CN1108254A

CN1108254A - α-生育酚衍生物的制备方法

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Publication number: CN1108254A
Application number: CN94119446A
Authority: CN
Inventors: 松井诚; 山本尚
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1993-12-14
Filing date: 1994-12-14
Publication date: 1995-09-13
Anticipated expiration: 2014-12-14
Also published as: EP0658552B1; EP0658552A1; DE69417527D1; CN1052978C; JPH07224054A; JP3848380B2; DE69417527T2; US5532387A; CA2137481A1

Abstract

制备由下式(VII)代表的α-生育酚衍生物的方法：式中：n代表0或1-5之间的一个整数。按照该方法，三甲基对苯二酚与特定的烯丙醇衍生物或与特定的链烯醇在氟磺酸盐[M(RSO₃)₃]、硝酸盐[M(NO₃)₃]或硫酸盐[M₂(SO₄)₃]存在下发生缩合反应，其中：M代表钪、钇或镧系原子，R代表一个氟原子，氟代低级烷基，或可被一个或多个氟原子取代的芳基，镧系原子是指镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钛、铒、铥、镱或镥原子。

Description

本发明涉及α-生育酚衍生物的制备方法，该α-生育酚衍生物可用作抗不育维生素，抗高血脂剂、血液流动促进剂、氧自由基捕捉剂、抗细胞老化剂，抗氧剂等等。

下式（Ⅶ）代表的α-生育酚衍生物：

其中n代表0或1-5的整数，以前是通过将下式（Ⅰ）代表的三甲基对苯二酚：

与下式代表的植醇之一发生弗瑞德-克来福特缩合反应而制得的。

反应中所使用的催化剂与一般的弗瑞德-克来福特反应中所使用的催化剂基本上相同。需要特别指出的其是使用路易斯酸，例如氯化锌、氯化铝、四氯化锡、氯化铁、四氯化钛和三氟化硼-醚复合物，以及路易斯酸和质子酸，如氢氯酸、硫酸和磷酸的混合物。例如已公开的日本专利21835/70披露的方法是使用氯化锌和氯化氢;已公开的日本专利申请14176/72披露的方法是使用氯化铁和氯化氢;已公开的日本专利21712/70披露的方法是使用四氯化锡和氯化氢;已公开的日本专利8821/72披露的方法是使用三氟化硼-醚复合物。

在α-生育酚衍生物（Ⅶ）的现有制备方法中所使用的催化剂存在以下问题：由于其对水极不稳定，并且在与反应过程中生成的水或是在与洗涤过程中所用的水发生接触时，会发生分解或失活，因此它们不能被再次使用，这是其一;其次，这些催化剂还有经济方面的缺点，因为即使是作为催化剂使用，其用量相对于三甲基对苯二酚或相应的植醇来说是等化学计量的，其占生产成本中很大的百分数;第三，其需要较大体积的反应器并且要排出大量的废弃物;第四，从环境保护的立场出发，要处理其所排出的锌、锡和磷等废弃物是很困难的。因此，现有的制备方法被认为不适宜于工业化生产。

由于现有的α-生育酚衍生物（Ⅶ）的制备过程中所使用的催化剂存在以上所述的经济上的、操作上的以及废物处理等方面的问题，因此迫切需要开发出一种替代上述现有的催化剂，并且工业生产上效果优良的催化剂。

因此，本发明的一个目的是提供一种优异的制备α-生育酚衍生物（Ⅶ）的工业方法，该α-生育酚衍生物可用作抗不育维生素，降血脂剂、组织血流增多剂、活性氧消除剂、细胞衰变防止剂以及抗氧剂等等。

本发明人经过大量的工作，解决了现有的催化剂所存在的上述问题。本发明人发现，通过使用一些特殊的氟磺酸盐、硝酸盐或硫酸盐，可以实现上述的工业规模生产α-生育酚衍生物（Ⅶ）的目的。

