WO2022045335A1 - 神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤 - Google Patents

神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2022045335A1
WO2022045335A1 PCT/JP2021/031712 JP2021031712W WO2022045335A1 WO 2022045335 A1 WO2022045335 A1 WO 2022045335A1 JP 2021031712 W JP2021031712 W JP 2021031712W WO 2022045335 A1 WO2022045335 A1 WO 2022045335A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
scopolamine
patch
administration
patch according
hours
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/031712
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
孝行 小川
健太 西村
洋明 上野
悠平 谷
美恵子 荻野
公紀 佐藤
久典 廿日岩
勝則 三好
貴博 井上
Original Assignee
ノーベルファーマ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノーベルファーマ株式会社 filed Critical ノーベルファーマ株式会社
Priority to US18/023,036 priority Critical patent/US20230293510A1/en
Priority to EP21861756.1A priority patent/EP4205744A1/en
Priority to AU2021331298A priority patent/AU2021331298A1/en
Priority to CA3193154A priority patent/CA3193154A1/en
Priority to CN202180052935.2A priority patent/CN115989025A/zh
Priority to JP2022545757A priority patent/JPWO2022045335A1/ja
Publication of WO2022045335A1 publication Critical patent/WO2022045335A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates

Definitions

  • the present invention relates to a patch for alleviating or treating the symptoms of neurodegenerative diseases, which contains a salt of scopolamine and / or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • Scopolamine is widely known as an anticholinergic drug, and is a drug that has effects such as suppressing oral and airway endocrine secretion and preventing harmful parasympathetic reflexes. So far, pharmaceutical products containing scopolamine as an active ingredient have been developed. For example, in Japan, scopolamine hydrobromide hydrate, which is a salt of scopolamine, is an injection containing scopolamine as an active ingredient. "Subcutaneous Injection, Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.” manufactures and sells "Transderm Scop (registered trademark), Novartis", which is a patch containing scopolamine free base as an active ingredient, overseas.
  • Non-Patent Document 1 suggests that scopolamine ointment tends to reduce saliva secretion.
  • Non-Patent Documents 2 to 7 describe that transdermal administration of scopolamine reduces the amount of saliva secretion.
  • An object of the present invention is to provide a novel patch for alleviating or treating the symptoms of neurodegenerative diseases.
  • a patch containing a salt of scopolamine and / or a hydrate thereof, polyvinylpyrrolidone and a base is transdermally applied at a predetermined dosage and administration.
  • ⁇ 5> The patch according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the patch is applied to the back of the auricle, shoulders, upper arms, chest, abdomen, lower back, buttocks, or thigh.
  • the salt of scopolamine and / or its hydrate is scopolamine hydrobromide and / or scopolamine hydrobromide hydrate, according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>.
  • Patch. ⁇ 7> The patch according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, which further contains polyvinylpyrrolidone and a base.
  • ⁇ 8> The patch according to ⁇ 7>, wherein the base is at least one selected from an amine compound.
  • the patch is a patch containing a support, a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer and a release liner, and the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer contains a salt of scopolamine and / or a hydrate thereof, polyvinylpyrrolidone and a base.
  • ⁇ 11> The patch according to ⁇ 10>, wherein the content of the salt of scopolamine and / or its hydrate is 0.5 to 10% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.
  • ⁇ 12> The patch according to ⁇ 10> or ⁇ 11>, wherein the content of polyvinylpyrrolidone is 0.3 to 12% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.
  • ⁇ 13> The patch according to any one of ⁇ 10> to ⁇ 12>, wherein the content of the base is 0.3 to 10% by mass with respect to the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the base component of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is at least one selected from an acrylic pressure-sensitive adhesive, a rubber-based pressure-sensitive adhesive, and a silicone-based pressure-sensitive adhesive, to any one of ⁇ 10> to ⁇ 13>.
  • the acrylic pressure-sensitive adhesive is at least one selected from a hydroxyl group-containing type and a non-polar type.
  • a patch containing a salt of scopolamine and / or a hydrate thereof as an active ingredient according to the present invention can effectively suppress the amount of saliva secretion, and neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS). It is useful for alleviating or treating the symptoms of the disease.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • FIG. 1 shows changes in plasma scopolamine concentration (upper row: normal scale, lower row: logarithmic scale) when NPC-22 was administered once (pasted for 24 hours) to healthy adult males.
  • FIG. 2 shows changes in plasma scopolamine concentration (upper row: normal scale, lower row: logarithmic scale) after a single subcutaneous administration of 0.25 mg of scopolamine hydrobromide hydrate injection to healthy adult males.
  • FIG. 3 shows a dose proportional study (C max ) of pharmacokinetic parameters when a single dose of NPC-22 0.75 mg, 1.5 mg, 3 mg, 6 mg or 9 mg was administered (pasted for 24 hours).
  • C max dose proportional study
  • FIG. 4 shows a study of dose proportionality of pharmacokinetic parameters (AUC 0-24 ) when a single dose of NPC-22 0.75 mg, 1.5 mg, 3 mg, 6 mg or 9 mg was administered (pasted for 24 hours).
  • FIG. 5 shows a study of dose proportionality of pharmacokinetic parameters (AUC inf ) when a single dose of NPC-22 0.75 mg, 1.5 mg, 3 mg, 6 mg or 9 mg was administered (pasted for 24 hours).
  • FIG. 6 shows the cumulative urinary excretion rate (mean ⁇ standard deviation) of scopolamine after a single dose (24-hour application) of scopolamine 0.75 mg, 1.5 mg, 3 mg, 6 mg or 9 mg with NPC-22. ..
  • FIG. 7 shows the cumulative urinary excretion rate (mean ⁇ standard deviation) of scopolamine after a single subcutaneous administration of 0.25 mg of scopolamine hydrobromide hydrate injection.
  • FIG. 8 shows the relationship between the amount of change in plasma scopolamine concentration and the amount of saliva secretion and the rate of change.
  • FIG. 9 shows the relationship between the plasma scopolamine concentration and the amount / rate of change in heart rate (12-lead ECG).
  • FIG. 10 shows changes in plasma scopolamine concentration (mean ⁇ standard deviation) at each administration site when NPC-22 was administered once (applied for 24 hours) to healthy adult males.
  • the patch of the present invention is a patch containing a salt of scopolamine and / or a hydrate thereof for alleviation or treatment of symptoms of neurodegenerative diseases, and the patch time per application is within 48 hours. There is a patch.
  • Neurodegenerative diseases include muscular atrophic lateral sclerosis (ALS), anxiety-related diseases (social anxiety disorder, anxiety neuropathy, compulsive disorder, post-traumatic stress disorder (PTSD)), polyglutamine disease, and retinal pigment degeneration.
  • ALS muscular atrophic lateral sclerosis
  • anxiety-related diseases social anxiety disorder, anxiety neuropathy, compulsive disorder, post-traumatic stress disorder (PTSD)
  • polyglutamine disease and retinal pigment degeneration.
  • Neurosis cramps, panic disorder, sleep disorder, depression, reactive depression, epilepsy, Parkinson's disease, Parkinson's syndrome, Down's disease, schizophrenia, autonomic dysfunction, Huntington's disease, Alzheimer's disease, Levy body dementia , Frontotemporal dementia, emotional disorders (including depressive or bipolar disorders), migraine headaches, tension headaches, swarm headaches, dissecting disorders, optic neuromyelitis, optic neuritis, acute diffuse (disseminated) Cerebromyelitis, allergic encephalomyelitis, Marquifava-
  • ALSFRS-R ALS function evaluation scale
  • Symptoms of neurodegenerative diseases include increased saliva production. Relief or treatment of symptoms of neurodegenerative diseases includes reducing saliva production.
  • the application time of the patch of the present invention per application is 48 hours or less, preferably 36 hours or less, more preferably 30 hours or less, and further preferably 24 hours or less.
  • the one-time application time of the patch of the present invention is particularly preferably 24 hours.
  • the patch of the present invention is continuously repeated two or more times within 48 hours (preferably within 36 hours, more preferably within 30 hours, still more preferably within 24 hours) at a time. Can be done.
  • the lower limit of the number of times of pasting is not particularly limited, and may be two or more times, three times or more, four times or more, five times or more, six times or more, or seven times or more.
  • the upper limit of the number of times of pasting is not particularly limited, and may be 100 times or less, 50 times or less, 40 times or less, 30 times or less, 20 times or less, and 10 times or less.
  • the dose of scopolamine salt and / or its hydrate per day for adults is preferably 0.75 mg to 50 mg, more preferably 0.75 mg to 30 mg, and even more preferably 0.75 mg to 30 mg. It is 0.75 mg to 20 mg, and particularly preferably 0.75 mg to 9 mg. Specific examples of the daily dose of scopolamine salt and / or its hydrate are 0.75 mg, 1.5 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg or 18 mg.
  • the application site of the patch of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include the posterior auricle, shoulder, upper arm, chest, abdomen, lower back, hip, and thigh, and the posterior auricle and upper arm are preferable.
  • the active ingredient used in the patch of the present invention is scopolamine ((-)-(S) -3-hydroxy-2-phenylpropionic acid (1R, 2R, 4S, 7S, 9S) -9-methyl-3-oxa.
  • the scopolamine salt include acid addition salts with an inorganic acid or an organic acid, such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, phosphate, sulfate, acetate, ascorbate, and benzoate.
  • Katsura syrup citrate, formate, fumarate, glutamate, lactate, maleate, malate, malonate, mandelate, methanesulfonate (mesylate), phthalate
  • Examples thereof include, but are not limited to, salicylate, stearate, succinate, tartrate, propionate, butyrate, pamoate, and p-toluenesulfonate (tosylate).
  • the patch of the present invention may contain a therapeutically effective amount of a scopolamine salt and / or a hydrate thereof, and the state thereof is not particularly limited, but is in a dissolved state or an amorphous state from the viewpoint of absorption into a living body. Is preferable. It is important to contain a certain amount of the active ingredient in order to allow the patient to administer a therapeutically effective amount of the active ingredient.
  • the patch of the present invention is a patch containing a support, a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer and a release liner, in which the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer contains a salt of scopolamine and / or a hydrate thereof, polyvinylpyrrolidone and a base. It is preferable that it contains a pharmaceutical composition to be used.
  • the content of the scopolamine salt and / or its hydrate in the above pharmaceutical composition is 0.5 to 10% by mass, preferably 1 to 8% by mass, and more preferably 3 to 6% by mass with respect to the entire composition. %. If it is less than 0.5% by mass, the therapeutic effect may not be sufficient, while if it is more than 10% by mass, it is economically disadvantageous.
  • the above pharmaceutical composition contains polyvinylpyrrolidone to improve the chemical stability of scopolamine.
  • polyvinylpyrrolidones have a weight average molecular weight of several thousand to several million. One or more of these polyvinylpyrrolidones can be used.
  • the content of polyvinylpyrrolidone in the above-mentioned pharmaceutical composition is in the range of 0.3 to 12% by mass, preferably 0.5 to 10% by mass, and more preferably 1 to 8% by mass with respect to the entire composition. If it is less than 0.3% by mass, a sufficient effect of improving chemical stability may not be obtained, while if it exceeds 12% by mass, it may adversely affect the physical characteristics of the composition, which is not preferable. Further, if the weight ratio of polyvinylpyrrolidone to the salt and / or its hydrate of scopolamine is 2 or more, the uniformity of the composition may be adversely affected. Therefore, polyvinyl to the salt and / or its hydrate of scopolamine may be adversely affected.
  • the weight ratio of pyrrolidone is preferably less than 2.
  • the above-mentioned pharmaceutical composition preferably contains an amine compound in order to make a salt and / or a hydrate thereof of scopolamine a free base and to improve the chemical stability of scopolamine.
  • the amine compound may be any of a primary amine, a secondary amine, and a tertiary amine, examples of the primary amine include methylamine, ethylamine, and dodecylamine, and examples of the secondary amine are dimethyl.
  • Examples thereof include amines, diethylamines, N-methylethaneamines, and examples of the tertiary amines include N, N-diethylmethylamine, tributylamine, N, N-dimethyl-p-toluidine, N, N-diethyl-p-. Examples thereof include, but are not limited to, toluidine, methyl methacrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate copolymer and the like. One or more of these amine compounds can be used.
