JP3848380B2 - α−トコフェロール誘導体の製造法 - Google Patents
α−トコフェロール誘導体の製造法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は抗不妊ビタミン、血中脂質低下剤、血流促進剤、活性酸素消去剤、細胞老化防止剤、抗酸化剤などとして有用なα−トコフェロール誘導体(VII)の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来α−トコフェロール誘導体(VII)は、下記化学式で表されるトリメチルヒドロキノン(I)と、
【０００３】
【化５】
【０００４】
下記化学式で表されるフィトール類のいずれか
【０００５】
【化６】
【０００６】
をフリーデルクラフツ反応により縮合させて製造されてきた。
【０００７】
【化７】
【０００８】
フリーデルクラフツ反応においては触媒が必須であり、具体的には塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二錫、塩化第二鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ素・エーテル錯体等のルイス酸、またはルイス酸と塩酸、硫酸、リン酸等のプロトン酸の組み合わせが用いられてきた。例えば特公昭45-21835号公報には塩化亜鉛とハロゲン化水素を用いる方法が、特開昭47-14176号公報には塩化第二鉄と塩化水素を用いる方法が、特公昭45-21712号公報には塩化第二錫と塩化水素を用いる方法が、特公昭47-8821号公報には三フッ化ホウ素・エーテル錯体と酸を用いる方法が記載されている。
【０００９】
【本発明が解決しようとする問題点】
従来のα−トコフェロール誘導体(VII)の製造法において用いる触媒は、水に対して極めて不安定であり、反応に伴って生成する水との接触あるいは水洗時に分解または失活するため、回収・再利用できない問題点があった。さらにこれらの触媒は、トリメチルヒドロキノン(I)あるいはフィトール類に対して化学量論的に当量を使用する必要があり、触媒ではあるが製造コストに占める割合が大きく経済的な難点があることと、反応容積や廃棄物処理量が増大する問題もあった。また亜鉛・錫、リン等は環境対策上処理が難しいなど、工業的に適した方法とは言えなかった。
【００１０】
このように従来のα−トコフェロール誘導体(VII)の製造に用いる触媒では、経済性、操作性、廃棄物処理等において多くの問題点があり、これらに代わる工業的に優れた触媒が望まれていた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記従来触媒の問題点の改善を目指して鋭意研究を重ねてきた。その結果、フッ化スルホン酸塩(IV)、硝酸塩(V)または硫酸塩(VI)を用いることにより、所期の目的を達成してα−トコフェロール誘導体(VII)を工業的に製造できることを見い出し本発明を完成した。
【００１２】
従って本発明の目的は、抗不妊ビタミン、血中脂質低下剤、血流促進剤、活性酸素消去剤、細胞老化防止剤、抗酸化剤などとして有用なα−トコフェロール誘導体(VII)の工業的に優れた製造法を提供することにある。
【００１３】
本発明にかかるアリルアルコール誘導体(II)は下記一般式で表される。
【００１４】
【化８】
【００１５】
式中、nは０ないし１〜５の整数を、Ｌは水酸基、ハロゲン原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を意味する。ハロゲン原子とは具体的には、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等を挙げることができる
【００１６】
さらに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、本発明におけるアリルアルコール誘導体(II)はこれらに限定されない。さらにこれらの化合物中には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。
(1) イソプレニルアルコール［別名；３−メチル−２−ブテン−１−オール］
(2) 塩化イソプレニル［別名；１−クロロ−３−メチル−２−ブテン］
(3) 臭化イソプレニル［別名；１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン］
(4) ヨウ化イソプレニル［別名；１−ヨード−３−メチル−２−ブテン］
(5) ３，７−ジメチル−２−オクテン−１−オール
(6) １−クロロ−３，７−ジメチル−２−オクテン
(7) １−ブロモ−３，７−ジメチル−２−オクテン
(8) １−ヨード−３，７−ジメチル−２−オクテン
(9) ３，７，１１−トリメチル−２−ドデセン−１−オール
(10) １−クロロ−３，７，１１−トリメチル−２−ドデセン
(11) １−ブロモ−３，７，１１−トリメチル−２−ドデセン
(12) １−ヨード−３，７，１１−トリメチル−２−ドデセン
(13) フィトール
(14) 塩化フィチル
(15) 臭化フィチル
(16) ヨウ化フィチル
(17) 酢酸フィチル
(18) メタンスルホン酸フィチル
(19) トルエンスルホン酸フィチル
(20) ３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２−イコセン−１−オール (21) １−クロロ−３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２−イコセン (22) １−ブロモ−３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２−イコセン (23) １−ヨード−３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２−イコセン (24) ３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２−テトラコセン−１−オール
(25) １−クロロ−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２−テトラコセン
(26) １−ブロモ−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２−テトラコセン
(27) １−ヨード−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２−テトラコセン
【００１７】
次に、本発明におけるアルケニルアルコール(III)は下記一般式で表される。
【００１８】
【化９】
【００１９】
式中、nは前記と同様の意味を有する。さらに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、本発明におけるアルケニルアルコール(III)はこれらに限定されない。さらにこれらの化合物中には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。
(1) ２−メチル−３−ブテン−２−オール
(2) ３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オール
(3) ３，７，１１−トリメチル−１−ドデセン−３−オール
(4) イソフィトール
(5) ３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−１−イコセン−３−オール
(6) ３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−１−テトラコセン−３−オール
【００２０】
続いて、本発明にかかるフッ化スルホン酸塩(IV)は、一般式Ｍ(ＲＳＯ3)3で表される。［式中Ｍはスカンジウム原子[Sc]、イットリウム原子[Y]またはランタニド原子を、Ｒはフッ素原子、フッ化低級アルキル基またはフッ素原子で置換されていてもよいアリール基を意味する。
【００２１】
ここでランタニド原子とは、ランタン原子[La]、セリウム原子[Ce]、プラセオジム原子[Pr]、ネオジム原子[Nd]、プロメチウム原子[Pm]、サマリウム原子[Sm]、ユーロピウム原子[Eu]、ガドリニウム原子[Gd]、テルビウム原子[Tb]、ジスプロシウム原子[Dy]、ホルミウム原子[Ho]、エルビウム原子[Er]、ツリウム原子[Tm]、イッテルビウム原子[Yb]またはルテシウム原子[Lu]を意味する。
