合物の全重量に対して約３０乃至約
８５重量パーセントの範囲にある。好ましくは、使用さ
れる接着剤の量は、得られる配合物の全重量に対して約
４５乃至約７５重量パーセントの範囲にある。

【００４２】本発明による経皮パッチが高度の可塑薬剤
を配給するのに使用される場合には、より特定したグル
ープのアクリルベース接着剤が有用であることがわかっ
た。これらは、本明細書においては、アクリル重合体接
着剤として識別されている。

【００４３】本発明のこの観点に係るアクリル重合体接
着剤は、主要単量体成分として約４０％乃至約９０％の
Ｃ_４−Ｃ_１２アルキルアクリレートを含む。経皮パッチ
の配合物に使用された４乃至１２個の炭素を有するアル
キルアクリレートを使用することができるが、他のアク
リレートも当然に使用することができる。本発明に係る
有用な従来のＣ_４−Ｃ_１２アルキルアクリレートには、
例えば、２−メチルヘキシルアクリレート、ブチルアク
リレート、ｎ−デシル、ｎ−ノニル、２エチオクチル、
イソオクチルおよびドデシルアクリレートが含まれる。
一般には、本発明に係るＣ_４−Ｃ_１２アルキルアクリレ
ートは、最終接着材料の重量を基準に約４０乃至約９０
％の量が使用される。しかしながら、より好ましくは、
Ｃ_４−Ｃ _１２アルキルアクリレートの量は、接着剤の重
量を基準として約６０乃至約８０重量％の範囲とされ
る。

【００４４】アクリル重合体接着剤の特性は、硬化性モ
ノマが使用されるかどうかによりおよび使用される硬化
性モノマのタイプによりめざましく変化させることがで
きる。重量で約１０％乃至約４０％のＣ_１−Ｃ_４アルキ
ルアクリレート硬化性モノマを、Ｃ_４−Ｃ_１２アルキル
アクリレートと組み合わせて使用することが、本明細書
において説明している高度可塑薬剤を経皮施用する場合
に、所望の治療配給を行うことができるとともに構造上
の一体性を提供することができるアクリル重合体接着剤
系を得るうえで重要であることがわかった。本発明によ
る有用なＣ_１−Ｃ_４アクリルアクリレート硬化性モノマ
には、例えば、メチルアクリレート、メチルメタクリレ
ート、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、ヒ
ドロキシエチルアクリレートおよびヒドロキシプロピル
メタクリレートが含まれる。より好ましくは、本発明に
係る有用なＣ_１−Ｃ_４アルキルアクリレート硬化性モノ
マの量は、接着剤の重量を基準として約１５％乃至約３
０％の範囲にある。

【００４５】高度の可塑剤とともに使用する場合のアク
リル重合体接着剤の属性は、大部分は、Ｃ_４−Ｃ_１２ア
ルキルアクリレートの機能と、選定される硬化性モノマ
とによることがわかった。種々の商業的に入手すること
ができる経皮接着剤の組成が表２に提供されている。

【００４６】

【表２】 種々の経皮接着剤の組成 ゲルバ ゲルバ デュロタック ゲルバ デュロタック デュロタック ７８８ ７３７ ２１９４ １７５３ ２５１６ ２８５２ Ａ^＊ ６７ ６７ ７５ ６１ ７０ ６５ Ｂ^＊ ３３ ２７．５ Ｃ^＊ ２８ ２８ ２０ ２５ Ｄ^＊ ５ ６ ７．５ Ｅ^＊ ５ ５ ５ Ｆ^＊ <0.5 <0.5 <0.１ イエス Ｇ^＊ ノー Ｈ^＊ Ｉ^＊ Ｊ^＊ Ｋ^＊ Ｌ^＊ Ａ^＊ ・・・２−エチルヘキシルアクリレート Ｂ^＊ ・・・メチルアクリレート Ｃ^＊ ・・・酢酸ビニル Ｄ^＊ ・・・アクリル酸 Ｅ^＊ ・・・ヒドロキシエチルアクリレート Ｆ^＊ ・・・グリシジルメタクリレート Ｇ^＊ ・・・Ｘ−リンカ(linker) Ｈ^＊ ・・・ブチルチチネート Ｉ^＊ ・・・アルミニウムイソプロポキシド(isopropoxide) Ｊ^＊ ・・・アルミニウムイソプロポキシド Ｋ^＊ ・・・ポリブチルチチネート Ｌ^＊ ・・・アルミニウム これらの物質はいずれも、同様の量の２−エチルヘキシ
ルアクリレート（Ａ・Ｃ_４−Ｃ_１２アルキルアクリレー
ト）と、架橋を容易にする同様の量の官能(functionali
zing)モノマとを有している。（配合物の３つは、約６
乃至約７．５％のアクリル酸を含み、残りの配合物は約
５％のヒドロキシチルアクリレートを含む。）本発明に
従って有効であることがわかった組成物の２つ、即ち、
ゲルバ１７５３とデュロタック８７−２８５２は、メチ
ルアクリレートである硬化性モノマを含んでいる。残り
の配合物は、硬化性モノマとして酢酸ビニルを含む。酢
酸ビニルはかかる目的に広く使用されているモノマであ
る。

【００４７】本発明によれば、架橋を容易にする官能モ
ノマを使用するのが望ましい。官能モノマは、架橋のた
めの官能基を提供する。かかる官能モノマは、本技術分
野において周知であり、これには、例えば、アクリル
酸、ヒドロキシエチルアクリレート、メタクリル酸およ
びアクリルアミドが含まれる。しかしながら、酸の形態
のアクリレート硬化性モノマを使用するときには、アク
リル酸のような官能モノマを使用するのが好ましく、硬
化性モノマがアルコールである場合には、ヒドロキシチ
ルアクリレート(hydroxy thylacrylate)のような化合物
が選定されるべきである。官能モノマは一般に、約１％
乃至約２０％の範囲で提供される。

【００４８】本発明によればまた、架橋剤を含むことが
望ましい。架橋剤は、チタン酸ブチル、チタン酸ポリブ
チル、酢酸アルミニウム亜鉛および他の多価金属、メチ
ロール尿素並びにメラミンを含むことができる。架橋剤
は一般に、接着剤の約０．００５乃至約２％の量が提供
される。

【００４９】架橋は、多数の因子により数多くの方法で
行うことができる。最も重要なことは、架橋は、架橋剤
の作用の態様による。商業的に入手することができるア
クリル重合体接着剤配合物のほとんどは、配合物を乾燥
させると活性化する架橋剤を使用している。これらの架
橋剤を活性にするのは熱ではなく、例えば、蒸発または
乾燥による溶媒の除去である。これらの溶媒を除去する
ための乾燥は、約３８乃至６０℃（１００乃至１４０°
Ｆ）のような完全に従来技術に属する条件の下で行うこ
とができる。ある種の配合物は架橋剤を含むことなく商
業的に入手することができるものである。例えば、ゲル
バ１４３０は、架橋剤を含まないこと以外はゲルバ１７
５３と同じである。これにより、（著しく低濃度の薬剤
が使用される場合のように）架橋が必要とされない場合
に対処することができ、あるいは異なる態様の作用を行
う架橋剤を選定することができる。

【００５０】更に、接着剤を液体の形態に保持するとと
もに架橋剤の活性化を広く防止する接着剤において見受
けられる溶媒は、プロトン化された薬剤を使用するパッ
チの溶解系の一部として添加することができる低揮発溶
媒と混同されるべきではない。商業的な接着剤配合物に
おいて通常見受けられる溶媒、時期尚早の架橋を単に防
止するために含まれる溶媒あるいは混合および処理の際
にだけ使用されて乾燥の際に蒸発されるエタノールのよ
うな比較的揮発性の高い溶媒は一般に、接着剤の特性に
関しては問題とならない。

【００５１】下記の表３に示すように、全く予期されな
いことであるが、得られる接着剤の特性は、比較的小さ
な変化および種々の成分の相対的な量とともに著しく変
化する。従って、モノマの独特な組み合わせが、特定の
接着剤配合物が本明細書に記載の高度可塑剤を用いた場
合に満足することができるものとなるかどうかの主たる
要因となることは明らかである。

【００５２】

【表３】 種々の接着剤の種々の物理的特性に及ぼす セレギリンと可塑剤の組み合わせの影響 接着剤 可塑剤 セレギリン SSからのPEL 物理観察 （ｇ／インチ） ゲルバ −０− 〜１８％ − 接着剤の移行なし １７５３ −０− 〜１５％ １１１０ 滲出なし −０− 〜１０％ ９３３ １０％ＰＧ ８％ ５２７ デュロタック 接着剤移行 ８７−２１９４ １０％ＰＧ ８％ ２２１７ （凝集不良） ゲルバ 接着剤移行 ７８８ １０％ＰＧ ８％ １２６７ デュロタック ８７−２５１６ １０％ＰＧ ８％ ９６０ 接着剤移行 ゲルバ ２６５５ −０− １８％ − 全接着剤不良 デュロタック −０− １２％ − 接着剤移行なし ８７−２８５２ 滲出なし −０− １８％ − 幾分軟質 上記したようなＣ_１−Ｃ_４アルキルアクリレート硬化性
モノマを含む接着剤／薬剤配合物だけが、接着剤の移行
と滲出の点から必要な性能を提供するものであり、皮膚
への接着剤の移行を生ずることのない経皮施用に有用で
あった。

【００５３】ゲルバ１７５３は、接着剤移行と滲出の点
から許容することができる結果を提供していることが表
３からわかる。しかしながら、プロトン化された薬剤を
含む系において使用される比較的低揮発性の溶媒である
プロピレングリコール（「ＰＧ」）を１０％含む配合物
は、接着特性が比較的乏しかった。この種の溶媒は、高
度可塑薬剤の可塑作用を高めるだけであることがわかっ
た。従って、遊離塩基の形態をなす高度可塑薬剤が使用
される場合、かかる低揮発性溶媒の使用をなくすことが
できないときには、かかる使用を少なくすることが望ま
しい。当然のことであるが、これはコストを低減させ、
患者が曝される化学薬品を少なくし、しかも配合物の調
製と乾燥の双方の観点から処理時間を短くすることがで
きるので、処理のうえで別の利点も発揮する。