  • the content of the amine compound in the above-mentioned pharmaceutical composition is 0.3 to 10% by mass, preferably 0.5 to 8.5% by mass, and more preferably 0.9 to 7.5% by mass with respect to the entire composition. It is in the range of%. If it is less than 0.3% by mass, sufficient absorption into the living body may not be obtained, while if it is more than 10% by mass, the chemical stability may be adversely affected.
  • Examples of the patch of the present invention include a matrix type and a reservoir type.
  • the patch of the present invention may be either a matrix type or a reservoir type, but the matrix type is preferable because the formulation design is easy and the manufacturing cost can be reduced.
  • the matrix type patch consists of a support, a drug-containing adhesive layer, and a release liner.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer contains a pharmaceutical composition containing an active ingredient and a base ingredient.
  • the base component used for this drug-containing adhesive layer is not particularly limited, but a rubber-based adhesive component, an acrylic-based adhesive component, a silicone-based adhesive component, and other adhesive components generally used for patches are preferable.
  • an acrylic adhesive component is preferable, and a non-polar type acrylic adhesive component and a hydroxyl group-containing type acrylic adhesive component are more preferable.
  • the acrylic adhesive component is a polymer or copolymer containing at least one kind of (meth) acrylic acid ester.
  • the non-polar type acrylic adhesive component has no functional group in the side chain in the monomer constituent unit, and is, for example, a (meth) alkyl acrylate polymer or a copolymer, an alkyl (meth) acrylate.
  • a (meth) alkyl acrylate polymer or a copolymer examples thereof include vinyl acetate copolymers, and specific examples thereof include -2-ethylhexyl acrylate, -2-ethylhexyl methacrylate, dodecyl methacrylate copolymer, and -2-ethylhexyl acrylate / vinyl acetate.
  • examples thereof include, but are not limited to, polymers, methyl methacrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate copolymers and the like.
  • the hydroxyl group-containing type acrylic adhesive component is a polymer or copolymer having at least one of (meth) acrylic acid esters containing a free hydroxyl group in the side chain in the monomer constituent unit as a constituent monomer, and is, for example, a polymer or copolymer.
  • examples thereof include copolymers containing (meth) hydroxyalkyl ester of acrylic acid, and specific examples thereof include -2-ethylhexyl acrylate / hydroxylethyl acrylate / vinyl acetate copolymer and -2-ethylhexyl / vinylpyrrolidone acrylate.
  • the content of the base component in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is 60 to 98.9% by mass with respect to the entire drug-containing pressure-sensitive adhesive layer in consideration of the formation of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer and sufficient drug-releasing property. It is preferably 63 to 98% by mass, more preferably 66 to 96% by mass. If it is less than 60% by mass, the physical properties of the patch such as anchorage are deteriorated, and if it exceeds 98.9%, the active ingredient and other additives cannot be sufficiently blended, which is preferable. do not have.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer may contain an absorption-promoting agent, if necessary.
  • the absorption-promoting agent may be any compound that has been conventionally recognized to have an absorption-promoting effect by transdermal administration. For example, lauric acid, oleic acid, isostearic acid, isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, and glycerin oleic acid.
  • Monoesters fatty acids such as hexyldecyl isostearate and their esters, alcohols such as oleyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol monooleate and their esters or ethers, sorbitan sesquioleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, Solbitan esters or ethers such as sorbitan monolaurate and sorbitan monooleate, phenol ethers such as polyoxyethylene nonylphenyl ether and polyoxyethylene octylphenyl ether, castor oil or hardened castor oil, oleoyl sarcosine, laurin dimethylamino Ionic surfactants such as betaine acetate and sodium lauryl sulfate, nonionic surfactants such as polyoxyethylene oleyl ether and polyoxyethylene lauryl ether, and alkylmethylsulfoki such as dimethylsulfoxide and decylmethylsulfoxide.
  • Examples thereof include azacycloalkanes such as side, 1-dodecyl azacycloheptane-2-one and 1-geranyl azacycloheptane-2-one, and pyrrolidones other than polyvinylpyrrolidone.
  • the support used for the patch of the present invention is not particularly limited, but for example, a drug-impermeable, stretchable or non-stretchable support can be used.
  • the support include synthetic resin films or sheets such as polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyester (polyethylene terephthalate, etc.), nylon, polyurethane, etc., or laminates thereof, porous bodies. , Foam, paper, woven fabric, non-woven fabric and the like.
  • the release liner used for the patch of the present invention is not particularly limited, but for example, a drug-impermeable release liner can be used.
  • the release liner include a film made of a polymer material such as polyethylene, polypropylene, and polyester, a film on which aluminum is vapor-deposited, and a paper coated with silicone oil or the like.
  • a polyester film is preferable in terms of processability, low cost, etc. because the active ingredient does not permeate, and a polyethylene terephthalate (PET) film is particularly preferable.
  • PET polyethylene terephthalate
  • a laminated film or the like in which a plurality of materials are bonded may be used as the release liner.
  • the patch of the present invention is stored in the packaging material until it is used.
  • the packaging material is not particularly limited, but is limited to plastic film, metal (aluminum, etc.) laminated plastic film, metal vapor-deposited plastic film, ceramics (silicon oxide, etc.) vapor-deposited plastic film, metal foil such as aluminum foil, metal such as stainless steel, glass, etc. Can be mentioned. Above all, it is preferable to use a metal laminated plastic film, a metal-deposited plastic film, or the like in terms of manufacturing cost and the like.
  • a release control film is added to the skin sticking side of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer to control the transdermal absorption of the active ingredient, and a pressure-sensitive adhesive layer is added to the patch to be attached to the skin. You may.
  • the patch of the present invention preferably comprises a support, a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer and a release liner, wherein the support is 1 to 1000 ⁇ m, preferably 10 to 700 ⁇ m, and the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is 10 to 200 ⁇ m.
  • the thickness of the release liner is preferably 30 to 150 ⁇ m, and the thickness of the release liner is 1 to 500 ⁇ m, preferably 10 to 200 ⁇ m.
  • the patch of the present invention can be manufactured according to a known method for manufacturing a patch.
  • Preferred methods for producing the patch of the present invention include, for example, the following methods.
  • a patch is prepared by spreading the solution dissolved in the solvent on a release liner or a support, evaporating the organic solvent in the solution to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, and then attaching the support or the release liner. To get.
  • Example 1 According to the compounding ratios shown in Table 1, scopolamine hydrobromide hydrate, isopropyl myristate, and dodecylamine were dissolved in an ethyl acetate / methanol mixed solution, and an acrylic adhesive component (trade name: DURO-TAK 87-4287, Henkel) was dissolved. Manufactured) was added, and the mixture was mixed and stirred to obtain a uniform solution. Next, this solution was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after drying was 100 ⁇ m, dried to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, and then the support was applied. I pasted them together. Then, it was cut into a desired size to obtain a patch.
  • an acrylic adhesive component trade name: DURO-TAK 87-4287, Henkel
  • Example 2 A patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that diethylamine was added instead of dodecylamine so that the amount of scopolamine free base was equal to that in Example 1 according to the compounding ratios shown in Table 1. ..
  • Example 3 Methyl methacrylate, butyl methacrylate, dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (trade name) instead of dodecylamine so that the amount of scopolamine free base is equal to that of Example 1 according to the compounding ratios shown in Table 1. : A patch was obtained in the same manner as in Example 1 except that Eudragit EPO (manufactured by Evonik) was blended.
  • Example 4 Examples except that sodium hydroxide was added instead of dodecylamine and polyvinylpyrrolidone was added so that the amount of scopolamine free base was equal to that of Example 1 according to the compounding ratios shown in Table 1. A patch was obtained in the same manner as in 1.
  • Example 5 Example 1 except that Eudragit EPO was added instead of dodecylamine and polyvinylpyrrolidone was added so that the amount of scopolamine free base was equal to that of Example 1 according to the compounding ratios shown in Table 1. A patch was obtained in the same manner as above.
  • Example 6 According to the compounding ratios shown in Table 1, scopolamine hydrobromide hydrate, Eudragit EPO, and polyvinylpyrrolidone are dissolved in an ethyl acetate / methanol mixed solution, DURO-TAK 87-4287 is added, and the mixture is stirred and uniformly dissolved. Got Next, this solution was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after drying was 100 ⁇ m, dried to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, and then the support was applied. I pasted them together. Then, it was cut into a desired size to obtain a patch.
  • Example 7 A patch was obtained in the same manner as in Example 6 except that the compounding amount of polyvinylpyrrolidone was increased according to the compounding ratio shown in Table 1.
  • Example 8> According to the compounding ratios shown in Table 1, scopolamine hydrobromide hydrate, isopropyl myristate, eudragit EPO, and polyvinylpyrrolidone are dissolved in an ethyl acetate / methanol mixed solution, DURO-TAK 87-4287 is added, and the mixture is stirred and stirred. A uniform lysate was obtained. Next, this solution was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after drying was 100 ⁇ m, dried to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, and then the support was applied. I pasted them together. Then, it was cut into a desired size to obtain a patch.
  • Example 9 According to the compounding ratios shown in Table 1, scopolamine hydrobromide hydrate, isopropyl myristate, eudragit EPO, and polyvinylpyrrolidone are dissolved in an ethyl acetate / methanol mixed solution, DURO-TAK 87-4287 is added, and the mixture is stirred and stirred. A uniform lysate was obtained. Next, this solution was spread on a release film using a doctor knife coating machine so that the thickness after drying was 50 ⁇ m, dried to form a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, and then the support was applied. I pasted them together. Then, it was cut into a desired size to obtain a patch.
  • Example 10 A patch was obtained in the same manner as in Example 9 except that the blending amount of isopropyl myristate was increased according to the blending ratio shown in Table 1.
  • Example 1 Plasma concentration measurement test (administration) in a single transdermal administration in rats A single transdermal administration (24-hour occlusion patch) of scopolamine patch (Example 5) to 5 male rats (Crl: CD (SD) strain: 6 weeks of age at the time of administration) (animal numbers 10101 to 10105) )did. Hair was removed with an electric razor before administration on the day of administration. After confirming the condition of the back, the test substance was attached to the back (on the right side of the median line). The application site was covered with a lint cloth (about 4.0 cm ⁇ 4.0 cm) and wrapped with an elastic adhesive bandage to close the application. The dose was 1 sheet / rat (content: 0.75 mg / sheet). The area per sheet is 2.5 cm 2 / sheet.
  • Table 2 shows the measurement results of plasma scopolamine concentration. * Indicates that the sample was reanalyzed because the measured value exceeded the upper limit of quantification. In a, animal number 10101 was excluded from the calculation of mean and SD. As shown in Table 2, scopolamine was detected in plasma from 3 hours to 24 hours after administration. AUC 0-24h was 8569 pg ⁇ h / mL.
  • Tables 3 and 4 show the observation results of the general condition (observation time point: before administration on the administration day and each blood sampling time point) and the body weight (g) before administration on the administration day, respectively. No abnormalities were found in the general condition.
  • Example 2 (Administration) We investigated the saliva secretion inhibitory effect of the patch of the present invention on saliva secretion induced by intravenous administration of pilocarpine hydrochloride to rats.