【００２２】
またフッ化低級アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基内で１以上の水素原子がフッ素原子で置換された基を意味する。さらに具体的には、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1-フルオロエチル基、2-フルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、1,1,1-トリフルオロエチル基、1,1,2-トリフルオロエチル基、1,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1,1-トリフルオロプロピル基、1,1,1-トリフルオロブチル基、1,1,1-トリフルオロペンチル基、1,1,1-トリフルオロヘキシル基等を挙げることができる。
【００２３】
フッ素原子で置換されていてもよいアリール基とは、フェニル基、トリル基(CH3C6H4-)、キシリル基[(CH3)2C6H3-]等のアリール基およびそれらが１以上のフッ素原子で置換されている基を意味する。さらに具体的には、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、テトラフルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、フルオロトリル基、ジフルオロトリル基、トリフルオロトリル基、テトラフルオロトリル基、フルオロキシリル基、ジフルオロキシリル基、トリフルオロキシリル基等を挙げることができる
【００２４】
フッ化スルホン酸塩(IV)としてさらに具体的には、例えばフルオロスルホン酸スカンジウム[Sc(FSO3)3]、フルオロスルホン酸イットリウム[Y(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ランタン[La(FSO3)3]、フルオロスルホン酸セリウム[Ce(FSO3)3]、フルオロスルホン酸プラセオジム[Pr(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ネオジム[Nd(FSO3)3]、フルオロスルホン酸プロメチウム[Pm(FSO3)3]、フルオロスルホン酸サマリウム[Sm(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ユーロピウム[Eu(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ガドリニウム[Gd(FSO3)3]、フルオロスルホン酸テルビウム[Tb(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ジスプロシウム[Dy(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ホルミウム[Ho(FSO3)3]、フルオロスルホン酸エルビウム[Er(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ツリウム[Tm(FSO3)3]、フルオロスルホン酸イッテルビウム[Yb(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ルテシウム[Lu(FSO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム[Sc(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム[Y(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン[La(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム[Ce(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム[Pr(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム[Nd(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸プロメチウム[Pm(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム[Sm(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ユーロピウム[Eu(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム[Gd(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム[Tb(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム[Dy(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム[Ho(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム[Er(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ツリウム[Tm(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム[Yb(CF3SO3)3]およびトリフルオロメタンスルホン酸ルテシウム[Lu(CF3SO3)3]、フルオロベンゼンスルホン酸スカンジウム{Sc[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸イットリウム{Y[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ランタン{La[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸セリウム{Ce[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸プラセオジム{Pr[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ネオジム{Nd[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸プロメチウム{Pm[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸サマリウム{Sm[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ユーロピウム{Eu[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ガドリニウム{Gd[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸テルビウム{Tb[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ジスプロシウム{Dy[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ホルミウム{Ho[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸エルビウム{Er[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ツリウム{Tm[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸イッテルビウム{Yb[(FC6H4)SO3]3}およびフルオロベンゼンスルホン酸ルテシウム{Lu[(FC6H4)SO3]3}等を挙げることができるが、本発明におけるフッ化スルホン酸塩(IV)はこれらに限定されない。
【００２５】
なお本発明にかかるフッ化スルホン酸塩(IV)は、US-3615169号公報、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),52(6),1017,1987. 等に記載された方法に従って、酸化スカンジウム、酸化イットリウムまたは酸化ランタニドと、フルオロスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸等から製造することができる。