【００５４】成分の適宜の組み合わせを含む他のアクリ
ル重合接着剤には、ゲルバ２８７３（１７５３と同様で
あるが残留モノマを含まない）およびデュロタック８７
−２８５２が含まれる。

【００５５】使用される薬学活性剤がプロトン化形態を
なす場合には、接着剤との混合前、混合の際または混合
後に遊離の形態に変えて、患者の皮膚に一層容易に浸透
することができるようにしなければならない。高度可塑
剤を含むプロトン化形態の薬学活性剤は一般に、上記し
た接着剤物質とは適合しない。しかしながら、本発明者
によれば、この問題は、薬学活性剤をプロトン化および
非プロトン化の双方の形態に保持することができる非水
溶媒に、通常は固体のこの塩を溶解することにより解決
することができることがわかった。この場合にも、使用
される溶媒がＰＧのように比較的低揮発性を有する場合
には、この種の溶媒と高度可塑剤の使用に基づく交換(t
rade-off)がある。

【００５６】本発明によれば、非水溶媒はアルコールで
あるのが好ましい。本発明によるアルコールには、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール
および第三ブチルアルコールのようなモノアルコールが
含まれる。このアルコールはまた、一般に低分子量のポ
リオール、即ち、プロピレングリコールおよび平均分子
量が約４００未満のポリアルキレングリコールのような
グリコールとすることができる。例えば、非水溶媒は平
均分子量が約２００乃至約４００のポリエチレングリコ
ールとすることができる。

【００５７】最も好ましくは、本発明による非水溶媒
は、長さが約２乃至約４個の炭素の標準短鎖ポリオール
である。かかるポリオールは、１，４ブタンジオール、
グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコ
ールなどを含むことができる。本発明により有用なもの
としては更に、例えば、酢酸エチル、酢酸セルロース、
酢酸ビニルなどのような酢酸エステルがある。

【００５８】非水溶媒は、プロトン化と非プロトン化の
双方の形態の、接着剤物質および薬学活性剤と適合性を
有するだけでなく、生体親和性のある脱プロトン化剤と
も適合性を有することが重要である。更にまた、非水溶
媒は、プロトン化および非プロトン化の双方の形態の生
体親和性脱プロトン化剤と適合するものでなければなら
ない。非水溶媒はまた、患者の皮膚と接触したときに刺
激または不快感を与えないように生体親和性を有するも
のでなければならない。

【００５９】本発明により使用される非水溶媒の量は、
薬学活性剤と生体親和性脱プロトン化剤の双方を完全に
溶解するのに十分なものでなければならない。かくし
て、この量は、使用される各成分の量とともに広範に変
えることができる。しかしながら、一般には、本発明に
係る治療接着配合物は、配合物の全量に基づき約５乃至
約３０重量パーセントの範囲の量の非水溶媒を含むこと
ができる。より好ましくは、非水溶媒は、全配合物の重
量を基準として約１０乃至約２０重量パーセントの量が
提供される。

【００６０】薬学活性剤が高度可塑薬剤である場合に
は、使用される非水溶媒、特に、乾燥の際に蒸発しない
非水溶媒の量を少なくすることが必要となる場合がる。
上記したように、ある種の溶媒は、薬剤の高度の可塑性
を引き立たせることができ、あるいは残留しているとき
には、得られるパッチの接着特性を低減させることがで
きる。このような場合には、乾燥の際に揮発しあるいは
蒸発する溶媒だけを使用するのが好ましく、かつ、他の
溶媒は約１０重量％未満の量を使用するのが好ましい。
好ましくは、できるだけ少量の溶媒が使用される。本発
明のこの観点により有用な溶媒の正確な量は、選定され
るアクリル重合体接着剤系そのもの、使用される特定の
高度可塑薬剤および提供される高度可塑薬剤の量により
かなり変わってくる。しかしながら、一般には、薬剤の
高度可塑化がより高度になりかつ含量全体が多くなるに
つれて、適応することができる非揮発性溶媒の量を、所
望しない特性が生ずる前に少なくすることができる。

【００６１】当然のことであるが、約３８乃至９３℃
（１００−２００°Ｆ）の温度での標準乾燥処理の際に
は、接着剤の一部として提供されあるいは添加される系
の溶媒は、蒸発されあるいは乾燥される。高揮発性の溶
媒は追い出され、低揮発性の溶媒は乾燥される。しかし
ながら、この処理は、特に高度の可塑薬剤を使用すると
きに、薬剤の損失を引き起こす可能性がある。従って、
所望により約３％乃至約３５％の乾燥体を含む配合物ま
たはパッチを提供するためには、乾燥前に接着剤に１０
０％という量（７０重量％）の薬剤を余分に加えること
が必要となる場合がある。追加の薬剤の量は、使用され
る薬剤と、接着剤の種類と、溶媒の量および種類と、乾
燥条件とにより変わる。乾燥温度を下げるとともに余分
な溶媒（商業的に入手される接着剤には見られない溶
媒）を除去することにより、薬剤損失量を少なくするこ
とができる。ばらつきのない配合および乾燥条件とする
ことにより、薬剤の損失量を定めて損失を完全に補償す
ることができる。これにより、所望の量の薬剤を含むパ
ッチを得ることができる。

【００６２】最後に、提供される生体親和性の脱プロト
ン化剤は、薬学活性剤を実質上脱プロトン化するように
十分に強いものでなければならないが、皮膚に長時間曝
したときに刺激を与えるほど攻撃的であってはならな
い。生体親和性脱プロトン化剤はまた、接着剤物質と非
水溶媒の双方において、プロトン化および非プロトン化
の双方の形態で、薬剤と貯蔵適合性を有するとともに可
溶性であるように選定されなければならない。

【００６３】薬学活性剤を実質上脱プロトン化するよう
に十分に強いものであるとするためには、生体親和性脱
プロトン化剤は脱プロトン化形態の薬学活性剤のｐＫｂ
よりも少なくとも０．７５低いｐＫｂを有するようにす
べきである。より好ましくは、ｐＫｂの差は１．０もし
くは２．０あるいはこれよりも大きい。例えば、遊離形
態の活性薬剤が約９．０のｐＫｂを有する場合には、本
発明による脱プロトン化剤は、約８．２５、より好まし
くは８以下のｐＫｂを有するようにすべきである。同時
に、生体親和性脱プロトン化剤は、皮膚に長期間曝した
ときに刺激を生ずるほど攻撃的であってはならない。か
くして、脱プロトン化剤のｐＫｂは、少なくとも約３．
５−４．０よりも低く、あるいは約１０．０−１０．２
５を越えるものであってはならない。より好ましくは、
（脱プロトン化形態の）薬剤のｐＫｂは、約５乃至約１
１の範囲にあり、脱プロトン化剤のｐＫｂは４乃至約１
０の範囲にある。当然のことであるが、ある場合には、
より低いｐＫｂを使用することができるが、刺激の危険
性はそれに応じて高くなる。

【００６４】皮膚に長時間曝すというは、パッチが数時
間皮膚と接触するだけの場合もあるが、数日間に亘る場
合もあることを意味する。より長期間という意味におい
ては、パッチは約８時間よりも長期間皮膚と接触状態に
おかれるということから、この語の意味が容易に理解さ
れるべきである。しかしながら、より短い期間曝される
パッチに関しては、皮膚に長期間曝されるという語は皮
膚の同じ領域にパッチを繰り返し施用することにより引
き起こされる刺激を意味する。

【００６５】本発明による生体親和性脱プロトン化剤
は、薬剤を脱プロトン化することができるとともに本発
明の配合物と適合性を有するいずれかの化合物とするこ
とができる。好ましくは、生体親和性脱プロトン化剤
は、重合体イミン、芳香族イミン、アルカノールイミ
ン、重合体アミン、芳香族アミン、アルカノールアミ
ン、アルキル−アリールアミンなどとすることができ
る。

【００６６】本発明による特に好ましい脱プロトン化剤
には、例えば、トリエタノールアミン、ジエタノールア
ミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、アンモ
ニアなどのようなアルカノールアミンが含まれる。本発
明による他の生体親和性脱プロトン化剤には、例えば、
ポリエチレンイミン（「ＰＥＩ」）のような重合体イミ
ン、Rohm Pharmacyから入手することができるユードラ
ジット(Eudragit)Ｅ１００のようなポリジメチルアミノ
エチルメタクリレートおよびポリアクリロアミンが含ま
れる。ＰＥＩは、薬学活性剤の幾分かを封入しあるいは
取り込むことができる球またはケージを形成する傾向が
あるので、特に関心のある生体親和性脱プロトン化剤で
ある。ＰＥＩとプロトン化薬剤との反応速度は、多く
は、ＰＥＩの分子量に依存する。従って、ＰＥＩのサイ
ズを調整することにより、脱プロトン化の速度を少なく
ともある程度まで制御することができる。

【００６７】更に、脱プロトン化剤として第２の薬剤を
使用することもできる。例えば、薬剤Ｘが９のｐＫｂを
有し、薬剤Ｙが少なくとも約８．２５のｐＫｂを有する
場合には、薬剤Ｙは薬剤Ｘを脱プロトン化するのに使用
することができる。これにより、薬剤Ｘは、皮膚に対す
る大きな浸透速度を有するものとなる。これは、Ｙが局
所的に作用するようになっており、かつ、形成される塩
の形態が問題とならないように比較的長期間に亘って施
用されるようになっている場合、あるいは塩の形態の薬
剤Ｙが比較的大きい皮膚浸透速度を保持している場合に
特に有用である。更に、約０．７５未満のｐＫｂ差を有
する２つの薬剤を使用して、両者間の競合的な脱プロト
ン化反応を組み立てるのが望ましい場合もある。

