JPH05505190A

JPH05505190A - フィゾスチグミンの投与のための装置及び方法

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Publication number: JPH05505190A
Application number: JP3506024A
Authority: JP
Inventors: コーチンク　フランク; ベイカー　リチャード　ダブリュー
Original assignee: ファーメトリックス　コーポレイション
Priority date: 1990-03-02
Filing date: 1991-03-04
Publication date: 1993-08-05
Anticipated expiration: 2015-06-26
Also published as: AU657677B2; AU7473891A; EP0517840A4; WO1991012785A1; JP3056783B2; US5338548A; EP0517840A1; NZ237241A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】フィゾスチグミンの投与のための装置及び方法発明の分野本発明は、フィゾスチグミン及びその近縁の化学類似体の経皮的投与のだめの装置及び方法に関するものである。

発明の背景を須の神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｔ＋）は、脳内及び抹消の副文惑神経系内の両方に存在する。筋繊維又は軸索にそって伝わるインパルスは、池の繊維又は軸索へのインパルスの伝達に関するシナプス接合部でのＡＣｈの形成に依存する。伝達物質としてのアセチルコリンの作用は、酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）により、コリンと酢酸に変換された時に終わる（転換される）。現代の生物物理学的な方法は、ＡＣｈからコリン及び酢酸への変換の進行にかかる時間か１０００秒より少ないということを明らかにした。ＡＣｈＥを阻害又は不活性にする能力を有する薬剤は、抗コリンエステラーゼ物質又はＡＣｈＥ阻害剤と呼ばれる。ＡＣｈＥ阻害の結果、アセチルコリンはシナプス間隙に蓄積する。ＡＣｈは転換されないので、インパルスは影響を受けた部位に対して、他の方法で生じると思われるものよりも長い時間にわたって伝達さ托結果として神経筋作用をより強くするか、より長引かせる。これらＡＣｌ＋副文感神経シナプスは、脳及び抹消神経系に広く分布するので、ＡＣｈＥ阻害剤か脳及び身体の両方に対して広範な多様性の影響を生ずることは驚くことではない。

フィゾスチグミンは、天然に見い出されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の −っである。それは、カラパル豆又はオーディールビーン、多年性植物（フィゾスチグミン）の乾燥した、熟した種から単離されていて、西アフリカ、ナイアガラのカラパル地方に見出されていた。それは、エスレナット（Ｅｓｒｅ　ｎｕｔ）　、チョップナツト（ｃｈｏｐ　ｎｕｔ）又はエツエスレ（Ｅｔｕ　Ｅｓｒｅ）の豆とも呼ばわ、カラパル豆は試罪法の毒として使用されていた。罪の試験として、容疑者はカラパル豆の一定量を無理に摂取させられた。もし彼か死ねば、彼の有罪は証明された。もし被疑者か彼の無罪を確信し、すぐに豆を食へたならば、彼は豆を吐き戻し、試練の後も生きているという見込みは高かった。（有罪又は無罪の証拠は、いつも偶然に任せられたのではなかったと報告されている。

みかけ上、部族裁判の誤審の可能性のいずれも避けるため、部族の年長者により早まった判断を下された無罪者にブラセボが与えられたらしい）。スヮイン（Ｓｗａｉｎ、　Ｔ、　ｅｄ）著、Ｐｌａｎｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｎ　Ｍｏｄｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　Ｈａｒｖａｒｄ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ、　３０３〜３６０yージ（１９７２年）を参照されたい。カラパル豆から単離されたフィゾスチグミンは、１８７７年にラクオイアー（Ｌａｑｕｅｕｒ）により広角線内症の治療用の薬剤に取り入れられた線内症は眼圧の上昇により特徴づけられる疾患であり、それかもし充分に高く連続性ならば視神経円板の損傷を引き起こし、その結果−生盲目になる。房水の流出に関連する小さな直径の孔の網か、それらの正常状態を失った時、広角線内症又は慢性単性線内症は起こる。広角線内症は漸進的、潜行的に発症し、一般に外科的改善を受けることは可能でない。このタイプの線内症において、眼圧のコントロールは連続的及び永久的な薬剤療法でのみ可能である。

重症筋無力症は、骨格筋の弱さ及び目立った疲れやすさにより特徴づけられる神経筋疾患である。その臨床的顕示は、加世紀になる前に記載されたが、フィゾスチグミンかこの疾患の管理に使用されたのは、１９３０年代初期までてはなかった。フィゾスチグミンが筋収縮を増強させ、重症筋無力症の症状と動物のクラーレ中毒との類似性の［ｇは、その後クラーレに拮抗すると知られる薬剤であるフィゾスチグミンがこの症状に治療的価値かあると示唆した。この観察は、重症筋無力症の治療へのフィゾスチグミンの使用を導いた。

