CN1029679C - 生产布洛芬的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备布洛芬的方法，包括将1-(4′-异丁苯)乙醇(IBPE)在酸水介质中与一氧化碳羧基化，温度约10℃，一氧化碳压力的约35.2公斤/厘米2，并存在(1)一种基本由钯化合物组成的催化剂，(2)从在稀释的含水溶液中能基本完全电离的酸中离解的氢离子，(3)离解的卤离子。羰基化反应最好与由异丁苯生产IBPE的方法结合，异丁苯用乙酰化剂经Friedel-Crafs反应生产4′-异丁基乙酰苯，然后在加氢催化剂存在下用氢气或可产生氢的还原剂还原得到IBPE。
Description
本发明是关于生产通常称之为布洛芬的2-（4′-异丁苯基）丙酸的新方法。
布洛芬是一种众所周知的非载体消炎剂，它已经由凭处方销售，即医嘱，发展成由柜台大量销售的状况。人们已经知道各种以4-异丁基乙酰苯为初始原料生产布洛芬的方法，例如，由Boots公司申请的英国专利第971700号及相应的美国专利US3，385，866公开了生产苯烷烃衍生物，例如布洛芬的方法，其中，该方法的第一步是苯烷烃与乙酰氯在氯化铝的存在下反应生成烷基苯基乙酰苯，然后，它经过不同系列的后续反应生成所需的衍生物。
由日本三菱石油化学公司申请的，在1980年2月27日公开的特开昭55〔1980〕-27147公开了在氟化氢催化剂存在下由芳基取代的醇，例如1-（4′-异丁苯）乙醇与一氧化碳和水反应，生产芳基取代的羧酸，例如，α-（4′-异丁苯基）丙酸或布洛芬的方法。
由日本三菱石油化学公司申请的、在1984年6月1日公开的特开昭59〔1984〕-95238公开了一种生产苯乙酸衍生物，例如α-取
代的芳基丙酸衍生物的方法，其中芳基可以是一个含有至少一个烷氧基、芳氧基、羟基、或氨基作用给电子取代基的苯基，该衍生物是通过由苯甲醇衍生物与一氧化碳和水、乙醇、或苯酚，在钯催化剂的存在下反应而制得的，其中，苯甲醇衍生物可以是α-取代的芳基乙醇，而芳基与苯乙酸衍生物产物中的芳基相同。可以加入一种酸性化合物，例如，盐酸作为辅助催化剂，也可以使用一种溶剂，例如，苯。该说明书的公开内容中包含一个应用上述方法的比较实施例，其中，生成布洛芬（不包含在该发明的范围内）的产率很低，即17.1%。
由日本三菱石油化学公司申请的，在1984年6月1日公开的特开昭59〔1984〕-95239公开了一种由α-（6-甲氧基-2-萘基）乙醇与一氧化碳和水在钯催化剂和一种酸性化合物，例如盐酸的存在下反应生成α-（6-甲氧基-2-萘基）丙酸的方法。该专利说明书还说明了如果使用不含卤素的酸性化合物，则在反应中需要加入一种可电离的金属卤化物。
Baddely等在《美国化学会志》4943-4945〔1956〕，第4945页中公开了一种使用氯化铝作为催化剂，由异丁苯与乙酰氯经Friedel-Crafts乙酰化反应制备4′-异丁基乙酰苯的方法。
日本专利公开（早期公开）昭60〔1985〕-188643公开了一种由异丁苯乙酰化制备对-异丁基乙酰苯的方法。使用的乙酰化剂乙酰氟由乙酐和氟化氢制得。使用的催化剂为氟化氢和三氟化硼。
由Ferrel International Societe Annonim申请的，在1978年9月4日公布的特开昭56〔1981〕-35659公开了一种由1-（4′-异丁苯基）乙醇（IBPE）与一氧化碳在含有烷醇和催化剂，例如双（三苯基膦）二氯钯络合物的溶液中反应生产α-（4′-异丁苯基）丙酸酯的无水的方法，溶液可以含有高达10%的无机酸，例如盐酸。
根据本发明，2-（4′-异丁基苯基）丙酸，即布洛芬由1-（4′-异丁苯基）乙醇（IBPE）与一氧化碳经碳基化反应来制备。在反应过程中，反应物在至少约10℃的温度下和至少约35.2公斤/厘米2（500磅/英寸2）（表压）一氧化碳压力下与酸性水溶液介质接触。在反应中存在有1）主要由钯化合物组成的催化剂，其中钯的化合价是0-2，钯与至少一种易溶于反应介质有机相的酸性稳定的单齿膦配位体络合，当钯与IBPE的摩尔比低于约1∶10，000时，在钯化合物和配位体中磷/钯摩尔比至少为约2∶1;2）从酸中离解的氢离子，该酸在稀释的水溶液，例如0.1N浓度中基本上完全电离，于是，氢离子与加入反应区域的IBPE的摩尔比（H+/IBPE）至少为约0.15，氢离子与水的摩尔比（H+/H2O）至少为0.026;3）离解的卤素离子，卤素离子与加入反应区域的IBPE的摩尔比（X-/IBPE）至少为约0.15。