  • the test group consisted of a control group (no administration), a scopolamine placebo preparation (a patch containing no scopolamine), and a scopolamine patch (Example 5) (0.75 mg / 2.5 cm 2 as scopolamine hydrobromide hydrate).
  • the 0.4, 1.2 and 3.6 mg / kg groups were used.
  • the composition of the group is shown in Table 5 below.
  • the hair on the back of the animal was removed with an electric clipper and an electric razor. Points were added to the administration site with an oil-based felt-tip pen. Scopolamine placebo or scopolamine was applied to the center of the hair removal site.
  • a non-woven adhesive bandage (Meshpore (registered trademark), Nichiban Co., Ltd.), which is larger than the attached formulation, was attached so as to overlap the formulation.
  • An adhesive cloth elastic bandage (Elastopore scopolamine, Nichiban Co., Ltd.) was wrapped to occlude the application site.
  • the hair removal site was covered with a non-woven adhesive bandage (Meshpore (registered trademark), Nichiban Co., Ltd.) of the same size as when the hair was removed, and then an adhesive cloth elastic bandage (Elastopore (registered trademark)) was used. ), Nichiban Co., Ltd.) was rolled up and closed.
  • Medetomidine hydrochloride 0.4 mg / kg (Domitol (registered trademark), Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd.) + Midazolam 2 mg / kg (Midazolam Note 10 mg, Fuji Pharma Co., Ltd.) + Butorphanol tartrate 5 mg / kg (Betolfar (registered trademark), Meiji Seika Pharma Co., Ltd.)
  • the mixed solution was intraperitoneally administered. To prevent asphyxiation due to saliva, an incision was made in the skin under anesthesia to expose the trachea and a cannula was inserted.
  • Pilocarpine hydrochloride 1 mg / kg (2 mL / kg) is intravenously administered 4 hours (allowable range: within +10 minutes) after application to stabilize the plasma concentration of scopolamine, and the weight is measured in advance with an electronic analysis balance.
  • Plasma balls using cotton balls in the range of 0.082 to 0.085 g
  • saliva-moistened cotton balls were taken out and immediately weighed with an electronic analysis balance. The weight before insertion was subtracted to obtain the amount of saliva produced. Depending on the amount of saliva produced, it was replaced with a new cotton ball on the way.
  • Scopolamine patch A patch containing 0.75 mg of scopolamine hydrobromide hydrate in one sheet (2.5 cm 2 ) (Example 10) (hereinafter, also referred to as NPC-22).
  • Scopolamine placebo A pharmaceutical product that does not contain scopolamine (active ingredient) and is visually indistinguishable.
  • Scopolamine group When scopolamine is administered: 0.75 mg group; scopolamine patch is applied one by one to the back of the auricle for 24 hours. 1.5 mg group; 2 sheets of scopolamine patch are applied to the back of the auricle for 24 hours. 3 mg group; 4 scopolamine patches at a time, applied to the back of the auricle for 24 hours. 6 mg group; 8 sheets of scopolamine patch are applied to the back of the auricle for 24 hours. 9 mg group; 12 scopolamine patches at a time, applied to the back of the auricle for 24 hours.
  • Placebo is applied once to the posterior auricle for 24 hours, depending on the number of doses of each scopolamine patch.
  • Scopolamine injection group A single subcutaneous injection of 0.25 mg of scopolamine injection is given. The subjects are the same as those in the 3 mg group.
  • administering period It should be a single dose.
  • the scopolamine patch is applied for 24 hours. Scopolamine injection is administered subcutaneously once.
  • Scopolamine patch group Safety: Adverse events, skin findings (according to patch test research group criteria), vital signs, 12-lead ECG (including QT / QTc evaluation), laboratory test values, Pharmacodynamics: saliva volume, saliva secretion score (VAS by subject), heart rate (Holter ECG) Pharmacokinetics: Plasma concentration of scopolamine unchanged form, urinary excretion rate and pharmacokinetic parameters (Cmax, Tmax, AUC and half-life, etc.) Others: Amount of drug remaining in scopolamine patch
  • Scopolamine injection group Safety: adverse events, vital signs, 12-lead ECG, laboratory test pharmacokinetics: plasma concentration of unchanged scopolamine, urinary excretion rate and pharmacokinetic parameters (Cmax, Tmax, AUC and half-life, etc.)
  • Measurement time Before administration, after administration 2, 4, 8, 12, 24 (after measurement, drug removal), 26, 28, 32, 36, 48, and 72 hours. Also, as a baseline, the measurement is performed at the same time as the measurement time on the first day of administration on the day before administration. In the scopolamine injection group, saliva volume is not measured.
  • Scopolamine patch group Immediately before administration, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 (after blood collection, drug removal), 26, 28, 32, 36, 48, 72 hours and Do it on the 7th day.
  • Scopolamine injection group Immediately before injection, 0.08 (5 minutes), 0.25 (15 minutes), 0.5 (30 minutes), 1, 2, 4, 6, 12, 24 hours after administration.
  • Scopolamine patch group Before administration (as needed urine), 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 (after urine collection, drug removal), 24-32, 32-48, 48-72 hours Store urine.
  • Scopolamine injection group Collect urine before administration (as needed) and 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 hours after administration.
  • plasma scopolamine concentration was also observed on the 7th day (6th day after exfoliation).
  • the plasma scopolamine concentration on the 7th day was above the lower limit of quantification (1.0 pg / mL) in all subjects, and the plasma concentrations were about 13% and about 11%, respectively, of the maximum concentration.
  • the plasma scopolamine concentration in 2 of 6 subjects was below the lower limit of quantification at all measurement time points.
  • the coefficient of variation (CV%) of plasma scopolamine concentration at the time of NPC-22 exfoliation (24 hours after administration) was 42.2% to 90.6%, and a large variation was observed among the subjects.
  • the plasma scopolamine concentration rapidly increased, reaching a maximum concentration of 1337.5 pg / mL 15 minutes after administration. After that, it decreased monophasically, and the plasma scopolamine concentration was 1/500 or less of the maximum concentration 24 hours after the administration.
  • Figure 6 shows changes in the cumulative urinary excretion rate of scopolamine (mean ⁇ standard deviation) when NPC-22 was administered once (pasted for 24 hours). Indicated. The urinary excretion rate of scopolamine after administration of NPC-22 was as low as 0.024% to 0.065% by 24 hours and 0.093% to 0.190% by 72 hours, regardless of the dose. No significant difference was observed in the urinary excretion rate. In addition, the transition of the urinary excretion rate after exfoliation of NPC-22 corresponded well to the transition of the plasma scopolamine concentration.
  • FIG. 7 shows changes in the cumulative urinary excretion rate of scopolamine (mean ⁇ standard deviation) when 0.25 mg of scopolamine hydrobromide hydrate injection was administered subcutaneously once. Scopolamine hydrobromide hydrate injection 0.25 mg The urinary excretion rate of scopolamine up to 24 hours after subcutaneous administration was 5.767%, and up to 72 hours after NPC-22 administration (0.093% to 0.190). %) Showed a higher price.
  • t max and t 1/2 were shorter.
  • the C max of the scopolamine subcutaneous administration group was about 191 times that of the NPC-22 3 mg administration group, and the AUC inf was 2.15 times.
  • C max was about 42 times and about 27 times, but AUC inf was 0.81 times and 0.57 times, and 0.25 mg subcutaneously was administered in comparison with the NPC-22 6 mg and 9 mg administration groups. The values were similar to those of the group.
  • Adverse events and side effects Table 10 shows the adverse events and side effects that occurred in this study. Adverse events were observed in 4/30 patients (13.3%) in the NPC-22 group, 2/10 patients (20.0%) in the placebo group, and 5/8 patients (62.5%) in the scopolamine injection group. No serious adverse events or adverse events leading to study discontinuation were observed in any of the groups. Adverse events by dose of NPC-22 were 0.75 mg group 1/6 cases, 1.5 mg group 1/6 cases, 3 mg group 0/6 cases, 6 mg group 1/6 cases, and 9 mg group 1/6 cases. Of these, 1/6 of the 0.75 mg group was judged to have side effects. The side effects of the 0.75 mg group were mild leukocyte count, lymphocyte count decrease, and neutrophil count increase on the 7th day after administration (6th day after exfoliation), respectively, on the 11th day after administration. Disappeared.
  • Plasma spocoramine concentrations C max , AUC 0-24 and AUC inf after a single dose of NPC-22 increased with increasing dose.
  • the t max in the NPC-22 administration group was 23.1 to 36.8 hours after administration, and the t 1/2 was 42.0 to 54.8 hours.
  • the AUC inf was about 6 to 16 times that of AUC 0-24 .
  • linearity was observed in the drug concentration in the dose range of NPC-22 0.75 to 9 mg.
  • the urinary excretion rate of scopolamine up to 72 hours after NPC-22 administration was 0.093% to 0.190%, and the urinary excretion was slight.
  • the change in urinary excretion rate after NPC-22 exfoliation corresponded well to the change in plasma scopolamine concentration.
  • the C max of the scopolamine subcutaneous administration group was 191 times, 42 times and 27 times, respectively, as compared with the NPC-22 3 mg, 6 mg and 9 mg administration groups.
  • the AUC inf of the scopolamine subcutaneous administration group was 2.15 times, 0.81 times and 0.57 times, respectively, as compared with the NPC-22 3 mg, 6 mg and 9 mg administration groups.
  • a weak negative correlation correlation coefficient: -0.248, -0.289
  • Scopolamine patch A patch containing 0.75 mg of scopolamine hydrobromide hydrate in one sheet (2.5 cm 2 ) (Example 10) (hereinafter, also referred to as NPC-22).
  • NPC-22 9 mg (NPC-22 12 sheets) is applied once for 24 hours to the posterior auricle, chest, upper arm or abdomen of the same subject by the 4-site 4-stage crossover method (open-label).
  • the drug holiday (the period from drug peeling to the next drug application) shall be 14 days.
  • administering period It should be a single dose. Paste for 24 hours.
  • Plasma pharmacokinetics of scopolamine (1-1-1) Plasma concentration transition Each of the single doses of NPC-22 administered to healthy adult males (pasted for 24 hours). The transition of plasma scopolamine concentration (mean ⁇ standard deviation) at the administration site is shown in FIG. After administration of NPC-22 to the posterior auricle, plasma scopolamine concentration increased during the administration period, increased after NPC-22 exfoliation, continued for several hours, and then gradually decreased after approximately 28 hours (4 hours after exfoliation). did.
  • Table 12 shows plasma scopolamine pharmacokinetic parameters (mean and standard deviation) at each administration site when NPC-22 was administered once (applied for 24 hours) to healthy adult males. rice field.
  • Plasma scopolamine concentrations of Cmax and AUC 0-312 were 85.093 pg / mL and 4716.497 pg ⁇ hr / mL, respectively, at the time of posterior auricular administration, and 3.5749 pg / mL to 6.8708 pg / mL at other sites. It was 522.618 pg ⁇ hr / mL to 756.356 pg ⁇ hr / mL.
  • Cmax and AUC 0-312 when NPC-22 was administered posteriorly to the auricle were much higher than when administered to the chest, upper arm or abdomen.
  • t 1/2 was 38.774 hr in the posterior auricle, while 176.587 to 440.550 hr in the other regions, showing a large difference between the posterior auricle and other regions.
  • Table 14 shows the skin findings based on the criteria of the Japanese patch test research group.
  • Mild erythema was observed in each of them, but none of them was a major clinical problem.
  • Plasma scopolamine concentration after a single administration of NPC-22 to each administration site remained high at the posterior auricle administration, but remained extremely low at the chest, upper arm and abdomen.
  • Plasma scopolamine concentrations Cmax and AUC when administered to the posterior auricle were significantly higher than those when administered to the chest, upper arm and abdomen, and Cmax was 12.4 times, 16.4 times and 27.1 times, respectively.
  • AUC 0-312 were 6.2 times, 7.7 times and 9.1 times, respectively.
  • the average residual rate of NPC-22 recovered after administration of NPC-22 to the posterior auricle, chest, upper arm and abdomen (applied for 24 hours) was 66.8% to 68.5%, and the average estimated absorption rate was 31. It was 5.5% to 33.2%, and there was no significant difference between the administration sites. All of the adverse events that occurred with NPC-22 administration were mild, no tolerability problems were observed, and there was no significant difference between the administration sites. In addition, the skin findings were only mild erythema, which was not a major clinical problem, and there was no significant difference between the administration sites. In a single-dose study of NPC-22 in healthy adults conducted prior to this study, a tendency for saliva secretion to decrease as the plasma scopolamine concentration increased was observed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明の課題は、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための、新規な貼付剤を提供することである。本発明によれば、スコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有する、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤であって、１回当たりの貼付時間が４８時間以内である、貼付剤が提供される。

