PT724877E - Associacao de fenofibrato e vitamina e, utilizacao em terapeutica - Google Patents

Associacao de fenofibrato e vitamina e, utilizacao em terapeutica Download PDF

Info

Publication number
PT724877E
PT724877E PT96400133T PT96400133T PT724877E PT 724877 E PT724877 E PT 724877E PT 96400133 T PT96400133 T PT 96400133T PT 96400133 T PT96400133 T PT 96400133T PT 724877 E PT724877 E PT 724877E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
fenofibrate
vitamin
substance
micronized
weight
Prior art date
Application number
PT96400133T
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Bellamy
Alan Dunlap Edgar
Original Assignee
Fournier Lab Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Lab Sa filed Critical Fournier Lab Sa
Publication of PT724877E publication Critical patent/PT724877E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

-1-
DESCRICÂO "ASSOCIAÇÃO DE FENOFIBRATO E VITAMINA E, UTILIZAÇÃO EM TERAPÊUTICA" .λ Âmbito da invenção A presente invenção diz respeito a uma nova associação de fenofibrato e de vitamina E, sendo esta nova associação útil como medicação anti-ateroma e apresentando uma sinergia no que respeita à protecção das lipoproteínas de fraca densidade (LDL) do plasma em presença de oxidação.
Diz igualmente respeito à utilização desta nova associação sinergética em terapêutica. Técnica anterior
Sabe-se que a vitamina E, que responde à nomenclatura de a-tocoferol ou de 3,4-di-hidro-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-2H-l-benzopiran-6-ol e tem por fórmula desenvolvida:
é uma vitamina que tem propriedades anti-oxidantes e que é principalmente -2- utilizada quer tal e qual sob a forma dl (isto é, sob a forma designada por natural), ou sob a forma d (isto é, o diastereoisómero mais activo), quer esteriflcada, nomeadamente pelo ácido acético. O acetato de vitamina E, que é igualmente denominado acetato de α-tocoferol ou acetato de α-tocoferilo e tem por fórmula desenvolvida:
é principalmente utilizado sob a forma dl (isto é, o produto “Standard”) ou sob a forma d.
De acordo com o “Merck índex”, 11a edição, páginas 1579-1580, anotações No 9931 “Vitamina E” e No. 9932 “Vitamina E Acetato”, a unidade internacional (IU) de vitamina E é definida relativamente ao acetato de dl-a-tocoferol. Assim, temos as relações:
(1) 1 mg de acetato de dl-a-tocoferol = 1 IU
(2) 1 mg de acetato de d-a-tocoferol = 1,36 IU
Sabe-se, por outro lado, que a vitamina E e o seu acetato protegem, na sua qualidade de agentes anti-oxidantes lipossolúveis, as lipoproteínas plasmáticas e, em particular, as lipoproteínas de fraca densidade (LDL) em presença de oxidação pelos radicais livres. -3-
Sabe-se que o fenofibrato, que responde à nomenclatura sistemática de 2-[4-(4-clorobenzoíl)fenoxi]-2-metilpropionato de isopropilo ou (de acordo com os “Chemical Abstracts”) de ácido 2-[4-(4-clorobenzoíl)fenoxi]-2-metil-propiónico 1-metiletil-éster e tem por fórmula desenvolvida:
é um agente hipolipidomiante de referência possuindo, por outro lado, a propriedade de baixar a colesterolemia e a trigliceridemia.
Conhece-se, pelo pedido de patente europeia EP-A-0 330 532, uma solução técnica que permite melhorar a biodisponibilidade do fenofibrato, segundo o qual uma dose unitária de 200 mg de fenofibrato previamente co-micronizado com um agente tensio-activo sólido é terapeuticamente equivalente a uma dose de 300 mg de fenofibrato micronizado na ausência de agente tensio-activo sólido.
Sabe-se, finalmente, que a capacidade do fenofibrato para proteger as lipoproteínas em presença de oxidação foi estudado no artigo intitulado “Antioxidant Therapy and UPtake of Human oxidized LDL by Macrophages” de J.D. FRUCHART et al., “Annals of the New York Academy of Sciences ”, 1989: 570 : 447-448. Segundo este artigo, os LDL de pacientes hipercolesterolémicos tendo recebido durante dois meses 300 mg/d de fenofibrato, 1000 mg/d de vitamina E (i.e. dl-a-tocoferol) ou o tratamento combinado de 300 mg/d de fenofibrato e de 1000 mg/d de vitamina E foram isolados e depois oxidados por -4- incubação (24h) com cobre antes de serem transferidos e incubados (5h) numa cultura de macrófagos do peritoneu de ratinhos para estudo da absorção (em inglês: “uptake”) dos LDL.
