FI90861C - Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90861C FI90861C FI881303A FI881303A FI90861C FI 90861 C FI90861 C FI 90861C FI 881303 A FI881303 A FI 881303A FI 881303 A FI881303 A FI 881303A FI 90861 C FI90861 C FI 90861C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ibpe
- hydrogen
- palladium
- examples
- catalyst
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/10—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide
- C07C51/12—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide on an oxygen-containing group in organic compounds, e.g. alcohols
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
- B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/824—Palladium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i 90861
MenetelmS ibuprofeenin valmistamiseksi
Tama keksintO koskee uutta menetelmaa ibuprofeenin eli 2-(4’-isobutyylifenyyli)propionihapon valmistamisek-5 si.
Ibuprofeeni on tunnettu ei-steroidinen tulehdus-laake, jonka asemaa on muutettu reseptiiaakkeesta kasi-kauppaiaakkeeksi. Tunnetaan monia eri menetelmia ibuprofeenin valmistamiseksi kayttaen låhtbaineena 4-isobutyy-10 liasetofenonia. Niinpa esimerkiksi GB-patenttijulkaisu 971 700 ja vastaava US-patenttijulkaisu 3 385 886 (kum-mankin patentin haltija Boots Company, PLC) kuvaavat fe-nyylialkaanijohdannaisten, kuten esimerkiksi ibuprofeenin, valmistusta, jossa prosessin ensimmainen vaihe on 15 fenyylialkaanin reaktio asetyylikloridin kanssa alumiini- kloridin ollessa mukana, jolloin syntyy alkyylifenyyli-asetofenonia, joka pannaan sitten osallistumaan johonkin erilaisista jatkoreaktioista halutun johdannaisen aikaan-saamiseksi.
20 JP-patenttijulkaisussa (Kokai) SHO 55 [1980]- 27147, joka julkaistiin 27. helmikuuta 1980 (patentin haltija Mitsubishi Petrochemical Co.), on esitetty aryy-lisubstituoitujen karboksyylihappojen, esimerkiksi a-(4'-isobutyylifenyyli)propionihapon eli ibuprofeenin, muodos-25 tus antamalla aryylisubstituoidun alkoholin, esimerkiksi l-(4'-isobutyylifenyyli)etanolin, reagoida hiilimonoksi-din ja veden kanssa fluorivetykatalysaattorin ollessa mukana.
JP-patenttijulkaisussa (Kokai) SHO 59 [1984]-30 95238, joka julkaistiin 1. kesåkuuta 1984 (patentin hal- tija Mitsubishi Petrochemical Co.), on esitetty fenyyli-etikkahappojohdannaisten, kuten esimerkiksi a-aryylisub-stituoitujen propionihappojen, joissa aryyliryhma voi ol-la elektroneja luovuttavana substituenttina ainakin yhden 35 alkoksyyli-, aryloksi-, hydroksyyli- tai aminoryhm&n si- 2 såltåvd fenyyliryhma, muodostus antamalla bentsyylialko-holijohdannaisen, joka voi olla α-aryylisubstituoitu eta-noli, jossa aryyliryhnrå on sama kuin fenyylietikkahappo-johdannaistuotteessa, reagoida hiilimonoksidin ja veden, 5 alkoholin tai fenolin kanssa palladiumkatalysaattorin ol-lessa mukana. Lis&katalysaattoriksi voidaan lisSta jota-kin hapanta yhdistetta, kuten esimerkiksi kloorivetya, ja voidaan k&yttaa myOs jotakin liuotinta, kuten esimerkiksi bentseenia. Selitysosaan sisdltyy vertailuesimerkki, jos-10 sa ibuprofeenia (ei kuulu tånrån keksinnOn piiriin) saa- daan valmistetuksi hyvin pienelia, so. 17,1 %:n saannolla esitettya menetelmaa kaytettaessa.
JP-patenttijulkaisussa (Kokai) SHO 59 [1984]-95239, joka julkaistiin 1. heinakuuta 1984 (patentin hal-15 tija Mitsubishi Petrochemical Co.), on esitetty a-(6-me- toksi-2-naftyyli)propionihapon muodostus antamalla a-(6-metoksi-2-naftyyli)etyylialkoholin reagoida hiilimonoksidin ja veden kanssa palladiumkatalysaattorin ja happaman yhdisteen, esimerkiksi kloorivedyn, ollessa mukana. Ky-20 seisesså patenttijulkaisussa mainitaan mytts, ettå kdytet-tåesså halogeenia sisaitåmatOnta hapanta yhdistetta ioni-soituvan metallihalogenidin lisaaminen reaktioseokseen on toivottavaa.
Baddely et al., Journal of the Chemical Society 25 1956, 4943-4945, kuvaavat sivulla 4945 4'-isobutyyliase- tonifenonin valmistusta asetyloimalla (Friedel-Crafts-asetylointi) isobutyylibentseeni asetyylikloridilla kayt-taen katalysaattorina alumiinikloridia.
JP-patenttijulkaisussa (ensimmainen julkistus) 60 30 [1985]-188643 on esitetty p-isobutyyliasetofenonin val- mistus asetyloimalla isobutyylibentseeni kayttaen asety-loivana aineena asetyylifluoridia, joka valmistetaan antamalla etikkahappoanhydridin reagoida fluorivedyn kanssa, ja katalysaattorina fluorivedyn ja booritrifluoridin 35 yhdistelmaa.
Il 90861 3 JP-patenttijulkaisussa (Kokuku) SHO 56 [1981]-35659, joka julkaistiin 4. syyskuuta 1987 (patentin halti ja Ferral International! Societe Annonium), on esitet-ty vedetOn menetelma 2-(4'-isobutyylifenyyliJpropionihap-5 poesterin valmistamiseksi kasittelemaiia l-(4'-isobutyylifenyyli )etanoli (1BPE) hiilimonoksidilla alkanolia ja katalysaattoria, kuten esimerkiksi palladium(trifenyyli-fosfiini)dikloorikompleksia, sisåltavassa liuoksessa.
Liuos voi sisaitaa myOs enintaan 10 % mineraalihappoa, 10 kuten esimerkiksi kloorivetya. On kuitenkin havaittu, etta 10 %:isen mineraalihapon kåyttO johtaa hyvin alhai-seen pH-arvoon reaktiovaiiaineessa, mika vuorostaan va-hentaa saantoa ja edistaa sivutuotteiden muodostumista ja lisaksi saa aikaan hyvin sydvyttavan atmosfaarin. Mainit-15 tu tunnettu menetelma liittyy estereiden valmistukseen oleellisesti vedettdmassa reaktiovaliaineessa.
Esilia oleva keksintd koskee menetelmaa ibuprofee-nin valmistamiseksi karbonyloimalla 1-(4'-isobutyylifenyyli )etanoli (IBPE) hiilimonoksidilla happamassa, vesi-20 pitoisessa valiaineessa lampdtilassa vahintaan noin 10°C ja hiilimonoksidipaineessa vahintaan noin 35 bar, jolloin lasna on (1) katalysaattori, joka koostuu oleellisesti palladiumyhdisteesta, jossa palladiumin valenssi on 0 - 2 ja joka on muodostanut kompleksin ainakin yhden happosta-25 biilin yksihampaisen, reaktiovaiiaineen orgaaniseen faa-siin sekoittuvan fosfiiniligandin kanssa. Menetelmaile on tunnusomaista, etta palladiumyhdisteen ja ligandin fosfo-ri/palladium-moolisuhde on vahintaan noin 2:1, kun pal-ladiumi/IBPE-moolisuhde on sellainen, etta palladium « 1 30 ja IBPE = 10 000 tai suurempi, ja etta lasna on (2) dis-sosioituneita vetyioneja, jotka ovat peraisin laimeassa, vesipitoisessa liuoksessa oleellisesti taydellisesti ionisoituvasta haposta, niin, etta vetyionien ja reaktio-vydhykkeeseen lisatyn IBPErn valinen moolisuhde on vahin-35 taan noin 0,15 ja vetyionien ja veden valinen moolisuhde on vahintaan noin 0,026; ja etta lasna on (3) dissosioi-tuneita halogenidi-ioneja niin, etta halogenidi-ionien ja 4 reaktiovyOhykkeeseen lisétyn IBPE:n vaiinen moolisuhde on vdhintaan noin 0,15.