按照本发明的一个方面，提供了一种制备由下式（Ⅶ）代表的α-生育酚衍生物的方法：

式中：n代表0或1-5之间的一个整数，该方法包括：

将下式（Ⅰ）代表的三甲基对苯二酚

与下式（Ⅱ）代表的烯丙醇衍生物：

式中：n具有如上相同的含义，L代表羟基或卤素原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基;

或与下式（Ⅲ）代表的链烯醇：

式中：n具有与如上相同的含义，在由下式（Ⅳ）代表的氟磺酸盐的存在下：

式中：M代表钪、钇或镧系原子，R代表一个氟原子、氟代低级烷基、或可被一个或多个氟原子取代的芳基，镧系原子是指镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钛、铒、铥、镱或镥原子;或是在由下式（Ⅴ）代表的硝酸盐的存在下：

式中：M具有与如上相同的含义;或是在由下式（Ⅵ）代表的硫酸盐的存在下：

式中：M具有与如上相同的含义，发生缩合反应。

反应后用水洗涤时，本发明所使用的催化剂氟磺酸盐（Ⅳ）或硝酸盐（Ⅴ）转移到水相中。应该注意的是，与现有的方法中所使用的路易斯酸不同，本发明的催化剂遇水不会发生分解或失活，因此，可以通过将水层浓缩后，回收催化剂以重新使用。因此，从工业生产的角度看，该催化剂具有优异的工业实用性。

式（Ⅱ）代表的烯丙醇衍生物中，囟素原子的实例包括氯、溴、碘和氟原子。式（Ⅱ）代表的烯丙醇的实例包括、但不限于下述化合物。这些化合物中的一些化合物包括分子中含有一个不对称碳原子的那些化合物，勿庸置言，也应包括其所有的光学活性物质，及它们的外消旋混合物。

（1）异戊二烯（Isopreny1）醇（也叫做“3-甲基-2-丁烯-1-醇”）

（2）异戊二烯氯（也叫做“1-氯-3-甲基-2-丁烯”）

（3）异戊二烯溴（也叫做“1-溴-3-甲基-2-丁烯）”

（4）异戊二烯碘（也叫做“1-碘-3-甲基-2-丁烯）

（5）3，7-二甲基-2-辛烯-1-醇

（6）1-氯-3，7-二甲基-2-辛烯

（7）1-溴-3，7-二甲基-2-辛烯

（8）1-碘-3，7-二甲基-2-辛烯

（9）3，7，11-三甲基-2-十二碳烯-1-醇

（10）1-氯-3，7，11-三甲基-2-十二碳烯

（11）1-溴-3，7，11-三甲基-2-十二碳烯

（12）1-碘-3，7，11-三甲基-2-十二碳烯

（13）植醇

（14）氯代植醇

（15）溴代植醇

（16）碘代植醇

（17）乙酸植醇酯

（18）甲磺酸植醇酯

（19）甲苯磺酸植醇酯

（20）3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯-1-醇

（21）1-氯-3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯

（22）1-溴-3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯

（23）1-碘-3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯

（24）3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯-1-醇

（25）1-氯-3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯

（26）1-溴-3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯

（27）1-碘-3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯。

式（Ⅲ）代表的链烯醇的实例包括，但不限于下述化合物。这些化合物中的一些化合物包括分子中含有不对称碳原子的那些化合物，勿庸置言，也应包括其所有的光学活性物质及它们的外消旋混合物。