【００２６】
さらに、本発明にかかる硝酸塩(V)は、一般式Ｍ(ＮＯ3)3で表される。［式中、Ｍは前記と同様の意味を有する。］
【００２７】
硝酸塩(V)としてさらに具体的には、例えば硝酸スカンジウム[Sc(NO3)3]、硝酸イットリウム[Y(NO3)3]、硝酸ランタン[La(NO3)3]、硝酸セリウム[Ce(NO3)3]、硝酸プラセオジム[Pr(NO3)3]、硝酸ネオジム[Nd(NO3)3]、硝酸プロメチウム[Pm(NO3)3]、硝酸サマリウム[Sm(NO3)3]、硝酸ユーロピウム[Eu(NO3)3]、硝酸ガドリニウム[Gd(NO3)3]、硝酸テルビウム[Tb(NO3)3]、硝酸ジスプロシウム[Dy(NO3)3]、硝酸ホルミウム[Ho(NO3)3]、硝酸エルビウム[Er(NO3)3]、硝酸ツリウム[Tm(NO3)3]、硝酸イッテルビウム[Yb(NO3)3]および硝酸ルテシウム[Lu(NO3)3]等を挙げることができるが、本発明における硝酸塩(V)はこれらに限定されない。
【００２８】
また本発明にかかる硝酸塩(V)は、試薬、工業原料などとして容易に入手可能である。
【００２９】
硫酸塩(VI)としてさらに具体的には、例えば硫酸スカンジウム[Sc2(SO4)3]、硫酸イットリウム[Y2(SO4)3]、硫酸ランタン[La2(SO4)3]、硫酸セリウム[Ce2(SO4)3]、硫酸プラセオジム[Pr2(SO4)3]、硫酸ネオジム[Nd2(SO4)3]、硫酸プロメチウム[Pm2(SO4)3]、硫酸サマリウム[Sm2(SO4)3]、硫酸ユーロピウム[Eu2(SO4)3]、硫酸ガドリニウム[Gd2(SO4)3]、硫酸テルビウム[Tb2(SO4)3]、硫酸ジスプロシウム[Dy2(SO4)3]、硫酸ホルミウム[Ho2(SO4)3]、硫酸エルビウム[Er2(SO4)3]、硫酸ツリウム[Tm2(SO4)3]、硫酸イッテルビウム[Yb2(SO4)3]および硫酸ルテシウム[Lu2(SO4)3]等を挙げることができるが、本発明における硫酸塩(VI)はこれらに限定されない。
【００３０】
また本発明にかかる硫酸塩(VI)は、試薬、工業原料などとして容易に入手可能である。
【００３１】
最後に、本発明にかかるα−トコフェロール誘導体(VII)は下記一般式で表わされる。
【００３２】
【化１０】
【００３３】
式中、nは前記と同様の意味を有する。さらに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、本発明におけるα−トコフェロール誘導体(VII)はこれらに限定されない。さらにこれらの化合物中には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。
(1) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(2) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(3) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(4) α−トコフェロール
(5) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(6) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２，１６，２０−ペンタメチルヘニコシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
【００３４】
次に、本発明にかかる製法について、以下に詳しく述べる。
本製造法は、フリーデルクラフツ反応の常法に従って行うことができるが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)と触媒を混合し、必要に応じて溶媒を加え、ここにトリメチルヒドロキノン(I)に対して約0.9〜1.1当量のアリルアルコール誘導体(II)またはアルケニルアルコール(III)を加える。また反応にあたっては窒素、アルゴン等の不活性気流下に行うことが好ましいが、なくてもよく限定されない。
【００３５】
溶媒を用いる場合、トリメチルヒドロキノン(I)、アリルアルコール誘導体(II)またはアルケニルアルコール(III)あるいは触媒に対して不活性なものであれば限定されない。具体例としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクレン、1,1,1,2-テトラクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、1-クロロプロパン、2-クロロプロパン、1,1-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロプロパン、1,3-ジクロロプロパン、2,2-ジクロロプロパン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン等を挙げることができるが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ニトロメタン、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクレンであり、さらに好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、酢酸エチル、塩化メチレンである。
【００３６】
溶媒の使用量は限定されないが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)に対して約0.5〜100容を、好ましくは約0.7〜50容を、さらに好ましくは約1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。
【００３７】
また本発明における触媒の使用量は限定されないが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)に対して約0.0001〜1.5当量を、好ましくは約0.0005〜1.0当量を、さらに好ましくは約0.001〜0.5当量を使用する。このように本発明方法においては、必ずしも従来法のように触媒を化学量論的に当量を使用しなくてもよい。
【００３８】
本発明における反応温度は室温〜溶媒還流温度において行うことができるが、通常は加熱還流することが反応時間短縮のため好ましい。加熱還流した場合は、通常１〜12時間程度で終了する。また共沸脱水することにより、さらに反応時間を短縮することもできる。
【００３９】
なお生成したα−トコフェロール誘導体(VII)は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、分子蒸留等の常法により精製することができる。
【００４０】
また本発明において触媒として使用したフッ化スルホン酸塩(IV)、硝酸塩(V)または硫酸塩(VI)は、反応後の水洗時に水層に移行するが、従来法におけるルイス酸のように分解あるいは失活しないので、水層を濃縮して再利用することもでき工業的に非常に優れている。
【００４１】
次に本発明を具体的に説明するため以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１ α−トコフェロールの合成
【００４２】
【化１１】
【００４３】
TMH 10.0g(65.8mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム 0.32g(0.658mmol)を酢酸エチル(20ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて10分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 20.3g(68.4mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却してトルエン(100ml)を加え、水洗(200ml×2)後、減圧濃縮した。残渣にトルエン(100ml)と2-ブタノン(100ml)を加え、有機層を1N-水酸化ナトリウム水溶液(200ml×2)、飽和食塩水(200ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 28.1gを得た。（収率； 99%、GLC純度； 95%）
本品は、TLC、HPLC、キャピラリー GLC、1H-NMRスペクトラム、IRスペクトラム、Massスペクトラムにて標品と一致した。