Os resultados fornecidos no referido artigo indicam que (i) a absorção dos LDL do lote de pacientes tendo recebido o fenofibrato é idêntica à do lote de controlo, o que significa que o referido fenofibrato não tem qualquer efeito sobre a oxidação dos LDL, e (ii) a taxa de captação dos LDL diminui 19,9% para o grupo tendo recebido a vitamina E e 22,4% para o lote que recebeu a associação fenofibrato/vitamina E.
Acontece que, segundo a experiência da Requerente, o período de incubação de 24 h para oxidar as LDL pelo cobre (segundo J.C. FRUCHART et al.) é demasiado longo e que, por consequência, os resultados obtidos são pouco exactos e não oferecem garantia.
Finalidade da invenção
Verifica-se uma necessidade, no que respeita a uma nova medicação para o tratamento e/ou prevenção das doenças ateromatosas.
Para satisfazer esta necessidade, propomo-nos fornecer uma associação de fenofibrato e de vitamina E que seja verdadeiramente eficaz na protecção das lipoproteínas plasmáticas, nomeadamente, sobretudo as LDL e, eventualmente, das lipoproteínas de muito fraca densidade (VLDL), em presença de oxidação. A solução técnica que preconizamos para este efeito recorre a uma associação de fenofibrato e vitamina E, na qual -5- o fenofibrato foi previamente co-micronizado com um agente tensio-activo sólido e a relação Ra entre a quantidade de fenofibrato (expressa em mg) e a quantidade de vitamina E (expressa em IU) é, contrariamente aos ensinamentos do artigo de J.C. FRUCHART et al. atrás referido, superior a 0,3 mg/IU.
Objecto da invenção A nova solução técnica reside em duas descobertas. A primeira é a de que se o fenofibrato não co-micronizado não tem praticamente qualquer efeito protector sobre as lipo-proteínas plasmáticas LDL em presença de oxidação, segundo J.C. FRUCHART et al., em contrapartida o fenofibrato co-micronizado com um agente tensio-activo sólido protege as referidas lipo-proteínas em presença de oxidação. A segunda descoberta é a de que a associação fenofibra-to/substância vitamínica E apresenta uma sinergia, no que respeita à protecção de lipoproteínas como as LDL, em presença de oxidação, quando são preenchidas as duas condições que se seguem: (i) o fenofibrato que intervém na referida associação, foi previamente co-micronizado com um agente tensio-activo sólido; e, (ii) a relação RA atrás referida está compreendida entre 0,33 e 2 mg/IU. -6-
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, preconiza-se uma nova associação de fenofibrato e de uma substância vitamínica E, que é caracterizada pelo facto de compreender: (a) um co-micronizado de fenofibrato com um agente tensio-activo sólido e (b) uma substância vitamínica E escolhida entre o conjunto constituído pelos tocoferóis, os seus ésteres com ácidos orgânicos e misturas dos mesmos, com as duas condições que se seguem: (1) o referido micronizado contém 33 a 200 mg de fenofibrato e a quantidade da referida substância vitamínica E representa 100 a 600 IU, e (2) a relação (Ra) da quantidade de fenofibrato expressa em mg na quantidade da referida substância vitamínica E expressa em IU está compreendida entre 0,33 e 2 mg/IU.
De acordo com um segundo aspecto da invenção, preconiza-se uma nova utilização da referida associação fenofibrato co-micronizado/substância vitamínica E para a preparação de um medicamento destinado a uma utilização em terapêutica relativamente às doenças ateromatosas e sua prevenção.
Descrição pormenorizada da invenção
Por comodidade, na presente descrição, pela expressão “fenofibrato co-micronizado” entende-se o fenofibrato previamente co-micronizado com um agente tensio-activo sólido e, por “fenofibrato não co-micronizado” o fenofibrato que foi micronizado na ausência de agente tensio-activo sólido. -7-
Por outro lado, no plano terapêutico, a expressão “associação fenofibrato co-micronizado/substância vitamínica E” engloba, de acordo com a invenção, quer uma medicação compreendendo a administração separada (em geral simultânea) de fenofibrato co-micronizado e substância vitamínica E, quer uma medicação compreendendo a administração de uma composição contendo simultaneamente dois ingredientes activos.
Por “substância vitamínica E” entende-se aqui: (i) uma substância pertencente ao conjunto dos α-, β-, γ-, δ-, ζΐ-, ζ2- e η-tocoferóis, por um lado, e suas eventuais formas dl, d e 1, por outro; (ii) os ésteres correspondentes obtidos com ácidos orgânicos; e, (iii) misturas dos mesmos.
Vantajosamente, a referida substância vitamínica E será escolhida entre as dl-a-tocoferol, d-a-tocoferol, acetato de dl-a-tocoferol e acetato de d-a-tocoferol, sendo a substância vitamínica E preferida, de acordo com a invenção, o acetato de dl-a-tocoferol.