（1）2-甲基-3-丁烯-2-醇

（2）3，7-二甲基-1-辛烯-3-醇

（3）3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇

（4）异植醇

（5）3，7，11，15，19-五甲基-1-二十碳烯-3-醇

（6）3，7，11，15，19，23-六甲基-1-二十四碳烯-3-醇。

由式（Ⅳ）代表的氟磺酸盐中，术语“镧系原子”是指镧（La）、铈（Ce）、镨（Pr）、钕（Nd）、钷（Pm）、钐（Sm）、铕（Eu）、钆（Gd）、铽（Tb）、镝（Dy）、钬（Ho）、铒（Er）、铥（Tm）、镱（Yb）或镥（Lu）原子。另一方面，术语“氟代低级烷基”是指C_1-6烷基中一个或多个氢原子被相应数量的氟原子所取代的烷基。氟代低级烷基的实例包括：一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、1，1，1-三氟丁基、1，1，1-三氟戊基和1，1，1-三氟己基。术语“可被一个或多个氟原子取代的芳基”是指诸如苯基、甲苯基（CH₃C₆H₄-）和二甲苯基[（CH₃）₂C₆H₃-]的芳基以及被一个或多个氟原子将上述芳基取代后得到的那些取代芳基。其实例包括：苯基、甲苯基、二甲苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、四氟苯基、五氟苯基、氟代甲苯基、二氟代甲苯基、三氟代甲苯基、四氟代甲苯基、氟代二甲苯基、二氟代二甲苯基和三氟代二甲苯基。

由式（Ⅳ）代表的氟磺酸盐的实例如下，但并不限于这些化合物：

氟磺酸钪[Sc（FSO₃）₃]，

氟磺酸钇[Y（FSO₃）₃]，

氟磺酸镧[La（FSO₃）₃]，

氟磺酸铈[Ce（FSO₃）₃]，

氟磺酸镨[Pr（FSO₃）₃]，

氟磺酸钕[Nd（FSO₃）₃]，

氟磺酸钷[Pm（FSO₃）₃]，

氟磺酸钐[Sm（FSO₃）₃]，

氟磺酸铕[Eu（FSO₃）₃]，

氟磺酸钆[Gd（FSO₃）₃]，

氟磺酸铽[Tb（FSO₃）₃]，

氟磺酸镝[Dy（FSO₃）₃]，

氟磺酸钬[Ho（FSO₃）₃]，

氟磺酸铒[Er（FSO₃）₃]，

氟磺酸铥[Tm（FSO₃）₃]，

氟磺酸镱[Yb（FSO₃）₃]，

氟磺酸镥[Lu（FSO₃）₃]，

三氟甲磺酸钪[Sc（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸钇[Y（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸镧[La（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸铈[Ce（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸镨[Pr（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸钕[Nd（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸钷[Pm（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸钐[Sm（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸铕[Eu（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸钆[Gd（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸铽[Tb（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸镝[Dy（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸钬[Ho（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸铒[Er（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸铥[Tm（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸镱[Yb（CF₃SO₃）₃]，

三氟甲磺酸镥[Lu（CF₃SO₃）₃]，

氟苯磺酸钪[Sc{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸钇[Y{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸镧[La{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸铈[Ce{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸镨[Pr{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸钕[Nd{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸钷[Pm{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸钐[Sm{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸铕[Eu{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸钆[Gd{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸铽[Tb{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸镝[Dy{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸钬[Ho{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸铒[Er{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸铥[Tm{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

氟苯磺酸镱[Yb{（FC₆H₄）SO₃}₃]，

和

氟苯磺酸镥[Lu{（FC₆H₄）SO₃}₃]。

可用于实施本发明的每一种氟磺酸盐（Ⅳ）可以用钪氧化物、钇氧化物或镧系元素的氧化物和氟磺酸、三氟甲磺酸或相应的氟磺酸为原料，按照USP3，615，169或有机化学杂志（J.Org.Chem.）52（6），1017（1987）等披露的方法制备。

此外，由式（Ⅴ）代表的硝酸盐包括、但不限于：硝酸钪[Sc（NO₃）₃]，硝酸钇[Y（NO₃）₃]，硝酸镧[La（NO₃）₃]，硝酸铈[Ce（NO₃）₃]，硝酸镨[Pr（NO₃）₃]，硝酸钕[Nd（NO₃）₃]，硝酸钷[Pm（NO₃）₃]，硝酸钐[Sm（NO₃）₃]，硝酸铕[Eu（NO₃）₃]，硝酸钆[Gd（NO₃）₃]，硝酸铽[Tb（NO₃）₃]，硝酸镝[Dy（NO₃）₃]，硝酸钬[Ho（NO₃）₃]，硝酸铒[Er（NO₃）₃]，硝酸铥[Tm（NO₃）₃]，硝酸镱[Yb（NO₃）₃]，硝酸镥[Lu（NO₃）₃]。