【００４４】
実施例２〜７ α−トコフェロールの合成
実施例１と同様にして、以下の結果を得た。
【００４５】
【表１】
【００４６】
実施例８ α−トコフェロールの合成
TMH 20.0g(131.6mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸ユーロピウム 15.8g(26.3mmol)をキシレン(200ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて５分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 43.0g(145.0mmol)の塩化メチレン(200ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(1000ml)を加え、水(2000ml×3)、飽和食塩水(2000ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 47.7gを得た。（収率； 84%、GLC純度； 80%）
【００４７】
実施例９ α−トコフェロールの合成
TMH 20.0g(131.6mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム 16.3g(26.3mmol)をキシレン(100ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて５分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 43.0g(145.0mmol)のキシレン(100ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(1000ml)を加え、水(2000ml×3)、飽和食塩水(2000ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 33.5gを得た。（収率； 59%、GLC純度； 91%）
【００４８】
実施例１０ α−トコフェロールの合成
TMH 20.0g(131.6mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸イットリウム 14.1g(26.3mmol)を二トロメタン(200ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて５分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 43.0g(145.0mmol)のジエチルエーテル(100ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(1000ml)を加え、水(2000ml×3)、飽和食塩水(2000ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 46.4gを得た。（収率； 82%、GLC純度； 99%）
【００４９】
実施例１１ α−トコフェロールの合成
硝酸スカンジウム・４水和物 8.0g(26.3mmol)を真空下にて加熱活性化し、TMH 20.0g(131.6mmol)とトルエン(150ml)を加えて懸濁し、アルゴン気流下にて５分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 43.0g(145.0mmol)のトルエン(50ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(1000ml)を加え、水(2000ml×3)、飽和食塩水(2000ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 35.1gを得た。（収率； 62%、GLC純度； 99%）
【００５０】
実施例１２ α−トコフェロールの合成
TMH 20.0g(131.6mmol)とフルオロスルホン酸スカンジウム 4.5g(13.2mmol)をトルエン(200ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて５分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 43.0g(145.0mmol)のトルエン(100ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(1000ml)を加え、水(2000ml×3)、飽和食塩水(2000ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 55.4gを得た。（収率； 98%、GLC純度； 81%）
【００５１】
実施例１３ α−トコフェロールの合成（触媒の再利用）
TMH 1.0g(6.58mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム 0.032g(0.0658mmol)をトルエン(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて10分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 2.03g(6.84mmol)のトルエン(2ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却してトルエン(10ml)を加え、水洗(20ml×2)後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 2.759gを得た。（収率； 96%、GLC純度； 95%）
【００５２】
上記操作における水洗時の水層を集めて減圧濃縮し、さらにトルエンを加えて共沸脱水して触媒を回収した。
【００５３】
TMH 1.0g(6.58mmol)と上記回収トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（全量）をトルエン(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて10分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 2.03g(6.84mmol)のトルエン(2ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却してトルエン(10ml)を加え、水洗(20ml×2)後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 2.57gを得た。（収率； 91%、GLC純度； 94%）
【産業上の利用分野】
本発明は抗不妊ビタミン、血中脂質低下剤、血流促進剤、活性酸素消去剤、細胞老化防止剤、抗酸化剤などとして有用なα−トコフェロール誘導体(VII)の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来α−トコフェロール誘導体(VII)は、下記化学式で表されるトリメチルヒドロキノン(I)と、
【０００３】
【化５】
下記化学式で表されるフィトール類のいずれか
【０００５】
【化６】
をフリーデルクラフツ反応により縮合させて製造されてきた。
【０００７】
【化７】
フリーデルクラフツ反応においては触媒が必須であり、具体的には塩化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化第二錫、塩化第二鉄、四塩化チタン、三フッ化ホウ素・エーテル錯体等のルイス酸、またはルイス酸と塩酸、硫酸、リン酸等のプロトン酸の組み合わせが用いられてきた。例えば特公昭45-21835号公報には塩化亜鉛とハロゲン化水素を用いる方法が、特開昭47-14176号公報には塩化第二鉄と塩化水素を用いる方法が、特公昭45-21712号公報には塩化第二錫と塩化水素を用いる方法が、特公昭47-8821号公報には三フッ化ホウ素・エーテル錯体と酸を用いる方法が記載されている。
【０００９】
【本発明が解決しようとする問題点】
従来のα−トコフェロール誘導体(VII)の製造法において用いる触媒は、水に対して極めて不安定であり、反応に伴って生成する水との接触あるいは水洗時に分解または失活するため、回収・再利用できない問題点があった。さらにこれらの触媒は、トリメチルヒドロキノン(I)あるいはフィトール類に対して化学量論的に当量を使用する必要があり、触媒ではあるが製造コストに占める割合が大きく経済的な難点があることと、反応容積や廃棄物処理量が増大する問題もあった。また亜鉛・錫、リン等は環境対策上処理が難しいなど、工業的に適した方法とは言えなかった。