Ilmaisulla "yksihampainen" tarkoitetaan sita, etta ligandimolekyylissa on ennen sen kompleksioitumista pal-5 ladiumin kanssa yksi ainoa fosfiinifosforiatomi. Ilmaisu "reaktiovMliaineen orgaaniseen faasiin sekoittuva" tar-koittaa sita, etta ligandi ei muodosta kompleksia sellai-sen liukenemattoman substraatin, kuten esimerkiksi poly-meerin, kanssa, joka estaa sen sekoittumisen vapaasti or-10 gaaniseen faasiin.
Karbonyloitumisreaktio tapahtuu yhtaiOn (I) mukai- sesti: CH3 CH3 CH3 ch 0
15 CH3™CH2-<^rCH-OH . CO
(I) 20 Karbonylointireaktiossa voi olla lasna vetta esi merkiksi noin 10 - 600 %, edullisesti noin 15 - 100 %, IBPE:n alkumassasta laskettuna; reaktioiampOtila voi olla esimerkiksi noin 10 - 225 °C, edullisesti noin 70 -175 °C; hiilimono-oksidipaine voi olla esimerkiksi noin 25 35 - 350 bar, edullisesti noin 49 - 210 bar; ja kokonais- reaktioaika voi olla esimerkiksi noin 0,1 - 24 tuntia, edullisesti noin 1-6 tuntia.
Eraita kayttbkelpoisia palladiumkatalysaattoreita, joissa palladium on kompleksoitunut sopivan ligandin 30 kanssa, ovat palladiumin bis(trifenyylifosfiini)dikloori- kompleksi, bis(tributyylifosfiini)dikloorikompleksi, bis-(trisykloheksyylifosfiini)dikloorikompleksi, biallyyli-(trifenyylifosfiini)dikloorikompleksi, (trifenyylifosfiini )piperidiinidikloorikompleksi, bis(trifenyylifosfiini)-35 dikarbonyylikompleksi, bis(trifenyylifosfiini)diasetaat- tikompleksi, bis(trifenyylifosfiini)dinitraattikompleksi, bis(trifenyylifosfiini)sulfaattikompleksi, tetrakis(tri- li 90861 5 fenyylifosfiini)kompleks! ja kompleksit, joissa osa li-gandeista on hiilimonoksidiligandeja, kuten esimerkiksi klorokarbonyylibis(trifenyylifosfiini)kompleksi. Eras so-piva katalysaattori on myOs jollakin sopivalla kataly-5 saattorin kantoaineella, kuten hiilelia, alumiinioksidil-la silikalla tal reaktion olosuhteita kestavalia inertilla polymeerilla, oleva palladiummetalli, joka on komplek-soitunut yhden tai useamman edelia esitetyn ligandin kanssa.
10 Palladiumisuolat ja fosfiinilignadit, joista edel ia esitetyt katalysaattorikompleksit muodostuvat, voidaan lisata reaktiovyiihykkeeseen mybs erikseen. Siina tapauk-sessa lisattava ligandimaara on edullisesti riittava muo-dostamaan lasna olevan palladiumin kanssa sellainen kom-15 pleksi, etta moolisuhde P:Pd on vahintaan. noin 1:1 mooli-suhteen PdrIBPE ollessa vahintaan noin 1:5000. Kun vii-meksi mainittu suhde on sellainen, etta Pd = 1 ja IBPE * 10000 tai suurempi, fosfiiniliganda on kuitenkin tarpeen kayttaa sen verran ylimaarin, etta suhde P:Pd on vahin-20 taan noin 2:1.
Katalysaattorikompleksia voi olla mukana sellainen maara, etta palladiumin suhde ( moolisuhde) IBPE:hen on esimerkiksi noin 1:25 - 1:20.000, edullisesti noin 2:150 - 1:10.000 ja edullisimmin noin 1:1000 - 1:6000.
25 Dissosioituneet vetyionit ja halogenidi-ionit voi- vat edullisesti olla kloorivetyna, bromivetyna tai jodi-vetyna reaktioseokseen lisattyja. On kuitenkin myOs mah-dollista lisata erillisia vetyionien ja halogenidi-ionien lahteita. Vetyionien lahteena voidaan esimerkiksi kayttaa 30 muita laimeana vesiliuoksena taydellisesti ionisoituvia happoja, esimerkiksi epaorgaanisia happoja, kuten rik-ki-, fosfori- tai polyfosforihappoa, tai orgaanisia happoja, esimerkiksi sulfonihappoja, kuten p-tolueenisulfo-ni- tai metaanisulfonihappoa, tai tri-kloorietikkahappoa.
35 Vastaavasti halogenidi-ionien lahteina voidaan kayttaa muita vesiliukoisia, ionisoituvia halogenidiyhdisteita, 6 kuten esimerkiksi halogenidisuoloja, jolden kationi ei håiritse reaktiota, esimerkiksi alkalimetallihalogenide-ja, kuten kalium-, natrium- ja litiumklorideja, -bromide-ja ja -jodideja. Vetyionien ja halogenidi-ionien suhde 5 IBPE:ehen (moolisuhteet HVlBPE ja X~/IBPE) voi kumpikin olla esimerkiksi noin 0,15 - 5, edullisesti noin 0,3 -2,0.
Joissakin tapauksissa saattaa olla edullista kdyt-taa reaktiossa orgaanista liuotinta, vaikka se ei olekaan 10 vaittamatOnta prosessin toteutuskelpoisuuden kannalta. KSyttOkelpoisia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi ketonit, kuten metyylietyyliketoni, asetoni, 2-pentanoni, 3-pentanoni ja asetofenoni, aromaattiset hiilivetyt, kuten bentseeni ja tolueeni, seka sykliset eetterit, kuten 15 tetrahydrofuraani ja dioksaani. Mikali liuotinta kayte-taan, ketonit ja eetterit ovat edullisia. Jos systeemiin lisattavat katalysoiva palladium on metallisessa tilassa eli sen valenssi on nolla [Pd(0>], mahdollisesti kaytet-tavan liottimen tulisi olla muu kuin hiilivety. Liuotinta 20 voi olla mukana sellainen måara, etta sen ja IBPE:n mas-sasuhde on esimerkiksi noin 0 - 1000:1, edullisesti noin 0 - 10:1.
Reaktiossa voi myOs olla lasna epaorgaanista suo-laa. KåyttiSkelpoisia epSorgaanisia suoloja ovat esimer-25 kiksi happea ja rikkia, fosforia, alumiinia tai piita si-saitavia anioneja, joita ovat sellaiset anionit kuten ve-tysulfaatti, pyrosulfaatti, ortofosfaatti, pyrofosfaatti, aluminaatti ja silikaatti, seka sellaisia kationeja kuin natrium, kalium, kalsium, magnesium ja muut reaktiota 30 hairitsemattOmat kationit, esimerkiksi ammonium ja alkyy-liammonium, kuten tetrabutyyliammonium, tuottavat suolat. MyOs muita epaorgaanisia suoloja, kuten esimerkiksi kal-siumkloridi, voidaan lisata. Epaorgaanista suolaa, mikali sellaista kaytetaan, on yleensa mukana esimerkiksi noin 35 0,1 - 50 paino-%, edullisesti noin 1-20 paino-%, koko panoksesta.
li 90861 7
Joissakin tapauksissa reaktion aikana saattaa muodostua ei-toivottuja raskaita jakeita, minka mahdolli-sesti aiheuttaa jokin polymeroituminen, jonka mekanismin luonnetta ei tunneta. Sen vuoksi saattaa olla edullista 5 sisaltaa reaktiomassaan polymeroitumisen inhibiittoria.
Tahån tarkoitukseen soveltuvia inhibiittoreita ovat esi-merkiksi t-butyylikatekoli, hydrokinoni, m-dinitrobent-seeni, N-nitrosodifinyleenidiamiini, pikriinihappo , natri-umsulfiitti, kinhydroni ja vastaavat. Mikali inhibiitto-10 ria kaytetaan , sita voidaan lisata. esimerkiksi noin 0,1 ΟΙ 5 paino-%, edullisesti noin 0,1-5 paino-%, IBPE:n massas-ta.