【００６８】この場合にも、本発明による生体親和性脱
プロトン化剤の量は、数多くの因子によって変わる。こ
の量は、利用される薬学活性剤の量に著しく依存する。
更にまた、脱プロトン化剤と薬学活性剤との強度即ちｐ
Ｋｂの差もまた、どの位多くの脱プロトン化剤が必要で
あるかを定める場合に役割を担う。使用される脱プロト
ン化剤の範囲もまた、脱プロトン化反応の化学量ととも
に変わる。一般には、プロトン化された薬学活性剤の量
が定められた場合、化学量論的に対応する量の脱プロト
ン化剤が使用されるべきである。完全な反応を確保する
ように、脱プロトン化薬学活性剤の量に対して脱プロト
ン化剤を過剰に加えることが望ましいものとすることが
できる。

【００６９】本明細書に記載の配合物は、カボシル(Cab
osil)のごときヒュームドシリカのような粘度調整剤、D
uPontから入手することができるエルバサイト(Elvacit
e)のような接着剤適合性アクリルポリマおよびポリビニ
ルピロリドン（ＩＳＰから入手することができるプラズ
ドン(Plazdone)Ｃ−３０）、（Rohm and Haasから入手
することができるアクリゾル(Acrysol)Ｇ−１１０のよ
うな）ポリアクリル酸アンモニウム、（Aqualonから入
手することができるクルセル(Klucel)のような）ヒドロ
キシプロピルセルロースのようなビニルポリマを含むこ
ともできる。粘度調整剤は、薬剤の解放および／または
脱プロトン化反応の速度を制御する作用を行うことがで
きる。（イソプロポキシドのような）金属アルコキシ
ド、（Cytec Industries, Inc.から入手することができ
るサイリンク(Cylink)ＨＰＣ樹脂のような）メラミンベ
ースのポリオール、（DuPont Chemicalsから入手するこ
とができるタイザー(Tyzor)のような）有機チタン酸塩
のような架橋剤も使用することができる。本発明の組成
物は更に、ポリプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、（オレイン酸のような）不飽和長鎖脂肪酸、
（エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールのよ
うな）短鎖アルコール、ジメチルスルホキシド、アゾー
ン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、デシルメチルスルホ
キシド、（ラウリル硫酸ナトリウムのような）陰イオン
界面活性剤、（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン
モノレートのような）非イオン界面活性剤、（Ｎ，Ｎ−
ビス（２−ヒドロキシエチル）−オレイルアミンのよう
な）陽イオン界面活性剤、（ドデシル−ジメチルアンモ
ニオプロパンスルフェートのような）双性イオン界面活
性剤、テルペンのような１つ以上の浸透高進剤を含むこ
とができる。これらは、薬剤を脱プロトン化剤として使
用する場合に、その後にプロトン化される薬剤の配給プ
ロファイルが有意に高められるので特に有用である。ヒ
ドロコルチゾン、フルルビプロフェンおよびインドメタ
シンのような抗刺激剤も有用である。

【００７０】本発明に係る治療配合物は、数多くの方法
でつくることができる。特に好ましい方法では、例え
ば、ＴＥＡまたはＰＥＩのような脱プロトン化剤を、例
えば、１、２プロパンジオ−ルのような少量の非水溶媒
と混合する。次に、この溶液をアクリル接着剤ベース材
料に混入する。その後、例えば、セレギリン−ＨＣｌの
ようなプロトン化形態の薬学活性剤を非水溶媒、好まし
くは、脱プロトン化剤を溶解するのに使用したのと同じ
非水溶媒に溶解する。次いで、薬剤含有溶液を接着剤ベ
ースと溶解した脱プロトン化剤との混合物に添加する。
アクリル接着剤ベースの中で、セレギリン−ＨＣｌと脱
プロトン化剤、即ち、ＴＥＡは、ＴＥＡ−ＨＣｌと遊離
のセレギリンが形成されるように反応を行う。この反応
の反応速度論は、これらの最終生成物に著しく好都合で
ある。当然にして、成分の添加の順序は変えることがで
きる。例えば、ＴＥＡ溶液はセレギリン−ＨＣｌ溶液に
加えることができ、次いで、得られた混合物を接着剤に
添加することができる。一般的には、全ての混合は、室
温で行うことができる。しかしながら、脱プロトン化反
応は、幾分発熱とすることができ、従って、混合物を冷
却して薬剤の分解を防止するのが有利である。本発明に
よる混合物が形成された後であって、脱プロトン化反応
が行われているうちに、材料を直接移送して経皮パッチ
に導入することができる。

【００７１】典型的なパッチが図１に示されている。こ
のパッチは、支持層１と、剥離層２と、層１と２との間
に配置された、接着剤と薬剤の双方を含む遊離の形態を
なす治療接着配合物３とを含んでいる。使用に際して
は、剥離層をはがして接着剤の表面を露出させ、皮膚に
被着する。支持層は配合物を含むとともに汚染を防止す
る作用を行う。経皮パッチの製造に有用な材料は本発明
において使用することができ、 ほとんどの構成が適し
たものとなる。

【００７２】本発明の別の観点によれば、プロトン化さ
れた薬学活性剤を、接着剤材料との混合物に導入する前
に脱プロトン化することができる。この場合には、薬学
活性剤と脱プロトン化剤は、上記したように、２つの成
分間の反応が完了するまで溶媒中で混合される。一般的
には、化学量論量またはこれよりもわずかに多い脱プロ
トン化剤を、薬学活性剤の量に対して使用して、平衡に
より脱プロトン化反応が完了まで導かれるようにする。
この反応により、結晶またはこれによりプロトン化され
た脱プロトン化剤の沈降物が形成されることがしばしば
ある。かかる結晶の混入による悪影響は一般にはない
が、可能であればかかる結晶の形成を最小にしあるいは
結晶を完全に除去するのが好ましい。従って、混合物を
接着剤材料ベースに混入する前に、混合物を遠心分離処
理、ろ過処理あるいはその他の処理に供して、固体の結
晶または沈降物を除去する。次に、主として溶媒と脱プ
ロトン化された薬学活性剤からなる残りの溶液は、幾分
かの残留液脱プロトン化剤とともに、接着剤混合物に混
合し、次いで、上記したように経皮パッチの製造に使用
される。接着剤を使用して経皮パッチを構成する前に、
接着剤から結晶その他の固体を除去することもできる。
これは上記のようにして行われる。

【００７３】本発明の別の観点によれば、脱プロトン化
反応の速度、従って、プロトン化された薬学活性剤の遊
離の形態への転化の速度を制御するのが望ましい場合が
ある。従って、本発明は、上記したハイバ等の特許とは
異なることが理解されるべきである。ハイバ等の特許に
おいては、使用の直前まで、治療剤とその活性化剤との
反応を実質上停止するように物理的なバリヤが設けられ
ている。これらの物質は、製造から保管を通じて使用時
まで完全に分離した状態に保持しなければならない。こ
れに対して、本発明においては、反応速度を制御する工
程が取り入れられても、プロトン化形態の薬学活性剤と
生体親和性脱プロトン化剤との反応が、製造中あるいは
その後の短い期間に亘ってある程度行われる。別の転化
反応が使用前の保管中に行われる。

【００７４】反応の速度を制御する方法の１つを上記し
たが、これはＰＥＩを使用するものである。他のケージ
状の脱プロトン化剤もまた、使用することができる。同
様に、２つの反応種の相互作用を幾分制限するが、完全
になくすことはないマイクロカプセル、微小球またはマ
トリックスマイクロ粒子の内部に薬学活性剤または生体
親和性脱プロトン化剤を配置することもできる。マイク
ロカプセル材料の浸透性の程度または溶解の程度は、少
なくとも部分的に速度制御に関与する。あるいは、接着
剤物質および／または配合物全体の粘度および／または
架橋の程度は、増減させることができる。接着剤混合物
の粘度および／または分子量が大きくなると、種々の成
分の拡散時間が長くなるとともに、反応時間は遅くな
る。本発明に係るパッチはまた、概ね低温で保管するこ
とができるので、反応速度を同様に制御することができ
る。

【００７５】本発明に係る別の有意の方法は、本発明に
係る接着剤物質の２つ以上の相を別個に形成するもので
ある。接着剤層の一方は、非水溶媒に溶解したプロトン
化形態の薬学活性剤を混入して含むものとなる。第２の
層（接着剤または非接着剤）は、非水溶媒に溶解した生
体親和性脱プロトン化剤を含むものとなる。これらの２
つの層は、次に、重合されまたは互いに密着して配置さ
れる。一方の層の脱プロトン化剤と隣接する層の薬学活
性剤とのある程度の反応が、接触後実質上直ちにあるい
は短時間経過後に行われる。しかしながら、構成によっ
ては、継続される反応の比率は、種々の層を介して行わ
れる拡散に依存させることができる。最終的には、薬学
活性剤の全体が脱プロトン化される。

【００７６】図２に示すように、この種の経皮パッチ
は、支持層１と、剥離層２と、剥離層に隣接する第１の
接着剤層３と、接着剤層３と支持層１との間に配置され
た第２の層４とを有している。第２の層４は、接着剤層
とすることができるが、接着剤層である必要はない。プ
ロトン化された薬剤が先づ層３および４の一方に配置さ
れ、脱プロトン化剤が他方の層に配置される。時間が経
過して、薬剤が遊離の形態に変わると、薬剤の分布が層
内で変わる。使用の際には、剥離層２が剥がされて、第
１の接着剤層３の表面を露出させ、次いで、この接着剤
層が皮膚に被着される。支持層１は、物質即ち材料を含
むとともに汚染を防止する作用を行う。経皮パッチの製
造に有用な材料をこのパッチにおいて使用することがで
きるとともに、ほとんどの構造が適している。

