PT85942B - Rocesso para a estabilizacao de medicamentos inibidores do eca (enzima da conversao da angiotensina) - Google Patents

Rocesso para a estabilizacao de medicamentos inibidores do eca (enzima da conversao da angiotensina) Download PDF

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Kuchi Sury Murthy
Robert George Reisch Jr
Frank Stanley Waldman
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Gerard Clifford Hokanson
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Description

INVENTORES :Kuchi Sury Murthy, robert george Reisch,Jr., Frank Stanley Waldman, Michael Ray Harris, Mahdi Bakir Fawzi e Gerard Clifford Hokanson.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.Estados Unidos da América do Norte em. 20 de Outubro de 1986, sob o n9 921, 717.
INPI. MOO. 113 RF 13732
J
Memória descritiva referente à patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, (estado: New Jersey), indus trial e comercial, com domicílio em 201
Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Kuchi Sury Murthy, Robert George Reisch, Jr., Frank Stanley Waldman, Michael Ray Harris, Mahdi Bakir Fawzi e Gerard Clifford Hokanson, residentes nos Estados Unidos da América), para PROCESSO PARA A ESTABILIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS INIBIDORES DO ECA (ENZIMA DA CONVERSÃO DA ANGI0TEN5INAF.
Memória descritiva
Antecedentes da invenção
Certos inibidores do Enzima da Conversão da Angiotensina (ECA) são altamente susceptíveis ao ataque por oxidaçao que resulta na descoloração quando eles sao formulados sob fdrmas de administração farmacêutica. t a conversão para substancias coloridas indesejáveis que faz diminuir a eficiência do medicamento em composições que contêm este tipo de medica mento.
- 1 Descrição da invenção
Verificou-se que a descoloração e degradação devidas à oxidação têm sido problemas comuns associados com formas de dosagem contendo, por exemplo, quinapril, podem ser resolvidos com a utilização do ácido arcórbico e/ou ascorbato de sódio como ingredientefs) na formulação.
efeito do ácido ascórbico é maximizado quando se utilizam em combinação com ele certos lubrificantes como por exemplo, Sterotex'^ , e/ou talco. Além disso, a estabilidade global da formulação farmacêutica final é aumentada quando se incluem nela tipos específicos de excipientes, como por exemplo manitol e lactose.
Vantagens
As composições da invenção têm várias vantagens sobre as composições que não contêm os aditivos estabilizantes aqui discutidos. Principalmente, os ingredientes activos ou medicamentos nelas contido são inicialmente protegidos de ataque de oxidação·
Além disso, a descoloração que por vezes ocorre quando se formulam inibidores de ECA desta classe e quando se deixam em repouso durante periodos significativos de tempo, é minimizado ou totalmente eliminado. Assim, podem produzir-se formulações de quinapril na forma de comprimidos que não sofrerão descoloração detectável devido a oxidação.
Em adição à sua superior estabilidade durante a armazenagem as formulações da invenção tornam-se mais adequadas para utilização em combinações de medicamentos·
Estas e outras vantagens da invenção tornar-se-5o aparentes após consideração da seguinte descrição da invenção.
Descrição dainvenção
A invenção refere-se a:
I. Uma composição farmacêutica que contem:
(a) um componente medicamento que compreende um inibidor de ECA que è susceptível à oxidação e descoloração, (b) uma quantidade de ácido ascórbico, ascorbato de sódio ou uma sua mistura adequada para inibir a oxidação e, opcionalmente, (c) um ou mais componentes que não interfiram significativamente com a função do componente (b).
II. Um processo para estabilizar um medicamento inibidor de ECA que compreende as fases de se contactar o medicamento com:
(a) uma quantidade de ácido ascórbico, ascorbato de sódio ou uma sua mistura para inibir a oxidação e, opcionalmente, (b) um ou mais compostos que não interfiram significativamente com a função de (a).