Edella mainittujen lisaksi reaktioseokseen voidaan lisata muita lisaaineita ja ligandeja , esimerkik-15 si asetofenonja ja p-merkaptoasetofenonia. Viimeksi mainitut lisaaineet vaikuttavåt kayttokelpoisilta halut-taessa nostaa talla menetelmalla saavutettavaa ibuprofee-nin ja vastaavan lineaarisen isomeerin, so. 3-(4'-isobu-tyylifenyyli)propionihapon (3-IPPA), suhdetta.
20 IBPE, jota kaytetaan ibuprofeenin valmistamiseen taman keksinnSn mukaisella menetelmalla, voidaan valmis-taa milla tahansa monista eri tavoista. Edullisesti ibuprofeenin tuottamiseen karbonylointireaktiolla kui-tenkin yhdistetaan menetelma, jossa IBPE valmistetaan 25 isobutyylibentseenista antamalla viimeksi mainitun rea-goida (Friedel-Crafts-reaktio) asetyloivan aineen kanssa 4'-isobutyyliasetofenonin (IBAP) aikaansaamiseksi, joka IBAP sitten pelkistetaan vedylla jonkin hydrauskataly-saattorin ollessa mukana tai kaytettavissa olevaa vetya 30 sisaltåvålla pelkistimellS, jolloin saadaan IBPE.
Isobutyylibentseenin Friedel-Crafts-asetyloitu-minen, jolloin syntyy 4'-isobutyyliasetofenonia, tapah-tuu yhtSlon (II) mukaisesti: 8 CH CH, CH, I 3 _ kataly- | 3 — | 3 ch3chch2-(^\ ♦ ch3cox saattorj—-ch3chch2_/Q^_ c-o + hx cii) jossa X on asetyloivina aineina tunnetuista yhdisteistS 5 asetyyliryhmån poiston jalkeen jSljelle jaavå ryhmå. X voi olla esimerkiksi hydroksyylj, asetoksyyli tai halo-genidi, mm. kloridi, fluoridi tai bromidi. Kåyttdkel-poisia asetylointiaineita ovat esimerkiksi etikkahappo, efcikkahappoanhydridi, asetyylifluoridi, asetyylikloridi, 10 asetyylibromidi, metyyliasetaatti ja keteeni, jota syntyy, kun edella mainituista asetyloivista aineista lohkeaa HX:a ennen asetyloitumisreaktiota. Asetylointiaineita voidaan kayttaS esimerkiksi noin 1-4 moolia, edullises-ti noinl,1-2,0 moolia, kutakin kaytettavSå isobutyyli-15 bentseenimoolia kohden.
Friedel-Crafts-katalysaattori voi olla vety-fluoridi tai jokin muu alalla Friedel-Crafts-reaktiossa tehokkaasti tunnettu katalysaattori, esimerkiksi alumii-nikloridi, sinkkikloridi tai booritrifluoridi. Toteutet-20 taessa reaktio isobutyylibentseeni, asetyloiva aine ja katalysaattori voidaan laittaa korroosionkeståvaån reak-toriin ja seosta pidetaan esimerkiksi noin 0-120°C:n låmpStilassa noin 0,5-5 tuntia. Paine ei ole ratkaiseva, ja voidaan kåyttåå ilmakehan painetta tai autogeenista 25 painetta. Kåytettaessa katalysaattorina HF :a se voidaan lisata nesteena tai kaasuna alan ammatti-ihmisille tut-tua kasittelytekniikkaa kavttSen. Reaktio toteutuksessa voidaan kayttSS jotakin inerttiå kaasua, kuten esimerkiksi typpeå, riittavån HF-måarMn pitåmiseksi kosketuksis-30 sa reagoivan nesteen kanssa. HF:a kaytetaan yleenså ylimaarin, esimerkiksi noin 10-100 moolia, edullisesti noin 25-75 moolia, kutakin reaktiovvdhykkeesså alussa lasna olevaa isobutyylibentseenimoolia kohden.
35 li 90861 9 IBAP:n hydraus tai pelkistys IBPE:n muodosta-miseksi tapahtuu yhtålon (III) mukaisesti, jossa yhta-lossa "/57" tarkoittaa hydrauskatalysaattorin mukana ollessa vetykaasua sisåltamaå tai vetyM sisaltavaan pel-5 kistimeen, kuten esimerkiksi natriumboorihydridiin tai litiumalumiinihydridiin, sisaltyvaa kåytettåvisså ole-vaa vetyS: CH, CH, CH- _ CH.
10 I /^Γ\ I 3 [H] I yp\ I
CH3CHCH2—¢0)-C=0-v CH3CHCH2—/Q V-CH-OH (III)
Yhtålossa (III) kuvattu hydraus tai pelkistys voidaan toteuttaa esimerkiksi saattamalla IBAP sellaise-15 naan tai johonkin sopivaan liuottimeen liuotettuna koske-tuksiin hydrauskatalyssaattorin kanssa vedyn ollessa mukana. Liuotin voi olla esimerkiksi metanoli, etanoli, t-butanolif alkoholi-vesiseos, tolueeni, dietyylieette-ri, tetrahydrofuraani tai 1,4-dioksaani, ja IBPE:n ja 20 liuottimen massasuhde voi olla esimerkiksi noin 1:1 -1:100, edullisesti noin 1:2 - 1:20. Hydrauskatalysaat-torina voi olla esimerkiksi siirtymametalli sopivalla kantoaineella. Edullisia siirtymametalleja ovat nikke-li, esimekiksi raneynikkeli, ja jalometallit, esimerkik-25 si palladium, platina, rodium, iridium, rutenium ja osmium, ja eråita sopivia kantoaineita ovat esimerkiksi hii-li, alumiinioksidi, silika ja polymeeriset hartsit. Metallin pitoisuus kantoaineella metallin ja kantoaineen massasuhteena ilmaistuna voi olla esimerkiksi noin 1:100 -30 1:2, edullisesti noin 1:50 - 1:10, ja katalysaattorisys- teemin ja IBAP:n massasuhde on esimerkiksi noin 1:500 -1:2, edullisesti noin 1:30 - 1:5. Reaktiota toteutetta-essa vetypaine voi olla esimerkiksi noin 1,7 - 84 bar, edullisesti noin 6,2 - 22 bar; reaktiolampotila voi olla 35 esimerkiksi roin 10 - 150°C,edullisesti noin 20 - 80°C; 10 ja reaktiolampotila voi olla esimerkiksi noin 0f25 -10,0 tuntia, edullisesti noin 1,0 - 4,0 tuntia. Joissakin olosuhteissa saattaa emaksen Usays eli reaktion passi-vointi olla toivottavaa hydrogenolyysin eståmiseksi.
5 Vaihtoehtona kuvatulle hydrausreaktiolle yhtalds- sa (III) kuvattu pelkistysreaktio voidaan toteuttaa esimerkiksi lisaam SLIS jaåhtytettyyn liuokseen, joka si-saltaa IBAP:ta jossakin alkoholissa, esimerkiksi meta-nolissa, etanolissa tai t-butanolissa, tai eetterissS, 10 kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai dietyylieet-terissa, hitaasti kaytettavissa olevaa vetya sisaltSM pelkistinta, esimekriksi natrium- tai kaliumboorihydri-diS tai litiumalumiinihydridia. Liuos voidaan sitten lammittaa huoneenlåmpotilaan ja kuumentaa palautusjåahdyt-15 tåjån alla kiehuvaksi, esimerkiksi noin 0,5-3,0 tunniksi.
Seuraavista esimerkeista esimerkit 1-98 valai-sevat tSmankeksinnon mukaista menetelmaa, kun taas ver-tailuesimerkit A-L havåinnollistavat olosuhteita ja tu-loksia ainakin yhden olosuhteista ollessa tSman keksinnon 20 piirin ulkopuolella.
Esimerkki 1 valaisee IBAP:n valmistusta asety-loimalla (Friedel-Crafts-asetylointi)isubutyylibentseeni kåyttåen yhtal5n (II) mukaisena asetyloivana aineena etik-kahappoanhydridia (X = asetoksyyli).