Quando se utiliza o acetato de dl-a-tocoferol ou quando se exprime a quantidade de qualquer outra substância vitamínica E em peso equivalente de acetato de dl-a-tocoferol, a relação Ra (em mg/IU) atrás referida, toma-se uma relação ponderai Rw considerando a relação (1) atrás referida. Quando se tem em conta esta relação ponderai Rw, é necessário que, de acordo com a invenção, na associação fenofibrato co-micronizado/substância vitamínia E, a relação -8- quantidade de fenofibrato (mg)
Rw =- quantidade de substância vitamínica E expressa em equivalente de acetato de dl-a-tocoferol (mg) ou seja, está compreendida entre 0,33 e 2. O co-micronizado fenofibrato/agente tensio-activo sólido contém em geral 0,75 a 10,5 partes em peso de agente tensio-activo sólido para 100 partes em peso de fenofibrato e tem uma granulometria inferior a 15 pm, de preferência inferior ou igual a 10 pm e, melhor, inferior ou igual a 5 pm. O agente tensio-activo sólido que é aqui preferido é o laurilsulfato de sódio (LSNa), como indicado no documento EP-A-0 330 532 atrás referido. De maneira prática, utilizar-se-á aqui, para a realização do co-micronizado 1 a 7 partes em peso de LSNa para 100 partes em peso de fenofibrato. A associação de acordo com a invenção pode ser administrada sob uma forma qualquer. Prefere-se, em particular, quando o modo de administração é a forma oral, recorrer a cápsulas ou a comprimidos.
Em geral, para a administração da associação fenofibrato co-micronizado/substância vitamínica E e em particular para a da associação fenofibrato co-micronizado/acetato de dl-a-tocoferol, preferida de acordo com a invenção, estão previstas duas soluções nas quais Ra está sempre compreendida entre 0,33 e 2 mg/IU; (a) a administração quotidiana separada, sob forma de cápsulas, (a) de 33 a 200 mg de fenofibrato co-micronizado com o laurilsulfato de sódio em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, e (b) de 100 a 600 -9-
IU de substância vitamínica E (de preferência 100 a 600 mg de acetato de dl-a-tocoferol) em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável; e, (β) a administração quotidiana de uma forma única compreendendo, por um lado, o fenofibrato co-micronizado com LSNa e, por outro, a substância vitamínica E de acordo com as doses do ponto (a) atrás referido, na qual os veículos dos dois ingredientes activos estão juntos ou justapostos (este caso verifica-se, nomeadamente, quando a forma única compreende quer um comprimido de fenofibrato co-micronizado e um comprimido de substância vitamínica E juntos por um lado ou por uma face, quer uma cápsula contendo simultaneamente o referido fenofibrato co-micronizado e a referida substância vitamínica E).
Posologia A posologia quotidiana que se recomenda de acordo com a invenção consiste em administrar por via oral uma associação de: a) um co-micronizado de 33 a 200 mg de fenofibrato com 0,33 a 14 mg de LSNa, e b) 100 a 600 mg (i.e. 100 a 600 IU) de acetato de dl-a- tocoferol, estando, nesta associação, a relação ponderai Rw compreendida entre 0,33 e 2 (i.e. Ra = 0,33-2 mg/IU).
De preferência, administrar-se-á uma composição contendo estes dois ingredientes em presença de um excipiente, de acordo com a solução do ponto (β) atrás referido. -10- A associação, de acordo com a invenção, é útil no tratamento e na prevenção de patologias implicando uma oxidação das lipoproteínas, nomeadamente as doenças ateromatosas, a diabetes, a hipertensão arterial essencial, por um lado, e na prevenção da restenose, por outro, no sentido de que diminui, ao nível plasmático, o teor em lípidos graças ao fenofibrato e de que protege as lipoproteínas de fraca densidade, as LDL, em presença de oxidação, graças à sinergia fenofibrato co-micronizado/substância vitamínica E.
Outras vantagens e características da invenção serão melhor compreendidas quando, seguidamente, for lida a descrição de exemplos de realização, de resultados farmacológicos e de ensaios comparativos. Bem entendido, o conjunto destes elementos não é de modo algum limitativo mas é indicado a título de ilustração.
Exemplo 1
Prepara-se uma associação compreendendo, para uma administração quotidiana a um homem adulto: uma cápsula de um co-micronizado (granulometria inferior ou igual a 5 pm) constituído por 200 mg de fenofibrato e 4 mg de LSNa em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, e uma cápsula contendo 200 mg de acetato de dl-a-tocoferol em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável.
Rw = 1
Exemplo 2
Prepara-se uma associação compreendendo, para uma administração quotidiana a um homem adulto: uma cápsula de um co-micronizado (granulometria inferior ou igual a 5 μιη) constituído por 200 mg de fenofibrato e 6 mg de LSNa em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, e uma cápsula contendo 400 mg de acetato de dl-a-tocoferol em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável.