遅発性ジスキネシアは、一般的には口部及び顔面の筋組織、しばしば体幹及び四肢を含む、異常な不随意運動を特徴とする疾患である。口及び顔面の一般的な運動は、頬をぶっと吹くこと、しかめっらをすること、舌を押し出すこと及びなめること、及び目の絶え間のないまたたきである。異常な運動は、規則的かつ反復性であり、それは言語能力、唾液分泌、噛み砕くこと、及び飲み込むことを妨げるかも知れない。多くの場合、患者はその症状に気がっかない。遅発性ジスキネシアは一般に不可逆であり、現在では不治であると考えられている。従って、この症状の発現の予防は、問題を処理するための唯−知られる効果的な方法と考えられている。遅発性ジスキネシアは、神経弛緩剤を使ってきた老人病患者に最も頻繁に見られる。すべての神経弛緩剤は、遅発性ジスキネシアを引き起こす可能性がある。しかしながら、最も大きな阻害の程度を引き起こす、低用量で高い効力の薬剤、及びこのようなより高い程度の錘体の副作用は、最も遅発性ジスキネシアを起こしそうである。そのような高い効力の薬剤には、フェノチアジン類、チオキサンチン類、ブチロフェノン類、ベンゾジアゼピン類及びジヒドロインドロン類かあげられる。近年における向精神薬のより著しい使用は、遅発性ジスギネジアの発症を深刻化させてきた。老人病介護の便宜において増加する神経弛緩剤の使用は、結果として遅発性ジスキネ・ノアの発生に劇的な増加をもたらした。　Ｈａｒｃｏｕｒｔ　Ｂｒａｃｅ　Ｊｏｖａｎｏｖｉｃｔ＋、　Ｉｎｃ、によるＧｅｒｉａｔｒｉｃｓ、第３４世、第７号、５９−６６ページ、１９７９年７月、を参照されたい。Ａｌｌ１ｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＰｓｙｃｈｉａｔｒｙＳ第１３４巻、第７号、１９７９年７月、７６９〜７７４ページに報告された抗コリン様薬剤の使用についての研究は、フィゾスチグミン及びコリンの使用が、遅発性ジスキネシアに明確な（ｐｏｓ山ｖｅ）治療効果を有すると指摘している。示されたデータは絶対的ではないが、試験は、フィゾスチグミン注射が遅発性ジスキネシアを病んでいる患者の２０％〜８０％の遅発性ジスキネシアを減少することを示しでいた。連続的及び永久的な薬物治療は、遅発性ジスキネシアをフントロールするのに必須である。

アルツハイマー型の老人性痴呆（ＳＤＡＴ）は、長期記憶障害を特徴とする、進行性で不治の不可逆性疾患である。ヒト及び動物の研究は、記憶機能にお１プるコリン作用のプロセスと結び付けられてきた。抗コリン作用薬及びフリン様作用藁の研究は、コリン作用の活性の変動が、記憶における情報の貯蔵及び回復に深く影響を及はすことかできると示唆している。デービス（１）ａｖｉｓ）らは、５ｃｉｅｎｃｅ　、第２０１巻、２′７２ページ（１９７８年）に報告した研究のなかに、フィゾスチグミンは長期記憶への情報の貯蔵を意味深く増強するということを終わりに書いている。さらにこの研究は、長期記憶からの情報の回復もフィゾスチグミン治療によって改善されることを指摘している。

フィゾスチグミンの注射による遅発性ジスキネシア、広角線内症、５ＤＡＴ等の治療は実際的な療法ではない。フィゾスチグミンは、全身的投与に引き続いて素早い代謝か生じるため、短い半減期（約１〜２時間）を示す。このようにして、治療は有効な血中濃度を保つために、最低でも３０分〜１時間ごとにフィゾスチグミンの注射を必要とするであろう。さらに、フィゾスチグミンの全身的な使用を制限する副作用を避けるために、フィゾスチグミンは安全のために絶え間無く患者をモニタリングするための幅の狭い治療用窓を伴う。最近、フィゾスチグミンは経口投与用に錠剤中に処方されてきた。多様な経口投与量についての薬剤の血中濃度の測定は、所望される濃度より多い極量（あるいは中毒の範囲）から効果的な量以下である最小値にわたる範囲の血中濃度に一般的な変化を示す。多くの他のものと同様に、上述した機能障害は初老のヒトの間に、より一般的に広まっている。この群は、他の年齢の群よりも一層記憶障害、および身体的な能力障害に耐えており、終始変わらぬ治療を達成するのは必ず困難である。フィゾスチグミンの経皮的投与は、全身的治療に多くの利益を有する。治療が、２４時間以内に少量の薬剤の適用で達成できる場合に、患者のコンプライアンスが改善されるということは周知である。経皮的投与は、適切な装置の適用の必要性か２４時間に一度だけ生じる可能性を提供する。治療は、経皮的装置の除去により終えることかできる。安定した血中濃度は、用量をコントロールした装置を使用することにより得ることかでき、このようにして過剰投与により引き起こされる有害な副作用、及び十分な量を服薬させないことによる効果の不足を制限する。短い代謝の寿命を育する薬理学的に有効な薬剤は、薬剤投与の経皮的方法に特に適している。

