KR960000430B1 - 산화에 안정한 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본발명은 산화에 대해 안정한 약제 조성물에 관한 것이다. 혹종의 엔지오텐신 전호 효소(ACE) 억제제 그것이 제약학적 복용 형태로 제제화될 때 변색을 일으키는 산화에 매우 민감하다. 이것은 이 형태의 약제를 포함하는 조성물의 약제 효과를 줄일 수 있는 원치않은 색의 물질로 전환하는 것이다.
예를 들어 퀴나프릴(quinapril)를 함유하는 복용 형태와 연합된 일반적인 문제인 산화에 기인하는 변색 및 감성이 제제내 성분으로서 아스코르빈산 및/또는 소듐 아스코르베이트를 사용함에 의해 극복될 수 있음을 알았다.
아스코르빈산의 효과는 혹종의 윤활제, 예를 들어 스케로텍스(Sterotex) 및 /또는 활석이 그것과 함께 공동하여 사용될 때 최대로 된다. 더구나, 최종 제약학적 제제의 종합적인 안정성은 만니톨 및 락토스같은 특정 형태의 부형제가 거기에 포함될 때 증진된다.
본 발명의 조성물은 본 원에서 논의된 안정화 부가제를 함유하지 않는 조성물에 대해 여러 가지 이점을 갖는다. 대개, 조성물에 함유된 활성 성분 또는 약제가 초기에 산화로부터 보호된다.
더구나, 이 부류의 ACE 억제제가 제제화되어 중요 기간 동안 방지될 때 가끔 발생하는 변색이 최소하되거나 완전히 없어진다. 그러므로, 산화에 의한 변색이 발견되지 않을 정제모양으로된 퀴나프릴 제제가 생산될 수 있다.
그것의 더 큰 저장 안정성에 부가하여, 본 발명의 제제는 약제 결합의 사용에 더욱 적당하게 된다.
본 발명의 이들 이점 및 기타 이점은 본 발명의 다음 상술을 고찰하여 명백해질 것이다.
본 발명은 다음을 다룬다.
Ⅰ.(a)산화 및 변색에 민감한 ACE 억제제로 구성된 약제 성분, (b) 산화를 억제하는데 적당한 다량의 아스코르빈산, 소돔아스코르베이트 또는 그것의 혼합물 및, 임의로 (c) 성분 (b)의 기능을 중요하게 방해하지 않는 하나 이상의 성분을 함유하는 제약학적 조성물.
Ⅱ. (a) 산화를 억제하는 다량의 아스코르빈산, 소듐 아스코르베이트 또는 그것의 혼합물 및 임의로 (b) (a)의 기능을 중요하게 방해하지 않는 하나 이상의 화합물과 약제를 접촉시키는 단계를 구성된, ACE억제제를 안정화는 방법.
Ⅲ. (a) ACE억제제, (b) 산화 안정제로서의 하나이상의 아스코르빈산 및 소듐 아스코르베이트 및 임의로 (c) (b)의 기능을 방해하지 않는 윤활제 및/또는 부형제의 적당한 양을 제제에 포함하는 단계로 구성된, 제약학적 복용 형태를 제조하는 방법.
본 발명의 조성물은 최소 하나의 ACE억제제 및 임의로 하나의 기타 약제 또는 유익한 물질을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 ACE 억제제는 혈압강하제 특성을 갖는 다수의 공지 화합물의 어느 하나이다.
화합물의 하나의 바람직한 그룹은 다음 구조식 그룹을 포함한다.
식중, R1및 R2는 -H 또는 -OCnH2n+1; R3는 -H 또는 -CnH2n+1및 n은 1-5,바람직하게는 R1및 R2는 동일하다. 가장 바람직하게, R3가 -H 또는 -C2H5일 때 R1및 R2는 둘다 CH3O- 또는 H-이다. 혼합물이 사용가능하다.
이 형태의 화합물을 제조하는 것이 미합중국 특허 제 4,344,949호에 기재되어 있고, 이것은 본원에 참고문헌으로 기재되어 있다.
하나의 바람직한 ACE 억제제는 퀴나프릴이다. 이것은 다음 구조를 갖는다.
본 조성물의 약제 성분은 지정된 약제의 전체 또는 부분대신에 본원에 기술된 약제의 제약학적으로 허용 가능한 유사물. 예를 들어 염을 포함 할 수 있다.
에닐라프릴(enalapril) 및 구조적으로 관계된 화합물의 약제의 다른 바람직한 그룹이다. 이들 약제는 다음 구조식(Ⅲ)의 구조를 갖는다.