术语“单齿”表示在配位体与钯络合以前，在配位体分子中存在单一的膦磷原子。短语“易溶于反应介质的有机相中”表示配位体不与不溶解的作用物，例如能阻止配位体与有机相自由混合的聚合物
络合。
羰基化反应根据反应式（Ⅰ）进行：
在羰基化反应过程中，存在的水量基于最初存在的IBPE的重量为，例如约10至600%，优选的为约15至100%;反应温度可以是，例如在约10至225℃的范围内，优选的为约70至175℃;一氧化碳压力可以为例如约35.2-352公斤/厘米2（500至5000磅/英寸2）（表压）的范围内，优选的是约49.3-211公斤/厘米2（700至3000磅/英寸2）（表压）;总反应时间可以是，例如，在约0.1至24小时内，优选的是约1至6小时。
下列为钯和配位体络合生成的一些可以用于本发明的催化剂;双（三苯基膦）二氯络合物、双（三丁基膦）二氯络合物、双（三环己基膦）二氯络合物、π-烯丙基三苯基膦二氯络合物、三苯基膦哌啶二氯络合物、双（三苯基膦）二羰基络合物、双（三苯基膦）二乙酸酯络合物、双（三苯基膦）二硝酸酯络合物、双（三苯基膦）硫酸酯络合物、
四（三苯基膦）络合物，和某些配位体是一氧化碳的络合物，例如，氯羰基双（三苯基膦）络合物，所有的钯络合物。此外，适当的催化剂是在适当的催化剂载体（例如碳、氧化铝、硅石、或能够承受反应条的惰性聚合物）上的、并与一个或更多的上述配位体络合的金属钯。
构成上述催化剂络合物的钯盐和膦酸配位体也可以单独地加入到反应区域中。在这种情况下，加入的配位体的量最好足以与存在的钯络合，即，当Pd∶IBPE摩尔比至少约1∶5000时，P∶Pd摩尔比为至少约1∶1。然而，当Pd∶IBPE比率低于约1∶10，000时，需要使用过量的膦配位体，则P∶Pd为至少约2∶1。
催化剂络合物可以以一定的量存在，使Pd与IBPE的摩尔比在，例如，约1∶25至1∶20，000的范围内，优选的是约1∶150至1∶10，000，最好的为约1∶1000至1∶6000。
离解的氢离子和卤素离子一般可以在反应中以氯化氢、溴化氢、或碘化氢的形式加入到反应中，也可以由各自的来源加入氢离子和卤素离子。例如，在稀释的水溶液中可完全电离的其他的酸，如无机酸，象硫酸、磷酸或聚磷酸，或有机酸，例如，磺酸，象对-甲苯磺酸、甲基磺酸，或三氟乙酸，也可以用作氢离子源。同样，其它水溶性的可电离的卤素化合物可以用作卤素离子源，例如，使用那些其阳离子不影响反应的卤素盐，如碱金属卤化物，象钾、钠和锂的氯化物、溴化物和碘化物。氢离子和卤素离子与IBPE的摩尔比（H+/IBPE和X-/IBPE）各自可在，例如0.15至5的范围内，优选的为约0.3至
2.0。
虽然对于过程的可操作性来说并不需要溶剂，但是，在某些情况下，使用一种有机溶剂对于反应是有利的。可以使用的有机溶剂为，例如酮，象甲乙酮、丙酮、2-戊酮、3-戊酮和苯乙酮，芳香烃，象苯和甲苯，以及环醚，象四氢呋喃和二恶烷。如果使用溶剂，酮和醚是优选的。如果加入系统的催化剂钯是金属或零价状态（Pd0），则可以使用任何非烃类溶剂。溶剂与IBPE的重量比在例如约0至1000∶1的范围内，优选的为约0至10∶1。
在反应过程中，可以存在无机盐，使用的无机盐可以是那些可产生包括氧、硫、磷、铝、或硅的阴离子（如，硫酸氢盐、焦硫酸盐、正磷酸盐、焦磷酸盐、铝酸盐或硅酸盐）和能产生如钠、钾、钙、或镁的阳离子，或其它不与反应介质相互作用的阳离子（比如，铵或烷基铵，象四丁基铵）的化合物。也可以加入其他的无机盐，例如氯化钙。如果使用无机盐，无机盐存在的浓度为，例如总物料重量的约0.1至50%，优选的为约1至20%。
在某些情况下，可能是由于未知性质的聚合反应，在反应过程中会产生一种不需要的重质末端馏分。鉴于此原因，在反应物质中加入聚合抑制剂是有利的。用于此用途的抑制剂包括，例如，叔-丁基邻苯二酚、对苯二酚、间-二硝基苯、N-亚硝基二苯胺、苦味酸、亚硫酸钠、醌氢醌等等。如果使用抑制剂，其加入量为IBPE重量的，例如约0.01至15%，优选的为约0.1至5%。
除了加入前面提到的添加物外，在反应中还可以加入其他添加剂和配位体，例如苯乙酮和对-巯基苯乙酮。后者的添加剂表明有利于提高由本发明方法得到的布洛芬与相应的链状异构体，即3-（4′-异丁苯基）丙酸（3-IPPA）的比率。