文献は、ゆっくりした又は、薬物の放出を維持又はコントロールするための経皮的装置の記載で満たされている。これらの装置は、一体構造の貯蔵（ｍｎｏｌｉｔｈｉｃ　ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）装置　、浸透性推進（ｏｓ＋ｎｏｔｉｃａｌｌｙ　ｄｒｉｖｅｎ）装置、膜コントロール（ＩＩＩｅｍｂｒａｎｅ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）装置、増強コントロール（ｅｎｈａｎｃｅｒ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）装置、マイクロカプセルに包み込んだ薬剤１、バイオエロダブル（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）装置及び上述のほとんとすべての考えられる組合せの形を取っている。当技術の一般的な論評について、ベーカ−（Ｒ，Ｖｉ、　Ｂａｋｅｒ）　、ウィリー（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ）及びソング（ＳｏｎＳ）著、”Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　Ａｃｔｉｖｅ　Ａｇｅｎｔｓ−１１９８７年を参照■ れたい。薬物治療に使用される服薬方法及び装置の全ては、含蓄的であまり述べられていない仮定を伝え：放出された薬剤はどのように貯蔵しても、有意にその効力を減少させるか、望ましくない又は受け入れることができない分解生成物を累積するほど、変わらなかった。大抵の遊離塩基アルカロイドは、空気酸イし化学作用のある放射線、熱等に対して安定ではないということは周知である。フィゾスチグミン遊離塩基は、その二つの塩基性第３アミン基がそのフェノールカルボアニリド基の加水分解を促進するので、特に不安定な化合物である。一度加水分解が起こると、空中酸素との接触は、すばやくフェノール性水酸基を酸化して、強度に着色したオルト−キノリン、ルブレセリンにする。エリス（Ｓ、ε１ｌｉｓ）著、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、εＸＩ）、　Ｔｈｅｒ、　７９（１９４３年）、３６４〜３７２ページに記載された５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　Ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ　ａｎｄ　ｒｅｌａｔｅｄ　５ｕｂｓｔａｎｃｅｓ　、、ＩＶ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｔｕｄｉｅｓ@ｏｎ　Ｐｈｙｓ。

ｓｔｉｇｍｉｎｅ　Ｂｒｅａｋｄｏｗｍ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ■Q照されたい。反応Ｉを参照されたい。その結果として、このクラスの化学薬品は、一般にそれらの塩として貯蔵さべ投与される。例えば、フィゾスチグミンはその遊離塩基としての貯蔵が難しいので、サリチル酸塩が商業用製品として注意書画きて販売され、その注意書は、溶液は耐光性の無アルカリガラス容器でうまく囲んで保ち、開封後一連間以内に使用すべきであるというものである。その従業者は、もしその製品が変色しているならば、それを捨てることについて注意する。

はとんとすべての場合において、遊離塩基は経皮的浸透に好ましい。なぜなら、その塩の形態が少しでも輸送さね−吸収されるとしても不完全であるのに反し、遊離塩基は素早く角質層のスキンバリヤー（ｓｋｉｎ　ｈａｒｒｉｅｒ）を通るからである。貯蔵対浸透性のこの相反する問題を解決することか試みられてきた。例えば、第４゜６９２、４６２号中のパネルジー（Ｂａｎｅｒｊｅｅ）は、イオン交換樹脂上で薬剤の遊離塩基と結合し、効用のために皮膚による薬剤の遊離塩基型の平衡濃度の吸収性に頼っている。第４．７８１．９２４号中のり−（Ｌｅｅ）及びヤン（Ｙｕｍ）は、乾燥塩基性化合物との組合せにおけるそれらの塩型に、多様な塩基性薬剤を貯蔵している。吸湿と同時に、溶液は形成され、アルカリ化合物と有機塩基の塩型との反応を可能とし、遊離塩基を遊離させる。この遊離塩基は、装置を通して皮膚表面に移動し、それは素早くスキンバリヤーに浸透する。これらの発明は、その安定な形態である塩に治療用薬剤を含むため、及びその最も生物学的に有用な形態である遊離塩基において薬剤を投与するために当業者が行う範囲を説明するのに有用である。適切な貯蔵安定性を維持する一方、ターゲット薬剤の最も有効で生物学的に有用な形態（遊離塩基）でターゲット薬剤を含む装置又は方法の必要性及び価値を、前記の論議は説明している。

敏感な薬剤のための一体構造マトリックスとして多様なポリマーを使用することによって酸素及び水分の有害な影響に対する効果的な保護を、達成ることができないと、従来の知識は指摘してきた。空中酸素及び水蒸気の拡散はとても速いので、いずれの有意な時間、周囲条件下で貯蔵される、加水分解又は酸化に敏感な薬剤は、予想される崩壊生成物に素早く変換されるであろうと考えられる。その結果として、薬剤不安定性の問題を処理するための過去の努力は、ターゲット薬剤を適切な貯蔵安定性を育する化学的態様に変換することに捧げられてきた。