Description

神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤
　本発明は、有効成分としてスコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有する、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤に関する。
　スコポラミンは、抗コリン薬として広く知られており、口腔内・気道内分泌の抑制、有害な副交感神経反射の予防等の効果を有する薬物である。これまでに、スコポラミンを有効成分として含有する医薬品が開発されてきており、例えば、国内ではスコポラミンの塩であるスコポラミン臭化水素酸塩水和物を有効成分として含有する注射剤である「ハイスコ（登録商標）皮下注、杏林製薬」が、海外ではスコポラミン遊離塩基を有効成分として含有する貼付剤である「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ　Ｓｃｏｐ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ」が製造販売されている。
　非特許文献１には、スコポラミン軟膏が唾液分泌量を減少させる傾向があることが示唆されている。また、非特許文献２～７には、スコポラミンの経皮投与剤が、唾液分泌量を減少させることが記載されている。
Ｍａｅｄａ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊｐｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ　２０１８；４９（２）：５３－５８ Ｇｏｒｄｏｎ　Ｃ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８５；２５：４０７－４１２ Ｔａｌｍｉ　ＹＰ　ｅｔ　ａｌ．，Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ　Ｈｅａｄ　Ｎｅｃｋ　Ｓｕｒｇ．，１９９０，Ｖｏｌ．１０３，Ｎｏ．４，６１５－６１８ Ｊｏｎｇｅｒｉｕｓ　ＰＨ　ｅｔ　ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．　２００４，Ｖｏｌ．１１４，Ｎｏ．３，６２０－６２７ Ｂｒｏｄｔｋｏｒｂ　Ｅ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｒｅｓ．，１９８８，３２，２３３－２３７ Ｍａｔｏ　Ａ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１０，６９：６，６８４－６８８ Ｇｏｒｄｏｎ　Ｃ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｖｉａｔｉｏｎ　Ｓｐａｃｅ　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．　Ｍａｒｃｈ　１９８６，２３６－２４０
　本発明は、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための、新規な貼付剤を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するために本発明者らが検討を重ねた結果、スコポラミンの塩及び／又はその水和物、ポリビニルピロリドン及び塩基を含有する貼付剤を、所定の用法及び用量において経皮的に適用することにより、唾液分泌量を減少できることを見出し、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のために有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、以下の発明が提供される。
＜１＞　スコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有する、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤であって、１回当たりの貼付時間が４８時間以内である、貼付剤。
＜２＞　１回当たりの貼付時間が２４時間以内である、＜１＞に記載の貼付剤。
＜３＞　１回当たり４８時間以内の貼付を２回以上連続的に反復する、＜１＞に記載の貼付剤。
＜４＞　成人一日当たりのスコポラミンの塩及び／又はその水和物の投与量が、０．７５ｍｇ～５０ｍｇである、＜１＞から＜３＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜５＞　貼付剤を耳介後部、肩、上腕部、胸部、腹部、腰背部、臀部、又は大腿部に貼付する、＜１＞から＜４＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜６＞　前記スコポラミンの塩及び／又はその水和物が、スコポラミン臭化水素酸塩及び／又はスコポラミン臭化水素酸塩水和物である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜７＞　さらにポリビニルピロリドン及び塩基を含有する、＜１＞から＜６＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜８＞　前記塩基が、アミン化合物より選ばれる少なくとも１種である、＜７＞に記載の貼付剤。
＜９＞　前記アミン化合物が、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体である、＜８＞に記載の貼付剤。
＜１０＞　貼付剤が、支持体、薬物含有粘着剤層及び剥離ライナーを含む貼付剤であって、前記薬物含有粘着剤層が、スコポラミンの塩及び／又はその水和物、ポリビニルピロリドン及び塩基を含有する医薬組成物を含む、＜１＞から＜８＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜１１＞　スコポラミンの塩及び／又はその水和物の含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．５～１０質量％である、＜１０＞に記載の貼付剤。
＜１２＞　ポリビニルピロリドンの含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．３～１２質量％である、＜１０＞又は＜１１＞に記載の貼付剤。
＜１３＞　前記塩基の含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．３～１０質量％である、＜１０＞から＜１２＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜１４＞　前記薬物含有粘着剤層の基剤成分が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤及びシリコーン系粘着剤より選ばれる少なくとも１種である、＜１０＞から＜１３＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜１５＞　前記薬物含有粘着剤層の基剤成分が、アクリル系粘着剤である、＜１０＞から＜１４＞の何れか一に記載の貼付剤。
＜１６＞　前記アクリル系粘着剤が、ヒドロキシル基含有型及び無極性型より選ばれる少なくとも１種である、＜１５＞に記載の貼付剤。
　本発明による有効成分としてスコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有する貼付剤は、唾液分泌量を効果的に抑制することができ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）などの神経変性疾患の症状の緩和又は治療に有用である。
図１は、健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの血漿中スコポラミン濃度推移（上段：ノーマルスケール、下段：対数スケール）を示す。 図２は、健康成人男性にスコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇを単回皮下投与したときの血漿中スコポラミン濃度推移（上段：ノーマルスケール、下段：対数スケール）を示す。 図３は、ＮＰＣ－２２　０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときの薬物動態パラメータの用量比例性の検討（Ｃｍａｘ）を示す。 図４は、ＮＰＣ－２２　０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときの薬物動態パラメータの用量比例性の検討（ＡＵＣ０－２４）を示す。 図５は、ＮＰＣ－２２　０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときの薬物動態パラメータの用量比例性の検討（ＡＵＣｉｎｆ）を示す。 図６は、ＮＰＣ－２２でスコポラミン０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときのスコポラミンの累積尿中排泄率（平均値±標準偏差）を示す。 図７は、スコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇを単回皮下投与したときのスコポラミンの累積尿中排泄率（平均値±標準偏差）を示す。 図８は、血漿中スコポラミン濃度と唾液分泌量の変化量及び変化率の関係を示す。 図９は、血漿中スコポラミン濃度と心拍数（１２誘導心電図）の変化量・変化率の関係を示す。 図１０は、健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの各投与部位における血漿中スコポラミン濃度推移（平均値±標準偏差）を示す。
　本発明の貼付剤は、スコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有する、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤であって、１回当たりの貼付時間が４８時間以内である、貼付剤である。
　神経変性疾患としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、不安関連疾患（社会不安障害、不安神経症、強迫性障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ））、ポリグルタミン病、網膜色素変性症、神経症、けいれん、パニック障害、睡眠障害、うつ病、反応性うつ病、てんかん、パーキンソン病、パーキンソン症候群、ダウン症、統合失調症、自律神経失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、情動障害（うつ病性または双極性障害を含む）、偏頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛、解離性障害、視神経脊髄炎、視神経炎、急性散在性（播種性）脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、マルキファーヴァ・ビニャミ病、ビンスワンガー病、進行性多巣性白質脳症、感染後脳炎、橋中心髄鞘崩壊、副腎白質萎縮症、多系統萎縮症、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、アレキサンダー病、カナバン病、コケイン症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、フルラー症候群、ロウ症候群、脊髄損傷、横断性脊髄炎、脊髄小脳変性症、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ギラン・バレー症候群、フェニルケトン尿症、レフサム病、シャルコー・マリー・トゥース病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、多発性硬化症、脆弱Ｘ染色体症候群、自閉症、不眠症、神経性咳嗽、心因性痙攣発作、心因性失神発作、書痙、痙性斜頸、ニューロパチー等が挙げられる。
　萎縮性側索硬化症の治療効果はＡＬＳ機能評価スケール（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）などにより評価が可能である。
　神経変性疾患の症状としては、唾液の分泌量の増加が挙げられる。神経変性疾患の症状の緩和又は治療とは、唾液の分泌量を減少させることが挙げられる。
　本発明の貼付剤の１回当たりの貼付時間は４８時間以内であり、好ましくは３６時間以内であり、より好ましくは３０時間以内であり、さらに好ましくは２４時間以内である。本発明の貼付剤の１回当たりの貼付時間は特に好ましくは２４時間である。
　本発明の貼付剤は、１回当たり４８時間以内（好ましくは３６時間以内であり、より好ましくは３０時間以内であり、さらに好ましくは２４時間以内）の貼付を２回以上連続的に反復することができる。貼付を２回以上連続的に反復する場合、貼付回数の下限は特に限定されず、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、又は７回以上でもよい。貼付回数の上限も特に限定されず、１００回以内、５０回以内、４０回以内、３０回以内、２０回以内、１０回以内でもよい。
　本発明の貼付剤において、成人一日当たりのスコポラミンの塩及び／又はその水和物の投与量は、好ましくは０．７５ｍｇ～５０ｍｇであり、より好ましくは０．７５ｍｇ～３０ｍｇであり、さらに好ましくは０．７５ｍｇ～２０ｍｇであり、特に好ましくは０．７５ｍｇ～９ｍｇである。一日当たりのスコポラミンの塩及び／又はその水和物の投与量の具体例としては、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ又は１８ｍｇである。
　本発明の貼付剤の貼付部位は、特に限定されないが、耳介後部、肩、上腕部、胸部、腹部、腰背部、臀部、又は大腿部などが挙げられ、好ましくは、耳介後部、上腕部、胸部、又は腹部であり、特に好ましくは耳介後部である。