식중, R4및 R3는 C1-4알킬, R6는 H 또는 C1-4알킬.
최종 조성물의 총 약제 함량은 약 2-30%, 바람직하게 약 3-20%일 것이다. 하나 이상의 ACE 억제제가 존재하는 유일한 약제일 경우, 최종 복용 형태내 ACE 억제제의 총 농도는 약 1-70%, 바람직하게 약 2-30%일 것이다.
본원에 기술된 모든 퍼센트는 다른 언급이 없으면 전체 조성물 중량에 기초한 중량 퍼센트이다.
사용될 제약학적 제제의 일일복용 형태의 성질, 약제의 성질 및 약제 조합물내 상호작용의 정도 및 형태와 같은 요소에 의존한다. 그러므로, 개개의 환자의 치료적 필요량 및 의사의 처방이 사용될 복용 수준을 지시할 것이다.
그러나, 일반적으로 혹종의 약제 또는 약제 조합물에 대한 제조자의 설명의 토여에 대한 지시로 유용하다. The Physician's Desk Reference 또는 기타 적당한 출판물이 적절한 복용수준을 알아내는데 참고가 될 수 있다.
그럼에도 불구하고, 퀴나프릴 및 에날라프릴에 대한 일반적인 복용 수준은 1회복용당 2-80㎎이다.
본 조성물내 ACE 억제제에 부가하여 사용된 수 있는 약제의 적당한 범주는 광범위하게 변할 수 있고, 일반적으로 혹종의 안정한 약제 조합물을 나타낸다.
예증적 범주 및 구체적 예는 다음을 포함한다.
(a) 덱스트로메토핀, 덱스트로메토판 하이드로브로마이드, 노스카핀, 카르베타 펜탄 시트레이트 및 클로페디아놀 하이드로클로라이드와 같은 진해제 ; (b) 클로로페니라민 말레에이트, 페닌다인 타르트레이트, 피릴라만 말레에이트, 독실아민 숙시네이트 및 페닐톨록사민 시트레이트와 같은 항히스타인제, (c) 페닐에프린 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아인, 하이드로클로라이드, 슈도에페드린, 하이드로클로라이드 에페드린과 같은 충혈 제거제, (d) 코데인 포스페이트, 코데인 설페이드 및 모르핀과 같은 여러 가지 알카로이드, (e) 염화칼륨 및 탄산 칼슘과 같은 무기 보충물.
본 원에 사용될 약제 및/또는 기타 유익한 물질이 광범위한 여러 가지의 물질 및 그것의 제약학적인 허용 가능한 형태. 예를 들어 그것의 산 부가염으로부터 선택될 수 있다. 본 약제가 그것의 약제 가치를 유지한다면 유기염 및 무기염 둘다가 사용될 수 있다. 산염의 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 오르토포스페이트, 벤조에이트, 말레에이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 살리실레이트, 설페이트, 아세테이트 및 이와 같은 것을 포함한다. 혼합물이 사용가능하다.
ACE 억제제와 결합하여 사용될 약제의 하나의 바람직한 그룹은 베타- 블록커 (blocker), 이뇨제, 칼슘블록커 및 이와같은 것을 포함한다.
약제의 상기 약제에 의해 나타나는 산화적 불안정성은 안정제로서 하나 이상의 아스코르빈산 및 소듐 아스코르베이트를 사용함에 의해 극복될 수 있다.
약제에 대한 산화방지제로서 아스코르빈산을 사용하는 것이 공지된 한편, 안정한 ACE 억제제 제제내 산화 억제제로서의 그것의 기능이 아직 공지되지 않는다. 아스코르빈산 전체 또는 부분이 금속 또는 암모늄아스코르베이트, 예를 들어 나트륨, 캄륨 및/또는 요오드 아스코르베이트로 대체될 수 있다. 아스코르빈산 및 소듐 아스코르베이트가 바람직하며 아스코르빈산 자체가 매우 바람직하다.
아스코르빈산 또는 기타 아스코르빅(ascerbic) 종, 즉 본 발명의 조성물을 안정화하는데 사용될 아스크로베이트염의 양은 약 0.5% 및 약 15% 사이, 바람직하게 1.0%-10.0%에 있을 것이다. 일반적으로, ACE 억제제 성분의 산화 및 변색을 효과적으로 저지하거나 막을 어느 양을 사용할 수 있다.
“아스코르빈산 성분”은 본 원에서 산 및/또는 하나 이상의 상기 염을 의미하는데 사용된다.