発明の概要本発明は、フィゾスチグミン遊離塩基のような化学的に不安定な官能基を含む化合物を、一体構造のポリマーマトリックスに組み込むことにより安定化させる効果的な化合物は、フィゾスチグミン遊離塩基及びフィゾスチグミン誘導体を含む。フィゾスチグミン遊離塩基及びフィゾスチグミン遊離塩基誘導体は以下のような一般式Ｉに表すことができる。

（一般式Ｉ中、Ｒ１，Ｒ２，、Ｒ３及ｃＦＲ４は独立してＨ又は低級アルキル基を表す。）化学的に類似した官能基は、加水分解、酸化又は加水分解及び酸化に不安定な部分として定義される。

ここに使用した“一体構造゛は、化学物質及びポリマー担体の単−相を意味する。

本発明の目的は、薬剤の貯蔵期間を増加させるための新規方法を開示することである。

本発明の他の目的は、フィゾスチグミンｉｌ！＃塩基及びその近密に関連した類似薬の貯蔵期間を増加させるための新規方法を開示することである。

本発明の他の目的は、フィゾスチグミン遊離塩基及びその近密に関連した類似薬放出のための新規な経皮用装置を開示することである。

本発明の他の目的は、記憶障害、線内症、遅発性ジスキネジー及び重症筋無力症の治療に効果的な化合物の放出をコントロールするための装置及び方法を開示することである。

本発明の他の目的は、アセチルコリンの欠乏から起こる症状の治療のための方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、アセチルコリンの欠乏から起こる症候性症状の治療のための方法を提供することである。

本発明の一層の目的は、発明の記述から当業者に明らかにされるであろう。

ている。フィゾスチグミン遊離塩基かポリマーマトリックスに含まれるとき、その安定性が著しく増強されることか見出された。ポリマーマトリックス中の薬剤を得るために、多くの技術を用いることかでき、それはポリマーと薬剤のブレンドの押し出しくそこで温度及び剪断安定性を認める）、粉末圧縮及び溶液法等を含む。初歩的な磐様においては、マトリックスを加えた薬剤の調製を、まずフィゾスチグミン遊離塩基及びポリマーの両方を適切な溶媒中に溶解し、引き続き溶液の流延により達成した。澄明な溶液か得られた時、溶媒ベースのポリマーフィルムを流延し、溶媒を蒸発させる公知技術のいずれかにより、該調製物を保護裏地に流延することかできる。蒸発後、薄い接着フィルムをマトリックスに流延するか、又は両面医療用接着テープを付けた。接着剤を剥離性の裏地で覆い、パンチを押し抜きにより切り抜いた。最終のバッチを箔パウチ中にヒートシールし、必要になるまで貯蔵することかできる。フィゾスチグミン遊離塩基マトリックスは、ポリマーマトリックスに分散された固体フィゾスチグミン遊離塩基を含む。