根据本发明的方法用于生产布洛芬的IBPE可以由任何一种方法制备，然而，对于生产布洛芬的羰基反应，优选地与由异丁苯生产IBPE的方法相结合。在该生产IBPE的反应过程中，异丁苯与乙酰化剂经Friedel-Crafts反应产生4′-异丁基苯乙酮（IBAP），然后，在加氢催化剂存在下，用氢气或用含有有用的氢的还原剂还原得到IBPE。
异丁苯的Friedel-Crafts乙酰化反应生产4′-异丁基苯乙酮根据反应式（Ⅱ）进行：
其中，x是称之为乙酰化剂的化合物减去一个乙酰基团的残余部分。x可以是，例如羟基、乙酰氧基、或卤素，包括氯、氟、或溴。乙酰化剂可以是，例如乙酸、乙酐、乙酰氟、乙酰氯、乙酰溴、乙酸甲酯、和乙
烯酮。乙烯酮自上述乙酰化剂在乙酰化反应前脱除HX脱除产生。乙酰化剂的用量为，例如，每摩尔使用的异丁苯约1至4摩尔，优选的为约1.1至2.0摩尔。
Friedel-Crafts催化剂可以是氟化氢或任何在工艺中对Friedel-Crafts反应有效的已知催化剂，例如氯化铝、氯化锌、或三氟化硼。在反应过程中，异丁苯、乙酰化剂和催化剂加入一个防腐蚀的反应器中，混合物温度保持在例如约0至约120℃，停留时间为例如，约0.5至约5小时。反应压力不是关键，可以采用大气压或自生压力。如果氟化氢用作催化剂，可以用本领域技术人员所熟知的操作工艺以液态或气态加入。在反应中，通常使用一种惰性气体，例如氮气，以保持有足够的HF与反应液接触。通常使用过量的HF，例如，每摩尔在反应区域内最初存在的异丁苯约10至100摩尔HF，优选的为约25至约75摩尔。
IBAP根据反应式（Ⅲ）加氢或还原生成IBPE，其中“〔H〕”表示在加氢催化剂存在下在氢气中或在诸如氢硼酸钠或氢化铝锂之类的含氢还原剂中存在氢：
反应式（Ⅲ）所示的加氢或还原反应可以通过，例如将IBAP或溶解于适当溶剂中的IBAP在氢气存在下与加氢催化剂接触而进行。溶剂可以是，例如甲醇、乙醇、叔-丁醇、含水酒精、甲苯、乙醚、四氢呋喃、或1，4-二噁烷。IBPE与溶剂的重量比可以在，例如，约1∶1至1∶100的范围内，优选范围约1∶2至1∶20。加氢催化剂可以是，例如，在适当载体上的过渡金属。优选的过渡金属为镍，比如，阮内镍，和贵金属，例如，钯、铂、铑、铱、钌和锇。适当的载体是，例如，碳，氧化铝、硅石或聚合树脂。载体上金属的浓度，即金属与载体的重量比率在，例如约1∶100至1∶2的范围内，优选范围为1∶50至1∶10。催化剂体系与IBAP的重量比在例如约1∶500至1∶2之间，优选的为约1∶30至1∶5。反应过程中，氢气压力可以是，例如，约0.704至84.4公斤/厘米2（10至1200磅/英寸2）（表压），优选的为约5.28至21.1公斤/厘米2（75至300磅/英寸2）（表压）。反应温度为，例如约10至150℃之间，优选温度为约20至80℃。反应时间为，例如约0.25至10.0小时，优选的为约1.0至4.0小时。在某些条件下，加入一种碱或用碱钝化反应器可以防止氢解。
除了上述的加氢反应外，反应式（Ⅲ）所示的还原反应可以通过向在醇，例如甲醇、乙醇或叔-丁醇，或醚，例如四氢呋喃或乙醚中的IBAP的冷却溶液中缓慢加入含有可用的氢的一种还原剂而完成。还原剂例如可以是氢硼酸钠或钾或氢化铝锂。然后，可将溶液加热至室温，并在回流温度下加热，例如约0.5至30小时。
以下实施例1至98举例说明本发明的方法，比较实施例A至L举例当至少一个反应条件在本发明范围之外时的反应条件和结果。
实施例1举例说明根据反应式（Ⅱ）用乙酐作乙酰化剂，通过异丁苯和乙酐Friedel-Crafts乙酰化反应制备IBAP，其中，x是乙酰氧基。
实施例1
异丁苯（254克，1.9摩尔）和乙酐（385克，3.8摩尔）加入Hastelloy C高压釜中，然后，冷却至50℃，并抽真空（150毫米汞柱）。加入无水氟化氢（1877克，94摩尔），反应釜物料加热至80℃，保持3小时。通过用氮喷淋的苛性钠洗涤器，排出氟化氢。将反应釜物料倒在冰上，用氢氧化钾中和至pH等于7，再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液在无水硫酸镁上干燥，经减压浓缩，得到初产物。反应由气-液色谱法（GLC）测定，异丁苯转化率为85%，IBAP的选择性为81%。
实施例2举例说明了根据反应式（Ⅲ）使用支承在碳上的钯作为加氢催化剂，由IBAP加氢反应制备IBPE的方法，并使用甲醇作溶剂。
实施例2