Rw = 0,5
Exemplo 3
Prepara-se uma associação compreendendo, para uma administração quotidiana a um homem adulto: uma cápsula de um co-micronizado (granulometria inferior ou igual a 5 pm) constituído por 200 mg de fenofibrato e 6 mg de LSNa em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, e uma cápsula contendo 300 mg de acetato de dl-a-tocoferol em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável.
Rw = 0,67 - 12-
Exemplo 4
Prepara-se uma associação compreendendo, para uma administração quotidiana a um homem adulto, uma forma única constituída por dois comprimidos juntos, um contendo o co-micronizado (granulometria inferior ou igual a 5 pm) de 200 mg de fenofibrato e 8 mg de LSNa, em associação com um excipiente físiologicamente aceitável, e o outro contendo 290 mg de acetato de dl-a-tocoferol em associação com um excipiente físiologicamente aceitável.
Rw = 0,69
Exemplo 5
Preparam-se cápsulas contendo, cada, uma mistura de um co-micronizado (granulometria inferior ou igual a 5 pm) constituído por 100 mg de fenofibrato e 3 mg de LSNa, por um lado, e 150 mg de acetato de dl-a-tocoferol, por outro, em associação com um excipiente físiologicamente aceitável, correspondendo a dose quotidiana administrada a um homem adulto a duas cápsulas.
Rw = 0,67
Exemplo 6
Prepara-se uma associação compreendendo, para uma administração quotidiana a um homem adulto: - 13 - uma cápsula de um co-micronizado (granulometria inferior ou igual a 5 pm) constituído por 200 mg de fenofibrato e 6 mg de LSNa em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, e uma cápsula contendo 100 mg de acetato de dl-a-tocoferol em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável.
Rw = 2
Exemplo 7
Prepara-se uma associação compreendendo, para uma administração quotidiana a um homem adulto: uma cápsula de um co-micronizado (granulometria inferior ou igual a 5 pm) constituído por 200 mg de fenofibrato e 6 mg de LSNa em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável, e duas cápsulas contendo, cada, 300 mg de acetato de dl-a-tocoferol em associação com um excipiente fisiologicamente aceitável.
Rw = 0,33
Ensaios farmacológicos comparativos
Foram realizados ensaios no rato macho WISTAR adulto pesando cerca de 230 g, à razão de 5 ou 6 animais por lote e por produto ou associação a - 14- testar. Cada animal recebeu, por via oral (intubação gástrica) durante 3, 8, 15 ou 27 dias quer óleo de soja (2 ml/kg/d), quer (i) o fenofibrato co-micronizado (3 partes em peso de LSNa para 100 partes em peso de fenofibrato, como indicado no exemplo 5 atrás referido) ou não micronizado, (ii) o acetato de dl-a-tocoferol ou (iii) misturas dos mesmos, em solução ou suspensão na mesma quantidade de óleo de soja (2 ml/kg/d).
Os animais de cada lote receberam um dos tratamentos que se seguem: (A) óleo de soja (lote de controlo); (B) 37 mg/kg/d de fenofibrato co-micronizado, em óleo de soja; (C) 55 mg/kg/d de acetato de dl-a-tocoferol, em óleo de soja; e (D) associação de 37 mg/kg/d de fenofibrato co-micronizado, de acordo com (B), e 55 mg/kg/d de acetato de dl-a-tocoferol de acordo com (C) [Rw = ,67], em óleo de soja.
Durante o decorrer de cada ensaio, os animais tinham livre acesso a alimentos e a água para beber. No termo de cada ensaio (3, 8, 15, 27 dias), os ratos receberam a última dose e, depois, foram privados de alimento. 5 horas depois, os animais foram anestesiados com pentobarbital sódico e fez-se então a recolha de sangue, a partir da aorta abdominal, sobre EDTA (1 mg/ml). Os plasmas foram então separados por centrifugação a velocidade reduzida e, depois, congelados a uma temperatura de -20 a -70°C para análises posteriores. - 15-
Numa primeira série, avaliaram-se os níveis plasmáticos em colesterol total, em fosfolípidos e em triglicéridos. Os resultados obtidos, registados no quadro I que se segue, mostram que o fenofibrato administrado sozinho, provoca uma diminuição significativa do colesterol total plasmático (variação de -31 a -40%), diminui muito levemente os níveis plasmáticos dos fosfolípidos e não modifica os dos triglicéridos. O fenofibrato, quando associado ao acetato de dl-a-tocoferol gera as mesmas alterações, enquanto que o acetato de dl-a-tocoferol administrado sozinho é inactivo.
Os resultados do quadro I, que são a média (n = 6) + erro padrão relativamente à média, estão, portanto, em conformidade com os efeitos conhecidos do fenofibrato e do acetato de dl-a-tocoferol sobre os níveis plasmáticos do colesterol total, dos fosfolípidos e dos triglicéridos.