　本発明の貼付剤に用いられる有効成分は、スコポラミン（（－）‐（Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２‐フェニルプロピオン酸（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，９Ｓ）‐９‐メチル‐３‐オキサ‐９‐アザトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノン‐７‐イルエステル）の塩及び／又はその水和物である。スコポラミンの塩としては、例えば、無機酸又は有機酸との酸付加塩が挙げられ、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、フタル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、パモ酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシレート）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の貼付剤では、スコポラミン臭化水素酸塩及び／又はその水和物を用いることが好ましい。
　本発明の貼付剤は、治療有効量のスコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有していればよく、その状態は特に限定されないが、生体への吸収性の観点から溶解状態、アモルファス状態が好ましい。治療に有効な量の有効成分を患者へ投与させるため、ある一定量の有効成分を含有させることが重要である。
　本発明の貼付剤は、支持体、薬物含有粘着剤層及び剥離ライナーを含む貼付剤であって、薬物含有粘着剤層が、スコポラミンの塩及び／又はその水和物、ポリビニルピロリドン及び塩基を含有する医薬組成物を含むものであることが好ましい。
　上記の医薬組成物におけるスコポラミンの塩及び／又はその水和物の含有量は、組成物全体に対して０．５～１０質量％、好ましくは１～８質量％、より好ましくは３～６質量％である。０．５質量％未満では治療効果が十分でない恐れがあり、一方、１０質量％を超える量では経済的に不利である。
　上記の医薬組成物は、スコポラミンの化学的安定性を向上させるためにポリビニルピロリドンを含有する。一般的に用いられるポリビニルピロリドンは重量平均分子量が数千から数百万のものが存在する。これらのポリビニルピロリドンは一種類以上を用いることができる。
　上記の医薬組成物におけるポリビニルピロリドンの含有量は、組成物全体に対して０．３～１２質量％、好ましくは０．５～１０質量％、より好ましくは１～８質量％の範囲である。０．３質量％未満では十分な化学的安定性向上効果が得られない可能性があり、一方、１２質量％を超える量では組成物の物性に悪影響を及ぼす可能性があるため好ましくない。また、スコポラミンの塩及び／又はその水和物に対するポリビニルピロリドンの重量比が２以上では組成物の均一性に悪影響を及ぼす可能性があることから、スコポラミンの塩及び／又はその水和物に対するポリビニルピロリドンの重量比は２未満が好ましい。
　上記の医薬組成物は、スコポラミンの塩及び／又はその水和物を遊離塩基とするため及びスコポラミンの化学的安定性を向上させるためにアミン化合物を含有することが好ましい。アミン化合物は、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンの何れでもよく、第一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ドデシルアミン等が挙げられ、第二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ‐メチルエタンアミン等が挙げられ、第三級アミンとしては、Ｎ，Ｎ‐ジエチルメチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐ｐ‐トルイジン、Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐ｐ‐トルイジン、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらのアミン化合物は一種類以上を用いることができる。
　上記の医薬組成物におけるアミン化合物の含有量は、組成物全体に対して０．３～１０質量％、好ましくは０．５～８．５質量％、より好ましくは０．９～７．５質量％の範囲である。０．３質量％未満では、十分な生体への吸収性が得られない可能性があり、一方、１０質量％を超える量では化学的安定性に悪影響を及ぼす可能性がある。
　本発明の貼付剤としては、マトリックスタイプ、リザーバータイプが挙げられる。本発明の貼付剤は、マトリックスタイプ或いはリザーバータイプのどちらでもよいが、製剤設計が容易であり、製造時のコストを低減することができるため、マトリックスタイプが好ましい。
　マトリックスタイプの貼付剤は、支持体、薬物含有粘着剤層、剥離ライナーからなる。
　薬物含有粘着剤層は、有効成分を含む医薬組成物と基剤成分とを含有するものである。この薬物含有粘着剤層に用いられる基剤成分は、特に限定されないが、ゴム系粘着成分、アクリル系粘着成分、シリコーン系粘着成分等の一般的に貼付剤に使用されている粘着成分が好ましく、特にアクリル系粘着成分が好ましく、無極性タイプのアクリル系粘着成分及びヒドロキシル基含有タイプのアクリル系粘着成分がより好ましい。
　アクリル系粘着成分とは、（メタ）アクリル酸エステルを少なくとも一種含有する重合体又は共重合体である。
　無極性タイプのアクリル系粘着成分は、モノマー構成単位中の側鎖に官能基を有さないものであり、例えば、（メタ）アクリル酸アルキル重合体又は共重合体、（メタ）アクリル酸アルキル・酢酸ビニル共重合体等が挙げられ、具体的には、アクリル酸‐２‐エチルへキシル・メタクリル酸‐２‐エチルへキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　ヒドロキシル基含有タイプのアクリル系粘着成分は、モノマー構成単位中の側鎖に遊離ヒドロキシル基を含有する（メタ）アクリル酸エステルの少なくとも一種を構成モノマーとする重合体又は共重合体であり、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステルを含む共重合体等が挙げられ、具体的には、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・ビニルピロリドン・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・アクリル酸グリシジル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸‐２‐ヒドロキシエチル共重合体、アクリル酸‐２‐エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸‐２‐ヒドロキシエチル・メタクリル酸グリシジル共重合体等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　薬物含有粘着剤層中における基剤成分の含有量は、薬物含有粘着剤層の形成及び十分な薬物放出性を考慮して、薬物含有粘着剤層全体に対して６０～９８．９質量％、好ましくは６３～９８質量％、より好ましくは６６～９６質量％である。６０質量％未満では、投錨性等の貼付剤としての物理的特性が低下し、また、９８．９％を超える量では、有効成分及びその他の添加剤を十分に配合することができず、好ましくない。
　薬物含有粘着剤層には、必要に応じて、吸収促進剤を含有させてもよい。吸収促進剤としては、従来経皮投与での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良いが、例えば、ラウリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、グリセリンオレイン酸モノエステル、イソステアリン酸ヘキシルデシル等の脂肪酸及びそのエステル類、オレイルアルコール、プロピレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール等のアルコール及びそのエステル類もしくはエーテル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタンエステル類又はエーテル類、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等のフェノールエーテル類、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油、オレオイルサルコシン、ラウリンジメチルアミノ酢酸ベタイン、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等の非イオン性界面活性剤、ジメチルスルホキサイド、デシルメチルスルホキサイド等のアルキルメチルスルホキサイド、１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オン、１－ゲラニルアザシクロヘプタン－２－オン等のアザシクロアルカン類、ポリビニルピロリドンを除くピロリドン類等が挙げられる。
　本発明の貼付剤に用いられる支持体は、特に限定されないが、例えば、薬物不透過性で伸縮性又は非伸縮性の支持体を使用することができる。支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート等）、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルム又はシート或いはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、織布、不織布等が挙げられる。
　本発明の貼付剤に用いられる剥離ライナーは、特に限定されないが、例えば、薬物不透過性の剥離ライナーを使用することができる。剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルム、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗布したもの等が挙げられる。中でも、有効成分の透過がなく、加工性や低コスト等の点でポリエステルフィルムが好ましく、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムが特に好ましい。さらに、剥離ライナーは、複数の材料を貼り合せたラミネートフィルム等を使用しても良い。
　本発明の貼付剤は、使用するまで、包装材料中に保存される。包装材料は、特に限定されないが、プラスチックフィルム、金属（アルミニウム等）積層プラスチックフィルム、金属蒸着プラスチックフィルム、セラミックス（酸化ケイ素等）蒸着プラスチックフィルム、アルミニウム箔等の金属箔、ステンレス等の金属、ガラス等が挙げられる。中でも、製造コスト等の点で、金属積層プラスチックフィルム、金属蒸着プラスチックフィルム等を使用することが好ましい。
　本発明の貼付剤には、さらに必要に応じ、有効成分の経皮吸収をコントロールするために、薬物含有粘着剤層の皮膚貼付側に放出制御膜や、皮膚へ貼付させるために粘着層を追加してもよい。
　本発明の貼付剤は、好ましくは、支持体、薬物含有粘着剤層及び剥離ライナーからなるものであるが、支持体は１～１０００μｍ、好ましくは１０～７００μｍ、薬物含有粘着剤層は１０～２００μｍ、好ましくは３０～１５０μｍ、剥離ライナーは１～５００μｍ、好ましくは１０～２００μｍの厚さである。
　本発明の貼付剤は、公知の貼付剤の製造方法に従って製造することができる。本発明の貼付剤の好ましい製造方法としては、例えば、以下の方法が挙げられる。
＜方法１＞
　有効成分であるスコポラミンの塩及び／又はその水和物、アミン化合物、ポリビニルピロリドン、基剤成分、さらに必要に応じて吸収促進剤等を、例えば、酢酸エチル、メタノール等の有機溶媒又はそれらの混合溶媒に溶解させた溶解物を剥離ライナー又は支持体上に展延し、溶解物中の有機溶媒を蒸発させ薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体又は剥離ライナーを貼り合わせることによって貼付剤を得る。
＜方法２＞
　有効成分であるスコポラミンの塩及び／又はその水和物、アミン化合物、ポリビニルピロリドン、基剤成分、さらに必要に応じて吸収促進剤等を加熱溶解させ、この溶融物を剥離ライナー又は支持体上に展延し、薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体又は剥離ライナーを貼り合わせることによって貼付剤を得る。
　以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
　表１に記載の配合比に従って、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、ミリスチン酸イソプロピル、ドデシルアミンを酢酸エチル／メタノール混液に溶解させ、アクリル系粘着成分（商品名：ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－４２８７、ヘンケル製）を加えて混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。
＜実施例２＞
　表１に記載の配合比に従って、スコポラミン遊離塩基の量が実施例１と等量となるように、ドデシルアミンの代わりにジエチルアミンを配合したことを除き、実施例１と同様として貼付剤を得た。
＜実施例３＞
　表１に記載の配合比に従って、スコポラミン遊離塩基の量が実施例１と等量となるように、ドデシルアミンの代わりにメタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥＰＯ、エボニック製）を配合したことを除き、実施例１と同様として貼付剤を得た。
＜実施例４＞
　表１に記載の配合比に従って、スコポラミン遊離塩基の量が実施例１と等量となるように、ドデシルアミンの代わりに水酸化ナトリウムを配合し、さらにポリビニルピロリドンを配合したことを除き、実施例１と同様として貼付剤を得た。
＜実施例５＞
　表１に記載の配合比に従って、スコポラミン遊離塩基の量が実施例１と等量となるように、ドデシルアミンの代わりにオイドラギットＥＰＯを配合し、さらにポリビニルピロリドンを配合したことを除き、実施例１と同様として貼付剤を得た。
＜実施例６＞
　表１に記載の配合比に従って、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、オイドラギットＥＰＯ、ポリビニルピロリドンを酢酸エチル／メタノール混液に溶解させ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－４２８７を加えて混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。
＜実施例７＞
　表１に記載の配合比に従って、ポリビニルピロリドンの配合量を増量したことを除き、実施例６と同様として貼付剤を得た。
＜実施例８＞