25 Esimerkki 1
Hastelloy C-autoklaaviin laitettiin isobutyyli-bentseeniS (254 g, 1,9 mol) ja etikkahappoanhydridiM (385 g, 3,8 mol), ja sen jålkeen autoklaavi jaahdytetiin 5°C:seen ja siihen imettiin alipaine (150 mHg). Lisat-30 tiin vedetonta vetyfluoridia (1877 g, 94 mol), ja au-toklaavin sisaltd kuumennettiin 80°C:seen 3 tunniksi. Vetyfluoridi poistettiin emMsta sisaltMvan kaasunpesurin kautta typpihuuhdontaa kayttaen. Sen jalkeen autoklaa-vin sisalto kaadettiin jaan sekaan, neutraloitiin kali-35 umhydroksidilla pH-arvoon 7 ja uutettiin etyyliasetaatilla.
90861 11
Etyyliasetaattiliuos kuivattiin vedettomållå magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote. Kaasu-nestekromatografian (GLC) avulla todettiin reaktion sujuneen niin,etta isobutyylibentseenin konversio oli 5 85 % ja IBAP:n muodostumisselektiivisyys oli 81 %.
Esimerkki 2 valaisee IBPE:n valmistusta hydraa-malla IBAP kayttaen yhtålQn (III) mukaisena hydrauskata-lysaattorina hiilikantoaineella olevaa palladiumia ja liuottimena metanolia.
10 Esimerkki 2
Ruostumattomasta teraksestå valmistettuun 300 cm3;n autoklaaviin laitettiin 4'-isobutyyliaseto-fenonia (IBAP) (35,2 g, 0,2 mol) 100 ml metanolia ja 5 g katalysaattoria, joka sisalsi 5 % palladiumia 15 hiilikantoaineella. Autoklaavin sisaltS låmmitettiin 8,0 bar:n vetypaineessa 30°C:seen 1 tunnik’si. Tuloksek-si saatu s®os suodatettiin ja metanoli poistettiin pydro-haihduttimella. GLC:n avulla todettiin reaktion sujuneen niin, ettå IBAP:n konversio oli 99,5 % ja IBPE:n muodos-20 tumisselektiivisyys oli 96,6 %.
Esimerkki 3 kuvaa IBPE:n valmistusta hydraa-malla IBAP samankaltaista menettelytapaa kuin esimerkis-sa 2 kayttaen, paitsi etta liuotinta ei kaytetty.
Esimerkki 3 5 25 500 cm :n reaktoriin laitettiin IBAP:ta (225 g, 1,26 mol), 5 % Pd/C-katalysaattoria (10 g, 4,7 mol) ja 2N NaOH:a (0,2 ml). Autoklaavi huuhdottiin kolmesti N2illa (8^0 bar) ja kahdesti J^sllS (0,0 bar). Se pai-neistettiin 9,7 bar:n paineeseen H2:11a ja sen sisal-30 toa sekoitettiin huoneenlampdtilassa, kunnes H2:n kulu-tus lakkasi. Katalysaattori erotettiin suodattamalla pienta piimaapylvastM kayttaen. Raakaseoksen GLC-ana-lyysi osoitti sen sisaltavan 92 % IBPE:ta ja 6,2 % 1-(41-isobutyylifenyyli)etaania. Seos puhdistettiin 35 tislaamalla alennetussa paineessa (kp. 85-88°C/0,5 mmHg), 12 jolloin saatiin IBPE:tå, jonka puhtausaste oli 96-97 %.
Esimerkki 3A valaisee IBPE:n valmistusta hydraaxnalla IBAP:tå 1 tunti yhtålon (III) mukaisesti kåyttåen hydrauskatalysaattorina raneynikkelia ja kåyttå-5 matta liuotinta.
Esimerkki 3A
Ruostumattomasta teråksesta valmistettuun 500 cm^sn autoklaaviin laitettiin IBAPrta (225 g, 1,26 mol) ja raneynikkelia (22,5 g, 0,38 mol). Reaktori 10 huuhdottiin kolmesti N2:llå (8,0 bar) ja kahdesti H2:11S (8,0 bar). Se paineistettiin H2:lla niin, etta 70°C:ssa reaktorin kokonaispaine oli 18,3 bar. Reak-tioseosta sekoitettiin 70°C:ssa kunnes H2 :n kulutus lakkasi (noin 3 tuntia). Tulokseksi saatu seos suodatet-15 tiin. Raakaseoksen GLC-analyysi osoitti IBAP:n konver- sioksi yli 99 % ja IBPE:n ja 1-(4'-isobutyylifenyyli) etaanin muodostumisselektiivisyydeksi 98 % ja vas-taavasti, 1,5 %.
Esimerkit 4-98 valaisevat keksinnSn mukaista 20 menetelmåå ibuprofeenin valmistamiseksi karbonyloimalla IBPE, kun taas esimerkit A-L eivat ole taman keksin-non piiriin kuuluvia.
Esimerkit 4 ja 5 300 cm3;n Hastelloy C-autoklaaviin laitettiin 25 1 -(41-isobutyylifenyyli)-etanolia (IBPE) (10,0 g, 56,0 mmol), PdCl2(PPh3)2:ta (260 mg, 0,37 mmol), 10 %:sta HCl:a (25 g, 68 mmol HCl:a, Η+/Η20 = 0,055) ja bentsee-nia (27 ml). ja se suljettiin ja huuhdottiin kahdesti N2:11S ja CO:11a. Autoklaavi paineistettiin CO:11a 30 56 bar:n paineeseen ja sen sisaltoå kuumennettiin 125- 129°C:ssa 16 tuntia (esimerkki 4) tai 6 tuntia (esimerkki 5) samalla sekoittaen. Autoklaavi jaahdytettiin huoneen låmpotilaan, CO poistettiin ja nayte otettiin talteen. Orgaaninen kerros erotettiin vesikerroksesta, 35 joka pestiin etyyliasetaatilla (75 ml). Orgaaniset faasit li 90861 1 3 yhdistettiin, kuivattiin vedettomållå natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin vihertavaa oljymåistå tuotetta.
Esimerkit 6-10 5 Noudatettiin esimerkkien 4 ja 5 mukaista menet- telytapaa, paitsi ettå autoklaaviin laitettiin myos 11 mmol sulatettua kaliumvetysulfaattia (esimerkki 6), 11 mmol rikkihappoa (esimerkki 7), 11 mmol polyfosfori-happoa (esimerkki 8), 11 mmol kaliumvetysulfaattia seka 10 0,6 mmol tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (esimerkki 9) tai 8 mmol kalsiumkloridia (esimerkki 10) ja bentsee-nin sijasta esimerkissa 10 27 ml metyylietyyliketonia.
Lisaksi lisåttiin esimerkeissa 7, 8 ja 9 myos 2,8 mmol asetofenonia ja esimerkissa 9 0,3 mmol t-butyylikateko- 15 lia. Reaktioaika oli 19 tuntia esimerkeissa 6, 7 ja 8 ja 6 tuntia esimerkeissa 9 ja 10.
Esimerkeissa 4-10 saaduista tuotteista ana-lysoitiin GLC:n avulla ibuprofeeni, 3-(4'-isobutyylife-nyyli)propionihappo (3-IPPA), joka on ibuprofeenin li-20 neaarinen isomeeri, 4-isobutyylistyreeni (IBS) ja raskai-den jakeiden muodostama aineosa (HE), jonka arvellaan koostuvan 4-isobutyylistyreenin polymeereista seka muista korkean kiehumispisteen omaavista yhdisteista.
Tulokset on esitetty taulukossa I, jossa "Konv." tar-25 koittaa IBPErn konversiota prosentteina ja tuotekom- ponenttien nimien alla esitetyt luvut tarkoittavat ky-seisten komponenttien muodostumisselektiivisyyttS prosentteina symbolin "tr" tarkoittaessa hyvin pienta maa-raå kyseista komponenttia.
14
Taulukko I
Selektiivisyys (%)
5 Esimerkki Konv.% Ib orofeeni 3-IPPA IBS HE
4 98 56 26 tr 4 5 99 56 21 tr 7 6 99 69 18 0 6 10 7 98 69 15 tr 5 8 99 70 16 0 4 9 100 67 21 tr 4 10 99 78 23 tr 4
1 5 Vertailues.imerkit A-F
Nåmå esimerkit haviannollistavat sen vaikutus-ta, etta seka dissosioituneita vetyioneja ettå haloge-nidi-ioneja on keksinnon edellyttåmåå mååråå våhemmån (esimerkit A ja B), vetyioneja ei ole riittavasti 20 (esimerkit C ja D), laimeana vesiliuoksena suurin piir- tein tåydellisesti dissosioituvan hapon dissosioitumises-ta peraisin olevia vetyioneja ei ole riittavasti (esimerkki E) tai halogenidi-ioneja ei ole riittavasti (esimerkki F).