在300毫升不锈钢高压釜中装入4′-异丁基乙酰苯（IBAP）（35.2克，0.2摩尔），100毫升甲醇和5克5%钯/碳催化剂。反应釜物料在7.04公斤/厘米2（表压）氢气压力下加热到30℃，保持1小
时。产生的混合物经过过滤，在旋转蒸发器上除去甲醇。反应经GLC测定，IBAP转化率99.5%，IBPE的选择性为96.6%。
实施例3显示除了不使用溶剂以外，应用类似于实施例2的操作过程，由IBAP加氢生产IBPE的方法。
实施例3
在500毫升反应器中加入IBAP（225克，1.26摩尔）、5%Pd/C（10克，4.7毫摩尔）、和2N NaOH（0.2毫升）。反应釜用N2（7.04公斤/厘米2（100磅/英寸2）（表压）吹扫三次，用H2（7.04公斤/厘米2（表压）吹扫两次，用H2将其加压到8.80公斤/厘米2（表压）。物料在室温下搅拌直到H2吸收停止。催化剂用一个小的C盐柱过滤，粗产物的GLC分析表明其中IBPE为92%，1-（4′-异丁苯基）乙烷为6.2%。混合物经减压蒸馏（沸点85-88℃，0.5毫米汞柱）提纯，得到96-97%纯度的IBPE。
实施例3A举例说明了根据反应式（Ⅲ），使用阮内镍作为加氢催化剂，及不存在溶剂的条件下，IBAP经1小时加氢作用生产IBPE的方法。
实施例3A
在500毫升不锈钢高压釜中，装入IBAP（225克，1.26摩尔）和阮内镍（22.5克，0.38摩尔）。反应釜用N2（7.04公斤/厘米2（100磅/英寸2）（表压）吹扫三次，用H2（7.04公斤/厘米2）（表压）吹扫两次。用H2加压，使在70℃时，总反应器压力为17.6公斤/厘米2
（表压）。反应在70℃条件下搅拌，直到H2的吸收停止（约3小时）。产生的混合物经过滤，粗混合物的GLC分析表明，IBPE的转化率大于99%。对IBPE和1-（4′-异丁基苯基）乙烷的选择性分别为98%和1.5%。
实施例4至98举例说明本发明通过IBPE的羰基化反应生产布洛芬的方法，实施例A至L不属于本发明的范围。
实施例4和5
1-（4′-异丁苯基）乙醇（IBPE）（10.0克，56.0毫摩尔）、PdCl2（PPh3）2（260毫克，0.37毫摩尔）、10%HCl（25克，68毫摩尔HCl、H+/H2O＝0.055）和苯（27毫升）加入密封的300毫升Hastelloy C高压釜中，用N2和CO吹扫两次。高压釜用CO加压至56.3公斤/厘米2（800磅/英寸2）（表压），物料在搅拌条件下加热至125-129℃，并保持16小时（实施例4），或6小时（实施例5）。将高压釜冷却至室温，放掉CO，收集试样，将有机层与水层分开，水层用乙酸乙酯（75毫升）洗涤。合并有机相，在无水硫酸钠上干燥，并在减压条件下浓缩得到浅绿色油状产物。
实施例6至10
按照实施例4和5的操作过程，只是在高压釜中各加入11毫摩尔熔融硫酸氢钾（实施例6）、硫酸（实施例7）、多磷酸（实施例8）、或11毫摩尔硫酸氢钾和0.6毫摩尔四丁基硫酸氢铵（实施例9）、或8毫摩尔氯化钙（实施例10），并加入27毫升甲乙酮来代替实施例
10中的苯。此外，在实施例7、8和9中还加入2.8毫摩尔的乙酰苯，在实施例9中加入0.3毫摩尔叔-丁基邻苯二酚。实施例6、7和8的反应时间为19小时，实施例9和10的反应时间为6小时。
在实施例4至10中得到的产物用气-液色谱法分析布洛芬、布洛芬的链状异构体3-（4′-异丁苯）丙酸（3-IPPA）、4-异丁基苯乙烯（IBS），和重质末端组份（HE）。HE被认为是由4-异丁基苯乙烯和其他高沸点化合物的聚合物组成的。其结果列于表Ⅰ，其中“转化率”表示IBPE的百分转化率，产物组份名称下的数目表示该组份的百分选择率，符号“tr”表示该组份为微量。
表Ⅰ
选择性%
实施例 转化率% 布洛芬 3-IPPA IBS HE
4 98 56 26 tr 4
5 99 56 21 tr 7
6 99 69 18 O 6
7 98 69 15 tr 5
8 99 70 16 O 4
9 100 67 21 tr 4
10 99 78 23 tr 4
比较实施例A至F
这些实施例说明没有本发明所需量的离解的氢离子和卤素离子的效果（实施例A和B），没有足够的氢离子的效果（实施例C和D），没有由在稀释的水溶液中基本上完全电离的酸得到足够的氢离子的效果（实施例E），或没有足够的卤素离子的效果（实施例F）。