III. Um processo para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica que compreende a fase de se incluírem na formulação quantidades adequadas de:
(a) um inibidor de ECA, (b) um ou mais componentes de ácido ascórbico e ascorbato de sódio como estabilizante contra a oxidação, e opcionalmente, (c) lubrificantes e/ou excipientes que não interfiram com a função de (b)·
Medicamentos Componentes
As composições da invenção contêm pelo menos um inibidor de ECA e, opcionalmente, um ou mais outros medicamentos ou substâncias benéficas·
Os inibidores de ECA que podem utilizar-se na invenção são quaisquer compostos conhecidos que têm propriedades anti-hipertensivas·
Um grupo preferido de compostos inclui os de fórmula geral;
(I) na qual R, e Rn são -H ou OC H„ RQ é -H ou C H_, ,, e ^12 n 2n+l’ 3 n 2n+l n=l-5· De preferência, e R2 são idênticos· Mais preferivelmente, R, e R_ são ambos CH„D- ou H- quando R_ é -H ou -C_Hc.
d o 4 3
Sao utilizáveis misturas destes compostos·
A produção de compostos deste tipo é referida na patente norte-americana 4 344 949, cuja referência é aqui feita·
Um inibidor de ECA preferido é o Quinapril· Este composto tem a fórmula de estrutura;
- 4 t (II)
Os medicamentos componentes das presentes composições podem contér análogos farmacêuticamente aceitáveis, por exemplo sais, dos medicamentos aqui referidos em vez de todos ou parte do medicamento designado·
Enalapril e compostos estruturalmente relacionados com ele constituem outro grupo preferido de medicamentos·
Estes medicamentos têm fórmulas de estrutura que obedecem à fórmula III·
(III) na qual R^ a Rg são alquilo e Rg é H ou alquilo C^^^· teor de medicamento total da composição final estará entre cerca de 2 a cerca de 30%, preferivelmente cerca de 3% a cerca de 20%. Quando o ónico medicamento presente é um ou mais dos inibidores de ECA, a concentração total dos inibidores de ECA na forma de dosagem final será de cerca de 1% a cerca de 70%, preferivelmente cerca de 2% a cerca de 30%.
Todas as percentagens aqui referidas são percentagens em peso com base no peso da composição total, ã menos que seja referido o contrário.
ι
As dosagens diárias das preparações farmacêuticas a utilizar dependem de factores como por exemplo natureza dí forma de dosagem, natureza dos medicamentos e tipo e extensão de quaisquer interseções em combinações de medicamentos* Assim, as necessidades terapêuticas do paciente individual e as intenções do médico assistente ditarão frequentemente os níveis de dosagem a utilizar*
Em geral, contudo, as especificações do fabricante para quaisquer medicamento ou combinações de medicamentos são guias úteis para administração*
Pode consultar-se o Physicians/s Desk Reference ou outra publicação competente para determinar os níveis de dosagem adequados*
Todavia, os níveis de dosagem típicos para quinapril e Enalapril são de 2 mg a 80 mg por dosagem»
As categorias adequadas de medicamentos que se podem utilizar em adição aos inibidores de ECA nas composições da invenção podem variar muito e representam geralmente qualquer combinação estável de medicamentos*
As categorias ilustrativas e os exemplas específicos incluem:
(a) Antitússicos, como por exemplo destrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano e cloridrato de clofedianol;
(b) Antihistaroinas, como por exemplo maleato de clorfeniramina, tartarato de fenindamina, maleato de perilamina, succinato de doxilamina e citrato de feniltoloxamina,
- 6 ί
(c) Descongestionantes, como por exemplo cloridrato de fenilefrina, cloridrato de fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridrato de efedrina; e (d) vários alcalóides, como fosfato de codeina, sulfato de codeina e morfina, (e) suplementos minerais como por exemplo cloreto de potássio e carbonatos de cálcio*