Numa segunda série avaliou-se a protecção do conjunto das lipoproteínas LDL + VLDL em presença de oxidação, seguindo a cinética da formação de dienos conjugados.
Nesta perspectiva, a fracção contendo as LDL e VLDL foi separada por ultracentrifugação por meio de um dispositivo compreendendo um rotor de ângulo fixo. Nesta perspectiva, a densidade do plasma foi aumentada até 1,050 g/ml por adição de KBr sólido; o plasma (4 ml) foi seguidamente coberto com 4 ml de um soluto contendo NaCl (9 mg/ml), EDTA (1 mg/ml), KBr (com a densidade de 1,050 g/ml) e submetido a uma ultracentrifugação (45000 rotações por minuto; 15°C; 22 h) por meio de um dispositivo BECKMAN 50 Ti; o sobrenadante foi recolhido e conservado no escuro a 4°C sob uma atmosfera de - 16- azoto. Cada amostra do resultante sobrenadante foi dialisada, a 4°C e no escuro, contra 2x5 1 de soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) contendo 10 μΜ de EDTA e, depois, durante 4 h contra PBS sozinho (para eliminar KBr e EDTA). As lipoproteínas (mistura de LDL + VLDL) assim isoladas foram incubadas a 37°C, durante no máximo 10 horas, em 1 ml de PBS contendo 5 μΜ de CuS04, e a resistência à oxidação foi seguida registando-se a variação da absorvência, relativamente à absorvência inicial sem tratamento com CuS04, a 234 nm, de dez em dez minutos, durante a incubação. Os resultados obtidos mostram que, ao contrário do que J.C. FRUCHART et al. ensinam (i.e. incubação de 24 h), aqui bastam 5 h de incubação.
Os resultados relativos à protecção das lipoproteínas (LDL + VLDL) em presença de oxidação foram registados no quadro II que se segue, no qual a velocidade (ou taxa) de propagação é a curva descendente da porção de segmento linear da fase de propagação, e o tempo de latência (em inglês: “lag time” ou “lag phase time”) é a intersecção desta porção de segmento linear com o eixo do tempo em abcissas. A velocidade de propagação é aqui expressa em Δ absorvência - x 1000 minuto e o tempo de latência é expresso em minutos.
Os resultados do quadro II são a média (n = 6, salvo indicação em contrário) + erro padrão relativamente à média. Mostram que a associação fenofibrato co-micronizado/substância vitamínica E, de acordo com a invenção,
apresenta uma sinergia. - 18-
QUADRO I TRATAMENTO PRAZO (dias) (1) (2) (3) r A) Oleo de soja (controlo) 3 0,81±0,03 1,33±0,03 0,65+0,10 B) Fenofibrato co-micro-nizado (37 mg/kg/d) 3 0,49+0,02* 0,97±0,02* 0,44±0,03 C) Acetato de dl-a-toco-ferol (55 mg/kg/d) 3 0,74+0,03* 1,28±0,04 0,72+0,10 D) B + C 3 0,52+0,02* 1,02+0,01* 0,51+0,03 A) Óleo de soja (controlo) 8 0,67±0,02 1,25±0,04 0,83±0,09 B) Fenofibrato co-micro-nizado (37 mg/kg/d) 8 0,46+0,02* 1,09+0,02* 0,43+0,05 C) Acetato de dl-a-toco-ferol (55 mg/kg/d) 8 0,69±0,02 1,18+0,05 0,69±0,10 D) B + C 8 0,43+0,01* 1,06+0,02* 0,57+0,10 r A) Oleo de soja (controlo) 15 0,66±0,04 1,26±0,04 0,82+0,12 B) Fenofibrato co-micro-nizado (37 mg/kg/d) 15 0,41+0,02* 1,23±0,02 0,69+0,05 C) Acetato de dl-a-toco-ferol (55 mg/kg/d) 15 0,65±0,04 1,30±0,06 0,86+0,08 D) B + C 15 0,39+0,02* 1,23±0,04 0,71+0,08 A) Óleo de soja (controlo) 27 0,70+0,04 1,46±0,05 1,16±0,05 B) Fenofibrato co-micro-nizado (37 mg/kg/d) 27 0,43±0,02* 1,29+0,04 1,24+0,23 C) Acetato de dl-a-toco-ferol (55 mg/kg/d) 27 0,65+0,03 1,35+0,05 0,94+0,11 D) B + C 27 0,41+0,05* 1,30±0,07* 0,99+0,11 Notas: (1) Colesterol total (g/1) (*) estatisticamente significativo (2) Fosfolípidos (g/1) (p < 0,05) (3) Triglicéridos (g/1) -19- *"nfl*w'IÍTge