【００１０】
このように従来のα−トコフェロール誘導体(VII)の製造に用いる触媒では、経済性、操作性、廃棄物処理等において多くの問題点があり、これらに代わる工業的に優れた触媒が望まれていた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記従来触媒の問題点の改善を目指して鋭意研究を重ねてきた。その結果、フッ化スルホン酸塩(IV)、硝酸塩(V)または硫酸塩(VI)を用いることにより、所期の目的を達成してα−トコフェロール誘導体(VII)を工業的に製造できることを見い出し本発明を完成した。
【００１２】
従って本発明の目的は、抗不妊ビタミン、血中脂質低下剤、血流促進剤、活性酸素消去剤、細胞老化防止剤、抗酸化剤などとして有用なα−トコフェロール誘導体(VII)の工業的に優れた製造法を提供することにある。
【００１３】
本発明にかかるアリルアルコール誘導体(II)は下記一般式で表される。
【００１４】
【化８】
式中、nは０ないし１〜５の整数を、Ｌは水酸基、ハロゲン原子、アセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基を意味する。ハロゲン原子とは具体的には、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等を挙げることができる
【００１６】
さらに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、本発明におけるアリルアルコール誘導体(II)はこれらに限定されない。さらにこれらの化合物中には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。
(1) イソプレニルアルコール［別名；３−メチル−２−ブテン−１−オール］
(2) 塩化イソプレニル［別名；１−クロロ−３−メチル−２−ブテン］
(3) 臭化イソプレニル［別名；１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン］
(4) ヨウ化イソプレニル［別名；１−ヨード−３−メチル−２−ブテン］
(5) ３，７−ジメチル−２−オクテン−１−オール
(6) １−クロロ−３，７−ジメチル−２−オクテン
(7) １−ブロモ−３，７−ジメチル−２−オクテン
(8) １−ヨード−３，７−ジメチル−２−オクテン
(9) ３，７，１１−トリメチル−２−ドデセン−１−オール
(10) １−クロロ−３，７，１１−トリメチル−２−ドデセン
(11) １−ブロモ−３，７，１１−トリメチル−２−ドデセン
(12) １−ヨード−３，７，１１−トリメチル−２−ドデセン
(13) フィトール
(14) 塩化フィチル
(15) 臭化フィチル
(16) ヨウ化フィチル
(17) 酢酸フィチル
(18) メタンスルホン酸フィチル
(19) トルエンスルホン酸フィチル
(20) ３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２−イコセン−１−オール (21) １−クロロ−３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２−イコセン (22) １−ブロモ−３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２−イコセン (23) １−ヨード−３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−２−イコセン (24) ３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２−テトラコセン−１−オール
(25) １−クロロ−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２−テトラコセン
(26) １−ブロモ−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２−テトラコセン
(27) １−ヨード−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−２−テトラコセン
【００１７】
次に、本発明におけるアルケニルアルコール(III)は下記一般式で表される。
【００１８】
【化９】
式中、nは前記と同様の意味を有する。さらに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、本発明におけるアルケニルアルコール(III)はこれらに限定されない。さらにこれらの化合物中には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。
(1) ２−メチル−３−ブテン−２−オール
(2) ３，７−ジメチル−１−オクテン−３−オール
(3) ３，７，１１−トリメチル−１−ドデセン−３−オール
(4) イソフィトール
(5) ３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−１−イコセン−３−オール
(6) ３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−１−テトラコセン−３−オール
【００２０】
続いて、本発明にかかるフッ化スルホン酸塩(IV)は、一般式Ｍ(ＲＳＯ3)3で表される。［式中Ｍはスカンジウム原子[Sc]、イットリウム原子[Y]またはランタニド原子を、Ｒはフッ素原子、フッ化低級アルキル基またはフッ素原子で置換されていてもよいアリール基を意味する。
【００２１】
ここでランタニド原子とは、ランタン原子[La]、セリウム原子[Ce]、プラセオジム原子[Pr]、ネオジム原子[Nd]、プロメチウム原子[Pm]、サマリウム原子[Sm]、ユーロピウム原子[Eu]、ガドリニウム原子[Gd]、テルビウム原子[Tb]、ジスプロシウム原子[Dy]、ホルミウム原子[Ho]、エルビウム原子[Er]、ツリウム原子[Tm]、イッテルビウム原子[Yb]またはルテシウム原子[Lu]を意味する。
【００２２】
またフッ化低級アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基内で１以上の水素原子がフッ素原子で置換された基を意味する。さらに具体的には、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1-フルオロエチル基、2-フルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、1,2-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、1,1,1-トリフルオロエチル基、1,1,2-トリフルオロエチル基、1,2,2-トリフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、1,1,1-トリフルオロプロピル基、1,1,1-トリフルオロブチル基、1,1,1-トリフルオロペンチル基、1,1,1-トリフルオロヘキシル基等を挙げることができる。
【００２３】
フッ素原子で置換されていてもよいアリール基とは、フェニル基、トリル基(CH3C6H4-)、キシリル基[(CH3)2C6H3-]等のアリール基およびそれらが１以上のフッ素原子で置換されている基を意味する。さらに具体的には、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、テトラフルオロフェニル基、ペンタフルオロフェニル基、フルオロトリル基、ジフルオロトリル基、トリフルオロトリル基、テトラフルオロトリル基、フルオロキシリル基、ジフルオロキシリル基、トリフルオロキシリル基等を挙げることができる
【００２４】