【００７７】この後者の構成によれば、更に別の利点が
得られる。即ち、本明細書に記載の接着パッチの製造の
際には、薬学活性剤を含む接着剤混合物をパッチに導入
しあるいはモールドに成形してから、材料を乾燥させ
る。この乾燥の際には、薬学活性剤の幾分かが蒸発する
ことは稀なことではない。これにより、投与形態物は配
給される治療物質の量が重量不足となり、あるいはある
量の薬学活性剤が蒸発により失われることを予期して、
過剰の薬学活性剤を含む湿潤混合物を調整することが必
要となるので、製造者には余分なコスト負担が生ずるこ
とになる。しかしながら、本発明の一の観点によれば、
脱プロトン化剤と薬学活性剤を２つの異なる層に溶解
し、各層を別個に乾燥する。脱プロトン化剤とプロトン
化された薬剤はいずれも、乾燥の際に印加される熱に対
して脱プロトン化された薬学活性剤ほどの感受性は示さ
ない。乾燥後は、個々の層は、脱プロトン化反応が開始
可能なように互いに密着させることができる。

【００７８】最後に、使用される薬剤が本明細書におい
て説明したような高度可塑剤である場合には、遊離塩基
の形態物としてあるいはプロトン化薬剤として接着剤に
添加することができる。前者の場合には、脱プロトン化
剤と、多くの場合、溶媒は必要とされない。後者の場合
には、本明細書において説明した他のプロトン化薬学活
性剤を用いた場合と同様、溶媒と脱プロトン化剤の双方
が必要となる。

【００７９】高度可塑剤を遊離の形態で含むパッチの配
合は、遥かに簡単な操作となる。薬剤は、アクリル重合
接着剤および他の追加の賦形剤と混合するだけであり、
次いで、経皮パッチの製造において従来使用されている
方法により処理されるだけである。材料はフィルムに形
成され、モールドに注型されたブロックなどの形態で乾
燥される。

【００８０】

【発明の効果】本発明は、以上のように構成されている
ので、セレギリンのような高度可塑薬剤に対しておよび
／またはプロトン化された形態の種々の薬剤の使用に対
して満足に適応することができる。

【００８１】以下、本発明を実施例に関して更に説明す
る。

【００８２】実施例１ ３つの配合物を本発明に従ってつくった。配合物は、表
４に示す通りであった。

【００８３】

【表４】 成分 湿潤基準 乾燥基準^＊ セレギリンベース ３．５ ５ ゲルバ１７５３ １１９ ８５ セレギリンベース ６．７４ １０ ゲルバ１７５３ １３４．４ ８０ セレギリンベース ９．４５ １５ ゲルバ１７５３ １０５ １５ ＊は部である。 各配合物は、同じ手順でつくった。表４に示す液体薬剤
を秤量した。乾燥薬剤の記載量も同様に秤量した。攪拌
を穏やかに継続しながら薬剤を接着剤にゆっくり加え、
均質な混合物をつくった。この薬剤／接着剤混合物の薄
膜を、ロール式ナイフ技術を使用して、剥離−被覆プラ
スチック／紙基体に７０−９５ｍｇ／１０ｃｍ^２の制御
された厚さでつくった。次に、コーティングを約４３乃
至６０℃（１１０乃至１４０°Ｆ）の温度のオーブンに
おいて乾燥し、溶媒を除去した。次に、この乾燥した薬
剤−ポリマのフィルムをＰＥＴ／ＰＥから形成した支持
材料に積層し、打ち抜いてパッチを作成した。

【００８４】実施例２：セレギリン−ＨＣｌのセレギリ
ン遊離塩基への転化の分析検討 セレギリン−ＨＣｌと下記の脱プロトン化剤の１つとを
水に添加し、標準的な手順を使用して濁りに関して分析
を行った。結果は、下記の表５に示す通りであった。

【００８５】

【表５】 脱プロトン化剤 ｐＫｂ 濁り ジエチルアミン ３．０７ イエス トリエチルアミン ３．２８ イエス エタノールアミン ４．５ イエス アンモニア ４．７５ イエス トリエタノールアミン ６．２ イエス イミダゾール ７．０５ イエス ピリジン ８．７７ イエス−わずか アニリン ９．３４ ノー セレギリン遊離塩基、即ち、脱プロトン化形態のセレギ
リンは、極く控えめに水に可溶である。従って、本発明
に従って使用される溶媒は非水溶媒であることが重要で
ある。得られた混合物を目視観察したところ、試験され
たケースのほとんどにおいて濁りが認められた。濁り
は、水に容易に可溶なセレギリン−ＨＣｌの、水に不溶
な遊離塩基への転化によるものであった。

【００８６】セレギリンの遊離形態物即ち遊離塩基は、
約９．０のｐＫｂ値を有する。表５から明らかなよう
に、８．７７のｐＫｂを有するピリジンは、幾分わずか
な濁りを生じたが、これはセレギリン−ＨＣｌのセレギ
リン遊離塩基へ幾分かのレベルの転化があったことを示
している。しかしながら、ｐＫｂがセレギリンよりも高
いアニリンは濁りを生じなかったが、これは遊離塩基の
形態への転化がないことを示している。７．０５のｐＫ
ｂを有するイミダゾールは強い濁りを生じたが、これは
有意の転化があったことを示している。

【００８７】ジエチルアミンおよびトリエチルアミンも
また、セレギリン−ＨＣｌの遊離塩基形態への転化を示
す有意の濁りを生じた。しかしながら、これらの脱プロ
トン化剤は、ｐＫｂが低くかつ得られるｐＨが高いの
で、本発明に従って使用するには一般に適していない。
当然のことであるが、必要とする皮膚への曝露がごく短
時間であるパッチ配合物あるいは必要とする活性成分の
濃度が著しく低いパッチ配合物は、かかる物質を使用す
ることができる。

【００８８】試験媒質としてプロピレングリコールを使
用して、試験を繰り返した。セレギリン遊離塩基の濃度
をシクロヘキサン抽出物のＵＶ吸光度により測定し、セ
レギリン遊離塩基の化学量論値と比較した。結果は、表
６に示す通りであった。

【００８９】

【表６】 リスト ｐＫｂ セレギリン遊離塩基転化 イミダゾール ７．０５ １００％ ピリジン ８．７７ １５％ アニリン ９．３４ ０％ ｐＫｂが７．０５のイミダゾールは、約１００％のセレ
ギリン転化を生じた。８．７７のｐＫＢを有するピリジ
ンは、１５％のセレギリン遊離塩基転化を生じた。ｐＫ
ｂが９．３４のアニリンは転換を生じなかった。このデ
ータは、上記した濁りの目視観察を強く支持している。

【００９０】実施例３：追加の分析試験 追加の試験を、種々の薬学活性剤をプロピレングリコー
ルの２５％溶液に溶解し、実施例２に記載のようにして
分析を行うことにより行った。約３．２８のｐＫｂを有
するトリエチルアミンは、フェニルプロプラノロール−
ＨＣｌおよびプロプラノロール−ＨＣｌ（遊離塩基形態
物はｐＫｂがそれぞれ４および５である）を転化するこ
とができた。ＵＶ試験により、転化は実質上完全である
ことがわかった。これは、塩化水素塩から遊離塩基形態
への完全転化には約０．７５のｐＫｂ差（フェニルプロ
プラノロールの場合には０．７２の差）が必要であるこ
とを示している。

【００９１】当然のことであるが、トリエチルアミンは
測定ｐＨ値が約１１．７で、計算ｐＨ値が約１３．７で
あった。この物質は、特殊な状況下を除き、本発明に従
って使用するには一般にアルカリ性が強すぎ、特に計算
ｐＨ値が高すぎるものと考えられる。実際のｐＨ１１．
７は許容することができるが、実際のｐＨ１３．７は許
容されない。同様に、フェニルプロプラノロール−ＨＣ
ｌは、刺激を生ずるほど低いｐＫｂを有する脱プロトン
化剤を使用することが一般に必要となる。更に、この薬
剤自体の遊離塩基形態は、本発明に従って使用するには
一般にアルカリ性が強すぎる約１３のｐＨを有する。

【００９２】ｐＫｂが４．７５であるアンモニアは、ベ
ラパミル−ＨＣｌ（遊離塩基形態はｐＫｂが６）を完全
に脱プロトン化するとともに、プロパノール（遊離塩基
形態はｐＫｂが５）を部分的に脱プロトン化することが
できた。これもまた、完全な反応を確保するには、薬剤
と脱プロトン化剤とのｐＫｂの差が約０．７５以上必要
であることを示している。ｐＫｂが６のトリエタノール
アミンは、スコポラミン−ＨＣｌおよびクロニジン−Ｈ
Ｃｌをそれぞれの遊離塩基形態（ｐＫｂはそれぞれ７−
８および７）に完全に変えることができた。

【００９３】実施例４ ０．６ｋｇのセレギリン−ＨＣｌを、２ガロンの容器に
おいて１，２プロパンジオール１．１７ｋｇに、エアミ
キサを使用して穏やかに攪拌しながら溶解した。別の２
リットルの容器に、ＴＥＡ０．４０７ｋｇを、周囲雰囲
気においてエアミキサからの穏やかな攪拌によりエタノ
ール０．４ｋｇと混合した。別の５ガロン容器に３．５
５ｋｇの液体接着剤のゲルバ１７５３を入れ、これにエ
タノール０．５ｋｇを高剪断ミキサを使用して混合し
た。エタノールが全て溶解してから、ＴＥＡのエタノー
ル溶液を２リットル容器から、高剪断ミキサ（シャー(S
harr)ミキサ）を使用して混合を継続しながら接着剤に
徐々に混入した。ＴＥＡ溶液を完全に添加してから、セ
レギリン−ＨＣｌの１，２プロパンジオール溶液を、２
ガロン容器から連続して混合されている接着剤に徐々に
添加した。混合を、均質な混合物が得られるまで継続し
た（約３０分）。最終接着剤混合物をシリコーン処理さ
れた剥離ライナに（ロール式ナイフ塗布法により）コー
ティングし、３ゾーンオーブンにおいて連続して乾燥を
行い、約０．０２５ｍｍ（１ミル）のポリエステルのよ
うな支持層に「インライン」積層を行った。次いで、こ
の積層体を打ち抜いて円形の１０ｃｍ^２のパッチにし、
ヒートシール可能な袋に詰めた。