按照实施例6的操作过程，只是用水25克（实施例A至E）或29%H2SO4（27毫升）（实施例F）代替10%HCl。此外，在实施例F中不使用硫酸氢钾;在实施例E中用27毫升乙酸代替苯;在实施例C中将10毫摩尔氯化锂、在实施例D中将24毫摩尔氯化锂和在实施例E中将69毫摩尔氯化钾加入压力釜作为氯离子源。在实施例A至D中还加入0.3毫摩尔叔-丁基邻苯二酚，在实施例B和D中还加入28毫摩尔乙酰苯，在实施例E中还加入了3.2毫摩尔对-巯基乙酰苯。实施例A、E和F的反应时间为6小时，实施例
B反应时间为8小时，而实施例C为7小时，实施例D为48小时。结果列于表Ⅱ：
表Ⅱ
选择性%
实施例 转化率% 布洛芬 3-IPPA IBS HE
A 33 0 0 8 7
B 19 tr 0 2 4
C 64 0 0 7 19
D 68 3 tr 6 37
E 99 23 54 2 7
F 97 5 3 12 69
表Ⅱ的结果说明要得到显著大量的布洛芬产率就必须要求有由在稀释的水溶液中基本完全电离的酸离解的氢离子和卤素离子的最低量，其中反应时间大于15至20小时后，可能不再增加产率。
实施例11至13
这些实施例说明使用硫酸代替盐酸作为离解的氢离子源。
按照实施例6的操作过程。只是在实施例11中用40%硫酸（25克，102毫摩尔，H+/H2O＝0.123）代替10%HCl，而在实施例12和13中用28.4%硫酸（25克，71毫摩尔，H+/H2O＝0.073）代替，在实施例11中不加入硫酸氢钾。此外，在实施例11中加入70毫摩尔氯化钠，在实施例12中加入69毫摩尔的氯化钾，在实施例13中加入69毫摩尔溴化钾作为卤素离子源。在实施例12中使用25毫升乙腈，在实施例
13中使用25毫升甲乙酮作为溶剂来替代苯。在实施例12中加入了0.3毫摩尔叔-丁基邻苯二酚，在实施例11和13中加入2.8毫摩尔的乙酰苯。对于反应时间，实施例11为19小时，实施例12和13为6小时。结果列于表Ⅲ：
表Ⅲ
选择性%
实施例 转化率% 布洛芬 3-IPPA IBS HE
11 99 70 16 0 4
12 96 42 6 tr 34
13 99 69 9 tr 10
表Ⅲ的结果表明了硫酸是一个满意的氢离子源，卤素盐是有效的卤素离子源，而乙腈相对于其他物质来说是较差的溶剂，因为乙腈趋向于生成重质残物，而不利于布洛芬的产率。
实施例14至17
这些实施例说明使用HBr作为离解的氢离子和卤素离子源。
按照实施例6的操作过程。只是在实施例14、15和16中使用16.2%HBr（25克、50毫摩尔H+/H2O＝0.044），而在实施例17中使用22.7%HBr（25克，70毫摩尔，H+/H2O＝0.065）代替10%HCl作为氢离子和卤素离子源。在实施例16和17中，甲乙酮（27毫升）用作溶剂，在实施例14中加入3.0毫摩尔叔-丁基邻苯二酚，在实施例15中加入3.2毫摩尔对-巯基乙酰苯。对于反应时间来说，实施例14、15和17为6小时，实施例16为5.3小时。结果列于表Ⅳ中：
表Ⅳ
选择性%
实施例 转化率% 布洛芬 3-IPPA IBS HE
14 100 85 8 tr 5
15 99 59 3 13 10
16 100 62 14 0 6
17 100 69 8 tr 12
表Ⅳ的结果表明，用于本发明，HBr是满意的氢离子和卤素离子源。
实施例18
根据实施例17的操作步骤。只是34克24%的甲烷磺酸（H+/H2O＝0.059）代替HBr溶液作为离解的氢离子源，并加入69毫摩尔溴化钠作为卤素离子源。IBPE的转化率为99%，产物组份的选择性分别是布洛芬71%、3-IPPA 13%、IBs微量和HE8%。
本实施例结果表明，用于本发明，甲基磺酸是满意的离解的氢离子源。
实施例19至22
这些实施例表明在反应体系中使用前文讨论的添加剂。
按照实施例6的操作步骤。只是在实施例19、20、21和22中加入了0.3毫摩尔叔-丁基邻苯二酚，在实施例20、21和22中加入2.8毫摩尔乙酰苯，在实施例22中加入3.2毫摩尔对-巯基乙酰苯。对于反应时间来说，实施例19为15小时，实
施例20和21为20小时，实施例22为19小时。结果列于表Ⅴ中：
表Ⅴ
选择性%
实施例 转化率% 布洛芬 3-IPPA IBS HE
19 98 49 20 0 6
20 98 74 7 0 4
21 98 69 5 0 3
22 100 82 4 tr 8
实施例23至30
这些实施例说明在本发明的方法中使用不同的溶剂。