QUADRO II TRATAMENTO PRAZO (a) TEMPO DE LATÊNCIA (b) VELOCIDADE DE PROPAGAÇÃO (c) A) Óleo de soja (controlo) 3 39,2±3,5 13,0±0,4 B) Fenofibrato co-micro-nizado (37 mg/kg/d) 3 54,2±4,7 (n=5) 8,3±0,2 (n=5)* C) Acetato de dl-a-toco-ferol (55 mg/kg/d) 3 51,8+2,9 (n=5) 12,2+0,4 (n=5) D) B + C 3 73,7±7,9* 8,0±0,3* r A) Oleo de soja (controlo) 8 46,9±2,8 14,1±0,3 B) Fenofibrato co-micro-nizado (37 mg/kg/d) 8 128,4±9,0* 6,3±0,3* C) Acetato de dl-a-toco-ferol (55 mg/kg/d) 8 57,6+3,4 12,4+0,7* D) B + C 8 155,3+8,3* 6,0±0,4* A) Óleo de soja (controlo) 15 46,1+3,5 14,6±0,7 B) Fenofibrato co-micro-nizado (37 mg/kg/d) 15 148,3±11,0* 7,6±0,4* C) Acetato de dl-a-toco-ferol (55 mg/kg/d) 15 62,8±4,5* 12,7+0,9* D) B + C 15 226,1±25,6* 5,4±0,3* A) Óleo de soja (controlo) 27 58,0+2,4 14,8±0,5 B) Fenofibrato co-micro-nizado (37 mg/kg/d) 27 139,8±3,4* 8,4±0,5* C) Acetato de dl-a-toco-ferol (55 mg/kg/d) 27 67,4±9,1 11,9±0,4* D) B + C 27 206,6+16,6* 6,3±0,2*
Notas: (1) em dias (*) estatisticamente significativo (2) em minutos (p < 0,05) _ (3) em (Aabsorvência/minuto) x 1000_ -20- Lisboa, 8 de Setembro de 2000
JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industria! RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (9)

  1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Associação de fenofibrato e de uma substância vitamínica E, caracterizada pelo facto de compreender: (a) um co-micronizado de fenofibrato com um agente tensio-activo sólido, e (b) uma substância vitamínica E escolhida entre o conjunto constituído pelos tocoferóis, os seus ésteres com ácidos orgânicos e misturas dos mesmos, com as duas condições que se seguem: (1) o referido co-micronizado contém 33 a 200 mg de fenofibrato e a quantidade da referida substância vitamínica E representa 100 a 600 IU, e (2) a relação (Ra) da quantidade de fenofibrato expressa em mg na quantidade da referida substância vitamínica E expressa em IU é compreendida entre 0,33 e 2 mg/IU.
  2. 2. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o co-micronizado fenofibrato/agente tensio-activo sólido compreender 0,75 a 10,5 partes em peso de agente tensio-activo sólido para 100 partes em peso de fenofibrato.
  3. 3. Associação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o co-micronizado fenofibrato/agente tensio-activo sólido compreender 1 a 7 partes em peso de agente tensio-activo sólido para 100 partes em peso de fenofibrato. -2-
  4. 4. Utilização de uma associação de fenofibrato e de uma substância vitamínica E para a preparação de um medicamento relativo a patologias implicando uma oxidação das lipoproteínas, nomeadamente as doenças ateromatosas, a diabetes, a hipertensão arterial essencial e a restenose e sua prevenção, caracterizando-se a referida utilização pelo facto de o fenofibrato da referida associação estar sob a forma de um co-micronizado com um agente tensio-activo sólido.
  5. 5. Utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de a referida associação compreender: (a) um co-micronizado de fenofibrato com um agente tensio-activo sólido, e (b) uma substância vitamínica E escolhida entre o conjunto constituído pelos tocoferóis, pelos seus ésteres com ácidos orgânicos e por misturas dos mesmos, com as duas condições que se seguem: (1) o referido co-micronizado contém 33 a 200 mg de fenofibrato e a quantidade da referida substância vitamínica E representa 100 a 600IU, e (2) a relação (Ra) da quantidade de fenofibrato expressa em mg na quantidade da referida substância vitamínica E expressa em IU está compreendida entre 0,33 e 2 mg/IU.
  6. 6. Utilização, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de o co-micronizado fenofibrato/agente tensio-activo sólido -3- compreender 0,75 a 10,5 partes em peso de agente tensio-activo sólido para 100 partes em peso de fenofibrato.
  7. 7. Utilização, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o co-micronizado fenofíbrato/agente tensio-activo sólido compreender 1 a 7 partes em peso de agente tensio-activo sólido para 100 partes em peso de fenofibrato.
  8. 8. Utilização, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de a referida substância vitamínica E ser escolhida entre dl-a-tocoferol, d-a-tocoferol, acetato de dl-a-tocoferol e acetato de d-a-tocoferol.