【００９４】実施例５ 実施例４の処理を繰り返した。しかしながら、３．６ｋ
ｇのセレギリン−ＨＣｌを１，２プロパンジオール６．
３ｋｇに溶解した。従って、ＴＥＡの量は、０．４０７
ｋｇから２．４４ｋｇに増加し、２．４ｋｇのエタノー
ルと混合した。ゲルバ１７５３接着剤の量は、２１．０
ｋｇに増加し、３．０ｋｇのエタノールで希釈した。接
着剤混合物をシャーミキサを使用して攪拌するととも
に、セレギリン−ＨＣｌとＴＥＡの双方の溶液を実施例
４に記載のようにして混合物に添加した。コーティン
グ、乾燥および積層を実施例４に記載のようにして行っ
た。積層体の打ち抜きとパッチの袋詰めを実施例４に記
載のようにして行った。

【００９５】実施例６ １７．７７３ｋｇのセレギリン−ＨＣｌを、エアミキサ
を使用した穏やかな攪拌の下で１，２プロパンジオール
３４．５５ｋｇに溶解した。別の容器において、ＴＥＡ
１２．０４６ｋｇを１２．０４６ｋｇのエチルアルコー
ルと合わせ、エアミキサを使用して混合を行った。別の
１０ガロンのミキサに１６．０５ｋｇのゲルバ１７５３
を入れ、エタノール５．７ｋｇを混入した。ＴＥＡ溶液
３．６５ｋｇを接着剤混合物に加え、シャーミキサを使
用して極めて十分な混合を行った。セレギリン−ＨＣｌ
溶液７．９２６ｋｇを加えた。均質な混合物が得られる
まで混合を継続した。最終混合物を遠心分離器に圧送
し、ＴＥＡ−ＨＣｌの結晶を清澄な接着剤混合物から１
７，０００ｒｐｍで分離した。セレギリン遊離塩基を含
む清澄な接着剤混合物を別の容器に集めた。清澄な接着
剤混合物のコーティング、乾燥および積層を実施例４に
記載のようにして行った。積層体の打ち抜きおよびパッ
チの袋詰めを実施例４に記載のようにして行った。

【００９６】実施例７ ８．８２ｋｇのセレギリン−ＨＣｌを、エアミキサを使
用した穏やかな攪拌の下でステンレス鋼容器に入れたプ
ロパンジオール１６．９２ｋｇに溶解した。ＴＥＡ５．
９８ｋｇを５．９８ｋｇのエチルアルコールと、６００
ｒｐｍのエアミキサを使用した穏やかな攪拌の下でステ
ンレス鋼容器において混合を行った。セレギリン−ＨＣ
ｌ溶液を混合しながら、２つの容器の内容物を混ぜ合わ
せ、ＴＥＡ溶液を約１０分間徐々に加え、次いで、最小
８時間放置した。ＴＥＡ−ＨＣＬ結晶のスラリを含む上
記溶液を低速で遠心分離器に圧送した。遠心分離物を分
離し、１０ガロンのステンレス鋼容器に集めた。遠心分
離物１０．９１ｋｇを別の容器においてシャーミキサを
使用して５９．３ｋｇのゲルバ１７５３に分散させた。
均質な接着剤混合物が実現するまで混合を継続した。接
着剤混合物のコーティング、乾燥および積層を実施例４
に記載のようにして行った。積層体の打ち抜きおよびパ
ッチの袋詰めを実施例４に記載のようにして行った。

【００９７】実施例８ １８グラムのセレギリン−ＨＣｌを、時期攪拌器を使用
した穏やかな攪拌の下で１００ｍｌのビーカにおいて４
０℃の１，２プロパンジオール３５グラムに溶解した。
別の１５０ｍｌのビーカにおいて、ゲルバ１７５３接着
剤４８．３５グラムをセレギリン−ＨＣｌの１，２プロ
パンジオール溶液１７．３３グラムと混合した。混合が
完了してから、セレギリン−ＨＣｌを含有する接着剤混
合物を、シリコーン処理した剥離ライナに実験室用のロ
ール式ナイフ塗布器を使用してコーティングし、オーブ
ンにおいて乾燥し、約０．０２５ｍｍ（１ミル）のポリ
エステルフィルムに積層した。接着剤のコーティングの
重量は約１００ｍｇ／１０ｃｍ^２であった。これは、最
終パッチの「パートＡ」であった。２４．４グラムのＴ
ＥＡを１００ｍｌのビーカにおいて１，２プロパンジオ
ール２０ｍｌと混合した。別の１５０ｍｌビーカにおい
て、ゲルバ１７５３接着剤４２．９ｇをＴＥＡの１，２
プロパンジオール１１．１ｇと混合した。混合の完了後
に、ＴＥＡを含む接着剤混合物をシリコーン処理したラ
イナ実験室用のロール式ナイフ塗布器を使用してコーテ
ィングし、オーブンで乾燥した。接着剤のコーティング
重量は、５０ｍｇ／１０ｃｍ^２であった。これは、最終
パッチの「パートＢ」であった。剥離ライナを除去後、
「パートＡ」の接着剤層を接着剤層「パートＢ」に積層
した。この積層体を３日間室温でエージングさせた。次
いで、１０ｃｍ^２の円形パッチを打ち抜き、シクロヘキ
サンにおいて抽出した。得られた、セレギリンの遊離塩
基の分析を行った。セレギリンＨＣｌのセレギリン遊離
塩基への転化率は８３％であることがわかった。

【００９８】以下の実施例９乃至１８は表３に記載の配
合物に関するものである。

【００９９】実施例９ セレギリン遊離塩基１．０７ｋｇをゲルバ１７５３アク
リル重合体接着剤１０．９ｋｇに加えた。双方とも形態
は液体であった。得られた治療接着配合物をロール式ナ
イフ技術を使用して９３ｍｇ／１０ｃｍ^２の目標コーテ
ィング重量でポリエステル剥離ライナにコーティングし
た。得られた治療接着剤配合物は、１８ｍｇ／１０ｃｍ
^２（乾燥）のセレギリンと７２ｍｇ／ｃｍ^２（乾燥）の
接着剤とを含んでいた。次に、乾燥したフィルムを清澄
なＰＥＴ／ＥＶＡ支持材に積層した。得られたパッチ
は、このクラスの経皮パッチおよび薬剤配給プロファイ
ルに関する米国食品薬品局(U.S. Food and Drug Admini
stration)により規定されている許容レベルの薬剤保管
安定性を呈していた。得られたパッチは、少なくとも２
４時間皮膚に保持することができ、剥離または滲出は認
められず、除去したときに皮膚に接着剤残留物を残さ
ず、しかも皮膚を傷つけることなく除去することができ
た。この治療接着配合物は商業的に入手することができ
る接着剤の一部をなす溶媒以外の溶媒は含んでおらず、
しかも系は無水である。系の実質上全ての液体が乾燥に
より除去される。しかしながら、幾分かの痕跡量の液体
または溶媒は依然として存在する可能性がある。

【０１００】実施例１０ １３０．５部のゲルバ１７５３をセレギリン遊離塩基
７．４１部およびエタノール２０部と混合した。得られ
た治療接着配合物をポリエステル剥離ライナにコーティ
ングし、約５４℃（１３０°Ｆ）で４分間乾燥させた。
次いで、乾燥したフィルムをＰＥＴ支持体に積層した。
得られたパッチは約１５ｍｇ／１０ｃｍ^２（乾燥）のセ
レギリンを含んでいた。得られたパッチは、少なくとも
２４時間皮膚に保持することができ、剥離または滲出は
認められず、除去したときに皮膚に接着剤残留物を残さ
ず、しかも皮膚を傷つけることなく除去することができ
た。この治療接着配合物は、添加溶媒としてエタノール
を用いてつくった。この溶媒は、市販の接着剤において
見られる溶媒とともに乾燥の際に蒸発した。得られた配
合物は、乾燥後は水または不揮発液体は実質上含んでい
なかった。しかしながら、幾分かの痕跡量の液体または
溶媒は依然として存在する可能性がある。

【０１０１】実施例１１ セレギリン遊離塩基４．９１部およびエタノール２０部
を、実施例１０に記載の方法を使用して、１３６．７５
部のゲルバ１７５３と混合した。得られたパッチは約１
０ｍｇ／１０ｃｍ^２（乾燥）のセレギリンを含む治療配
合物を含んでいた。得られたパッチは、少なくとも２４
時間皮膚に保持することができ、剥離または滲出は認め
られず、除去したときに皮膚に接着剤残留物を残さず、
しかも皮膚を傷つけることなく除去することができた。

【０１０２】実施例１２ １０９部のゲルバ１７５３を、プロピレングリコール１
０部、セレギリン遊離塩基５部およびエタノール２０部
と１時間混合した。次に、得られた治療接着配合物をポ
リエステル剥離ライナにベンチトップのロール式ナイフ
塗布器を使用してコーティングし、約５４℃（１３０°
Ｆ）で４分間オーブン乾燥させた。乾燥したフィルムを
ＰＥＴ支持体に積層した。乾燥フィルムは、約８％のセ
レギリンと１０％のＰＧ、即ち、約８ｍｇ／１０ｃｍ^２
（乾燥）の組成を有していた。ゲルバ１７５３を含む他
の配合物の全てと同様に、この配合物は接着剤の移行と
滲出の点で許容することができるものであった。しかし
ながら、（いずれも揮発性溶媒を配合した）１０％およ
び１５％配合物とは異なり、このバッチから得られたパ
ッチの接着特性は許容することができないものであるこ
とがわかった。ＰＧは、乾燥後に配合物の一部として残
留するとともに、接着を妨害するようにセレギリンと作
用した。