フッ化スルホン酸塩(IV)としてさらに具体的には、例えばフルオロスルホン酸スカンジウム[Sc(FSO3)3]、フルオロスルホン酸イットリウム[Y(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ランタン[La(FSO3)3]、フルオロスルホン酸セリウム[Ce(FSO3)3]、フルオロスルホン酸プラセオジム[Pr(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ネオジム[Nd(FSO3)3]、フルオロスルホン酸プロメチウム[Pm(FSO3)3]、フルオロスルホン酸サマリウム[Sm(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ユーロピウム[Eu(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ガドリニウム[Gd(FSO3)3]、フルオロスルホン酸テルビウム[Tb(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ジスプロシウム[Dy(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ホルミウム[Ho(FSO3)3]、フルオロスルホン酸エルビウム[Er(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ツリウム[Tm(FSO3)3]、フルオロスルホン酸イッテルビウム[Yb(FSO3)3]、フルオロスルホン酸ルテシウム[Lu(FSO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム[Sc(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム[Y(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン[La(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム[Ce(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム[Pr(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム[Nd(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸プロメチウム[Pm(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム[Sm(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ユーロピウム[Eu(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム[Gd(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム[Tb(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム[Dy(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム[Ho(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム[Er(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸ツリウム[Tm(CF3SO3)3]、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム[Yb(CF3SO3)3]およびトリフルオロメタンスルホン酸ルテシウム[Lu(CF3SO3)3]、フルオロベンゼンスルホン酸スカンジウム{Sc[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸イットリウム{Y[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ランタン{La[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸セリウム{Ce[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸プラセオジム{Pr[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ネオジム{Nd[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸プロメチウム{Pm[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸サマリウム{Sm[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ユーロピウム{Eu[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ガドリニウム{Gd[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸テルビウム{Tb[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ジスプロシウム{Dy[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ホルミウム{Ho[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸エルビウム{Er[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸ツリウム{Tm[(FC6H4)SO3]3}、フルオロベンゼンスルホン酸イッテルビウム{Yb[(FC6H4)SO3]3}およびフルオロベンゼンスルホン酸ルテシウム{Lu[(FC6H4)SO3]3}等を挙げることができるが、本発明におけるフッ化スルホン酸塩(IV)はこれらに限定されない。
【００２５】
なお本発明にかかるフッ化スルホン酸塩(IV)は、US-3615169号公報、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),52(6),1017,1987. 等に記載された方法に従って、酸化スカンジウム、酸化イットリウムまたは酸化ランタニドと、フルオロスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸等から製造することができる。
【００２６】
さらに、本発明にかかる硝酸塩(V)は、一般式Ｍ(ＮＯ3)3で表される。［式中、Ｍは前記と同様の意味を有する。］
【００２７】
硝酸塩(V)としてさらに具体的には、例えば硝酸スカンジウム[Sc(NO3)3]、硝酸イットリウム[Y(NO3)3]、硝酸ランタン[La(NO3)3]、硝酸セリウム[Ce(NO3)3]、硝酸プラセオジム[Pr(NO3)3]、硝酸ネオジム[Nd(NO3)3]、硝酸プロメチウム[Pm(NO3)3]、硝酸サマリウム[Sm(NO3)3]、硝酸ユーロピウム[Eu(NO3)3]、硝酸ガドリニウム[Gd(NO3)3]、硝酸テルビウム[Tb(NO3)3]、硝酸ジスプロシウム[Dy(NO3)3]、硝酸ホルミウム[Ho(NO3)3]、硝酸エルビウム[Er(NO3)3]、硝酸ツリウム[Tm(NO3)3]、硝酸イッテルビウム[Yb(NO3)3]および硝酸ルテシウム[Lu(NO3)3]等を挙げることができるが、本発明における硝酸塩(V)はこれらに限定されない。
【００２８】
また本発明にかかる硝酸塩(V)は、試薬、工業原料などとして容易に入手可能である。
【００２９】
硫酸塩(VI)としてさらに具体的には、例えば硫酸スカンジウム[Sc2(SO4)3]、硫酸イットリウム[Y2(SO4)3]、硫酸ランタン[La2(SO4)3]、硫酸セリウム[Ce2(SO4)3]、硫酸プラセオジム[Pr2(SO4)3]、硫酸ネオジム[Nd2(SO4)3]、硫酸プロメチウム[Pm2(SO4)3]、硫酸サマリウム[Sm2(SO4)3]、硫酸ユーロピウム[Eu2(SO4)3]、硫酸ガドリニウム[Gd2(SO4)3]、硫酸テルビウム[Tb2(SO4)3]、硫酸ジスプロシウム[Dy2(SO4)3]、硫酸ホルミウム[Ho2(SO4)3]、硫酸エルビウム[Er2(SO4)3]、硫酸ツリウム[Tm2(SO4)3]、硫酸イッテルビウム[Yb2(SO4)3]および硫酸ルテシウム[Lu2(SO4)3]等を挙げることができるが、本発明における硫酸塩(VI)はこれらに限定されない。
【００３０】
また本発明にかかる硫酸塩(VI)は、試薬、工業原料などとして容易に入手可能である。
【００３１】
最後に、本発明にかかるα−トコフェロール誘導体(VII)は下記一般式で表わされる。