根据实施例6的操作过程，只是用以下27毫升的其他溶剂代替苯溶剂：甲苯（实施例23）、四氢呋喃（实施例24）、二噁烷（实施例25和26）、丙酮（实施例27）、甲乙酮（实施例28）和乙腈（实施例29和30）。在实施例25中使用36克10%HCl。此外，在实施例23至25、29和30中加入0.3毫摩尔叔-丁基邻苯二酚，在实施例23至25和30中加入2.8毫摩尔的乙酰苯，在实施例26和27中加入3.2毫摩尔的对-巯基乙酰苯。对于反应时间来说，实施例23至29为6小时，实施例30为19小时。结果列于表Ⅵ中：
表Ⅵ
选择性%
实施例 转化率% 布洛芬 3-IPPA IBS HE
23 99 43 16 tr 20
24 99 56 14 tr 9
25 99 76 12 0 11
26 99 65 13 1 18
27 99 75 21 tr 4
28 99 72 18 tr 6
29 97 48 7 tr 40
30 95 26 9 tr 47
表Ⅵ的结果表明许多溶剂都可用于本发明的方法。然而，酮和环醚得到的布洛芬的产率比乙腈要高，因为使用乙腈作为溶剂时反应中生成了多于用其他溶剂时产生的重质残物。
比较实施例G
本实施例说明将反应压力降低到低于本发明所需压力最小值的效果。
按照实施例6的操作过程，只是在室温条件下加入28.1公斤/厘米2的CO。此外，加入了3.2毫摩尔对-巯基乙酰苯。反应时间为6小时。IBPE的转化率为97%，产物各组份的选择性分别是布洛芬20%、3-IPPA3%、IBS24%、和HE19%。这些结果说明，如果压力低于35.2公斤/厘米2，将导致布洛芬的产率有相当大的下降，而增加了4-异丁基苯乙烯的生成。
实施例31和32，比较实施例H至J
这些实施例说明改变催化剂组成的效果。
根据实施例16的操作过程，只是对于反应时间来说，实施例31、32、I和J为6小时，实施例H为4.5小时。在实施例31中催化剂是分别加入的0.44毫摩尔PdCl2和1.9毫摩尔三苯膦（PPh3）;在实施例32中，催化剂是分别加入的0.37毫摩尔的实施例4的络合物和0.7毫摩尔PPh3;在实施例J中催化剂为1克载在活性碳上的5%钯，而没有膦配位体;在实施例Ⅰ中催化剂为8.4毫摩尔PdCl2，没有任何膦配位体，在实施例H中没有使用催化剂。在实施例J中，用25克10%盐酸来代替HBr，在实施例I和J中，溶剂为27毫升的苯。在实施例Ⅰ中，加入了0.6毫摩尔叔-丁基邻苯二酚，而在实施例J中加入了3.2毫摩尔的对-巯基乙酰苯。结果列于表Ⅶ。
表Ⅶ
选择性%
实施例 转化率% 布洛芬 3-IPPA IBS HE
31 99 62 19 tr 11
32 99 51 20 tr 10
H 72 0 0 44 38
I 96 tr 0 86 13
J 94 25 2 14 17
表Ⅶ的结果表明，膦络合物与钯化合物分开加入可以得到的满意的布洛芬产率，但是为了得到满意的布洛芬产率，钯催化剂需要与
一个适当的配位体（而不是CO）络合。这可以通过将实施例31和32的结果与实施例H、I、J相比较来说明，其中在实施例H中没有使用任何催化剂，在实施例I和J中没有使用膦配位体。
实施例33和34与以上实施例相比，使用较高和较低的反应温度。
实施例33和34
根据实施例16的操作过程，只是反应时间为6小时，而在实施例33中反应温度为150℃，而实施例34则为100℃。结果列于表Ⅷ。
表Ⅷ
选择性%
实施例 转化率% 布洛芬 3-IPPA IBS HE
33 99 75 18 tr 6
34 99 69 11 tr 8
实施例35和38说明与以上实施例相比较，使用较高的和较低的CO操作压力。
实施例35至38
根据实施例16的操作步骤，只是在每个实施例中反应压力变化，所使用的压力和所得到的结果列于表Ⅸ中。
表Ⅸ
选择性%
实施例 压力，磅/英吋2转化率% 布洛芬 3-IPPA IBS HE
35 1200 99 71 12 0 9
（84.4）＊
36 1000 99 69 16 0 4
（70.4）＊
37 700 99 74 12 tr 11
（49.3）＊
38 600 99 58 16 tr 13
（42.2）＊
＊注：括号中数据的单位是公斤/厘米2
实施例39至41说明，在最初的反应开始后，重新加入附加量的IBPE。
实施例39至41