【０１０３】実施例１３ ＰＧ１０部と、セレギリン遊離塩基５部と、エタノール
２０部と、７７．８部のデュロタック８７−２１９４と
を混合し、実施例１０において上記したように処理し
た。表３に示すように、この配合物は、凝集不良と接着
剤の移行を示した。

【０１０４】実施例１４ デュロタック８７−２５１６接着剤８３．３３部と、１
０部のＰＧと、セレギリン塩基５部とを、エタノール２
０部とともに上記したように混合し、ベンチトップのロ
ール式ナイフ装置を使用してポリエステル剥離ライナに
コーティングを行い、約５４℃（１３０°Ｆ）のオーブ
ンにおいて４分間乾燥させた。乾燥フィルムを積層し、
ＰＥＴ支持体を形成した。得られた配合物は、約８ｍｇ
／１０ｃｍ^２（乾燥）のセレギリンを含んでいた。この
配合物からつくったパッチは、皮膚に貼付したところ接
着剤の移行を示した。

【０１０５】実施例１５ ゲルバ７８８接着剤８５．３７部と、１０部のＰＧと、
セレギリン塩基５部と、エタノール２０部とを実施例１
４に記載のようにして混合し、処理を行った。この実施
例においても、治療接着配合物は、約８ｍｇ／１０ｃｍ
^２（乾燥）のセレギリンを含んでいた。かかるパッチを
皮膚に貼付したところ、同じく接着剤の移行が見られ
た。

【０１０６】実施例１６ セレギリン１．０７ｋｇをゲルバ６５５液体接着剤８．
７８ｋｇに加え、接触混合を行った。次に、得られた治
療接着剤配合物を、ロール式ナイフ技術を使用し、目標
コーティング重量を９３ｍｇ^＋４／１０ｃｍ^２にして、
シリコーンで被覆したポリエステルライナにコーティン
グを行い、次いで、乾燥に供した。乾燥フィルムをＰＥ
Ｔ／ＥＶＡ支持体に積層した。得られたパッチは、１８
ｍｇ／１０ｃｍ^２（乾燥）のセレギリンを含んでいた。
表３に示すように、この配合物は、全体的な接着不良を
呈した。

【０１０７】実施例１７ セレギリン０．７ｋｇをデュロタック８７−２８５２液
体接着剤１１．１ｋｇと混合し、実施例１６に記載のよ
うにして処理した。ポリエステル剥離ライナを使用し
た。得られた治療接着配合物は、１２ｍｇ／１０ｃｍ^２
（乾燥）のセレギリンを含んでいた。表３に示すよう
に、接着剤の移行および滲出はなかった。この材料は、
接着剤の一部として含まれる溶媒以外の溶媒を含むこと
なくつくった。実施例９に記載のような許容することが
できる接着効果を呈した。

【０１０８】実施例１８ セレギリン１．０７ｋｇを接着剤１０．２９ｋｇに加
え、実施例１６に記載のようにして処理を行った。得ら
れた治療接着配合物は、１８ｍｇ／１０ｃｍ^２（乾燥）
のセレギリンを含んでいた。使用した剥離ライナは、シ
リコーンを被覆した剥離ライナであった。表３に示すよ
うに、この配合物は、高度の可塑薬剤の濃度が高いとい
うことから、幾分軟質であった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に係る薬剤配給パッチの側面図である。