  9. 9. Utilização, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de a referida substância vitamínica E ser acetato de dl-a-tocoferol. Lisboa, 8 de Setembro de 2000
    JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
PT96400133T 1995-02-02 1996-01-19 Associacao de fenofibrato e vitamina e, utilizacao em terapeutica PT724877E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9501216A FR2730231B1 (fr) 1995-02-02 1995-02-02 Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT724877E true PT724877E (pt) 2000-12-29

Family

ID=9475777

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT96400133T PT724877E (pt) 1995-02-02 1996-01-19 Associacao de fenofibrato e vitamina e, utilizacao em terapeutica

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5880148A (pt)
EP (1) EP0724877B1 (pt)
JP (1) JP4746726B2 (pt)
AT (1) ATE194078T1 (pt)
DE (1) DE69608974T2 (pt)
DK (1) DK0724877T3 (pt)
ES (1) ES2148694T3 (pt)
FR (1) FR2730231B1 (pt)
GR (1) GR3034147T3 (pt)
PT (1) PT724877E (pt)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0925061B1 (en) 1996-08-22 2005-12-28 Jagotec Ag Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US6890546B2 (en) * 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US20030129215A1 (en) * 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
WO1999029300A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Rtp Pharma Inc. Self-emulsifying fenofibrate formulations
ATE259220T1 (de) 1998-05-29 2004-02-15 Skyepharma Canada Inc Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben
CN1221249C (zh) * 1998-08-19 2005-10-05 斯凯伊药品加拿大公司 普鲁泊福的可注射水分散体
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
ID29270A (id) 1998-11-20 2001-08-16 Rtp Pharma Inc Partikel-partikel mikro yang distabilkan oleh fosfolipid yang dapat menyebar
US6368622B2 (en) 1999-01-29 2002-04-09 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid regulating agents with enhanced dissolution and absorption
GB0000710D0 (en) * 1999-02-06 2000-03-08 Zeneca Ltd Drug combination
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19910682B4 (de) * 1999-03-10 2004-09-02 Dierkes, Jutta, Dr. Verwendung eines Kombinationspräparates zur Therapie einer Fibrat-induzierten Hyperhomocysteinämie
CA2270306C (en) * 1999-04-27 2000-09-26 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising co-micronized fenofibrate
US6372251B2 (en) 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
EP1214059B1 (en) * 1999-09-21 2005-05-25 Skyepharma Canada Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
FR2803203B1 (fr) * 1999-12-31 2002-05-10 Fournier Ind & Sante Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate
CA2407027C (en) 2000-04-20 2011-02-15 Rtp Pharma Inc. Improved water-insoluble drug particle process
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
TWI354568B (en) * 2000-09-20 2011-12-21 Jagotec Ag Insoluble drug particle compositions with improved
BR0114701A (pt) * 2000-10-26 2003-11-18 Fournier Lab Ireland Ltd Combinação de fenofibrato e coenzima q 10 para tratamento de disfunção endotelial
AU2002221765B2 (en) * 2000-10-26 2006-09-07 Fournier Laboratories Ireland Limited Combination of fenofibrate and coenzyme Q10 for the treatment of endothelial dysfunction
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
TWI337083B (en) * 2001-01-26 2011-02-11 Schering Corp Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
ATE357216T1 (de) * 2001-02-22 2007-04-15 Jagotec Ag Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen
GB0114532D0 (en) * 2001-06-14 2001-08-08 Jagotec Ag Novel compositions
GB0119480D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
US20080145402A1 (en) * 2001-09-10 2008-06-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical Devices Containing Rapamycin Analogs
ATE345793T1 (de) * 2001-09-21 2006-12-15 Schering Corp Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
WO2003075911A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-18 Peter Zahradka Use of ppar alpha agonists for the treatment of vascular and renal diseases
FR2845602B1 (fr) * 2002-10-11 2005-07-08 Servier Lab Association entre un ligand des recepteurs actives par les proliferateurs de peroxisomes et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2509101A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Jagotec Ag A topical nanoparticulate spironolactone formulation
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
FR2851734B1 (fr) * 2003-02-28 2006-06-09 Galenix Innovations Procede pour la fabrication d'une composition pharmaceutique sous la forme de comprimes contenant un fibrate et comprimes obtenus selon le procede
ATE406364T1 (de) * 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
ES2318274T3 (es) * 2003-03-07 2009-05-01 Schering Corporation Compuestos de azetidinona sustituida, formulaciones y uso de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