本発明者は、説明の目的のために観察した現象について以下の解釈を提供するか、それに拘束されない。フィゾスチグミン様化合物の崩壊が、水及び酸素との反応を必要とするので、低い吸湿性及び低い酸素及び水分透過性を有するポリマーは、崩壊反応について必須試薬を遮断することにより崩壊を防ぐ。好まＩバは、ポリマーは２０”Ｃ１相対湿度１００％で、５重量％より少ない吸ｌを有するべきである。ポリマーマトリックスのコントロールの結果ではなく、加工により引き起こされる早期崩壊を防ぐために、使用前のポリマーの完全な乾燥、不活性雰囲気下で製造作業を行うこと、及び不活性雰囲気下で完成パッチを封止することを含む、完成バッチへの遊離塩基の加工の間に、酸素及び水分は除かれるべきである。より好ましいポリマーの一つは、ボリウｌノタンタイブのものである。ポリウレタン類は、様々なタイプのポリカーボネート（ハードセグメント）及びポリオール（ソフトセグメント）を使用して一般に合成される。ポリウレタンの物理的及び化学的特性の幾つかは、ポリオール及びポリイソシアネート反応体の選択同様、ハードとソフトのセグメントの割合により測定される。線状ポリウレタン類は、一般的に以下の反応により、ヒドロキシル基を末端に持つ化合物とジイソシアネートとが反応するプレポリマールートにより作られる：（Ｘ）ＨＯ−Ｒ −ＯＨ＋（Ｘ＋１）ＯＣＮ−Ｒ，−ＮＣＯ→０ＣＮ−Ｒ，−ＣＮＨＣＯＯ−Ｒ− ００ＣＨＮ−Ｒ，）Ｘ−ＮＧＯ（式中、Ｒはポリエーテル、ポリエステル、ポリカーボネート又は炭化水素を表す。）本反応の生成物は、イソシアネートを末端に持つプレポリマーである。その後、このプレポリマーは１．４−ブタンジオールのような低分子量ジオール（連鎖延長剤）とさらに反応しく２シヨツトプロセス）、線状、熱可塑性及び溶媒可溶性エラストマーを生成する。あるいは、すべての反応体は単一段階（１シヨツトプロセス）で結合し、所望の生成物を生成することができる。ポリエーテルソフトセグメントポリウレタンは、ポリエステルベースのポリウレタンより優れた加水分解抵抗を有するが、より低い酸化抵抗及びより低い引張強さを有する：ポリカーボネートベースのソフトセグメントポリウレタンは、物理的及び化学的特性において、一般的にポリエーテル及びポリエステル型の間の中間点を占める。炭化水素ベースのポリオールは入手可能であり、優れた酸化抵抗及び加水分解抵抗を有するポリウレタンを製造するために使用することができる。芳香族、脂肪族及び脂環式のポリイソシアネート類は、異なる紫外線及び防湿性バイオコンパティビリティ（ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ）を示す。このようにして、ポリウレタン合成の当業者は、合成のための適当なモノマーを選択し、具体的な適用の問題を克服する。ポリエーテル、ポリカーボネート及び炭化水素型のポリウレタン類は、生物医学的使用に好ましい。なぜなら、それらは一般にポリエステルタイプに比べて、より不活性だからである。ポリウレタンポリマーは、Ｐｅ１ｌｅｔｈｎｅ”　２３６３という商品名てＤｏｗ　ｃｈｅｍｉｃａｌ、ミツドランド、ミシガンから、及びＴｅｃｃｏｆｌｅｘ”　ＥＧ−８０Ａ及びＴｅｃｃｏｆｌｅｘ”ＥＧ−６０Ｄという商品名てＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗｏｂｕｒｎ、マサチューセッツから、医薬用使用に承認された品種を入手可能である。異なる硬さは入手可能であり：より柔らかい品種は簡単に溶解するので一般的に本発明の状況においては好ましい。

ポリマーマトリックス材料として使用され得る他のポリマーは、エチレン酢酸ビニルのコポリマーを含む。これらのポリマーは、酢酸ビニル含有量か２％から５０％及びそれ以上の広範な多様性の品種を商業的に入手可能である（ＥＩｖａｘＯｌＤｕｐｏｎｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ：Ｕｌｔｒａｔｈｅｎｅ　＠、ＵＳＩ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ等）。一般的にポリマーの透過性は、酢酸ビニル含有量の増加と共に増加する。ベーカ−（Ｂａｋｅｒ、　Ｒ，Ｗ、　）、ウイリイ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆５ｏｎｓ）著、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　Ａｃｔｉｖｅ　Ａ■■獅狽■ 、１６１〜１６５ページを参照されたい。このようにして、適切な酢酸ビニル含有量及びフィルムの厚さを選ぶことにより、適切な剥離性を得ることができる。

他の有用なマトリックス材料に、Ｐｅｈａｘ＠という商品名でＡｔｏｃｈｅｍ　Ｉｎｃ、から入手可能なポリエーテルブロソクアミト類のようなものかあげられる。同様に有用なものは、Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ　、　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ等から入手できる望のシリコンベースのポリマーである。一般的に、もし薬剤又は添加される薬理学的に許容され得る可塑剤、例えばフタル酸ジオクチル、ポリエチレングリコール、セバシン酸ブチル等により可フ化されたものとして供給されるならば、ガラス性ポリマー、例えばポリビニルクロライド又はエチルセルロースを使用することができるが、ゴム状ポリマーはこの適用に好ましい。バッチは、パッチを積層するための当技術分野に公知の技術のいずれによっても結合することかできる。パッチの製造における一般的な第１段階は、ポリマーマトリックス材料の溶液を製造することである。ポリウレタンを溶解するために使用できる溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、Ｆｉｓｃｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、スプリングフィールド、ニューシャーシー、ジメチルホルホキンドＣＤＭＳＯ）、及びジメチルホルムアミドＣＤＩＪＦ）があげられる。乾燥後の材料に残っている残留物が１．５％を超えない限りは、医薬物質との使用のためにテトラヒドロフランは承認されてきたので、テトラヒドロフランはより好ましい溶媒である。溶媒及びポリウレタンの品種によるが、一般的に溶液中のポリウレタンの重量％は５％〜約３５％の範囲内であろう。Ｔを使用するならば、軟らかい品種のポリウレタンの比較的高い濃度、一般的に約２０〜２５％で流延用溶液を調製することかできる。より硬い品種は、溶解するのがより困難である。できるだけ高い濃度のポリウレタンを作ることは一般的に望ましい。流延する時の溶液は、完成フィルムの厚みに関連する。また、濃縮した溶液は一層粘性があり、フィゾスチグミン遊離塩基のよりよい封じ込めは、粘性のある溶液からのフィルムキャストで達成されるということが見出されてきた。固体フィゾスチグミン遊離塩基をポリマー溶液に加え、完全な溶液が得られるまで混合物を攪拌する。溶液中のフィゾスチグミン遊離塩基の百分率は、完成マトリックスの所望される使用量により変化してもよい。完成マトリックスのフィゾスチグミン遊離塩基含有量は、約３％〜約３０％で広く変化してもよい。３０％以上の添加量を達成してもよいが、フィゾスチグミンの効力及び毒性のため、高濃縮マトリックスは、過失によってフィゾスチグミンを過剰投与するという可能性に関連した危険を超える利点を提供しない。