【図２】本発明に係る、複数の層を有する薬剤配給パッ
チの側面図である。

【符号の説明】

１ 支持層 ２ 剥離層 ３ 治療接着配合物 ４ 第２の層

Claims (84)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】経皮配給系として使用する治療接着配合物
   であって、 接着剤物質と、 プロトン化形態の薬学活性剤と、 プロトン化または非プロトン化形態で前記薬学活性剤を
   溶解することができる非水溶媒と、 皮膚に長期間曝したときに刺激を生ずることなく前記薬
   学活性剤を実質上脱プロトン化するように十分に強い生
   体親和性脱プロトン化剤とを備え、 前記接着剤物質、前記薬学活性剤、前記非水溶媒および
   前記脱プロトン化剤は混合されて、前記薬学活性剤投与
   の経皮配給パッチを配合するのに使用することができる
   実質上均質な混合物を形成することを特徴とする治療接
   着配合物。
2. 【請求項２】前記接着剤物質はアクリル樹脂、シリコー
   ン樹脂、ポリイソアルキレン、ゴム、酢酸ビニル、ポリ
   イソプレンゴム、ポリブタジエン、スチレン−ブタジエ
   ン（またはイソプレン）−スチレンブロックコポリマゴ
   ム、アクリルゴム、天然ゴム、ビニルベースの高分子材
   料、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニ
   ルピロリドン、セルロース誘導体、多糖類、ポリウレタ
   ンエラストマおよびポリエステルエラストマよりなる群
   から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の治療接
   着配合物。
3. 【請求項３】前記接着剤物質はアクリル接着剤であるこ
   とを特徴とする請求項２に記載の治療接着配合物。
4. 【請求項４】前記プロトン化形態の前記薬学活性剤は、
   セレギリン−ＨＣｌ、プロプラノロール−ＨＣｌ、ケト
   ロラック−ＨＣｌ、ブプレノルフィン−ＨＣｌ、スコポ
   ラミン−ＨＣｌ、テルブタリン−ＨＣｌ、クロニジン−
   ＨＣｌ、モルヒネ−ＨＣｌ、テラゾシン−ＨＣｌ、プラ
   ゾシン−ＨＣｌ、ジルチアゼム−ＨＣｌ、ベラパミル−
   ＨＣｌおよびシプロフロキサシン−ＨＣｌよりなる群か
   ら選ばれることを特徴とする請求項１に記載の治療接着
   配合物。
5. 【請求項５】前記非水溶媒はアルコールであることを特
   徴とする請求項１に記載の治療接着配合物。
6. 【請求項６】前記アルコールはモノアルコールであるこ
   とを特徴とする請求項５に記載の治療接着配合物。
7. 【請求項７】前記モノアルコールはエタノール、プロパ
   ノール、イソプロパノール、ブタノールおよび第三ブチ
   ルアルコールよりなる群から選ばれることを特徴とする
   請求項６に記載の治療接着配合物。
8. 【請求項８】前記アルコールは長さが約２乃至約４の炭
   素原子の標準短鎖ポリオールであることを特徴とする請
   求項５に記載の治療接着配合物。
9. 【請求項９】前記アルコールは１，２プロパンジオー
   ル、１，４ブタンジオール、グリセロール、エチレング
   リコールおよびプロピレングリコールよりなる群から選
   ばれることを特徴とする請求項８に記載の治療接着配合
   物。
10. 【請求項１０】前記アルコールは平均分子量が約４００
    未満の略低分子ポリアルキレングリコールであることを
    特徴とする請求項５に記載の治療接着配合物。
11. 【請求項１１】前記非水溶媒はアセテートであることを
    特徴とする請求項１に記載の治療接着配合物。
12. 【請求項１２】前記脱プロトン化剤は非プロトン化形態
    の前記薬学活性剤のｐＫｂよりも少なくとも約０．７５
    低いｐＫｂを有することを特徴とする請求項１に記載の
    治療接着配合物。
13. 【請求項１３】前記脱プロトン化剤は約４乃至約１０の
    ｐＫｂを有することを特徴とする請求項１２に記載の治
    療接着配合物。
14. 【請求項１４】前記脱プロトン化剤は重合体イミン、芳
    香族イミン、アルカノールイミン、重合体アミン、芳香
    族アミン、アルカノールアミンおよびアルキル−アリー
    ルアミンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求
    項１３に記載の治療接着配合物。
15. 【請求項１５】前記脱プロトン化剤はトリエタノールア
    ミン、ジエタノールアミン、エタノールアミンおよびプ
    ロパノールアミンよりなる群から選ばれるアルカノール
    アミンであることを特徴とする請求項１４に記載の治療
    接着配合物。
16. 【請求項１６】前記脱プロトン化剤はポリエチレンイミ
    ン、ポリジメチルアミノエチルメタクリレートおよびポ
    リアクリロアミンよりなる群から選ばれる重合体イミン
    であることを特徴とする請求項１３に記載の治療接着配
    合物。
17. 【請求項１７】前記脱プロトン化剤は薬剤活性を有する
    ことを特徴とする請求項１２に記載の治療接着配合物。
18. 【請求項１８】前記接着剤物質の量は全配合物の重量を
    基準に約３０乃至約８５重量パーセントの範囲にあるこ
    とを特徴とする請求項１に記載の治療接着配合物。
19. 【請求項１９】前記接着剤物質の量は全配合物の重量を
    基準に約４５乃至約７５重量パーセントの範囲にあるこ
    とを特徴とする請求項１８に記載の治療接着配合物。
20. 【請求項２０】前記薬学活性剤の量は全配合物の重量を
    基準として約０．１乃至約４５重量パーセントの範囲に
    あることを特徴とする請求項１に記載の治療接着配合
    物。
21. 【請求項２１】前記薬学活性剤の量は全配合物の重量を
    基準として約２乃至約２０重量パーセントの範囲にある
    ことを特徴とする請求項２０に記載の治療接着配合物。
22. 【請求項２２】前記非水溶媒の量は全配合物の重量を基
    準として約５乃至約３０重量パーセントの範囲にあるこ
    とを特徴とする請求項１に記載の治療接着配合物。
23. 【請求項２３】前記非水溶媒の量は配合物の全重量を基
    準として約１０乃至約２０重量パーセントの範囲にある
    ことを特徴とする請求項２２に記載の治療接着配合物。
24. 【請求項２４】前記生体親和性脱プロトン化剤の量は前
    記薬学活性剤をほぼ完全に脱プロトン化するのに十分で
    あることを特徴とする請求項１に記載の治療接着配合
    物。
25. 【請求項２５】前記生体親和性脱プロトン化剤の量は前
    記薬学活性剤の量と比較して少なくとも化学量論量であ
    ることを特徴とする請求項２４に記載の治療接着配合
    物。
26. 【請求項２６】前記生体親和性脱プロトン化剤の少なく
    とも一部は前記接着剤物質との混合前に除去されること
    を特徴とする請求項１に記載の治療接着配合物。
27. 【請求項２７】前記生体親和性脱プロトン化剤の少なく
    とも一部は前記接着剤物質との混合後に除去されること
    を特徴とする請求項１に記載の治療接着配合物。
28. 【請求項２８】前記薬学活性剤は約４．７５乃至約１１
    のｐＫｂを有することを特徴とする請求項１３に記載の
    治療接着配合物。
29. 【請求項２９】薬剤を経皮配給する治療薬剤配給パッチ
    であって、 支持層と、該支持層とシール自在にかつ除去自在に連係
    される剥離自在のカバー層と、該剥離自在のカバー層が
    除去されるときに露出されて患者の皮膚と密接するよう
    に前記支持層と剥離自在のカバー層との間に配置される
    請求項１に記載の治療接着配合物とを備え、前記パッチ
    は前記薬剤活性剤と前記生体親和性脱プロトン化剤との
    反応を阻止する手段を実質上含まないことを特徴とする
    治療薬剤配給パッチ。
30. 【請求項３０】薬剤を経皮配給する治療薬剤配給パッチ
    であって、 支持層と、該支持層とシール自在にかつ除去自在に連係
    される剥離自在のカバー層と、該剥離自在のカバー層が
    除去されるときに露出されて患者の皮膚と密接するよう
    に前記支持層と剥離自在のカバー層との間に配置される
    請求項１２に記載の治療接着配合物とを備え、前記パッ
    チは前記薬剤活性剤と前記生体親和性脱プロトン化剤と
    の反応を阻止する手段を実質上含まないことを特徴とす
    る治療薬剤配給パッチ。
31. 【請求項３１】前記プロトン化された薬学活性剤と前記
    脱プロトン化剤との脱プロトン化反応の速度を制御する
    手段を更に備えることを特徴とする請求項２９または３
    ０に記載の治療薬剤配給パッチ。
32. 【請求項３２】前記脱プロトン化反応を制御する前記手
    段は複数の接着剤層を備え、該層の少なくとも１つは前
    記プロトン化薬学活性剤を含み、前記層の他の少なくと
    も１つは前記生体親和性脱プロトン化剤を含むことを特
    徴とする請求項３１に記載の治療薬剤配給パッチ。
33. 【請求項３３】前記脱プロトン化反応を制御する前記手
    段は粘度調整剤であることを特徴とする請求項３１に記
    載の治療薬剤配給パッチ。
34. 【請求項３４】薬剤を経皮配給する治療薬剤配給パッチ
    の接着剤配合物の製造方法であって、 プロトン化形態をなし、対応する非プロトン化形態が約
    ４．７５乃至約１１の範囲にある所定のｐＫｂを有する
    薬学活性剤を提供する工程と、 プロトン化および非プロトン化の双方の形態で前記薬学
    活性剤を溶解することができる非水溶媒に前記プロトン
    化薬学活性剤を溶解する工程と、 前記溶解した薬学活性剤を、皮膚に長期間曝しても刺激
    を生ずることなく前記薬学活性剤を実質上脱プロトン化
    することができる生体親和性脱プロトン化剤と反応させ
    る工程とを備え、前記生体親和性脱プロトン化剤は非プ
    ロトン化形態の前記薬学活性剤の前記ｐＫｂよりも少な
    くとも約０．７５低いｐＫｂを有し、前記脱プロトン化
    剤はこれによりプロトン化され、更に治療接着配合物を
    形成するように少なくとも前記脱プロトン化された薬学
    活性剤を接着剤物質に組み込む工程を備えることを特徴
    とする方法。
35. 【請求項３５】前記薬学活性剤を前記接着剤に組み込む
    前に脱プロトン化された薬学活性剤、溶媒およびプロト
    ン化された脱プロトン化剤の前記混合物から前記プロト
    ン化された脱プロトン化剤の少なくとも一部を分離する
    工程を更に備えることを特徴とする請求項３４に記載の
    方法。
36. 【請求項３６】前記薬学活性剤を前記接着剤に組み込ん
    だ後に脱プロトン化された薬学活性剤、溶媒およびプロ
    トン化された脱プロトン化剤の前記混合物から前記プロ
    トン化された脱プロトン化剤の少なくとも一部を分離す
    る工程を更に備えることを特徴とする請求項３４に記載
    の方法。
37. 【請求項３７】前記プロトン化された脱プロトン化剤は
    結晶または沈降物の形態をなすことを特徴とする請求項
    ３５または３６に記載の方法。
38. 【請求項３８】前記プロトン化された脱プロトン化剤は
    ろ過により分離されることを特徴とする請求項３５また
    は３６に記載の方法。
39. 【請求項３９】前記プロトン化された脱プロトン化剤は
    遠心分離により分離されることを特徴とする請求項３５
    または３６に記載の方法。
40. 【請求項４０】薬剤を経皮配給する治療薬剤配給パッチ
    であって、 支持層と、 該支持層とシール自在にかつ除去自在に連係される剥離
    自在のカバー層と、 接着剤物質と、非プロトン化形態の第１の薬学活性剤
    と、プロトン化塩の形態をなし、前記第１の薬学活性剤
    のｐＫｂよりも高いｐＫｂを有する第２の薬学活性剤
    と、前記第１および第２の薬学活性剤を少なくとも一方
    の形態で溶解することができる非水溶媒とを有する治療
    接着配合物とを備え、 前記治療接着配合物は前記剥離自在のカバー層が除去さ
    れたときに露出されて患者の皮膚に密接するように前記
    支持層と前記剥離自在のカバー層との間に配置されるこ
    とを特徴とする治療薬剤配給パッチ。
41. 【請求項４１】薬剤を経皮配給する治療薬剤配給パッチ
    の製造方法であって、 プロトン化形態の少なくとも１つの薬学活性剤を含む第
    １の層を形成する工程と、 前記第１の層の前記薬学活性剤を完全に脱プロトン化す
    ることができる少なくとも１つの脱プロトン化剤を含む
    第２の層を形成する工程と、 前記第１と第２の層を乾燥する工程と、 前記第１と第２の層を互いに密接して配置する工程と、 前記第１と第２の層を治療薬剤配給パッチに配置する工
    程とを備えることを特徴とする方法。
42. 【請求項４２】前記脱プロトン化剤は前記薬学活性剤の
    ｐＫｂよりも少なくとも０．７５低いｐＫｂを有するこ
    とを特徴とする請求項４１に記載の方法。
43. 【請求項４３】前記脱プロトン化剤は前記薬学活性剤の
    ｐＫｂよりも少なくとも１．０低いｐＫｂを有すること
    を特徴とする請求項４２に記載の方法。
44. 【請求項４４】前記薬学活性剤のｐＫｂは約４．７５乃
    至約１１の範囲にあることを特徴とする請求項４１に記
    載の方法。
45. 【請求項４５】前記脱プロトン化剤は約４乃至約１０の
    範囲にあることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
46. 【請求項４６】前記層の少なくとも１つは接着剤配合物
    であることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