【００３２】
【化１０】
式中、nは前記と同様の意味を有する。さらに具体的には以下の化合物を挙げることができるが、本発明におけるα−トコフェロール誘導体(VII)はこれらに限定されない。さらにこれらの化合物中には分子内に不斉炭素原子を有するものもあるが、dl体はもちろん、いずれの光学活性体も含まれることは言うまでもない。
(1) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(2) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４−メチルペンチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(3) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８−ジメチルノニル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(4) α−トコフェロール
(5) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２，１６−テトラメチルヘプタデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
(6) ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２，１６，２０−ペンタメチルヘニコシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
【００３４】
次に、本発明にかかる製法について、以下に詳しく述べる。
本製造法は、フリーデルクラフツ反応の常法に従って行うことができるが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)と触媒を混合し、必要に応じて溶媒を加え、ここにトリメチルヒドロキノン(I)に対して約0.9〜1.1当量のアリルアルコール誘導体(II)またはアルケニルアルコール(III)を加える。また反応にあたっては窒素、アルゴン等の不活性気流下に行うことが好ましいが、なくてもよく限定されない。
【００３５】
溶媒を用いる場合、トリメチルヒドロキノン(I)、アリルアルコール誘導体(II)またはアルケニルアルコール(III)あるいは触媒に対して不活性なものであれば限定されない。具体例としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、ヘキサン、オクタン、デカン、デカリン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクレン、1,1,1,2-テトラクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、1-クロロプロパン、2-クロロプロパン、1,1-ジクロロプロパン、1,2-ジクロロプロパン、1,3-ジクロロプロパン、2,2-ジクロロプロパン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン等を挙げることができるが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ニトロメタン、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、1,1,1-トリクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、トリクレンであり、さらに好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、酢酸エチル、塩化メチレンである。
【００３６】
溶媒の使用量は限定されないが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)に対して約0.5〜100容を、好ましくは約0.7〜50容を、さらに好ましくは約1〜20容を用いる。なお溶媒は単独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれでもよい。
【００３７】
また本発明における触媒の使用量は限定されないが、通常はトリメチルヒドロキノン(I)に対して約0.0001〜1.5当量を、好ましくは約0.0005〜1.0当量を、さらに好ましくは約0.001〜0.5当量を使用する。このように本発明方法においては、必ずしも従来法のように触媒を化学量論的に当量を使用しなくてもよい。
【００３８】
本発明における反応温度は室温〜溶媒還流温度において行うことができるが、通常は加熱還流することが反応時間短縮のため好ましい。加熱還流した場合は、通常１〜12時間程度で終了する。また共沸脱水することにより、さらに反応時間を短縮することもできる。
【００３９】
なお生成したα−トコフェロール誘導体(VII)は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、HPLC、分子蒸留等の常法により精製することができる。
【００４０】
また本発明において触媒として使用したフッ化スルホン酸塩(IV)、硝酸塩(V)または硫酸塩(VI)は、反応後の水洗時に水層に移行するが、従来法におけるルイス酸のように分解あるいは失活しないので、水層を濃縮して再利用することもでき工業的に非常に優れている。
【００４１】
次に本発明を具体的に説明するため以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１ α−トコフェロールの合成
【００４２】
【化１１】
TMH 10.0g(65.8mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム 0.32g(0.658mmol)を酢酸エチル(20ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて10分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 20.3g(68.4mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却してトルエン(100ml)を加え、水洗(200ml×2)後、減圧濃縮した。残渣にトルエン(100ml)と2-ブタノン(100ml)を加え、有機層を1N-水酸化ナトリウム水溶液(200ml×2)、飽和食塩水(200ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 28.1gを得た。（収率； 99%、GLC純度； 95%）
本品は、TLC、HPLC、キャピラリー GLC、1H-NMRスペクトラム、IRスペクトラム、Massスペクトラムにて標品と一致した。
【００４４】
実施例２〜７ α−トコフェロールの合成
実施例１と同様にして、以下の結果を得た。
【００４５】
【表１】
実施例８ α−トコフェロールの合成
TMH 20.0g(131.6mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸ユーロピウム 15.8g(26.3mmol)をキシレン(200ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて５分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 43.0g(145.0mmol)の塩化メチレン(200ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(1000ml)を加え、水(2000ml×3)、飽和食塩水(2000ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 47.7gを得た。（収率； 84%、GLC純度； 80%）
【００４７】
実施例９ α−トコフェロールの合成
TMH 20.0g(131.6mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム 16.3g(26.3mmol)をキシレン(100ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて５分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 43.0g(145.0mmol)のキシレン(100ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(1000ml)を加え、水(2000ml×3)、飽和食塩水(2000ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 33.5gを得た。（収率； 59%、GLC純度； 91%）