可以实施本发明的每一种由式（Ⅴ）代表的硝酸盐可以很容易地得到（作为试剂或工业原料）。

由式（Ⅵ）代表的硫酸盐的实例包括，但不仅仅限于：硫酸钪[Sc₂（SO₄）₃]，硫酸钇[Y₂（SO₄）₃]，硫酸镧[La₂（SO₄）₃]，硫酸铈[Ce₂（SO₄）₃]，硫酸谱[Pr₂（SO₄）₃]，硫酸钕[Nd₂（SO₄）₃]，硫酸钷[Pm₂（SO₄）₃]，硫酸钐[Sm₂（SO₄）₃]，硫酸铕[Eu₂（SO₄）₃]，硫酸钆[Gd₂（SO₄）₃]，硫酸铽[Tb₂（SO₄）₃]，硫酸镝[Dy₂（SO₄）₃]，硫酸钬[Ho₂（SO₄）₃]，硫酸铒[Er₂（SO₄）₃]，硫酸铥[Tm₂（SO₄）₃]，硫酸镱[Yb₂（SO₄）₃]，和硫酸镥[Lu₂（SO₄）₃]。

可以实施本发明的每一种由式（Ⅵ）代表的硫酸盐可以很容易地得到（作为试剂或工业原料）。

最后，可由本发明得到的α-生育酚衍生物（Ⅶ）的实例包括、但不限于以下所列的化合物。这些化合物中的一些化合物包括分子中含有一个不对称碳原子的那些化合物，勿庸置言，这也应包括其所有的光学活性物质以及它们的外消旋混合物。

（1）3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇

（2）3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-（4-甲基戊基）-2H-1-苯并吡喃-6-醇

（3）3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-（4，8-二甲基壬基）-2H-1-苯并吡喃-6-醇

（4）α-生育酚

（5）3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-（4，8，12，16-四甲基十七烷基）-2H-1-苯并吡喃-6-醇

（6）3，4-二氢-2，5，7，8-四甲基-2-（4，8，12，16，20-五甲基二十一烷基）-2H-1-苯并吡喃-6-醇。

下面将详细描述本发明的制备方法。

本发明的制备方法可按本领域周知的方式进行弗瑞德-克来福特反应。但是，一般来说，是先将三甲基对苯二酚（Ⅰ）与催化剂混合，在加入所需要的溶剂后，向所得到的混合物中加入烯丙醇衍生物（Ⅱ）或链烯醇（Ⅲ），其加入量以三甲基对苯二酚（Ⅰ）计，为0.9-1.1当量。尽管反应也可以在非惰性气氛中进行，但优选是在惰性气流如氮气或氩气流下进行该反应。因此，本发明并不限于是必须使用惰性气流。

对所使用的溶剂并无特殊的限制，只要是该溶剂对三甲基对苯二酚（Ⅰ）、烯丙醇衍生物（Ⅱ）或链烯醇（Ⅲ）以及催化剂是惰性的即可。溶剂的实例包括：苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二氯苯、硝基甲烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二乙醚、二异丙醚、二丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、己烷、辛烷、癸烷、

烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、三氯乙烯、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1，1-二氯丙烷、1，2-二氯丙烷、1，3-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，4-二烷和1，3-二氧戊烷。优选的溶剂为：苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和三氯乙烯。苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、乙酸乙酯和二氯甲烷是特别优选的。

尽管对溶剂的用量没有特别的限制，但是一般地，其使用量为三甲基对苯二酚（Ⅰ）的0.5-100（体积）倍，优选是0.7-50（体积）倍，更加优选的是1-20（体积）倍。此外，上面列举出的溶剂既可以单独使用，也可以混合起来使用。