ポリウレタン中のフィゾスチグミン遊離塩基を、以下の実施例のモデル化合物として選んだが、当業者は一般的な原理及び方法を他の類似化学薬品に利用することができる。

実施例１　水溶液中のフィゾスチグミン遊離塩基の安定性中性又はアルカリ性溶液中のフィゾスチグミン遊離塩基の相対安定性を、以下のように測定した。フィゾスチグミン遊離塩基のメタノール性溶液に数滴の塩酸を滴下して酸性とし、ｐＨを約３〜６にした。溶液か崩壊生成物のルブレセリンの蓄積のためにピンクに変わった時に、この溶液のアリコートを直ちに及びｌ又は２時間後に分析した。

分析をＨＰＬＣＮｏｖａ　Ｐａｋ　４−Ｃｌ３カラム及び以下からなる移動相を用いて行った。

３４８．０ｇ水６５０、０　ｇ　メタノール１１０ｇ　クエン酸０．６３ｇ８５％亜燐酸０．９６ｇ　ペンタスルホン酸ナトリウム有意な崩壊の直前のフィゾスチグミン遊離塩基のクロマトグラムを図１ａに示し、１又は２時間後に現れるピンクの溶液の崩壊生成物の出現を図１ｂに示した。

同様の方法により、中性又はわずかに酸性の水中のフィゾスチグミン遊離塩基の安定性を測定し、図２に示した。室温で、薬剤はより安定であり、わずかにピンクを呈している：しかしながら同じ条件下で３０日以内に初期薬剤の半分より多くのものか素早く崩壊した。溶媒としてエタノール及びミリスチン酸イソプロピルを使用したこれら実験を繰り返したところ、緩衝していない水を用いた時より崩壊の速度は遅かったが、酸性にした水を用いた時より速いということがわかつ　−た。エタノール溶液では、フィゾスチグミン遊離塩基の５％は７日後になくなり、１０％は！８後になくなった。崩壊のこの速度では、バッチは１年でその有効成分の７２％を失い、２年で９２％を失うであろう。

実施例２．ポリマーマトリックスにおけるフィゾスチグミン遊離塩基の安定性溶液を施したポリマーマトリックスにおけるフィゾスチグミン遊離塩基の安定性の向上を以下の実験に示した。Ｐｅ１ｌｅｔｈａｎｅ”　ｇｒａｄｅ　２３６３− ８０ＡＥという名称のＤＯＷより製造されたポリエーテルベースのポリウレタン１８ｇ、フィゾスチグミン遊離塩基２．Ｏｇ及びミリスチン酸イソプロピル２．０ｇを、ＴＨＦ８０ｇ中に溶解して、ポリマーマトリックスにフィゾスチグミン遊離塩基を含むバッチを製造した。溶液が澄明になるまで放置した。アセチルソスチン０．０２ｇを含んでいるポリマー／薬剤溶液の第２の同一ロットを製造した。澄明な溶液を、５ｃｏｔｃｈ”１００という商品名でミネアポリスの３ＡＪ　Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なポリエステルベースの剥離性の裏地（ｒｅｌｅａｓｅ　１ｉｎｅｒ）の反対側に流延した。Ｔ）ＩＦ溶媒の蒸発後、２０００　ａ　ｍの液状キャストフィルムを２００〜２３０μｍの厚さの乾燥マトリックスフィルムに製造した。表面積７．９（Ｊｌ”のバッチを、これら積層構造から切断し、ポリエチレン箔のパウチ中に包装し、室温及び４５°Ｃで貯蔵した。　それぞれのロットからの３つのバッチを、製造直後、及び室温及び４５°Ｃで貯蔵した後７日及び５日後のフィゾスチグミン遊離塩基含量について試験した。一度、裏地をバッチから取り外し、薬剤含有フィルムをはかりにかけ、その後ＴＩＷ２５ｇ（：溶解し、ひき続きメタノール２５ｇで希釈した。ＨＰＬＣに注入する前に、沈澱したＰｅ１ｌｅｔｈａｎ”を溶液から濾過した。アセチルシスティンの存在及び不在下で、バッチから回収したフィゾスチグミン遊離塩基の平均の量を表１に示した。安定化した及び安定化していないバッチについての理論上の薬剤添加量は、それぞれ１７．２及び１６４■であった。重量データにおけるばらつきはフィルム重量の変動に帰することかでき、分析誤差は±ｌＯ％ぐらいである。