25 Noudatettiin esimerkin 6 mukaista menettelytapaa, paitsi etta 10-%:isen HCl:n sijasta kaytettiin vetta (25 g) (esimerkit A-E) tai 29-%;ista H2S04:a (27 ml) (eso.erllo F). Lisaksi esimerkissS F ei kåytetty kali-umsulfaattia; esimerkissS E kaytettiin bentseenin 30 sijasta etikkahappoa (27 ml); esimerkissa C autoklaa- viin laitettiin kloridi-ionien låhteeksi 10 mmol li-tiumkloridia, esimerkissa D 24 mmol litiumkloridia ja esimerkissa E 69 mmol kaliumkloridia; ja esimer-keissa A-D lisattiin myds 0,3 mmol t-butyyli kateko-35 lia, esimerkeissa B ja D 28 mmol asetofenonia ja esi merkissa E 3,2 mmol p-merkaptoasetofenonia. Reaktio-
II
90861 15 aika oli 6 tuntia esimerkeisså A, E ja F, 8 tuntia esi-merkisså B, 7 tuntia esimerkisså C ja 48 tuntia esimer-kisså D. Tulokset on esitetty taulukossa II:
5 Taulukko II
Selektiivisyys (%)
Esim.Konv.(%) Ibuprofeeni 3-IPPA IBS HE
10 a 33 0 0 8 7 B 19 tr 0 2 4 C 64 0 0 7 19 D 68 3 tr 6 37 15 „ E 99 23 54. 2 7 p 5 3 12 69
Taulukossa II esitetyt tulokset osoittavat, 20 etta tietty minimimaarM seka dissosioituneita vety- ioneja, jotka ovat peråisin jostakin laimeana vesiliuok-sena suurin piirtein tåydellisesti dissosioituvasta haposta, etta halogenidi-ioneja ontarpeen huomattavien ibuprofeenisaantojen saavuttamiseksi ja etta 15-20 tun-25 tia pitemmat reaktioajat eivåt luultavasti enaa paranna saantoa.
Esimerkit 11-13 Nåmå esimerkit valaisevat rikkihapon kåyttåmis-tå dissosioituneiden vetyionien låhteenå HCl:n sijasta.
30 Noudatettiin esimerkin 6 mukaista menettelytapaa, paitsi ettå 10-%:inen HC1 kovattiin 40-%:isella rikki-hapolla (25 g, 102 mmol, hVHjO = 0,123) esimerkisså 11 tai 28-%:isella rikkihapolla (25 g, 71 mmol, H+/H20 = 0,073) esimerkeisså 12 ja 13 eikå esimerkisså 35 11 lisåtty lainkaan kaliumvetysulfaattia. Lisåksi 1 6 esimerkissa 11 lisattiin halogenidi-ionien lahteeksi 70 ml natriumkloridia, esimerkissa 12 69 mmol kalium- kloridia ja esimerkissa 13 60 mmol kaliumbromidia; esimerkissa 12 kSytettiin bentseenin sijasta liottimena 5 asetonitriilia (25 ml) ja esimerkissa 13 metyylietyyli-ketonia (25 ml) ; ja esimerkissa 12 lisattiin myos 0t3 mmol t-butyylikatekolia ja esimerkeissa 11 ja 13 2,8 mmol asetofenonia. Reaktioaika oli 19 tuntia esimerkissa 11 ja 6 tuntia esimerkeissa 12 ja 13.
10 Tulokset on esitetty taulukossa III:
Taulukko III
^2 Selektiivisyys (%)
Esim. Konv. (%) Ibuprofeeni_3-IPPA_IBS_HE
11 99 70 16 0 4 12 96 42 6 tr 34 20 23 99 69 9 tr 10
Taulukossa III esitetyt tulokset osoittavat, etta rikkihappo tyydyttava vetyionien IShde, halogenidi-suolat ovat tehokkaita halogenidi-ionien lahteita ja 25 asetonitriili on epatoivottavampi liuotin kuin muut, kos-ka silla on taipumusta aiheuttaa raskaiden jakeiden muo-dostumista ibuprofeenin kustannuksella.
Esimerkit 14-17
Nama esimerkit valaisevat HBr:n kayttamistS dis-30 sosioituneiden vetyioninen ja halogenidi-ionien IShteena.
Noudatettiin esimerkin 6 mukaista menettely-tapaa, paitsi etta 10-%:isen HCl:n sijasta vetyionien ja halogenidi-ionien lahteena kMytettiin esimerkeissa 14, 15 ja 16,2-%:ista HBr:a (25 g, 50 mmol, = 35 0,044) ja esimerkissa 17 22,7-%:ista HBr:a (25 g, 70 mmol, H+/H20 = 0,065); esimerkeissa 16 ja 17 kaytettiin liuot- l! 90861 17 timena metyylietyyliketonia (27 ml) j esime isså 14 lisåt-tiin myos 3,0 mmol t-butyylikatekolia ja esimerkissa 15 3/2 mmol p-merkaptoasetofenonia; ja reaktioaika oli 6 tuntia esimerkeisså 14, 15 ja 17 ja 5,3 tuntia esi-5 merkisså 16. Tulokset on esitetty taulukossa IV:
Taulukko IV
Selektiivisvvs (%)
10 Esimerkki Konv. (%) Ibuprofeeni 3-IPPA_IBS-HE
14 100 85 8 tr 5 15 99 59 3 13 10 16 100 62 14 0 6 15 17 100 69 8 tr 12
Taulukossa IV esitetyt tulokset osoittavat, etta HBr on tyydyttåvå vetyionien ja halogenidi-ionien lahde tåmån keksinnon mukaisiin tarkoituksiin.
20 Esimerkki 18
Noudatettiin esimerkin 17 mukaista menettelvta-paa, paitsi etta HBr-liuoksen sijasta kaytettiin dissosioituneiden vetyionien lahteena 24-%:ista metaa-nisulfonihappoa (34 g, H+/F20 = 0,059) ja halogenidi-io-25 nien lahteeksi lisåttiin 69 mmol natriumbromidia.
IBPE:n konversio oli 99 %, ja tuotekomponenttien muodos-tumisselektiivisyydet olivat seuraavat: ibuprofeenin 71 %, 3-IPPA:n 13 %, IBS:n "tr" ja HE:n 8 %: Tåmån esimerkin tulokset osoittavat, etta metaa-30 nisulfonihappo on tyydyttava vetyionien lahde taman keksinnon mukaisiin tarkoituksiin.
Esimerkit 19-22
Nama esimerkit havainnolUstavat erilaisten lisa-aineiden, joita kasiteltiin aikaisemmin, kayttoa reaktio-35 systeemissM.
18
Noudatettiin esimerkin 6 mukaista menettely-tapaa, paitsi etta esimerkeissa 19, 20, 21 ja 22 lisat-tiin myos 0,3 mmol t-butyylikatekolia, esimerkeissa 20, 21 ja 22, 2,8 mmol asetofeninia ja esimerkissa 5 22 3,2 mmol p-merkaptoasetofenonia; ja reaktioaika oli 15 tuntia esimerkissa 18, 20 tuntia esimerkeissa 20 ja 21 ja 19 tuntia esimerkissa 22. Tulokset on esi-tetty taulukossa V:
10 Taulukko V
Selektiivisvys (%)
Esimerkki Konv. (%) Ibuprofeeni--— 15 19 98 -49 20 0 6 20 98 74 704 21 98 69 503 22 100 82 4 tr 8 20
Esimerkit 23-30
Nama esimerkit haviannollistavat erilaisten liuottimien kayttamista tamStt.keksinnSn mukaisessa mene-25 telmassS.