按照本发明，对催化剂的用量没有特别的限制。但是，一般来说，其用量以三甲基对苯二酚（Ⅰ）计，为0.0001-1.5当量，优选是0.0005-1.0当量，更加优选的是0.001-0.5当量。由此可以看出，本发明方法不需要象现有的方法那样，使用化学计算当量的催化剂。

按照本发明，反应可以在室温至溶剂的沸点温度范围内进行。为了缩短反应时，优选是加热回流。当加热至回流时，通常在1-12个小时内完成该反应。进一步地，可以通过共沸除去水来进一步缩短反应时间。

由此得到的α-生育酚衍生物（Ⅶ）可以用本领域周知的方法加以纯化，如硅胶柱色谱、HPLC或分子蒸馏。

反应完成后，用水进行洗涤时，本发明方法中作为催化剂使用的氟磺酸盐（Ⅳ）、硝酸盐（Ⅴ）或硫酸盐（Ⅵ）将转移到水层中。由于该催化剂不会象现有的方法中所使用的路易斯酸那样遇水发生分解或失活，可以通过浓缩水相而将催化剂回收后重复使用。因此，该催化剂具有优异的工业实用性。

下面用实施例对本发明进行进一步的说明。应该理解的是，本发明并不限于下述的实施例。

实施例1（α-生育酚的合成）

在20ml乙酸乙酯中悬浮10.0g（65.8mmol）三甲基对苯二酚（TMH）和0.32g（0.658mmol）三氟甲磺酸钪，随后在氩气流下加热回流10分钟。加热回流条件下，30分钟内将20.3g（68.4mmol）异植醇在20ml乙酸乙酯中所形成的溶液滴加到该混合物中后，TMH和异植醇反应3小时。将反应混合物冷却，向其中加入100ml甲苯。得到的混合物用200ml水分二次洗涤，然后减压浓缩。向残余物中加入100ml甲苯和100ml2-丁酮。有机层用200ml 1N氢氧化钠水溶液分两次洗涤，然后用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层随后用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱液：n-己烷-二乙醚），由此得到28.1g标题化合物，为棕色油状液体。（收率：99%，GLC纯度：95%）。

得到的产物用标准样品进行TLC、HPLC、毛细GLC、¹H-NMR、IR以及质谱鉴定。

实施例2-7（α-生育酚的合成）

重复实施例1的步骤，只是某些反应条件按表1所示进行改变。结果列于表1中。

表1

＊催化剂用量：三氟甲磺酸钪与TMH的当量比。

＊＊纯度：GLC纯度

实施例8（α-生育酚的合成）

在200ml二甲苯中悬浮20.0g（131.6mmol）三甲基对苯二酚（TMH）和15.8g（26.3mmol）三氟甲磺酸铕，随后在氩气流下加热回流5分钟。加热回流条件下，30分钟内将43.0g（145.0mmol）异植醇在200ml二氯甲烷中所形成的溶液滴加到该混合物中后，TMH和异植醇反应3小时。将反应混合物冷却，向其中加入1000ml乙酸乙酯。得到的混合物用2000ml水分三次洗涤，然后用2000ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层随后用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱液：n-己烷-二乙醚），由此得到47.7g标题化合物，为棕色油状液体。（收率：84%，GLC纯度：80%）。

实施例9（α-生育酚的合成）

在100ml二甲苯中悬浮20.0g（131.6mmol）三甲基对苯二酚（TMH）和16.3g（26.3mmol）三氟甲磺酸钇，随后在氩气流下加热回流5分钟。加热回流条件下，30分钟内将43.0g（145.0mmol）异植醇在100ml二甲苯中所形成的溶液滴加到该混合物中后，TMH和异植醇反应3小时。将反应混合物冷却，向其中加入1000ml乙酸乙酯。得到的混合物用2000ml水分三次洗涤，然后用2000ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层随后用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱液：n-己烷-二乙醚），由此得到35.5g标题化合物，为棕色油状液体。（收率：59%，GLC纯度：91%）。