Os medicamentos e/ou outras substancias benéficas a utilizar nestas composiçoes podem ser escolhidos de uma grande variedade de substâncias e das suas formas farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, os seus sais de adição de ácido* Podem utilizar-se os sais orgânicos e inorgânicos desde que o medicamento conserve o seu valor activo* Sais ácidos exemplares incluem cloridrato, bromidrato, ortofosfato, benzoato, maleato, tartarato, succinato, citrato, salicilato, sulfato, acetato e produtos semelhantes* Sao utilizáveis as suas misturas*
Um grupo preferido de medicamentos a utilizar en: combinação com inibidores de ECA incluem beta-bloqueadores, diuréticos, bloqueadores do cálcio, e produtos semelhantes*
Estabilizantes
A instabilidade oxidativa que é apresentada por alguns dos medicamentos acima discutidos pode ser resolvida pela utilização de um ou mais componentes de ácido ascórbico e ascorbato de sódio como estabilizantes*
Embora a utilização do ácido ascórbico como andioxidante para formulações farmacêuticas seja conhecida, nãc se sabe ainda a sua função como inibidor de oxidação em formulações com inibidores de ECA estáveis. Toda ou parte do ácido
ascórbico pode ser substituído por um ascorbato de metal ou de amónio, por exemplo, ascorbato(s) de sódio, potássio e/ou iodo. Preferem-se o ácido ascórbico e o ascorbato de sodfoj o próprio ácido ascórbico é muito preferido.
A quantidade de ácido ascórbico ou outras espécies ascórbicas, por exemplo sal ascorbato, a utilizar para estabilizar as composições da invenção estará entre cerca de Q,5% e cerca de 15%, preferivelmente cerca de 1,0% a cerca de 10,0%· Em geral, pode utilizar-se qualquer quantidade que retarde efectivamente ou evite a oxidação e descoloração dos componentes inibidores de ECA.
A fase de componente ácido ascórbico é aqui utilizada para significar o ácido e/ou um ou mais componentes dos sais acima discutidos.
Podem ser toleradas quantidades menores de um ou mais de outros estabilizantes nas formulações presentes, mas a sua utilização não deve interferir significativamente com a acção do estabilizante ascórbico que é utilizado.
Lubrificantes
Os componentes lubrificantes opcionais a utilizar nos produtos e processos farmacêuticos da invenção são substâncias que são compatíveis com o estabilizante ácido ascórbico. Geralmente, são substâncias que não contêm grupos que possam interferir significativamente com a função do componente ascórbico ou do medicamento componente.
Um grupo preferido de lubrificantes inclui óleos vegBtais hidrogenados, óleo de semente de algodão hidrogenado, por exemplo, Sterotex e talco. São utilizáveis as suas mistuJ
- B ras.
Pensa-se que a presença de radicais facilmente ionizáveis, no componente lubrificante afecta adversamente a acção do estabilizante ascórbico* Assim, nao sao lubrificantes utilizáveis o ácido esteárico e sais metais convencionais nas presentes formulações dado que eles enterferem com a capacidade do ácido ascórbico para evitar a oxidação.
Geralmente, a quantidade do lubrificante presente estará entre cerca de 0,5% a cerca de 10%, preferivelmente cerca de 1% a cerca de 5%,
Excipientes
Os excipientes opcionais que podem ser utilizados nas composições da presente invenção são também substancias que devem ser compatíveis com o componente ácido ascórbico de modo a que quanto misturados, não interfiram com a sua função na composição. Geralmente, os excipientes a utilizar na invenção incluem açúcares, como por exemplo, manitol, lactose, e outros edulcorantes e veículos que não afectam adversamente a função dos outros ingredientes na composição. Preferem-se manitol, lactose e outros açúcares, Sao utilizáveis mistura deles.
As composições da invenção podem conter veículos diluentes, pigmentos, ligantes, corantes e outros aditivos convencionalmente utilizados na preparação de produtos farmacêuticos, processo de combinação desses ingredientes, isto έ o processamento dos produtos da invenção, não é crítico,
5ao adequadas quaisquer técnicas de acordo com a natureza e química dos materiais a tratar.