Noudatettiin esimerkin 8 mukaista menettely-tapaa, paitsi etta bentseeniliuotin korvattiin muil-la liuottimilla (27 ml kutakin) seuraavastis tolueeni (esimerkki 23), tetrahvdrofuraani (esimerkki 24), diok-30 saani (esimerkit 25 ja 26), asetoni (esimerkki 27), me-tyylietyyliketoni ( esimerkki 28) ja asetonitriili (esimerkit 29 ja 30); ja esimerkisså 25 kaytettiin 36 g 10-%:ista HCl:a. Lisaksi lisattiin esimerkeissa 23-25, 29 ja 30 myos 0,3 mmol t-butyvlikatekolia, esimerkeissa 35 23-25 2,8 mmol asetofenonia ja esimerkeissa 26 ja 27 3,2 mmol. p-merkaptoasetofenonia; ja reaktioaika oli
II
90861 19 6 tuntia esimerkeisså 23-29 ja 19 tuntia esimerkissa 30.
Tulokset on esitetty taulukossa VI:
Taulukko VI 5
Selektiivisyys (%)
Esimerk- Konv.(%) Ibuproteeni 3-ipPA IBS
ki * -- 23 99 43 16 tr 20 10 24 99 56 14 tr 9 25 99 76 12 0 11 26 99 65 13 1 18 27 99 75 21 tr 4 15 28 99 72 18 tr 6 29 97 48 7 tr 40 30 95 26 9 tr 47 20 Taulukossa VI esitetyt tulokset osoittavat, etta taman keksinnon mukaisessa menetelmSssa voidaan kåvttaå monenlaisia liuottimia. Ketonit ja sykliset eetterit nayttavat kuitenkin johtavan parempiin ibu-profeenin saantoihin kuin asetonitriili, jolla on tai-25 pumus aiheuttaa raskaiden jakeiden muodostumista suu-renunassa maarin kuin muilla liuottimilla.
Vertailuesimerkki G
TåmS esimerkki havainnollistavat sen vaikutusta, etta reaktiopaine alenee taman.keksinnSn edellyttaman 30 vahimmaispaineen alaouolelle.
Noudatettiin esimerkin 6 mukaista menettelytapaa, paitsi etta reaktori paineistettiin CO:11a 29 bar:n pai-neeseen huoneen lamndtilassa. Lisaksi lisattiin 3,2 mmol p-merkaptoasetofenonia ja reaktioaika oli 6 tuntia.
35 IBPE:n konversio oli 97 %, ja tuotekomponenttien muodos- 20 tumisselektiivisyydet olivat seuraavat: ibuprofoenin 20 %, 3-IPPA:n 3 %, IBS:n 24 % ja HE:n 19 %. Namå tulokset osoittavat, etta 35 bar:a pienemmån paineen kaytto johtaa ibuprofeenin saannon huomattavaan piene-5 nemiseen ja 4-isobutyylistyreenin muodostumien lisåan-tymiseen.
Esimerkit 31 ja 32 seka vertailuesimerkit H-J Tamå esimerkki havainnollistaa katalysaattorin koostumuksen muuttumisen vaikutusta.
10 Noudatettiin esimerkin 16 mukaista menettelyta- paa, paitsi etta reaktioaika oli 6 tuntia esimerkeissa 31, 32, I ja J ja 4,5 tuntia esimerkissa H; ja kataly-saattorina oli 0,44 mmol PdC^Ja ja 1,9 nunol trifenyyli-fosfiinia (PPh^) erikseen lisattyina esimerkissa 31, 15 0,37 mmol esimerkin 4' mikkaista kompleksia 0,7 mmol PPh^sa erikseén lisattyina esimerkissa 32; 1 g kataly-saattoria joka sisalsi 5 % palladiumia hiilikantoaineel-la ilman mitaan fosfiiniligandia, esimerkissa J ja 8,4 mmol PdC^sa ilman mitaan fosfiiniligandia esimerkis-20 sa I. Esimerkissa H ei kaytetty lainkaan katalysaatto-ria. HBr:n sijasta esimerkissM J kåytettiin happona 25 g 10-%;ista HCl:a, ja liuottimena oli esimerkeissa I ja J 27 ml bentseenia. Esimerkissa I lisattiin myos 0,6 mmol t-butyylikatekolia, kun taas esimerkissa J 25 lisattiin 3,2 mmol p-merkaptoasetofenonia. Tulokset onesitetty taulukossa VII: il 90861 21
Taulukko VII
Selektiivisvvs (%)
Esi~ Konv. Ibupro- c merkki (%) teeni „ _
5 3-TPPA IBS HE
31 99 62 19 tr 11 32 99 51 20 tr 10 H 72 0 0 44 38 10 I 96 tr 0 86 13 J 94 25 2 14 17
Taulukossa VII esitetyt tulokset osoittavat, etta fosfiiniligandi voidaan lisata palladiumyhdis-15 teestå erillisena .ja silti saavutetaan tyydyttava ibu- profeenin saanto mutta etta tyydyttåvien ibuprofeenisaan-tojen saavuttaminen edellyttSS palladiumkatalysaatto-ria, joka sisaltaa sopivan ligandin, joka on muu kuin CO. Tåmån osoittavat esimerkkien 31 ja 32 tulokset suh-20 teessa vertailuesimerkkien Η, I ja J tuloksiin, joista esimerkeista esimerkissa H ei kaytetty minkaanlaista katalysaattoria ja esimerkeissa I ja J ei kaytetty mitaan ligandia.
Esimerkit 33 ja 34 havainnollistavat aikaisem-25 missa esimerkeissa kaytettyjen korkeampien ja alempi-en reaktiolampotilojen kMyttoa.
Esimerki 33 ja 34
Noudatettiin esimerkin 16 mukaista menettely-tapaa, paitsi etta reaktioaika oli 6 tuntia ja reak-30 tiolampotila oli 150°C esimerkissa 33 ja 100°C esimerkissa 34. Tulokset on esitetty taulukossa VIII: 22
Taulukko VIII
Selektiivisyys
Esimerkki Konv.(%) Ibuprofeeni 3-IPPA IBS HE 5 33 99 75 18 tr 6 34 99 69 11 tr 8
Esimerkit 35 ja 38 havainnollistavat aikai- semmissa esimerkeissS kaytettyja korkeampien ja alempi-10 en CO-paineiden kayttoa prosessissa.
Esimerkit 35-38
Noudatettiin esimerkin 16 mukaista menettelyta-paa, paitsi etta paine oli eri kussakin esimerkissS. Kaytetyt paineet ja saavutetut tulokset on esitetty 15 taulukossa IX:
Taulukko IX
Esimerkki Paine Konv. (%) Inkupr§-®kjpp^j^jjS HE^ _(bar)_teeni _ 20 35 84 99 71 12 09 36 70 99 69 16 0 4 37 49 99 74 12 tr 11 38 42 99 58 16 tr 13 25 Esimerkit 39-41 havainnollistavat IBPE:n mSS- rMn suurentamista reaktiopanoksesta sen jSlkeen, kun reaktio on ensin kSynnistynyt.
Esimerkit 39-41
Noudatettiin esimerkin 16 mukaista menettely- 30 tapaa, paitsi etta esimerkissS 39 kSytettiin mieluum- min liuottimena asetonia (27 ml) kuin metyylietyylike-tonia ja alussa tehdyn IBPE-lisayksen (56 mmol) jalkeen lisattLih vielS 30 minuutin jakson aikana 196,8 mmol IBPE:tS ja kokonaisreaktioaika oli 4,3 tuntia. Esimer-35 kissS 40 lisSttiin 56 mmol:n alkulisayksen jSlkeen |j 90861 23 1 tunnin jakson aikana 56 mmol IBPE:tå ja kokonaisre-aktioaika oli 6,5 tuntia. Esimerkki 41 oli aamanlai-nen kuin esimerkki 40, paitsi etrå liuottimena oli 27 g asetonia ja kokonaisreaktioaika oli 7 tuntia. Tulok-5 set on esitetty taulukossa X:
Taulukko X
Selektiivisyys (%)
Esimerkki Konv.(%) Ibuprofeeni 3-IPPA IBS HE
10 39 99 48 16 18 9 40 99 80 19 tr 5 41 99 73 20 2 13 15 Esimerkkien 39-41 tulokset osoittavat, etta alussa reaktoriin laitetun IBPE:n lisåksi reaktioseok-seen voidaan lisåtå lisåå IBPErta ibuprofeenin saannon alenematta ei-toivotun alhaiseksi.
Esimerkit 42-50 20 Nåmå esimerkit valaisevat ibuprofeenin valmis- tusta karbonyloimalla IBPE kåyttåen katalysaattorina vaihtelevia mååriå PdC^ (PPh^) 2 :ta suhteessa IBPE:n mååråån ja vaihdellen CO-painetta.