实施例10（α-生育酚的合成）

在200ml硝基甲烷中悬浮20.0g（131.6mmol）三甲基对苯二酚（TMH）和14.1g（26.3mmol）三氟甲磺酸钇，随后在氩气流下加热回流5分钟。加热回流条件下，30分钟内将43.0g（145.0mmol）异植醇在100ml二乙醚中所形成的溶液滴加到该混合物中后，TMH和异植醇反应3小时。将反应混合物冷却，向其中加入1000ml乙酸乙酯。得到的混合物用2000ml水分三次洗涤，然后用2000ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层随后用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱液：n-己烷-二乙醚），由此得到46.4g标题化合物，为棕色油状液体。（收率：82%，GLC纯度：99%）。

实施例11（α-生育酚的合成）

真空下，将8.0g（26.3mmol）硝酸钪四水合物加热并活化，将三甲基对苯二酚（TMH）（20.0g;131.6mmol）和150ml甲苯加入到由此得到的硝酸钪中，借此使硝酸钪悬浮。将得到的悬浮液在氩气流下加热回流5分钟。加热回流条件下，30分钟内将43.0g（145.0mmol）异植醇在50ml甲苯中所形成的溶液滴加到该混合物中后，TMH和异植醇反应3小时。将反应混合物冷却，向其中加入1000ml乙酸乙酯。得到的混合物用2000ml水分三次洗涤，然后用2000ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层随后用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱液：n-己烷-二乙醚），由此得到35.1g标题化合物，为棕色油状液体。（收率：62%，GLC纯度：99%）。

实施例12（α-生育酚的合成）

在200ml二甲苯中悬浮20.0g（131.6mmol）三甲基对苯二酚（TMH）和4.5g（13.2mmol）氟甲磺酸钪，随后在氩气流下加热回流5分钟。加热回流条件下，30分钟内将43.0g（145.0mmol）异植醇在100ml甲苯中所形成的溶液滴加到该混合物中后，TMH和异植醇反应3小时。将反应混合物冷却，向其中加入1000ml乙酸乙酯。得到的混合物用2000ml水分三次洗涤，然后用2000ml饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层随后用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱液：n-己烷-二乙醚），由此得到55.4g标题化合物，为棕色油状液体。（收率：98%，GLC纯度：81%）。

实施例13（α-生育酚的合成）

（催化剂的再使用）

在2ml甲苯中悬浮1.0g（6.58mmol）三甲基对苯二酚（TMH）和0.032g（0.0658mmol）三氟甲磺酸钪，随后在氩气流下加热回流10分钟。加热回流条件下，30分钟内将2.03g（6.84mmol）异植醇在2ml甲苯中所形成的溶液滴加到该混合物中后，TMH和异植醇反应3小时。将反应混合物冷却，向其中加入10ml甲苯。得到的混合物用20ml水分二次洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱液：n-己烷-二乙醚），由此得到2.759g标题化合物，为棕色油状液体。（收率：96%，GLC纯度：95%）。

将得到的水相按上述方法进行洗涤，合并后减压浓缩。向残余物中加入甲苯，然后进行共沸脱水处理以回收催化剂。

在2ml甲苯中悬浮1.0g（6.58mmol）三甲基对苯二酚（TMH）和上述回收得到的全部的三氟磺酸钪，随后在氩气流下加热回流10分钟。加热回流条件下，30分钟内将2.03g（6.84mmol）异植醇在2ml甲苯中所形成的溶液滴加到该悬浮液中后，反应再进行3小时。将反应混合物冷却，向其中加入10ml甲苯。将得到的混合物用20ml水分两次洗涤，有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱液：n-己烷-二乙醚），由此得到2.57g标题化合物，为棕色油状液体。（收率：91%，GLC纯度：94%）。