回収したフィゾスチグミン遊離塩基の重量（■）貯蔵時間　防腐剤なし　防腐剤あり（日）　室温　４５°Ｃ室温　４５°Ｃ理論添加量　１７．２　１７．２　１６，２　１６．２０　１５．０　＋５．０　１５．１　１５．１７　１６．５　１６．８　１７．３　１６．８２５　１６．８　１８，５　１６．８　１６．８誤差の制限範囲内で、室温又は４５°Ｃの試験期間中、測定可能なフィゾスチグミン遊離塩基の損失はなかった。５日間、４５°Ｃで貯蔵したバッチはわずかに変色した：しかしながら、付加的なピークは、これらのバッチのＨＰＬＣ分析では観察されなかった。

実施例３　フィゾスチグミン遊離塩基バッチのｉｎ　ｖｉｖｏ試験Ｐｅ１１ｅｔｈｎｅ”２３６３−８０ＡＥ（２４，４ｇ）を、フィゾスチグミン遊離塩基２．９０３ｇ及びミリスチル酸イソプロピル２．９５１ｇを含むＴＨＦ　１０１．３　ｇの溶液に加え、澄明な溶液が形成されるまで攪拌した。ｎ正溶媒の蒸発後、２０００μｍの液状キャストフィルムから１８０−２３０μｍの厚さの乾燥マトリックスフィルムを製造した。１０１１％のミリスチル酸イソプロピルを含むアベリー接着剤（Ａｖｅｒｙ　ａｄｈｅｓｉｖｅ）４６０の溶液を、薬剤／ポリマーマトリックスフィルムに流延し、約８０μｍの厚さの接着層に製造した。最終的にフィルムを、訓カンパニーから入手可能な剥離性の裏地のフィルム１０２２でオーバーレイし、表面積７．９２ｃｍ２のパンチを積層構造から切断した。これらのバッチをはかりにかけ、ポリエチレン−箔パウチにヒートンールし、使用するまで貯蔵した。　その後、毛を注意深く刈り取ったウサギの皮膚にそのバッチを置き、２３時間後にバッチを取り除き、ｉｎ　ｖｉｖｏスキンフランクスを測定し、表ＩＩにまとめた。

バッチ　重量　重量　投与量している量０　Δマスへマスタイム　フラックスＮ　（ｍｇ）　（ｍｇ）　（ｍｇ）　（ｍｇ）　（ｍｇ）　（％）　（ｍｇ／ｈｒ）　（ａ　ｇ／ａｄ　−ｈｒ）１　４０８　２２９　２２．０　６．８　＋５．２　６９　０．６６　８３２　４＋２　２３．３　２２．４　７，４　１５．０　６７　０．６５　８２３　３９６　２１７　２０．８　６，８　１４．０　６７　０．６１　７７４　４１７　２３８　２２．８　７．＋　１５．７　６９　０．６８　８６５　３５９　１８０　＋７．２　５，２　１２．０　７０　０．５２　６６６　４１５　２３６　２２．７　６，７　１６．０　７０　０．７０　８ｇ７　３６７　１８８　１８．０．　５．２　１２．８　７１　０．５６　７１８　３９３　２１４　２０．５　６．２　＋４．３　７０　０．６２　７８９　３９０　２１１　２０．２　６．５　１３．７　６８　０．６０　７５１０　４１１　２３２　２２．３　７゜１　１５．２　６８　０．６６　８３１１　３７＋　１９２　１８．４　５．７　１２．７　６９　０．５５　７０１２　３５３　１７４　＋６．７　４゜９　１１．８　７１　０．５１　６４平均　３９１　２＋２　２０．３　６，３　１４．０　６９　０．６１　７７標準偏差２２　２２　２．１　０．８　＋、４　１　０．０６　８％ＣＶ　５．６　１０，４　１０．５　＋２．９　９゜８　１．９９．８　９．８”　ＨＰＬＣによる測定裏地、接着剤及びライナーは０．１７９ｇバッチ表面積＝７．９ｃｍ’ ｎ時間にわたるウサギに対する平均総薬剤フラックスは、薬剤放出の約７０％である、０．７７±８μｇ／ｃｍ”・ｈてあった。平均フィゾスチグミン遊離塩基フラックスは１６０ｇｇ／備２・ｈてあった。