按照实例16的操作过程，只是在实施例39中，用27毫升丙酮作为溶剂，而不是使用甲乙酮，在加入最初的56毫摩尔IBPE后，在30分钟内，再加入附加的196.8毫摩尔IBPE，总反应时间为4.3小时。在实施例40中，在加入最初的56毫摩尔后1小时内，再加入附加的56毫摩尔IBPE，总反应时间为6.5小时。实施例41类似于实施例40，只是溶剂为27克丙酮，总反应时间为7小时。结果列于表Ⅹ中。
表Ⅹ
选择性%
实施例 转化率% 布洛芬 3-IPPA IBS HE
39 99 48 16 18 9
40 99 80 19 tr 5
41 99 73 20 2 13
实施例39至41的结果表明，在加入最初的IBPE后，在反应中可以再加入附加量的IBPE，而布洛芬的产率不会降低到不希望的程度。
实施例42至50
这些实施例说明了在催化剂的PdCl2（PPh3）2相对于IBPE取不同用量的条件下IBPE经羰基化反应生产布洛芬的方法（同时改变CO压力）。
这些实施例均在300毫升的高压釜中进行。在高压釜中加入112毫摩尔IBPE，54毫升作为有机溶剂的甲乙酮（MEK）、50克10%盐酸水溶液（产生恒定的摩尔比H+/IPBE＝1.22，H+/H2O＝0.055）并改变催化剂用量。反应釜用CO加压至在反应温度下足以得到指标压力。将物料加热，在这些实施例中，温度为125℃。由于在反应过程中，CO被吸收，所以在反应器需加入CO以保持所需的压力。在强有力的搅拌条件下，保持反应温度至所需的时间。催化剂的用量（毫摩尔数）、钯与IBPE（Pd∶IBPE）摩尔比、反应时间和压力以及用IBPE的百分转化率，布洛芬（IBU）、3-（4′-异丁苯基）丙酸（3-IPPA）、4-异丁基苯乙烯（IBS）和重质残液（HE）的百分选择性来说明的反应结果均列于表Ⅺ中。这些结果及以后的实施例的结果都由GLC法测定，该方法灵敏误差为约±5%，这就解释了为什么在某些实施例中单个的选择性和/或选择性总和超过100%。
实施例51至61
这些实施例说明在IBPE羰基化生产布洛芬的过程中，使用了不同的氢离子对IBPE和钯对IBPE的比率。
根据实施例42至50的操作过程，使用54毫升MEK作为有机溶剂，不同量的IBPE和催化剂、25克20%的HCl（H+/H2O＝0.124）或50克10%的HCl（H+/H2O＝0.055），以及不同的压力和反应时间。反应条件和结果列于表Ⅻ。
实施例62至66
这些实施例说明在IBPE羰基化反应生产布洛芬过程中，不使用任何有机溶剂。
根据实施例42至61的操作过程，使用336.0毫摩尔IBPE，25克20%的盐酸（H+/IBPE＝0.41，H+/H2O＝0.124）或14克36%的HCl（H+/IBPE＝0.41，H+/H2O＝0.278），0.260毫摩尔催化剂（Pd∶IBPE＝1∶1292），并且不加任何有机溶剂。反应温度为125℃，反应时间为2小时，其他反应条件和结果列于表ⅩⅢ中。
表ⅩⅢ
选择性%
实施 盐酸 压力 转化 布洛芬 3-IPPA IBS HE
例 %/克 磅/英吋2率%
62 20/25 2000 98 41.1 1.7 1.4 38.2
（141）＊
63 20/25 2000 99 94.8 3.1 0.2 1.2
（141）＊
64 20/25 3000 99 62.8 1.8 1.1 25.1
（211）＊
65 36/14 2000 99 52.2 2.1 2.1 20.2
（141）＊
66 36/14 2000 99 77.9 2.9 1.4 9.2
（141）＊
＊注：括号中数据的单位是公斤/厘米2
实施例67至70
这些附加实施例说明在由IBPE经羰基化反应制备布洛芬过程中，在存在或不存在有机溶剂条件下，使用氢溴酸作为氢离子和卤素离子源。
按照实施例42至66的操作过程，使用不同量的IBPE和MEK溶剂（包括不使用）、16.2%HBr（H+/H2O＝0.043）或20%HBr（H+/H2O＝0.056）和催化剂。反应温度为125℃。反应条件和结果列于表ⅩⅣ中。
实施例71至75
这些实施例说明，在本发明中用IBPE经羰基化反应生产布洛芬的过程中，使用至少一个略微不同于实施例42至70所示的反应条件的特殊条件，其中包括反应温度140℃（实施例71和72），氢气用量接近本发明的低限（实施例73、74和75）、使用11%的HCl（H+/H2O＝0.061）和使用二噁烷（DIOX）作为溶剂（实施例74和75）。
按照实施例40至70的操作步骤，使用上段描述的特殊条件，这些条件和结果列于表ⅩⅤ中。