Claims

1、制备由下式(Ⅶ)代表的α-生育酚衍生物的方法：

式中：n代表0或1-5之间的一个整数，该方法包括：

将下式(Ⅰ)代表的三甲基对苯二酚

与下式(Ⅱ)代表的烯丙醇衍生物：

式中：n具有如上相同的含义，L代表羟基或卤素原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；

或与下式(Ⅲ)代表的链烯醇：

式中：n具有与如上相同的含义，在由下式(Ⅳ)代表的氟磺酸盐的存在下：

式中：M代表钪、钇或镧系原子，R代表一个氟原子、氟代低级烷基、或可被一个或多个氟原子取代的芳基，镧系原子是指镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱或镥原子；或是在由下式(Ⅴ)代表的硝酸盐的存在下：

式中：M具有与如上相同的含义；或是在由下式(Ⅵ)代表的硫酸盐的存在下：

式中：M具有与如上相同的含义，发生缩合反应。

2、如权利要求1所述的方法，其中在式（Ⅳ）代表的氟磺酸盐中，R代表氟原子或三氟甲基、五氟乙基、苯基、甲苯基、二甲苯基、氟苯基、氟代甲苯基或氟代二甲苯基。

3、如权利要求1所述的方法，其中所述的由式（Ⅳ）代表的氟磺酸盐是至少一种从下述的化合物组成的一组中所选出的氟磺酸盐：氟磺酸钪，氟磺酸钇，氟磺酸镧，氟磺酸铈，氟磺酸镨，氟磺酸钕，氟磺酸钷，氟磺酸钐，氟磺酸铕，氟磺酸钆，氟磺酸铽，氟磺酸镝，氟磺酸钬，氟磺酸铒，氟磺酸铥，氟磺酸镱，氟磺酸镥，三氟甲磺酸钪，三氟甲磺酸钇，三氟甲磺酸镧，三氟甲磺酸铈，三氟甲磺酸镨，三氟甲磺酸钕，三氟甲磺酸钷，三氟甲磺酸钐，三氟甲磺酸铕，三氟甲磺酸钆，三氟甲磺酸铽，三氟甲磺酸镝，三氟甲磺酸钬，三氟甲磺酸铒，三氟甲磺酸铥，三氟甲磺酸镱，三氟甲磺酸镥，氟苯磺酸钪，氟苯磺酸钇，氟苯磺酸镧，氟苯磺酸铈，氟苯磺酸镨，氟苯磺酸钕，氟苯磺酸钷，氟苯磺酸钐，氟苯磺酸铕，氟苯磺酸钆，氟苯磺酸铽，氟苯磺酸镝，氟苯磺酸钬，氟苯磺酸铒，氟苯磺酸铥，氟苯磺酸镱和氟苯磺酸镥。

4、如权利要求1所述的方法，其中所述的由式（Ⅴ）代表的硝酸盐是至少一种从下述的化合物组成的一组中所选出的硝酸盐：硝酸钪，硝酸钇，硝酸镧，硝酸铈，硝酸镨，硝酸钕，硝酸钷，硝酸钐，硝酸铕，硝酸钆，硝酸铽，硝酸镝，硝酸钬，硝酸铒，硝酸铥，硝酸镱，硝酸镥。

5、如权利要求1所述的方法，其中所述的由式（Ⅵ）代表的硫酸盐是至少一种从下述的化合物组成的一组中所选出的硫酸盐：硫酸钪，硫酸钇，硫酸镧，硫酸铈，硫酸镨，硫酸钕，硫酸钷，硫酸钐，硫酸铕，硫酸钆，硫酸铽，硫酸镝，硫酸钬，硫酸铒，硫酸铥，硫酸镱，和硫酸镥。

6、如权利要求1所述的方法，其中，至少一种从下述的化合物组成的一组中所选出的化合物被用作溶剂：甲苯，二甲苯，乙酸乙酯和硝基甲烷。

7、如权利要求1所述的方法，其中，所述的氟磺酸盐（Ⅳ）或硝酸盐（Ⅴ）的用量以三甲基对苯二酚（Ⅰ）的量计，为0.0001-1.5当量。