Esimerkeisså kåytettiin 300 ml:n autoklaavia, 25 johon laitettiin 112 mmol IBPE:tå, 54 ml metyylietyyli-ketonia (MEK) orgaaniseksi lisåliuottimeksi, 50 g 10-% dsta HCl:n vesiliuosta (mikå tuotti tulokseksi vakiomoolisuhteet H+/IBPE = 1,22 ja ^/^0= 0,055) ja vaihteleva måårå katalysaattoria. Autoklaavi paineis-30 tettiin CO:11a sellaiseen painetasoon, joka riitti ta-voitereaktiopaineen saavuttamiseen reaktiolåmpotilassa. Autoklaavin sisålto kuumennettiin sitten 125°C:n låmpo-tilaan ja reaktoriin syotettiin CO:a halutun paineen yllåpitåmiseksi, koska CO:a kului reaktiossa. Reaktio-35 låmpotila såilytettiin koko halutun reaktioajan samalla 24 voimakkaasti sekoittaen. Katalysaattorin måara milli-mooleina (Kat.), muodostuneet palladiumin ja IBPE;n moo-lisuhteet (Pd:IBPE) sekå reaktioajat ja -paineet samoin kuin reaktioiden tulokset IBPE:n konversion (Konv.,%) 5 ja ibuprofeenin (IBU), 3-(4'-isobutyylifenyyli)propio-nihapon (3-IPPA), 4-isobutyylistyreenin (IBS) ja raskai-den jakeiden (HE) muodostumisselektiivisyyden (%) muo-dossa ilmaistuina on esitetty taulukossa XI. Nåmå tulokset sekå myohempien esimerkkien tulokset saatiin GLC:llå, 10 jonka virheherkkyys on noin - 5 %. Tåmå selittåå sen, miksi erååt yksittåiset selektiivisyydet ja/tai selek-tiivisyyksien summa on joissakin esimerkeisså yli 100 %.
II
90861 25 <*> 10 SC r^mrinriroOf-Hr-t £>· >* w
. e<Nr>^HCO^M
'Ή CO K · % · V v > OQ «-'Ή^ΓτΓωσ^οοο
Η Η V V
•H 4J Λί Q) < ^ *> Φ a vcnr^co^vor'^r^
CO H
j r^r^OMooooo ro
t^TCtnasocxyoH
’ CiOOocicor-OaN
CQ co£7\r*cor-r**coo>crv
H
H > X r* _ *-·^σ\σ>νοσ\οββσνο\σ\
OdPCtCtØtØiO'i^O'ftOi o x —
X
3 0 - d c v<
2 Ή (0 OOO O’-t^TCT’i CTi LO
(C £ (Τι Γ" Γ-· Γ-- <Τι Ο ΓΟ ΡΊ *-n
’ Ύ—i 1—1 CM
rd Λί —
X
__voonr»r>r>r>r»r> ω a
CQ
L_l
ΐΓΐΐΛΓ'-Γ'-Γ-Γ-Γ-'Γ-'Γ-* fQ OOWWrMrHrHrHiH
^ HHHHHWHHH
rH • 0
Jjp ίΛΙΛΟίηΟνΟ'ΛνΟνΟ ^5 »ΟΓ^σίΓ'Γ'Γ^Γ-Γ*·
ID C HHOOOOOOO
•^ ~~~ ocToooooo o“
•H
i λ; ojri^riri\ør-coo>©
U) ID
w- e 26
Esimerkit 51-61 Nåmå esimerkit haviannollistavat erilaisten vetyionien ja IBPErn sekå palladiumin ja IBPE:n suhtei-den kåyttåmistå ibuprofeenin valmistamisessa karbo-5 nyloimalla IBPE.
Noudatettiin esimerkkien 42-50 mukaista yleis-tå menettelytapaa kåyttåen liuottimena MEK:ta, vaihtele-via IBPE- ja katalysaattorimååriå, joko 25 g 20-%:ista HC1:a (H+/H20 = 0,124) tai 50 g 10-%:ista HCl:a 10 (Η+/Η20 = 0,055) sekå vaihtelevia paineita ja reaktio- aikoja. Reaktio-olosuhteet ja tulokset on esitetty tau-lukossa XII: li 90861 27 fsjVOffvV^VD^'VDrHiHCO^ CO ^ ^ > ·*,*>* v ·» —s rsi *-f
dP
in H fM ΓΗ ιΗ σ. <N IN νβ Ή £Λ *Τ
,.Q
” M rHOOO0>O>-IOOOO
> <N
> w <
>PJ Q* iriVOr^^OOLni/lHr^f'iiN
. Cu ► •***-***%,*fc-“
^ M OrHCNJrHOrHOCMr-ifHrH
•H , •H r*>
4J
n, D
W Q ^^Or^.f'grHi-HOorsJ^iN
'“1 μ ®^σ^σ><τονθΓ^σ\Γ^ο 0) H ^
W
> c «*» O t*> r^c\C\o\^ro\^(^o\^fO\ O\C\O\O\O\O\C0C\O>C\O^
QJ U
c (¾ σ» σ. <n <7\(Τι<Τι {TiO'LDCOLn
•H Æ rn cn cn mmrocN^-«-'O^H
nj -- »-h*-h^-h ^H^H^rn^-nCNCNm
A
H rrt
UJ TO
X ^ ^ •’'-C Π(Ν(Μ(ΝΓΊ<Ν<Ν<Ν<Ν<Ν(Ν 0 ^ ^
X
X ω -<-ιη(Μ(Μ^Η·Η(Ν(ΝίΝ(ΝίΝ D β, >O'0'C^HHC\CTlCl^tri I—( CQ drOlrOfNOJf'liNINfNOJf')
3 M rtr-llHi-tf'JrtrHrti-I .HrH
5 'Π i-llHHi-i<-l>-l>-ll-t>-l>HH
t"1 c.
• vorioovoinooooo 4j ^ ^.r'levor-eovoovo'evo
d o Od-icjrviOiHr'jrMiNiNrM
Λ, g d * t p r » » ' r · ' ooooooooooo fS<H>-lr-l(N(N<HiH<HiH<H \ [gj {MO^rVCOVOVV'JT'V^· + β, d d > Pdf·»»·»·
— c r-tOOOOOOOOOO
M
. ininininooooooo C Γ\]{Ν(Ν(ΝΙΓ|ΐΛΙΠΙΠΙΓ11Πΐη
• — ¢^0 OOOOOOOOOOO
(NNNNHHrtHrtHH
CO <—( ooooooooooo
OiO mmrnm9mmmr + +
OS iN^VTOO^XOXOOOVO
Mg iH<Nnnvor>:nr>r»for» •Hrjnm«HfMr>or»r>r> ε •h »-. (Nn^riftor^eoooi-i [/) LnminiominirjLninvDvo w 28
Esimerkit 62-66 Nåmå esimerkit \alaisevat ibuprofeenin valmis-tamista karbonyloimalla IBPE kayttamatta mitaan lisat-tya orgaanista liuotinta.
5 Noudatettiin esimerkkien 42-61 mukaista menet- telytapaa kåyttåen 336,0 mmol IBPE:tå, joko 25 g 20-%:ista HCL:a (H + /IBPE = 0,41, H + /H20 = 0,124) tai 14 g 36-%:ista HCl:a (H+/IBPE = 0,41 H+/H20 = 0,278) ja 0,260 mmol katalysaattoria (Pd:IBPE = 10 1:1292) ja kåyttåmåttå orgaanista lisaliuotinta. Reak- tiolåmpotila oli 125°C ja reaktioaika 2 tuntia. Muut reaktio-olosuhteet ja tuloket on esitetty taulukossa XIII:
Taulukko XIII .
15 HCl Paine Konv. Se lektilvisyys (%)_
Esi~ \/q (bar) % t3U 3-IPPA T3S ΚΞ merkki_____________— 62 20/25 1 39 98 41,1 1,7’* 1,4 38,2 20 63 20/25 1 39 99 94,8 3,1 0,2 1,2 64 20/25 208 99 62,8 1,8 1,1 25,1 65 36/14 1 39 99 52,2 2,1 2,1 20,2 66 36/14 139 99 77,9 2/9 1,4 9,2 25
Esimerkit 67-70 Nåmå ovat lisMesimerkkeja, jotka valaisevat bromivetyhapon soveltuvuutta vetyionien ja halogenidi-ionien låhteeksi sekå orgaanisen lisåliuottimen olles-30 sa mukana ettå puuttuessa valmistettaessa ibuprofee-nia karbonyloimalla IBPE.