Não são críticas também as percentagens em que os excipientes são utilizados. Em geral, as suas quantidades serão coerentes com a quantidade acima referida para os componentes medicamento, estabilizante, e lubrificante, isto é, eles perfazem o restante da composição.
Formas de Dosagem
A forma final das preparações farmacêuticas preparadas de acordo com a invenção pode variar muito. Assim, estao incluídos comprimidos, capsulas, saquetas, pulverizações, pomadas, composições transdérmicas, preparações bucais, composiçpes doces, formulações nasais, composições oculares e semelhantes. Preferem-se comprimidos e cápsulas.
Podem obter-se contudo formulações sólidas, semi -sólidas e líquidas sendo contudo as sólidas as mais preferidas
As preparações para medicamentos podem ser adaptadas para perfis de libertação imediata, lenta ou sustentada ou qualquer combinação destes modos. Assim, inclui-se uma formulação adaptada para dar uma dosagem inicial num período de 30 minutos seguido por uma libertação controlada do restante medicamento durante 4 a 12 horas. Preferem-se as formulações para libertação controlada e imediata.
Exemplos
Preparou-se uma formulação contendo os seguintes ingredientes:
- 10 Ingrediente ρ %
Quinapril5
Acido Ascórbico20
Lactose71
Oleo vegetal hidrogenado4
Total100
Esta formulação era estável a 80% de humidade relativa durante pelo menos 24 horas em contentores abertos.
Podem efectuar-se variações razoáveis, corio as que podem ocorrer a um especialista, sem se afastar do âmbito da invenção.
REI V I hl D I C A Ç Π E.....S _ 1§ _
Processo para a estabilização de um medicamento inibidor de ECA caracterizado por compreender a fase de se fazer contactar um medicamento comj
a) uma quantidade na gama de cerca de 0,5% a cerca de 15% de um estabilizante da côr de um cu mais componentes de entre ácido ascórbico, e asccrbato de sódio e opcionalmente,
b) um ou mais compostos que não interfiram significativamente com a função de (a)
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por □ medicamento utilizado ser pelo menos um composto com a fórmula (I)
na qual R, e são -H ou -0C H„ _; R„ é -H ou -C H„ ,f ^12 n 2n+l 3 n 2n+l’ η = 1 a 5.
- 33 terizado por terizado por
Processo de acordo com a
Processo de
R 6 ^2 serem acordo com a reivindicação ”^2^5* reivindicação ambos -OCH^ e R^ ser -H ou carac caraC'
-c2h5.
5ã
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o medicamento ser enalapril.
6s -

Claims (1)

  1. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se escolher (b) no grupo consistindo em lubrifican tes, excipientes e suas misturas·
    - 7« -
    Proceeso de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por (b) conter um lubrificante e um excipiénte.
    _ 8? Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por o lubrificante ser escolhido no grupo consistindo em: óleo vegetal hidrogenado, talco, e suas misturas· _ 98 Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por se escolher o excipiente no grupo consistindo em manitol e lactose.
    - 108 _
    Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado por o lubrificante ser óleo de semente de algodão hidrogenado·
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 20 de
    Outubro de 1986, sob o número de série 921,717.
    Lisboa, 19 de Outubro de 1987.
    t · k
    RESUMO
    PROCESSO PARA A ESTABILIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS
    INIBIDORES DO ECA (ENZIMADA CONVERSÃO DA
    ANG IO TENS INA)»
    A invenção refere-se a um processo para a estabilização de um medicamento inibidor de ECA caracterizado por compreender a fase de se fazer contactar um medicamento com:
    (a) uma quantidade estabilizante da côr de um ou mais componentes de entre ácido ascórbico, e ascorbato de sódio e opcionalmente,
PT85942A 1986-10-20 1987-10-19 Rocesso para a estabilizacao de medicamentos inibidores do eca (enzima da conversao da angiotensina) PT85942B (pt)

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