实施例76至98
这些实施例说明根据本发明，在使用4升的高压釜和不同的反应条件时，由IBPE羰基化制备布洛芬的方法，上述反应条件包括较高的钯与膦配位体的摩尔比和低至5%（H+/H2O＝0.026）的HCl浓度。
根据实施例42至70的操作过程，使用4升高压釜，使用HCl作为酸，MEK作为溶剂或不使用溶剂。只是催化剂以氯化钯Pdcl2和三苯膦PPh3单独加入，Pd∶P的比率在公开的极限范围内。这些特殊的条件，包括钯与膦与IBPE（Pd∶P∶IBPE）的摩尔比均列于表ⅩⅥ中。
实施例K和L在类似于日本专利特开昭59〔1984〕-95238的比较实施例11的条件下进行，上述日本专利包含了作为产物的布洛芬。
实施例K
使用300毫升的高压釜，按照实施例42至75的操作过程，只是起始原料为84.3毫摩尔的IBPE，酸为8%HCl（4.0克，8.8毫摩尔），H+/IBPE摩尔比为0.10，使用0.471毫摩尔催化剂，溶剂为61克二噁烷，CO压力为120公斤/厘米2（表压），反应温度为110℃，反应时间为5.5小时。IBPE转化率为60%，产物选择性为布洛芬38.6%，3-IPPA1.4%，IBS2.4%和HE59.3%。
实施例L
根据实施例K的操作过程，只是使用112毫摩尔IBPE、6克8%HCl（H+/IBPE＝0.10）和82克二噁烷。IBPE转化率为68%，选择性为布洛芬42%，3-IPPA0.1%，IBS2.1%和HE43.5%。
实施例K和L的结论证实，日本专利的条件，其中包括所存在的离解的氢离子和卤素离子量显著地低于本发明所需的最小值，将得到很低的布洛芬产率。
Claims (18)
1、一种由1-(4′-异丁苯基)乙醇(IBPE)与一氧化碳经羰基化反应制备布洛芬的方法，反应在酸性含水介质中，在至少约10℃温度及至少约35.2公斤/厘米2(500磅/英寸2)(表压)一氧化碳压力下进行，并存在(1)一种主要由钯化合物组成的催化剂，其中，钯的化合价是0至2，钯与至少一个易溶于反应介质有机相的酸性稳定的单齿膦配位体络合，当把与IBPE的摩尔比低于约1∶10000时，在上述钯化合物和配位体中，磷/钯的摩尔比至少为2∶1；(2)从在稀释的水溶液中基本上完全可离解的酸中离解的氢离子，氢离子与加入反应区域的IBPE的摩尔比至少为约0.15，氢离子与水的摩尔比至少为约0.026；和(3)离解的卤素离子，卤素离子与加入反应区域的IBPE的摩尔比至少为约0.15。
2、根据权利要求1的方法，其中上述配位体为三（有机基）膦。
3、根据权利要求2的方法，其中上述配位体为三苯膦。
4、根据权利要求3的方法，其中所说的催化剂是双（三苯膦）二氯钯络合物。
5、根据权利要求1的方法，其中所说的氢离子和卤素离子源是卤化氢。
6、根据权利要求5的方法，其中所说的卤化氢是氯化氢。
7、根据权利要求5的方法，其中所说的卤化氢是溴化氢。
8、根据权利要求1的方法，其中在羰基化过程中，存在一种有机溶剂，当所说的钯以零化合价的状态加入系统时，所说的溶剂是一种非烃类溶剂。
9、根据权利要求8的方法，其中所说的有机溶剂是酮。
10、根据权利要求9的方法，其中所说的酮是甲乙酮。
11、根据权利要求1的方法，其中IBPE是按下述方法制备的：（a）使异丁苯与乙酰化剂在Friedel-Crafts催化剂存在下反应生成4′-异丁基乙酰苯（IBAP）;（b）在一种加氢催化剂存在下用氢气，或用含有可获得的氢的还原剂还原上述IBAP，得到1-（4′-异丁基苯基）乙醇（IBPE）。
12、根据权利要求11的方法，其中所说的催化剂是双（三苯膦）二氯钯化络合物。
13、根据权利要求11的方法，其中所说的氢离子和卤素离子源是卤化氢。
14、根据权利要求13的方法，其中所说的源是氯化氢。
15、根据权利要求13的方法，其中所说的源是溴化氢。
16、根据权利要求11的方法，其中在所说的羰基化反应中存在一种有机溶剂，如果把以零价状态加入体系中，则上述溶剂是非烃类溶剂。
17、根据权利要求16的方法，其中所说的有机溶剂是甲乙酮。
18、根据权利要求1的方法，其中，（a）所述催化剂包括双（三苯膦）二氯钯络合物;（b）离解的氢离子和卤素（氯）离子与加入的IBPE的摩尔比至少为约0.2;以及（c）其中存在一种溶剂，该溶剂与IBPE的重量比至少为约1.5。
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