47. 【請求項４７】前記層の双方は接着剤配合物であること
    を特徴とする請求項４１に記載の方法。
48. 【請求項４８】前記第１の層に配置された前記薬学活性
    剤と前記第２の層に配置された前記脱プロトン化剤との
    脱プロトン化反応の速度に影響を及ぼすように前記第１
    と第２の層の拡散特性を調整する工程を更に備えること
    を特徴とする請求項４１に記載の方法。
49. 【請求項４９】少なくとも１つの高度可塑薬剤を含む経
    皮治療接着配合物の製造方法であって、 約４０乃至約９０重量％のＣ_４−Ｃ_１２アルキルアクリ
    レートと、約１０乃至約４０重量％のＣ_１−Ｃ_４アルキ
    ルアクリレート硬化性モノマと、架橋を容易にする約１
    乃至約２０重量％の官能モノマと、架橋剤とを含む約６
    ５乃至約９７重量％のアクリル重合体接着剤を提供する
    工程と、 前記アクリル重合体接着剤を、前記経皮治療接着配合物
    が乾燥しているときのに混合物の重量を基準に約３乃至
    約３５重量％の前記薬剤を提供するのに十分な量の高度
    可塑薬剤と混合する工程と、 前記アクリル重合体接着剤を架橋して前記高度可塑薬剤
    の解放を制御することができるマトリックスを形成する
    工程とを備えることを特徴とする方法。
50. 【請求項５０】約３％乃至約７０％の前記薬剤が前記ア
    クリル重合体接着剤と混合されることを特徴とする請求
    項４９に記載の方法。
51. 【請求項５１】架橋は混合物を乾燥することにより現場
    で行われることを特徴とする請求項４９に記載の方法。
52. 【請求項５２】前記Ｃ_４−Ｃ_１２アルキルアクリレート
    は２−エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレー
    ト、ｎ−デシル、ｎ−ノニル、２−エチルオクチル、イ
    ソオクチルおよびドデシル−アクリレートよりなる群か
    ら選ばれることを特徴とする請求項４９に記載の方法。
53. 【請求項５３】Ｃ_４−Ｃ_１２アルキルアクリレートはア
    クリル重合体接着剤の全重量を基準に約６０乃至約８０
    重量％の量が提供されることを特徴とする請求項４９に
    記載の方法。
54. 【請求項５４】前記Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアクリレート硬
    化性モノマはメチルアクリレート、メチルメタクリレー
    ト、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、ヒド
    ロキシエチルアクリレートおよびヒドロキシプロピルメ
    タクリレートよりなる群から選ばれることを特徴とする
    請求項４９に記載の方法。
55. 【請求項５５】前記Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアクリレート硬
    化性モノマはアクリル重合体接着剤の全重量を基準に約
    １５乃至約３０重量％の量が提供されることを特徴とす
    る請求項４９に記載の方法。
56. 【請求項５６】架橋を容易にする前記官能モノマはアク
    リル酸、ヒドロキシチルアクリレート、ヒドロキシエチ
    ルアクリレート、メタクリル酸およびアクリルアミドよ
    りなる群から選ばれることを特徴とする請求項４９に記
    載の方法。
57. 【請求項５７】架橋を容易にする前記官能モノマはアク
    リル重合体接着剤の全重量を基準に約１乃至約１０重量
    ％の量が提供されることを特徴とする請求項４９に記載
    の方法。
58. 【請求項５８】前記Ｃ_４−Ｃ_１２アルキルアクリレート
    は２−エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレー
    ト、ｎ−デシル、ｎ−ノニル、２−エチルオクチル、イ
    ソオクチルおよびドデシル−アクリレートよりなる群か
    ら選ばれかつアクリル重合体接着剤の全重量を基準に約
    ６０乃至約８０重量％の量が提供され、前記Ｃ_１−Ｃ_４
    アルキルアクリレート硬化性モノマはメチルアクリレー
    ト、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、エチ
    ルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレートおよ
    びヒドロキシプロピルメタクリレートよりなる群から選
    ばれかつアクリル重合体接着剤の全重量を基準に約１５
    乃至約３０重量％の量が提供されることを特徴とする請
    求項４９に記載の方法。
59. 【請求項５９】前記高度可塑薬剤はセレギリン、フルオ
    キセチン、デス−メチルセレギリン、テトラカインおよ
    びクロルフェニラミンよりなる群から選ばれることを特
    徴とする請求項５８に記載の方法。
60. 【請求項６０】前記高度可塑薬剤は治療接着配合物の約
    ３乃至約２５重量％の量が提供されることを特徴とする
    請求項５９に記載の方法。
61. 【請求項６１】前記高度可塑薬剤は治療接着配合物の約
    ３乃至約１８重量％の量が提供されることを特徴とする
    請求項６０に記載の方法。
62. 【請求項６２】前記架橋剤はブチルチチネート、ポリブ
    チルチチネート、アルミニウムイソプロポキシド、酢酸
    アルミニウム亜鉛、多価金属、メチロール尿素およびメ
    ラミンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項
    ４９に記載の方法。
63. 【請求項６３】前記架橋剤はアクリル重合体接着剤の全
    重量を基準に約０．００５乃至約２重量％の量が提供さ
    れることを特徴とする請求項４９に記載の方法。
64. 【請求項６４】治療接着配合物であって、 約４０乃至約９０重量％のＣ_４−Ｃ_１２アルキルアクリ
    レート、約１０乃至４０重量％のＣ_１−Ｃ_４アルキルア
    クリレート硬化性モノマ、架橋を容易にする約１乃至約
    ２０重量％の官能モノマおよび架橋剤を含む約６５乃至
    約９７重量％のアクリル重合体接着剤と、 前記混合物の重量を基準として約３乃至約３５重量％の
    高度可塑薬剤とを備えることを特徴とする治療接着配合
    物。
65. 【請求項６５】前記Ｃ_４−Ｃ_１２アルキルアクリレート
    は２−エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレー
    ト、ｎ−デシル、ｎ−ノニル、２−エチルオクチル、イ
    ソオクチルおよびドデシル−アクリレートよりなる群か
    ら選ばれることを特徴とする請求項６４に記載の治療接
    着配合物。
66. 【請求項６６】前記Ｃ_４−Ｃ_１２アルキルアクリレート
    は接着剤の全重量を基準に約６０乃至約８０重量％の量
    が提供されることを特徴とする請求項６４に記載の治療
    接着配合物。
67. 【請求項６７】前記Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアクリレート硬
    化性モノマはメチルアクリレート、メチルメタクリレー
    ト、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、ヒド
    ロキシエチルアクリレートおよびヒドロキシプロピルメ
    タクリレートよりなる群から選ばれることを特徴とする
    請求項６５に記載の治療接着配合物。
68. 【請求項６８】前記Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアクリレート硬
    化性モノマは接着剤の重量を基準に約１５乃至約３０重
    量％の量が提供されることを特徴とする請求項６４に記
    載の治療接着配合物。
69. 【請求項６９】架橋を容易にする前記官能モノマはアク
    リル酸、ヒドロキシチルアクリレート、ヒドロキシエチ
    ルアクリレート、メタクリル酸およびアクリルアミドよ
    りなる群から選ばれることを特徴とする請求項６４に記
    載の治療接着配合物。
70. 【請求項７０】架橋を容易にする前記官能モノマは接着
    剤の重量を基準に約３乃至約８重量％の量が提供される
    ことを特徴とする請求項６４に記載の治療接着配合物。
71. 【請求項７１】前記高度可塑薬剤はセレギリン、フルオ
    キセチン、デス−メチルセレギリン、テトラカインおよ
    びクロルフェニラミンよりなる群から選ばれることを特
    徴とする請求項６４に記載の治療接着配合物。
72. 【請求項７２】前記高度可塑薬剤はセレギリンであるこ
    とを特徴とする請求項７１に記載の治療接着配合物。
73. 【請求項７３】前記高度可塑薬剤は最終の接着剤と薬剤
    の混合物の約３乃至約２５重量％の量が提供されること
    を特徴とする請求項６４に記載の治療接着配合物。
74. 【請求項７４】前記高度可塑薬剤は最終の接着剤と薬剤
    の混合物の約３乃至約１８重量％の量が提供されること
    を特徴とする請求項７３に記載の治療接着配合物。
75. 【請求項７５】前記架橋剤はブチルチチネート、ポリブ
    チルチチネート、アルミニウムイソプロポキシド、酢酸
    アルミニウム亜鉛、多価金属、メチロール尿素およびメ
    ラミンよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項
    ７４に記載の治療接着配合物。
76. 【請求項７６】前記架橋剤は接着剤の重量を基準に約
    ０．００５乃至約２重量％の量が提供されることを特徴
    とする請求項７５に記載の治療接着配合物。
77. 【請求項７７】前記配合物は無水でありかつ乾燥後に揮
    発性溶媒を実質上含まないことを特徴とする請求項６４
    に記載の治療接着配合物。
78. 【請求項７８】薬剤含有および解放接着剤混合物であっ
    て、 ２−エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレー
    ト、ｎ−デシル、ｎ−ノニル、２−エチルオクチル、イ
    ソオクチルおよびドデシルアクリレートよりなる群から
    選ばれる約６０乃至約８０重量％のＣ_４−Ｃ_１２アルキ
    ルアクリレートと、メチルアクリレート、メチルメタク
    リレート、エチルアクリレート、エチルメタクリレー
    ト、ヒドロキシエチルアクリレートおよびヒドロキシプ
    ロピルメタクリレートよりなる群から選ばれる約１５乃
    至約３０重量％のＣ_１−Ｃ_４アルキルアクリレートと、
    アクリル酸、ヒドロキシチルアクリレート、ヒドロキシ
    エチルアクリレート、メタクリル酸およびアクリルアミ
    ドよりなる群から選ばれる約１乃至約２０重量％の官能
    モノマと、約０．００５％乃至約２．０％の量で提供さ
    れる架橋剤とを含む約６５乃至約９７重量％のアクリル
    重合体接着剤と、 セレギリン、フルオキセチン、デス−メチルセレギリ
    ン、テトラカインおよびクロルフェニラミンよりなる群
    から選ばれる前記混合物の重量を基準として約３乃至約
    ３５重量％の高度可塑薬剤とを備えることを特徴とする
    混合物。
79. 【請求項７９】前記高度可塑薬剤はセレギリンであるこ
    とを特徴とする請求項７８に記載の治療接着配合物。
80. 【請求項８０】乾燥後は溶媒を含まないことを特徴とす
    る請求項７８に記載の治療接着配合物。
81. 【請求項８１】経皮パッチに使用する治療接着剤の製造
    方法であって、 約４０乃至約９０重量％のＣ_４−Ｃ_１２アルキルアクリ
    レートと、約１０乃至約４０重量％のＣ_１−Ｃ_４アルキ
    ルアクリレート硬化性モノマとの内容物に基づいて高度
    可塑薬剤とともに使用するのに適したアクリル重合体接
    着剤を選択する工程と、 前記アクリル重合体接着剤を前記混合物の重量に基づい
    て約３乃至約６５重量％の量の高度可塑薬剤と混合する
    工程とを備えることを特徴とする方法。
82. 【請求項８２】約４０乃至約９０重量％のＣ_４−Ｃ_１２
    アルキルアクリレートと、約１０乃至約４０重量％のＣ
    _１−Ｃ_４アルキルアクリレート硬化性モノマと、架橋を
    容易にする約１乃至約２０重量％の官能モノマと、架橋
    剤との内容物に基づいて高度可塑薬剤とともに使用する
    のに適したアクリル重合体接着剤を選択する工程を更に
    備えることを特徴とする請求項８１に記載の経皮パッチ
    に使用する治療接着配合物の製造方法。
83. 【請求項８３】前記アクリル重合体接着剤と高度可塑薬
    剤の前記混合物を乾燥して、経皮パッチに配置しかつ患
    者の皮膚に被着したときに滲出を起こさず、接着不良を
    起こさず、患者から時期尚早に脱落せずかつ所要の際に
    除去が困難とならない前記高度可塑薬剤の解放を制御す
    るマトリックスを形成する工程を更に備えることを特徴
    とする請求項８２に記載の経皮パッチに使用する治療接
    着配合物の製造方法。
84. 【請求項８４】経皮薬剤配給系であって、 （ａ）１つ以上のポリマと、 （ｂ）少なくとも１つが低分子量でありかつ室温または
    室温付近で液体である治療有効量の１つ以上の薬剤とか
    らなり、 前記系は水および（ｉ）処理温度よりも低くかつ（ｉ
    ｉ）前記低分子薬剤の標準沸点と同等または高い標準沸
    点を有する液体を実質上含まないことを特徴とする経皮
    薬剤配給系。