CN1756755A (zh) * 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US20060003002A1 (en) * 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
JP2006273849A (ja) * 2005-03-02 2006-10-12 Aska Pharmaceutical Co Ltd フェノフィブラート含有組成物
EP1868663B1 (en) * 2005-03-23 2011-11-16 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US20070148233A1 (en) * 2005-12-28 2007-06-28 Lerner E I Pharmaceutical formulations of fenofibrate having improved bioavailability
EP1707197A1 (en) 2005-03-30 2006-10-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Formulations containing fenofibrate and a surfactant mixture
KR20070119700A (ko) * 2005-03-30 2007-12-20 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 페노피브레이트 및 계면 활성제 혼합물을 함유하는 제제
BRPI0520138A2 (pt) * 2005-03-30 2011-04-19 Teva Pharmaceutical Ind Ltda formulações aprimoradas de fenofibrato contendo mentol ou peg/poloxámero
JP4818637B2 (ja) * 2005-05-02 2011-11-16 日本メナード化粧品株式会社 低密度リポタンパク質（ｌｄｌ）酸化抑制剤
US20070015834A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer
US20070015833A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing menthol
DE602005014258D1 (de) 2005-12-28 2009-06-10 Teva Pharma Pharmazeutische Formulierungen mit Fenofibrat mit verbesserter Bioverfügbarkeit
US8861813B2 (en) * 2008-03-13 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Multi-function, foot-activated controller for imaging system
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
KR101374854B1 (ko) 2009-05-27 2014-03-19 주식회사 삼양바이오팜 생체이용률이 향상된 난용성 약물 함유 미립구 및 그 제조 방법
US20110217369A1 (en) * 2009-09-03 2011-09-08 Ranbaxy Laboratories Limited Fenofibrate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
WO2014091318A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Lupin Atlantis Holdings, S.A. Reduced dose pharmaceutical compositions of fenofibrate
US20160220523A1 (en) 2013-09-18 2016-08-04 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Treating neurodegenerative disease with fenofibrate and analogs thereof
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792855A (fr) * 1971-12-16 1973-06-15 Ici Ltd Compositions pharmaceutiques agissant sur le taux de cholesterol dans le sang
JPS57188587A (en) * 1981-05-15 1982-11-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd Thienyloxazolylacetic acid derivative and its preparation
EP0344820B1 (de) * 1984-01-28 1995-05-24 Roshdy Dr. Ismail Mittel zur Behandlung von Herzerkrankungen
ATE122885T1 (de) * 1984-01-28 1995-06-15 Roshdy Ismail Mittel zur behandlung von herzerkrankungen.
FR2602423B1 (fr) * 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US4859703A (en) * 1987-06-15 1989-08-22 Warner-Lambert Company Lipid regulating compositions
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
JP3852621B2 (ja) * 1992-01-21 2006-12-06 あすか製薬株式会社 血管内皮細胞機能改善剤
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
JP3848380B2 (ja) * 1993-12-14 2006-11-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 α−トコフェロール誘導体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2148694T3 (es) 2000-10-16
DE69608974D1 (de) 2000-08-03
EP0724877B1 (fr) 2000-06-28
DE69608974T2 (de) 2001-02-08
ATE194078T1 (de) 2000-07-15
US5880148A (en) 1999-03-09
JPH08253416A (ja) 1996-10-01
EP0724877A1 (fr) 1996-08-07
GR3034147T3 (en) 2000-11-30
FR2730231A1 (fr) 1996-08-09
FR2730231B1 (fr) 1997-04-04
JP4746726B2 (ja) 2011-08-10
DK0724877T3 (da) 2000-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT724877E (pt) Associacao de fenofibrato e vitamina e, utilizacao em terapeutica
US11331302B2 (en) Transmucosal delivery of tocotrienol
US20060003947A1 (en) Soft gel capsules containing polymethoxylated flavones and palm oil tocotrienols
EP1748774B1 (en) Compositions comprising flavonoids and tocotrienols and uses thereof
US20040014712A1 (en) Blood lipid ameliorant composition
BRPI0712389A2 (pt) composição de alimento funcional rica em compostos fenólicos e seu uso
AU2283000A (en) Phospholipid complexes of proanthocyanidin a2 as antiatherosclerotic agents
US6476010B2 (en) Method for increasing intestinal absorption of fat soluble vitamins in post-menopausal women and lower animals
WO2002022146A2 (en) Components of canola for treating hyperlipidemia
AU2001249106A1 (en) Method for increasing intestinal absorption of fat soluble vitamins in post-menopausal women and lower animals
WO1999017761A1 (en) Use of nordihydroguaiaretic acid to lower serum triglycerides, blood pressure and to treat syndrome x
PT2222293E (pt) Utilização médica de hidrogenopropionato e fumarato de 3-(2,2,2- trimetil-hidrazínio) e di-hirogenofosfato
JP2008513350A (ja) フラボノイドとトコトリエノールを含む組成物及びその方法
WO2002047683A1 (fr) Composition ameliorant les lipides dans le sang
ZA200207235B (en) Method for increasing intestinal absorption of fat soluble vitamins in post-menopausal women and lower animals.
RO128803A0 (ro) Compoziţie pentru tratamentul sau prevenirea dislipidemiilor