〉要約書本発明は、ポリマーマトリックスに遊離塩基を組み込むことにより、フィゾスチグミン遊離塩基及びフィゾスチグミン類似体の貯蔵安定性を増加する方法に関する。化学的に適合した増強剤及びアジュバントは遊離塩基の安定性を妨げない。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一体構造ポリマーマトリックスに、加水分解又は酸化に不安定な薬剤を組み込むことにより、該薬剤の貯蔵安定性を増加させるための方法であり、該ポリマーマトリックスが以下のものを含むことを特徴とする方法：ａ．該ポリマー及び、ｂ．該薬剤。
２．一体構造ポリマーマトリックスに、増強剤及び加水分解又は酸化に不安定な薬剤を組み込むことにより、該薬剤の貯蔵安定性を増加させるための方法であり、該ポリマーマトリックスが以下のものを含むことを特徴とする方法：ａ．該ポリマーｂ．該増強剤及び、ｃ．該薬剤。
３．加水分解又は酸化に不安定な薬剤の貯蔵安定性を増加するための方法であり、以下の工程を含むことを特徴とする方法：ａ．ポリマー及び薬剤の溶液を調製すること、ｂ．該薬剤及びポリマー溶液を流延すること、ｃ．該流延溶液から溶媒を除去すること及び、ｄ．該マトリックスを回収すること、そして、該薬剤は以下の一般式を有する。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ又は低級アルキル基を表す）
４．加水分解又は酸化に不安定な薬剤の貯蔵安定性を増加するための方法であり、以下の工程を含むことを特徴とする方法：ａ．ポリマー、薬剤及び増強剤の溶液を調製すること、ｂ．該薬剤、ポリマー及び増強剤の溶液を流延すること、ｃ．該流延溶液から溶媒を除去すること及び、ｄ．該マトリックスを回収すること、そして、該薬剤は以下の一般式を有する。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ又は低級アルキル基を表す）
５．該ポリマーが、２０℃、相対湿度１００％で５重量％より少ない吸湿量を有する、請求項１に記載の方法。
６．該ポリマーが、２０℃、相対湿度１００％で５重量％より少ない吸湿量を有する、請求項２に記載の方法。
７．該ポリマーがポリウレタンである、請求項１に記載の方法。
８．該ポリマーがポリウレタンである、請求項２に記載の方法。
９．該ポリマーがポリエーテル型ポリウレタンである、請求項１に記載の方法。
１０．該ポリマーがポリエーテル型ポリウレタンである、請求項２に記載の方法。
１１．ａ．皮膚を覆った側（ｓｋｉｎ−ｆａｃｉｎｇ　ｓｉｄｅ）及び皮膚から離れた側（ｓｋｉｎ−ｄｉｓｔａｌ　ｓｉｄｅ）を有する一体構造が、１２時間又はそれ以上の治療用に、該薬剤の有用なフラックスを維持するのに十分な薬剤を有している、該一体構造を含む薬剤、及びｂ．該皮膚から離れた側を、該一体構造と接触し、覆っている裹の層、を含むことを特徴とする経皮用パッチ。
１２．ａ．皮膚を覆った側及び皮膚から離れた側を有する一体構造が、１２時間又はそれ以上の治療用に、該薬剤の有用なフラックスを維持する十分な薬剤を有している、該一体構造を含む薬剤、ｂ．該皮膚から離れた側を、該一体構造と接触し、覆っている裹の層、及びｃ．７時間より長い治療のために好適なフラックスで、該肌を覆った側から薬剤の拡散をコントロールする速度コントロール手段、を含むことを特徴とする経皮用パッチ。
１３．該薬剤が以下の一般式を有する、請求項１０に記載のパッチ。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ又は低級アルキル基を表す）
１４．該薬剤が以下の一般式を有する、請求項１０に記載のパッチ。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立してＨ又は低級アルキル基を表す）
１５．一体構造が、２０℃、相対湿度００％で５重量％より少ない吸湿量を有するポリマーで作られている、請求項１１に記載のパッチ。
１６．一体構造が、２０℃、相対湿度１００％で５重量％より少ない吸湿量を有するポリマーで作られている、請求項１２に記載のパッチ。
１７．一体構造がポリウレタンから作られる、請求項１１に記載のパッチ。
１８．一体構造がポリウレタンから作られる、請求項１２に記載のパッチ。
１９．請求項１１に記載の装置を、医学的廃疾及びその治療を必要としている哺乳類に投与することを含む、該哺乳類の治療方法。
２０．該廃疾がアルツハイマー型老人性痴呆症である、請求項１５に記載の方法。
２１．該廃疾が遅発性ジスキネジアである、請求項１５に記載の方法。
２２．該廃疾が重症筋無力症てある、請求項１５に記載の方法。
２３．該廃疾が緑内障である、請求項１５に記載の方法。
２４．請求項１２に記載の装置を、医学的廃疾及びその治療を必要としている哺乳類に投与することを含む、該哺乳類の治療方法。
２５．該廃疾がアルツハイマー型老人性痴呆症である、請求項２０に記載の方法。
２６．該廃疾が遅発性ジスキネジアである、請求項２０に記載の方法。
２７．該廃疾が、重症筋無力症である、請求項２０に記載の方法。
２８．該廃疾が、緑内障である、請求項２０に記載の方法。