【００４８】
実施例１０ α−トコフェロールの合成
TMH 20.0g(131.6mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸イットリウム 14.1g(26.3mmol)を二トロメタン(200ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて５分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 43.0g(145.0mmol)のジエチルエーテル(100ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(1000ml)を加え、水(2000ml×3)、飽和食塩水(2000ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 46.4gを得た。（収率； 82%、GLC純度； 99%）
【００４９】
実施例１１ α−トコフェロールの合成
硝酸スカンジウム・４水和物 8.0g(26.3mmol)を真空下にて加熱活性化し、TMH 20.0g(131.6mmol)とトルエン(150ml)を加えて懸濁し、アルゴン気流下にて５分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 43.0g(145.0mmol)のトルエン(50ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(1000ml)を加え、水(2000ml×3)、飽和食塩水(2000ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 35.1gを得た。（収率； 62%、GLC純度； 99%）
【００５０】
実施例１２ α−トコフェロールの合成
TMH 20.0g(131.6mmol)とフルオロスルホン酸スカンジウム 4.5g(13.2mmol)をトルエン(200ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて５分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 43.0g(145.0mmol)のトルエン(100ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却して酢酸エチル(1000ml)を加え、水(2000ml×3)、飽和食塩水(2000ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 55.4gを得た。（収率； 98%、GLC純度； 81%）
【００５１】
実施例１３ α−トコフェロールの合成（触媒の再利用）
TMH 1.0g(6.58mmol)とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム 0.032g(0.0658mmol)をトルエン(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて10分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 2.03g(6.84mmol)のトルエン(2ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却してトルエン(10ml)を加え、水洗(20ml×2)後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 2.759gを得た。（収率； 96%、GLC純度； 95%）
【００５２】
上記操作における水洗時の水層を集めて減圧濃縮し、さらにトルエンを加えて共沸脱水して触媒を回収した。
【００５３】
TMH 1.0g(6.58mmol)と上記回収トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（全量）をトルエン(2ml)に懸濁し、アルゴン気流下にて10分間加熱還流した。加熱還流しながらイソフィトール 2.03g(6.84mmol)のトルエン(2ml)溶液を30分間で滴下した後、さらに３時間反応させた。反応液を冷却してトルエン(10ml)を加え、水洗(20ml×2)後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：エーテル系）で精製し、褐色油状の標題化合物 2.57gを得た。（収率； 91%、GLC純度； 94%）
Claims (5)
- 下記化学式で表されるトリメチルヒドロキノン(I)と、
- フッ化スルホン酸塩(IV)において、Ｒがフッ素原子、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、フェニル基、トリル基、キシリル基、フルオロフェニル基、フルオロトリル基またはフルオロキシリル基である請求項１記載のα−トコフェロール誘導体(VII)の製造法。
- フッ化スルホン酸塩(IV)がフルオロスルホン酸スカンジウム、フルオロスルホン酸イットリウム、フルオロスルホン酸ランタン、フルオロスルホン酸セリウム、フルオロスルホン酸プラセオジム、フルオロスルホン酸ネオジム、フルオロスルホン酸プロメチウム、フルオロスルホン酸サマリウム、フルオロスルホン酸ユーロピウム、フルオロスルホン酸ガドリニウム、フルオロスルホン酸テルビウム、フルオロスルホン酸ジスプロシウム、フルオロスルホン酸ホルミウム、フルオロスルホン酸エルビウム、フルオロスルホン酸ツリウム、フルオロスルホン酸イッテルビウム、フルオロスルホン酸ルテシウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタン、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム、トリフルオロメタンスルホン酸プラセオジム、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジム、トリフルオロメタンスルホン酸プロメチウム、トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ユーロピウム、トリフルオロメタンスルホン酸ガドリニウム、トリフルオロメタンスルホン酸テルビウム、トリフルオロメタンスルホン酸ジスプロシウム、トリフルオロメタンスルホン酸ホルミウム、トリフルオロメタンスルホン酸エルビウム、トリフルオロメタンスルホン酸ツリウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム、トリフルオロメタンスルホン酸ルテシウム、フルオロベンゼンスルホン酸スカンジウム、フルオロベンゼンスルホン酸イットリウム、フルオロベンゼンスルホン酸ランタン、フルオロベンゼンスルホン酸セリウム、フルオロベンゼンスルホン酸プラセオジム、フルオロベンゼンスルホン酸ネオジム、フルオロベンゼンスルホン酸プロメチウム、フルオロベンゼンスルホン酸サマリウム、フルオロベンゼンスルホン酸ユーロピウム、フルオロベンゼンスルホン酸ガドリニウム、フルオロベンゼンスルホン酸テルビウム、フルオロベンゼンスルホン酸ジスプロシウム、フルオロベンゼンスルホン酸ホルミウム、フルオロベンゼンスルホン酸エルビウム、フルオロベンゼンスルホン酸ツリウム、フルオロベンゼンスルホン酸イッテルビウムおよびフルオロベンゼンスルホン酸ルテシウムからなる群から選ばれた１種以上である請求項１記載のα−トコフェロール誘導体(VII)の製造法。
- 溶媒としてトルエン、キシレン、酢酸エチルおよびニトロメタンからなる群から選ばれた１種以上を用いる請求項１ないし３記載のα−トコフェロール誘導体(VII)の製造法。
- フッ化スルホン酸塩 (IV)をトリメチルヒドロキノン(I)に対して0.0001〜1.5当量使用することを特徴とする請求項１ないし４記載のα−トコフェロール誘導体(VII)の製造法。
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