　表１に記載の配合比に従って、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、ミリスチン酸イソプロピル、オイドラギットＥＰＯ、ポリビニルピロリドンを酢酸エチル／メタノール混液に溶解させ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－４２８７を加えて混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが１００μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。
＜実施例９＞
　表１に記載の配合比に従って、スコポラミン臭化水素酸塩水和物、ミリスチン酸イソプロピル、オイドラギットＥＰＯ、ポリビニルピロリドンを酢酸エチル／メタノール混液に溶解させ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ　８７－４２８７を加えて混合撹拌し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて、乾燥後の厚さが５０μｍになるように剥離フィルムに展延し、乾燥して薬物含有粘着剤層を形成した後、支持体を貼り合わせた。それから、所望の大きさに裁断して貼付剤を得た。
＜実施例１０＞
　表１に記載の配合比に従って、ミリスチン酸イソプロピルの配合量を増量したことを除き、実施例９と同様として貼付剤を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
＜試験例１＞ラットにおける単回経皮投与における血漿中濃度測定試験
（投与）
　スコポラミン貼付剤（実施例５）を５匹の雄性ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系統：投与時週齢は６週齢）（動物番号１０１０１～１０１０５）に単回経皮投与（２４時間閉塞貼付）した。投与日の投与前に電気カミソリで除毛した。背部の状態を確認した後、被験物質を背部（正中線より右側）に貼付した。貼付部位をリント布（約４．０ｃｍ ×４．０ｃｍ）で覆い、伸縮性粘着包帯を巻いて閉塞した。投与量は１枚／ｒａｔ（含量：０．７５ｍｇ／枚）とした。１枚当たりの面積は、２．５ｃｍ２／枚である。
（観察及び測定）
　投与日の投与前及び各採血時点に一般状態を観察した。投与日の投与前に体重を測定した。投与後３、６、１２及び２４時間の４時点で採血を行い、投与後３、６、１２及び２４時間の血漿中スコポラミン濃度を測定した。
（結果）
　血漿中スコポラミン濃度の測定結果を表２に示す。＊は、測定値が定量の上限を超えたのでサンプルは再分析したことを示す。ａにおいては、動物番号１０１０１は平均値及びＳＤの計算から除外した。表２に示す通り、投与後３時間から２４時間まで血漿中にスコポラミンが検出された。ＡＵＣ０－２４ｈは、８６５９ ｐｇ・ｈ／ｍＬであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　一般状態の観察結果（観察時点：投与日の投与前及び各採血時点）及び投与日の投与前の体重（ｇ）を、それぞれ表３及び表４に示す。一般状態に異常は認められなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
＜試験例２＞
（投与）
　ラットにピロカルピン塩酸塩を静脈内投与して惹起される唾液分泌に対して、本発明の貼付剤による唾液分泌抑制作用を検討した。１群１０匹の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットを使用した（投与時：６週齢）．試験群は対照群（無投与）、スコポラミンプラセボ製剤（スコポラミンを含まない貼付剤）、スコポラミン貼付剤（実施例５）（スコポラミン臭化水素酸塩水和物として０．７５ｍｇ／２．５ｃｍ２）の０．４、１．２及び３．６ｍｇ／ｋｇ群とした。群の構成を以下の表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　動物の背部の被毛を電気バリカン及び電気カミソリで除毛した。投与部位に油性フェルトペンでポイントを付けた。除毛部位の中心にスコポラミンプラセボ又はスコポラミンを貼付した．貼付した製剤より大きめの、不織布粘着包帯（メッシュポア（登録商標）、ニチバン株式会社）を製剤に重ねるように貼付した。粘着性布伸縮包帯（エラストポアスコポラミン、ニチバン株式会社）を巻いて貼付部位を閉塞した。対照群には除毛部位を製剤に使用した時と同様の大きさの不織布粘着包帯（メッシュポア（登録商標）、ニチバン株式会社）にて覆った後、粘着性布伸縮包帯（エラストポア（登録商標）、ニチバン株式会社）を巻いて閉塞した。塩酸メデトミジン０．４ｍｇ／ｋｇ（ドミトール（登録商標）、日本全薬工業株式会社）＋ミダゾラム２ｍｇ／ｋｇ（ミダゾラム注１０ｍｇ、富士製薬工業株式会社）＋酒石酸ブトルファノール５ｍｇ／ｋｇ（ベトルファール（登録商標）、Ｍｅｉｊｉ　Ｓｅｉｋａファルマ株式会社）混合液を腹腔内投与した。唾液による窒息を防ぐため、麻酔下にて皮膚を切開し、気管を露出してカニューレを挿入した。スコポラミンの血漿中濃度が上昇し安定する貼付投与後４時間（許容範囲：＋１０分以内）にピロカルピン塩酸塩１ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ／ｋｇ）を静脈内投与し、あらかじめ電子分析天秤にて重量を測定した綿球（０．０８２～０．０８５ｇの範囲の綿球を使用した）を口腔内に挿入した。ピロカルピン塩酸塩投与後３０分に唾液で湿潤した綿球を取り出し、速やかに電子分析天秤にて秤量した。挿入前の重量を差し引き、唾液分泌量とした。なお、唾液分泌量の程度により、途中で新たな綿球と交換した。
（結果及び考察）
　結果を以下の表６に示す。１）は　ピロカルピン塩酸塩の投与後３０分後の唾液分泌量。＊：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ＜０．０１　コントロール群からの有意差（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｅｓｔ）
　対照群とスコポラミンプラセボ群の唾液分泌量に統計学的に有意な差は認められなかった。スコポラミンの０．４及び３．６ｍｇ／ｋｇ群の唾液分泌量は対照群と比較して有意な減少が認められた。スコポラミンの１．２ｍｇ／ｋｇ群の唾液分泌量は対照群と比較して有意な減少は認められなかったが、唾液分泌量の減少傾向があることから被験物質の血漿中濃度のばらつきによって統計学的に有意な唾液分泌量の減少に至らなかったと判断された。以上の結果から、スコポラミンは０．４ｍｇ／ｋｇ以上の投与によりピロカルピン誘発唾液分泌の抑制作用を示すことが実証された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
＜臨床試験１＞
（試験薬）
スコポラミン貼付剤：１枚（２．５ｃｍ２）中にスコポラミン臭化水素酸塩水和物を０．７５ｍｇ含有する貼付剤（実施例１０）（以下において、ＮＰＣ－２２とも称する）
スコポラミンプラセボ：スコポラミン（有効成分）を含有しない実薬と外観上識別不能な製剤
スコポラミン注射剤：１管１ｍＬ中スコポラミン臭化水素酸塩水和物を０．５ｍｇ含有する注射剤（ハイスコ皮下注）
（用法：用量）
スコポラミン群
スコポラミン投与の場合：
０．７５ｍｇ群；スコポラミン貼付剤を１回１枚、耳介後部に２４時間貼付する。
１．５ｍｇ群　；スコポラミン貼付剤を１回２枚、耳介後部に２４時間貼付する。
３ｍｇ群　　　；スコポラミン貼付剤を１回４枚、耳介後部に２４時間貼付する。
６ｍｇ群　　　；スコポラミン貼付剤を１回８枚、耳介後部に２４時間貼付する。
９ｍｇ群　　　；スコポラミン貼付剤を１回１２枚、耳介後部に２４時間貼付する。
スコポラミンプラセボ投与の場合：
　プラセボをそれぞれのスコポラミン貼付剤投与用量の投与枚数に応じて１回、耳介後部に２４時間貼付する。
スコポラミン注射剤群：
　スコポラミン注射剤を１回０．２５ｍｇを１回皮下注射する。なお、被験者は３ｍｇ群と同じ被験者とする。
（投与期間）
　単回投与とする。スコポラミン貼付剤は２４時間貼付する。スコポラミン注射剤は１回皮下投与する。
（評価項目）
スコポラミン貼付剤群：
安全性：有害事象、皮膚所見（パッチテスト研究班判定基準による）、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＱＴ／ＱＴｃ評価を含む）、臨床検査値、
薬力学：唾液量、唾液分泌スコア（被験者によるＶＡＳ）、心拍数（ホルター心電図）
薬物動態：スコポラミン未変化体の血漿中濃度、尿中排泄率及び薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ及び半減期など）
その他：スコポラミン貼付剤に残存する薬物量
スコポラミン注射群：
安全性：有害事象、バイタルサイン、１２誘導心電図、臨床検査値
薬物動態：スコポラミン未変化体の血漿中濃度、尿中排泄率及び薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ及び半減期など）
（唾液量の測定）
　測定１時間前より被験者の姿勢を臥位とし、安静、飲食物の摂取は禁止にする。測定１０分前に座位にし、その後、唾液を採取するために、脱脂綿を左右の臼歯と頬の間および舌下の計３ヶ所に定着させ、唾液を吸収させる。唾液分泌量は唾液を吸収させた脱脂綿の重量を測定することで算出する。
測定時期：投与前、投与後２、４、８、１２、２４（測定後、薬剤除去）、２６、２８、３２、３６、４８、及び７２時間に測定する。また、ベースラインとして投与前日に投与１日目の測定時間と同一時刻に測定する。なお、スコポラミン注射群では、唾液量は測定しない。
（血漿中濃度の測定）
　スコポラミン未変化体を測定する。
採血時期：
スコポラミン貼付剤群：投与直前、投与後０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、２４（採血後、薬剤除去）、２６、２８、３２、３６、４８、７２時間及び７日目に行う。
スコポラミン注射群：注射直前、投与後０．０８（５分）、０．２５（１５分）、０．５（３０分）、１、２、４、６、１２、２４時間に行う。
（尿中排泄）
　スコポラミン未変化体を測定する
採尿時期：
スコポラミン貼付剤群：投与前（随時尿）、投与後０～４、４～８、８～１２、１２～２４（採尿後、薬剤除去）、２４～３２、３２～４８、４８～７２時間に蓄尿を行う。
スコポラミン注射群：投与前（随時尿）、投与後０～４、４～８、８～１２、１２～２４時間に蓄尿を行う。
＜臨床試験１の結果＞
（１）薬物動態学的解析
（１－１）スコポラミンの血漿中薬物動態
（１－１－１）血漿中濃度推移
　健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの血漿中スコポラミン濃度推移（平均値±標準偏差）を図１に示す。
　健康成人男性にスコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇを単回皮下投与したときの血漿中スコポラミン濃度推移（平均値±標準偏差）を図２に示した。
　ＮＰＣ－２２を投与後、血漿中スコポラミン濃度は投与期間中上昇し、ＮＰＣ－２２剥離後も上昇し数時間継続した後、おおむね２８時間（剥離後４時間）以降に緩やかに低下した。血漿中スコポラミン濃度は投与量の増加に伴い高濃度で推移した。１．５ ｍｇ以上の投与群では、７日目（剥離後６日目）においても血漿中スコポラミン濃度が認められた。６及び９ｍｇ投与群ではすべての被験者で７日目の血漿中スコポラミン濃度は定量下限（１．０ｐｇ／ｍＬ）以上で、血漿中濃度はそれぞれ最高濃度の約１３％及び約１１％を示した。０．７５ｍｇ投与群では、６名中２名の血漿中スコポラミン濃度は、すべての測定時点において定量下限未満であった。
　ＮＰＣ－２２剥離時（投与後２４時間）の血漿中スコポラミン濃度の変動係数（ＣＶ％）は４２．２％～９０．６％であり、被験者間に大きなバラツキが認められた。
　スコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇを単回皮下投与後、血漿中スコポラミン濃度は速やかに上昇し、投与１５分後には最高濃度１３３７．５ｐｇ／ｍＬに達した。その後一相性に減少し、投与後２４時間では血漿中スコポラミン濃度は最高濃度の１／５００以下であった。
（１－１－２）薬物動態パラメータ
　健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの血漿中スコポラミン薬物動態パラメータ（平均及び標準偏差）を表７に示した。なお、すべての測定時点で定量下限未満であった０．７５ｍｇ投与群の２例は解析から除外した。
　ＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）後の血漿中スポコラミン濃度のＣｍａｘ、ＡＵＣ０－２４及びＡＵＣｉｎｆは投与量の増加に伴い上昇した。ＮＰＣ－２２剥離時の血漿中濃度（Ｃ２４）はＣｍａｘの約６９．６％～８８．６％であり、またＡＵＣｉｎｆはＡＵＣ０－２４の約６～１６倍であった。ｔｍａｘは、投与後２３．１～３６．８時間であり、ｔ１／２は４２．０～５４．８時間であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（１－１－３）用量比例性
　ＮＰＣ－２２　０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときの血漿中スコポラミン濃度の用量比例性を、回帰分析［パワーモデル：ｌｎ（Ｃｍａｘ　ｏｒ　ＡＵＣ）＝ｌｎ（α）＋β・ｌｎ（Ｄｏｓｅ）　］により検討した。なお、すべての測定時点で定量下限未満であった０．７５ｍｇ投与群の２例は解析から除外した。結果を図３～図５に示した。
　Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－２４及びＡＵＣｉｎｆのβの点推定値（９０％信頼区間）は、それぞれ１．２４７（０．９６２～１．５３２）、１．２９９（０．９１７～１．６８１）及び１．１３７（０．９３１～１．３４３）であった。ＮＰＣ－２２　０．７５～９ ｍｇの用量範囲で、薬物濃度に線形性が認められた。
（１－１－４）スコポラミンの尿中濃度及び排泄率
　ＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときのスコポラミンの累積尿中排泄率の推移（平均値±標準偏差）を図６に示した。
　ＮＰＣ－２２投与後スコポラミンの尿中排泄率は、２４時間までに０．０２４％～０．０６５％、７２時間まででは０．０９３％～０．１９０％とわずかであり、いずれの投与量でも尿中排泄率に大きな差は認められなかった。また、ＮＰＣ－２２剥離後の尿中排泄率の推移は、血漿中スコポラミン濃度の推移によく対応していた。
　スコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇを単回皮下投与したときのスコポラミンの累積尿中排泄率の推移（平均値±標準偏差）を図７に示した。
　スコポラミン臭化水素酸塩水和物注０．２５ｍｇ皮下投与後２４時間までのスコポラミンの尿中排泄率は５．７６７％であり、ＮＰＣ－２２投与後７２時間まで（０．０９３％～０．１９０％）より高値を示した。
（１－１－５）ＮＰＣ－２２とスコポラミン臭化水素塩酸水和物注との曝露量の比較
　スコポラミン皮下投与群（全８名）とＮＰＣ－２２の３ ｍｇ～９ｍｇ投与群の曝露量の比較を、薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０－２４、ＡＵＣｉｎｆ及びｔ１／２）を用いて検討し、その結果を表８に示した。
　スコポラミン皮下投与群では、血漿中スコポラミンのＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ及びｔ１／２はそれぞれ１３８８．７ ｐｇ／ｍＬ、０．３９６時間、１７９６．２５３ ｐｇ＊ｈｒ／ｍＬ及び４．５８４時間であった。ＮＰＣ－２２の３ｍｇ～９ｍｇ投与群と比較するとｔｍａｘ及びｔ１／２は短かった。
　スコポラミン皮下投与群のＣｍａｘは、ＮＰＣ－２２　３ｍｇ投与群と比較すると約１９１倍、ＡＵＣｉｎｆは２．１５倍であった。また、ＮＰＣ－２２　６ｍｇ及び９ｍｇ投与群との比較では、Ｃｍａｘは約４２倍及び約２７倍であったが、ＡＵＣｉｎｆは０．８１倍及び０．５７倍であり、０．２５ｍｇ皮下投与群と同様な値を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（２）薬物の用量、薬物濃度及びそれらと反応との関係
（２－１）血漿中スコポラミン濃度と唾液分泌量の関係
　ＮＰＣ－２２テープを投与したＮＰＣ－２２群のすべて被験者における血漿中スコポラミン濃度の測定値と同一時点における唾液分泌量のベースラインからの変化量及び変化率について散布図で示し、回帰パラメータ、相関係数及び９０％信頼区間の値を算出した結果を図８に示した。
　血漿中スコポラミン濃度と唾液分泌量の変化量及び変化率に弱い負の相関（相関係数：－０．２４８、－０．２８９）があり、血漿中スコポラミン濃度が高くなるに従って唾液分泌量の減少傾向が認められた。
（２－２）血漿中スコポラミン濃度と心拍数（１２誘導心電図）の関係
　ＮＰＣ－２２テープを投与したＮＰＣ－２２群のすべて被験者における血漿中スコポラミン濃度の測定値と心拍数（１２誘導心電図）のベースラインからの変化量及び変化率について散布図で示し、回帰パラメータ、相関係数及び９０％信頼区間の値を算出した（図９）。
　血漿中スコポラミン濃度と心拍数の変化量及び変化率に弱い負の相関（相関係数：－０．２２９、－０．２３０）があり、血漿中スコポラミン濃度が高くなるに従って心拍数の減少傾向が認められた。
（３）薬物残存量の解析
ＮＰＣ－２２投与後に回収した製剤に残存する薬物量の解析
　ＮＰＣ－２２　０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇ又は９ｍｇを単回投与（２４時間貼付）したときの投与後に回収した製剤のスコポラミン臭化水素酸塩水和物残存量及び残存率の要約統計量を表９に示した。
　ＮＰＣ－２２（０．７５ｍｇ／１枚）の平均残存率（最小値、最大値）は、７１．３％（５８．３％、７９．８％）、変動係数（ＣＶ％）は６．８８％であり、残存する薬物量に大きなバラツキは認められなかった。また、投与後の製剤に残存する薬物量から推定したスコポラミンの平均吸収率（ＳＤ）は２８．７％（４．９０）であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
＜安全性＞
（１）有害事象及び副作用
　本試験で発現した有害事象及び副作用を表１０に示す。有害事象はＮＰＣ－２２群４／３０例（１３．３％）、プラセボ群２／１０例（２０．０％）、スコポラミン注群５／８例（６２．５％）にみられたが、いずれの群も重篤な有害事象や試験中止などに至る有害事象は認められなかった。ＮＰＣ－２２の投与量別の有害事象は、０．７５ｍｇ群１／６例、１．５ｍｇ群１／６例、３ｍｇ群０／６例、６ｍｇ群１／６例、９ｍｇ群１／６例で、このうち副作用と判断されたのは、０．７５ｍｇ群の１／６例であった。０．７５ｍｇ群の副作用は、投与後７日目（剥離後６日目）にみられた軽度の白血球数増加、リンパ球数減少、好中球数増加であり、それぞれ投与後１１日目には消失した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
（２）本邦パッチテスト研究班判定基準による皮膚所見
　本邦パッチテスト研究班判定基準による皮膚所見を表１１に示す。
　いずれの判定時期も「軽度な紅斑」が認められたのみであった。剥離後１時間で、０．７５ｍｇ群６／６名、１．５ ｍｇ群１／６名、３ｍｇ群２／６名、６ｍｇ群５／６名、９ｍｇ群２／６名、剥離後２４時間では、順に３／６名、０／６名、０／６名、０／６名、２／６名に軽度な紅斑がそれぞれ認められたが、用量の増加に伴って皮膚所見の悪化はなく、臨床上大きな問題となるものではなかった。一方、プラセボ群の皮膚所見でも剥離後１時間７／１０名、剥離後２４時間２／１０名に軽度の紅斑が認められ、ＮＰＣ－２２群と同程度の皮膚所見であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
＜薬物動態学、薬力学及び薬物残存量並びに安全性に関する成績の結論＞
　ＮＰＣ－２２投与後、血漿中スコポラミン濃度は投与期間中上昇し、ＮＰＣ－２２剥離後も上昇し数時間継続した後、おおむね２８時間（剥離後４時間）以降に緩やかに低下した。血漿中スコポラミン濃度は投与量の増加に伴い高濃度で推移し、１．５ｍｇ以上の投与群では、７日目（剥離後６日目）においても血漿中スコポラミン濃度が認められる例があった。
　ＮＰＣ－２２剥離時（投与後２４時間）の血漿中スコポラミン濃度の変動係数（ＣＶ％）は４２．２％～９０．６％であり、被験者間に大きなバラツキが認められた。
　ＮＰＣ－２２単回投与後の血漿中スポコラミン濃度のＣｍａｘ、ＡＵＣ０－２４及びＡＵＣｉｎｆは、投与量の増加に伴い上昇した。ＮＰＣ－２２投与群におけるｔｍａｘは、投与後２３．１～３６．８時間であり、ｔ１／２は４２．０～５４．８時間であった。またＡＵＣｉｎｆはＡＵＣ０－２４の約６～１６倍であった。ＮＰＣ－２２を単回投与したときの用量比例性をパワーモデルにより検討した結果、ＮＰＣ－２２　０．７５～９ ｍｇの用量範囲で、薬物濃度に線形性が認められた。
　ＮＰＣ－２２投与後７２時間までのスコポラミンの尿中排泄率は０．０９３％～０．１９０％であり、尿中への排泄はわずかであった。
　ＮＰＣ－２２剥離後の尿中排泄率推移は、血漿中スコポラミン濃度推移によく対応していた。
　スコポラミン皮下投与群のＣｍａｘは、ＮＰＣ－２２　３ｍｇ、６ｍｇ及び９ｍｇ投与群と比較すると、それぞれ１９１倍、４２倍及び２７倍であった。
　スコポラミン皮下投与群のＡＵＣｉｎｆは、ＮＰＣ－２２　３ｍｇ、６ｍｇ及び９ｍｇ投与群と比較するとそれぞれ２．１５倍、０．８１倍及び０．５７倍であった。
　血漿中スコポラミン濃度と唾液分泌量の変化量及び変化率に弱い負の相関（相関係数：－０．２４８、－０．２８９）が認められ、血漿中スコポラミン濃度が高くなるに従って唾液分泌量の減少傾向が認められた。
　血漿中スコポラミン濃度と心拍数の変化量及び変化率に弱い負の相関（相関係数：－０．２２９、－０．２３０）が認められ、血漿中スコポラミン濃度が高くなるに従って心拍数の減少傾向が認められた。
　ＮＰＣ－２２（０．７５ｍｇ／１枚）の平均残存率（最小値、最大値）は７１．３％（５８．３％、７９．８％）、変動係数（ＣＶ％）は６．８８％であり、残存する薬物量に大きなバラツキは認められなかった。また、投与後の製剤に残存する薬物量から推定したスコポラミンの平均吸収率（ＳＤ）は２８．７％（４．９０）であった。
　ＮＰＣ－２２の有害事象は、用量依存的な増加もなく、発現した有害事象の程度は軽度であり、忍容性に問題は認められなかった。
＜臨床試験２＞
（試験薬）
　スコポラミン貼付剤：１枚（２．５ｃｍ２）中にスコポラミン臭化水素酸塩水和物を０．７５ｍｇ含有する貼付剤（実施例１０）（以下において、ＮＰＣ－２２とも称する）
（用法：用量）
　ＮＰＣ－２２　９ｍｇ（ＮＰＣ－２２１２枚）を４部位４期クロスオーバー法（非盲検）により同一被験者の耳介後部、胸部、上腕部又は腹部にそれぞれ２４時間単回貼付する。休薬期間（薬剤剥離から次回薬剤貼付までの期間）は、１４日間とする。
（投与期間）
　単回投与とする。２４時間貼付する。
（評価項目）
安全性：有害事象、皮膚所見（本邦パッチテスト研究班判定基準による）、バイタルサイン、１２誘導心電図、臨床検査
薬物動態：スコポラミン未変化体の血漿中濃度及び薬物動態パラメータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ及び半減期など）
その他：スコポラミン貼付剤に残存する薬物量
（血漿中濃度の測定）
　スコポラミン未変化体を測定する。
採血時期：
投与前、投与後８、１２、２４（治験薬剥離前に採血）、２６、２８、３２、３６、４８、７２時間、７日目及び１４日目に行う。
＜臨床試験２の結果＞
　本試験の被験者１名は、クロスオーバー法I期の耳介後部投与時に発現した有害事象によって、中止例となったため、２期以降に予定していた胸部、上腕部及び腹部への投与はなされていない。そのため、本試験の投与部位別の例数は、耳介後部１６名、胸部、上腕部又は腹部はそれぞれ１５名である。
（１）薬物動態学的解析
（１－１）スコポラミンの血漿中薬物動態
（１－１－１）血漿中濃度推移
　健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの各投与部位における血漿中スコポラミン濃度推移（平均値±標準偏差）を図１０に示した。
　ＮＰＣ－２２を耳介後部に投与後、血漿中スコポラミン濃度は投与期間中上昇し、ＮＰＣ－２２剥離後も上昇し数時間継続した後、おおむね２８時間（剥離後４時間）以降に緩やかに低下した。
　耳介後部（Ｐｏｓｔａｕｒｉｃｕｌａｒ）以外の胸部（Ｃｈｅｓｔ）、上腕部（Ｕｐｐｅｒ　Ａｒｍ）及び腹部（Ａｂｄｏｍｅｎ）への投与では、血漿中スコポラミンの最高濃度は、耳介後部に比べいずれの部位も極めて低い値を示し、血漿中からの消失も遅かった。
（１－１－２）薬物動態パラメータ
　健康成人男性にＮＰＣ－２２を単回投与（２４時間貼付）したときの各投与部位における血漿中スコポラミン薬物動態パラメータ（平均及び標準偏差）を表１２に示した。
　血漿中スコポラミン濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣ０－３１２は、耳介後部投与時でそれぞれ８５．０９３ｐｇ／ｍＬ、４７１６．４９７ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ、その他の部位では３．５７４９ｐｇ／ｍＬ～６．８７０８ｐｇ／ｍＬ及び５２２．６１８ｐｇ・ｈｒ／ｍＬ～７５６．３５６ｐｇ・ｈｒ／ｍＬであった。ＮＰＣ－２２を耳介後部に投与した際のＣｍａｘ及びＡＵＣ０-３１２は、胸部、上腕部又は腹部へ投与したときよりも非常に高かった。また、ｔ１／２は、耳介後部３８．７７４ｈｒに対し、その他の部位は１７６．５８７～４４０．５５０ｈｒと、耳介後部とその他の部位で大きな違いがみられた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
（２）薬物残存量の解析
ＮＰＣ－２２に投与後に回収した製剤に残存する薬物量
　ＮＰＣ－２２投与後に回収した製剤を基に薬物残存率及び推定吸収率を検討した。
　ＮＰＣ－２２（０．７５ ｍｇ／１枚）の投与部位ごとの平均残存率は、６６．８～６８．５％、変動係数（ＣＶ％）は６～９．２９％であり、残存率に大きなバラツキは認められなかった。また、投与後の製剤に残存する薬物量から推定したスコポラミンの平均推定吸収率は、３１．５～３３．２％であり、投与部位によらず平均残存率及び平均推定吸収率に違いは認められなかった。
＜安全性＞
（１）有害事象及び副作用
　本試験で発現した有害事象を表１３に示す。
　有害事象は、耳介後部投与時２／１６名（１２．５％）、腹部投与時１／１５名（６．７％）にみられたが、いずれも軽度で重篤な有害事象や試験中止などに至る有害事象の発現はなかった。また、いずれの有害事象も薬剤との因果関係は「関連なし」と判定され、副作用とされたものはなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
（２）本邦パッチテスト研究班判定基準による皮膚所見
　本邦パッチテスト研究班判定基準による皮膚所見を表１４に示す。
　各部位ともに、いずれの判定時期も「軽度な紅斑（±）」が認められたのみであった。剥離後１時間で、耳介後部で１／１６名、胸部で４／１５名、上腕部で８／１５名、腹部で１／１５名、剥離後２４時間では、上腕部で１／１５名に軽度な紅斑がそれぞれ認められたが、いずれも臨床上大きな問題となるものではなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
＜薬物動態学及び薬物残存量並びに安全性に関する成績の結論＞
　ＮＰＣ－２２を各投与部位に単回投与した時の血漿中スコポラミン濃度は、耳介後部投与時には高濃度で推移したが、胸部、上腕部及び腹部では極めて低い濃度で推移した。耳介後部に投与したときの血漿中スコポラミン濃度のＣｍａｘ及びＡＵＣは、胸部、上腕部及び腹部投与時と比較し非常に高く、Ｃｍａｘはそれぞれ１２．４倍、１６．４倍及び２７．１倍、ＡＵＣ０－３１２は、それぞれ６．２倍、７．７倍及び９．１倍であった。
　ＮＰＣ－２２を耳介後部、胸部、上腕部及び腹部に投与（２４時間貼付）後に回収したＮＰＣ－２２の平均残存率は、６６．８％～６８．５％、平均推定吸収率は、３１．５％～３３．２％であり、投与部位間で大きな違いはなかった。
　ＮＰＣ－２２投与で発現した有害事象は、いずれも軽度であり、忍容性に問題は認められず、投与部位間でも大きな違いはなかった。また、皮膚所見も軽度な紅斑がみられたのみで、臨床上大きな問題となるものではなく、投与部位間で大きな違いはなかった。
　本試験に先立って実施したＮＰＣ－２２の健康成人を対象とした単回投与試験で、血漿中スコポラミン濃度が高くなるに従って唾液分泌量の減少傾向が認められている。
本試験でみられた有害事象及び皮膚所見は、投与部位間で大きな違いは見られなかったが、胸部、上腕部又は腹部投与時の血漿中スコポラミン濃度は、いずれの部位も耳介後部と比較して非常に低くなるため、ＮＰＣ－２２の投与部位は、耳介後部とすることが適切である。