소량의 하나 이상의 기타 안정제가 본 제제에 내약성일 수 있지만 그것의 사용이 사용될 아스코빅 안정제의 작용을 중요하게 방해해서는 안된다.
본 발명의 방법 및 제약학적 생성물에 사용될 임의의 윤활제 성분은 아스코르빈산 안정제와 상용성인 물질이다. 일반적으로, 그것은 아스코르빅 성분 또는 약제 성분들중 하나의 기능을 중요하게 방해할 수 있는 그룹을 함유하지 않는 물질이다.
윤활제의 하나의 바람직한 그룹은 수소첨가한 식물성 오일, 예를 들어 수소첨가한 목화씨 오일, 예를 들어 스테로텍스 및 활석을 포함한다. 혼합물이 사용가능하다.
윤활제 성분내 쉽게 이온화 가능한 성분의 존재가 아스코르빅 안정제의 작용에 역효과를 미친다고 여겨진다. 그러므로 스테아린산 및 그것의 통상적인 금속염은 그것들의 산화를 막는 아스크르빈산의 능력을 방해하기 때문에 본 제제의 윤활제에 사용가능하지 않다.
일반적으로, 윤활제 존재량은 약 0.5%-10%, 바람직하게는 약 1%-5%일 것이다.
본 조성물에 사용될 수 있는 임의의 부형제는 또한 전매할 때 아스코르빈산 성분과 상용성인 물질이고, 그것들은 조성물내 그것의 기능을 방해하지 않는다. 일반적으로, 본 원에 사용될 부형제는 만니톨, 락토스 및 기타 감미료와 같은 당 및 조성물내 기타 성분의 기능에 해롭게 영향을 주지않는 담체를 포함한다. 마니톨, 락토스 및 기타 당이 바람직하다. 혼합물이 사용가능하다.
본 발명의 조성물은 담체, 희석제, 색소, 결합제, 착색제 및 제약학적 생성물의 생산에 통상적으로 사용한 기타 부가제를 함유할 수 있다.
성분들을 결합시키는 방법 즉, 본 발명 생성물의 처리 공정은 결정적이지 않다. 처리될 물질의 물리적 및 화학적 성질에 따라 적합한 혹종의 기술이 사용될 수 있다.
부형제가 사용된 퍼센트는 결정적이지 않다. 일반적으로, 그것들의 양은 약제, 안정제 및 윤활제 성분에 대해 상기 주어진 양과 일치할 것인데 즉, 그것들의 나머지를 만든다.
본 발명에 따라 제조된 제약학적 제제의 최종 형태는 크게 변할 수 있다. 그러므로, 정제, 캡슐, 향주머니(sachet) 스프링클러, 포마드, 경피성 조성물, 볼(buccal) 제제, 캔디 조성물 코(nasal) 제제, 눈(ocular) 제제등이 고려된다. 정제, 캡렛(caplet) 및 캡슐이 바람직하다.
고체, 반도체 및 액제 제제를 제조할 수 있으나 고체가 매우 바람직하다.
약제제가 즉각적인, 느린 또는 지속적인 방출 양상, 또는 그것들의 어느 결합에 적합할 수 있다. 그러므로 30분 내에 초기 로딩(loading)복용량을 제공하고 다음에 잔여약제를 4-12시간에 걸쳐 지속적으로 방출하는데 적합한 제제가 고려된다. 지속적인 및 즉각적인 방출제제가 바람직하다.
[실시예]
다음 성분을 함유하는 제제를 제조하였다.
이 제제는 열린 용기내 80% 상대습도에서 최소한 24시간 동안 안정하였다.
숙련자에 의한 여러 변형이 본 발명의 범위를 벗어남 없이 성립될 수 있다.
Claims (6)
- (a) 변색에 민감한 ACE 억제제인 퀴나프릴로 구성된 1-70중량%의 약제 성분 ; (b) 0.5-15중량%의 하나이상의 아스코르빈산 및 소듐 아스코르베이트 ; 및 (c) 성분 (b)의 기능을 중요하게 방해하지 않는 윤활제 및 부형제로 이루어지는 그룹에서 선택한 하나이상의 성분으로 구성되는 제약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 윤활제가 수소첨가한 식물성 오일, 활석 및 그것의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 조성물
- 제1항에 있어서, 부형제가 만니톨 및 락토스로 구성되는 그룹으로부터 선택된 조성물.
- 제3항에 있어서, 윤활제가 수소첨가한 목화씨 오일인 조성물.
- 제4항의 조성물을 함유하는 정제.
- 제4항의 조성물을 함유하는 캔디 제제.
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