Claims (16)

  1. スコポラミンの塩及び／又はその水和物を含有する、神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤であって、１回当たりの貼付時間が４８時間以内である、貼付剤。
  2. １回当たりの貼付時間が２４時間以内である、請求項１に記載の貼付剤。
  3. １回当たり４８時間以内の貼付を２回以上連続的に反復する、請求項１に記載の貼付剤。
  4. 成人一日当たりのスコポラミンの塩及び／又はその水和物の投与量が、０．７５ｍｇ～５０ｍｇである、請求項１から３の何れか一項に記載の貼付剤。
  5. 貼付剤を耳介後部、肩、上腕部、胸部、腹部、腰背部、臀部、又は大腿部に貼付する、請求項１から４の何れか一項に記載の貼付剤。
  6. 前記スコポラミンの塩及び／又はその水和物が、スコポラミン臭化水素酸塩及び／又はスコポラミン臭化水素酸塩水和物である、請求項１から５の何れか一項に記載の貼付剤。
  7. さらにポリビニルピロリドン及び塩基を含有する、請求項１から６の何れか一項に記載の貼付剤。
  8. 前記塩基が、アミン化合物より選ばれる少なくとも１種である、請求項７に記載の貼付剤。
  9. 前記アミン化合物が、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体である請求項８に記載の貼付剤。
  10. 貼付剤が、支持体、薬物含有粘着剤層及び剥離ライナーを含む貼付剤であって、前記薬物含有粘着剤層が、スコポラミンの塩及び／又はその水和物、ポリビニルピロリドン及び塩基を含有する医薬組成物を含む、請求項１から８の何れか一項に記載の貼付剤。
  11. スコポラミンの塩及び／又はその水和物の含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．５～１０質量％である、請求項１０に記載の貼付剤。
  12. ポリビニルピロリドンの含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．３～１２質量％である、請求項１０又は１１に記載の貼付剤。
  13. 前記塩基の含有量が、前記医薬組成物全体の質量に対して０．３～１０質量％である、請求項１０から１２の何れか一項に記載の貼付剤。
  14. 前記薬物含有粘着剤層の基剤成分が、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤及びシリコーン系粘着剤より選ばれる少なくとも１種である請求項１０から１３の何れか一項に記載の貼付剤。
  15. 前記薬物含有粘着剤層の基剤成分が、アクリル系粘着剤である請求項１０から１４の何れか一項に記載の貼付剤。
  16. 前記アクリル系粘着剤が、ヒドロキシル基含有型及び無極性型より選ばれる少なくとも１種である請求項１５に記載の貼付剤。
     
PCT/JP2021/031712 2020-08-31 2021-08-30 神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤 WO2022045335A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18/023,036 US20230293510A1 (en) 2020-08-31 2021-08-30 Patch for alleviating or treating symptoms of neurodegenerative disease
EP21861756.1A EP4205744A1 (en) 2020-08-31 2021-08-30 Patch for relieving or treating symptom of neurodegenerative disease
AU2021331298A AU2021331298A1 (en) 2020-08-31 2021-08-30 Patch for relieving or treating symptom of neurodegenerative disease
CA3193154A CA3193154A1 (en) 2020-08-31 2021-08-30 Patch for alleviating or treating symptoms of neurodegenerative disease
CN202180052935.2A CN115989025A (zh) 2020-08-31 2021-08-30 用于缓解或治疗神经退行性疾病的症状的贴剂
JP2022545757A JPWO2022045335A1 (ja) 2020-08-31 2021-08-30

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020145562 2020-08-31
JP2020-145562 2020-08-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022045335A1 true WO2022045335A1 (ja) 2022-03-03

Family

ID=80353475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2021/031712 WO2022045335A1 (ja) 2020-08-31 2021-08-30 神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230293510A1 (ja)
EP (1) EP4205744A1 (ja)
JP (1) JPWO2022045335A1 (ja)
CN (1) CN115989025A (ja)
AU (1) AU2021331298A1 (ja)
CA (1) CA3193154A1 (ja)
TW (1) TW202228688A (ja)
WO (1) WO2022045335A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114848613A (zh) * 2022-05-09 2022-08-05 山东中医药大学 一种东莨菪碱可溶性微针贴片及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1160475A (ja) * 1997-06-26 1999-03-02 Verteq Inc 高可塑薬剤の経皮配給用接着剤混合物
JP2006516267A (ja) * 2003-01-17 2006-06-29 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー コリンエステラーゼ阻害剤中毒の医薬的予防方法並びにこれに適する活性物質および医薬
JP2015083569A (ja) * 2008-05-30 2015-04-30 マイラン・インコーポレーテッド 安定化された経皮薬物送達システム
JP2020525546A (ja) * 2017-06-26 2020-08-27 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー スコポラミン及びシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム
WO2020189323A1 (ja) * 2019-03-19 2020-09-24 ノーベルファーマ株式会社 薬物の生体への吸収性に優れ、且つ、化学的安定性にも優れる医薬組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1160475A (ja) * 1997-06-26 1999-03-02 Verteq Inc 高可塑薬剤の経皮配給用接着剤混合物
JP2006516267A (ja) * 2003-01-17 2006-06-29 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー コリンエステラーゼ阻害剤中毒の医薬的予防方法並びにこれに適する活性物質および医薬
JP2015083569A (ja) * 2008-05-30 2015-04-30 マイラン・インコーポレーテッド 安定化された経皮薬物送達システム
JP2020525546A (ja) * 2017-06-26 2020-08-27 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー スコポラミン及びシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム
WO2020189323A1 (ja) * 2019-03-19 2020-09-24 ノーベルファーマ株式会社 薬物の生体への吸収性に優れ、且つ、化学的安定性にも優れる医薬組成物

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRODTKORB E ET AL., J MENTAL DEFICIENCY RES, vol. 32, 1988, pages 233 - 237
GORDON C ET AL., AVIATION SPACE ENVIRONMENTAL MEDICINE, March 1986 (1986-03-01), pages 236 - 240
GORDON C ET AL., J CLIN PHARMACOL, vol. 25, 1985, pages 407 - 412
JONGERIUS PH ET AL., PEDIATRICS, vol. 114, no. 3, 2004, pages 620 - 627
MAEDA M ET AL., JPN J CLIN PHARMACOL THER, vol. 49, no. 2, 2018, pages 53 - 58
MATO A ET AL., BR J CLIN PHARMACOL, vol. 69, no. 6, 2010, pages 684 - 688
MATO MONTERO ABIGAIL, LIMERES POSSE JACOBO, TOMÁS CARMONA INMACULADA, FERNÁNDEZ FEIJOO JAVIER, DIZ DIOS PEDRO: "Control of drooling using transdermal scopolamine skin patches. A case report", MEDICINA ORAL, PATOLOGÍA ORAL Y CIRUGÍA BUCAL, SPAIN, vol. 13, no. 1, 1 January 2008 (2008-01-01), Spain, pages E27 - E30, XP055904111 *
MORISE B. T., CHAGAS A. L. D., BARROS N. R., MIRANDA M. C. R., BORGES F. A., GEMEINDER J. L. P., SILVA R. G., PAULINO C. G., HERCU: "Scopolamine loaded in natural rubber latex as a future transdermal patch for sialorrhea treatment", INTERNATIONAL JOURNAL OF POLYMERIC MATERIALS., GORDON AND BREACH, NEW YORK, NY., US, vol. 68, no. 13, 2 September 2019 (2019-09-02), US , pages 788 - 795, XP055904116, ISSN: 0091-4037, DOI: 10.1080/00914037.2018.1506984 *
TALMI YP ET AL., OTOLARYNGOL HEAD NECK SURG, vol. 103, no. 4, 1990, pages 615 - 618

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114848613A (zh) * 2022-05-09 2022-08-05 山东中医药大学 一种东莨菪碱可溶性微针贴片及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20230293510A1 (en) 2023-09-21
CA3193154A1 (en) 2022-03-03
CN115989025A (zh) 2023-04-18
AU2021331298A1 (en) 2023-03-23
TW202228688A (zh) 2022-08-01
JPWO2022045335A1 (ja) 2022-03-03
EP4205744A1 (en) 2023-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI704933B (zh) 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法
EP1121941B1 (en) Sorbefacients and preparations for percutaneous absorption containing the same
US20070196458A1 (en) Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain
KR101891186B1 (ko) 덱스메데토미딘 경피 조성물을 포함하는 통증을 관리하기 위한 방법 및 조성물
CN107847469A (zh) 氯胺酮透皮递送系统
JP5542665B2 (ja) マトリックス型経皮投与剤およびその製造方法
TW201521796A (zh) 用於經皮傳遞三級胺藥物之組合物及方法
US20110160245A1 (en) Compositions and methods for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
JP2012126739A (ja) 経皮吸収型製剤
EP3558275A1 (en) Transdermal therapeutic system containing asenapine
EP2730290B1 (en) Adhesive skin patch containing serotonin receptor antagonist drug
EP1501499A1 (de) Transepikutane darreichungsform zur behandlung des restless leg syndroms
JP5535640B2 (ja) フェンタニル含有経皮吸収製剤
EP2196197A1 (en) Antiviral patch
WO2022045335A1 (ja) 神経変性疾患の症状の緩和又は治療のための貼付剤
JP2020505416A (ja) リドカインおよびジクロフェナクを含む神経障害性疼痛の治療用の医薬用貼付剤
CN110585174B (zh) 一种抗精神分裂症的经皮缓释贴剂
CN106361728B (zh) 经皮吸收制剂及制备经皮吸收制剂的方法
JP2020505422A (ja) リドカインおよびジクロフェナクを含む医薬用貼付剤についての投与計画
Munoz OESCLIM®: an advanced delivery system for HRT
CN112057436A (zh) 含有脂质的药物制剂、药物透皮贴剂及其制备方法
WO2020189323A1 (ja) 薬物の生体への吸収性に優れ、且つ、化学的安定性にも優れる医薬組成物
KR102455157B1 (ko) 로피니롤 경피흡수제
WO2001093868A1 (fr) Bande adhesive contenant de la buprenorphine
JP2024011413A (ja) 経皮投与製剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21861756

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022545757

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3193154

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021331298

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20210830

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021861756

Country of ref document: EP

Effective date: 20230331