Noudatettiin esimerkkien 42-66 mukaista yleistå menettelytapaa kåyttåen vaihtelevia mååriå IBPE:tå ja MEK-liuotinta (liuottimen puuttuminen mukaan luettuna), 35 16,2-%:ista HBr:a (H+/H20 = 0,043) tai 20-%:ista HBr:a (H+/H20 = 0,056) ja katalysaattoria. Reaktiolåm-p6tila oli 125°C. Reaktio-olosuhteet ja tulokset on esitetty taulukossa XIV: ii 90861 29 co rj η η ^ W * V to
C#3 — *-Η VO OJ
— rH rH
. η (N
>* CO rH I
>1 a v o o cη H-*
♦H
Γ* rH
•h Cn σ» cm oj
+J -i OJ
^ Λ QJ ° 1—1 o o o« r- 0) D r # ·» ·ν.
CO o CO CO o
M VO VO CO
OJ ~ c u •h (tj o o cn σ\ (0 ja m m 0* *—< «Η (T3
Si ^ ^ vo r> oj cm <
CJ oj OJ
>CU H O· 0\ Ch
Q 1ft ^ N N
HH Μ rH rH rH . rH
X ·· ........
Ό rH rH rH rH
o * a; X ve o o 3 . »—i r- r- vo ve
,_l jj 0 n o rvi (M
« 5 * ° °’ ®
&H
\ t3 Φ O* rH i—i + Cu co co fi ^ r tt·
M O O O O
ΙΛ O ΙΠ LO
oi in w * in c \ \ in m m\ cm cm in in
^ VO V£> O O
w iH rH OJ CM
Ui»-H r* ^- © © ω S cm in 2 —
fcj rH o O O O
CU 0 » - · «* fl £ VO OJ o o H £ in rH o n ^ rH ΡΊ r> ε -Η f. co o\ o ω VO VO Ό p> ω 30
Esimerkit 71-75 Nåmå esimerkit valaisevat keksinnom mukaista menetelmåå ibuprofeenin valmistamiseksi karbonyloi-malla IBPE kayttaen ainakin yhta erikoisolosuhdetta, 5 joka on jossakin måårin esimerkkien 42-70 mukaisista olosuhteista poikkeava, kuten esimerkiksi kåyttåen 140°C:n reaktiolåmpotilaa (esimerkit 71 ja 72), la-hempana keksinnon mukaista alarajaa olevaa vetymaåraa (esimerkit 73, 74 ja 75), 11-%:ista HCl:aa (H+/H20 = 10 0,061) tai liuottimena dioksaania (DIOX) (esimerkit 74 ja 75) .
Noudatettiin esimerkkien 42-70 mukaista yleistå menettelytapaa kayttSen erikoisolosuhteita, kuten esimerkiksi edellisessa kappaleessa kuvattuja erikois-15 olosuhteita. Olosuhteet ja tulokset on esitetty tau-lukossa XV: li 90861 31 df>
• Cd f- ΙΠ Γ**· H <N
“ -V O tfl O O
£>i
W to SO H VO Cg CM
»H O · » · *» w
^ h O O cg O O
< •H ft·
Jj ft. P"» in H O OS
^ »H « W · » V
Μ i o rg h »—< «η (D π »~t • (D OS ΙΛ O CO so UJ A os in in cg rg ►—I VO OS CO CO O’ > c o r-· os ^ os os
Os OS Os Os Os
<D M
C <fl <rj o os os os o in jh ^ <n n r·* ro
ftj ^ «-Η rH
ft f0 ^ £ **-1 cg cg cg so so < —
JO
> Q.<0^ooininin B^U^^ntnicg «ίΰτΗΟ^ H H H ^ o .j
^ Μ M <N
V ·· td OS OS OS ^ ^
72 *D0- <N <N (N O O
H Cuts Η iH f< P** P*» i—I H ♦· ·· ·· ·· ··
^ Η Η Η Η H
id
Eh
* r- O O O CD CO
4J Q SO SO SO CO CO
10 E « «V t ^ ME o o o o o
Ns, Cd H H SO O O
-k CU ^ ^ H cg <N
~ C3 · ^ ^ s* ·»
M O O O O O
m in o cg cg »h os Os rt O S N S S \ υ o o o ii >-t
2 ·* <M PJ Μ Η H
\ C _
O O
•H ^ «c v O. Os jj m ir, in \ \
Ns \. Ns X X
U·-" id id Sd O O
3 £ Cd Cd Cd SH M
•H = S S O a ►4 O O O ^ ^ UH m Ψ m ft· O so vo so cg cg CQ g n rs rs r> rs
Hg r> m m Η h ε mrj <h cg η ττ m w p* p* p** r·* p*>
W
32
Esimerkit 76-98 Nåmå esimerkit valaisevat keksinnon mukaista menetelmaa ibuprofeenin valmistamiseksi karbonyloimal-la IBPE kayttaen 4 litran autoklaavia ja vaihtelevia 5 reaktio-olosuhteita, kuten esimerkiksi suurempia Pd:n ja fosfiiniligandin moolisuhteita ja jopa niinkin pien-ta HCl-pitoisuuttakuin 5 % (H+/H20 = 0,026).
Noudatettiin esimerkkien 42-70 mukaista yleista menettelytapaa ja kaytettiin 4 litran autoklaavia, 10 happona HCl:a ja liuottimena MEK:ta tai ei kaytetty lainkaan liuotinta, paitsi etta katalytaattoriksi lisat-tiin erillisina palladiumdikloridia, PdCl2f ja trifenyy-lifosfiinia, PPh^/ sellaiset maårat, ettå suhde Pd:P oli esitetyissa rajoissa. Reaktion erikoisolosuhteet, 15 mukaan luettuina palladiumin, fosfiinin ja IBPE:n moo-lisuhteet (Pd:P:IBPE), on esitetty taulukossa XVI:
II
90861 33 ϋ pH rg o o* o ^ π η η h *-T σ\" W *“* ^ s, rn tø MfMiNOfVjnrHnfM^rtNfMiHiHOCinrsivOP**»
•H hh VVOOOO*-HOOOOOOOr*sO'»HOHrHOOO
> *H < •H &· r-psfvjniTv^Or-iO'^^HOnuif^pvjooriiNoafHtf)
! ) CL
Tj m r-corsirgcNvn^^orgi-i^^r^TvO'-Hr'jpHOOrtcr'i
Λ I <N PM PM rH *H
0) r>
*—I
<D _ *-·Γ«»Νβσ%α>^<ΝπΐΛ*Η^Γ>ίΜσΝσ'β(Λν<Ν\οσ\»-ίίΝ
Tf\ 2 ^ · k V to W ^ ^ ^ ^ ^ ^
Wi O rgcoo^nr'jr-iOinroiHixiCTivci^m^rr^iT'^HinvOvDco hh o\fs,‘®ooææ®o\c\®®tt®mi,'*u‘>op-r-inr-o
éL
/-\ OOOOOOOff'OOOOffNOefflffv^røO^OC'O
Η *ΐΓ (0 ro οοσ\<τι^σ»^α\νο®®®νοοοοαΗ®ο^σ\®® di ,Q r^r-rnrnmrnmm >»ο«£>\£>^οντ>Γ'Γ''Γ-<-ηΓθ r-r^mmv£i ·—" »"H *-H »-H rH >-H i—i rH «-Η rH rH ι-H ^ t ^ t -j ,—j c"
Ji c oomoooino o in in mm© m © o © © c •Η τί irv<Nr»na(M««no«Har»HO*Hnno«HOOOoo tf *C o»-irH(-iiHOiNnjeNcNrMfMnni(Nr>Jn<NiNininrtr» to ar* 00000000000000000000000 WCJ r>r»nr>nmnr,»f-)r,>or,»r>tnininmfnmmor,»r’> Q r—H O rHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHrHiHrHrHrHrHrHrHr-<m
*rd *H
►4 +J
H y p- r* r** rH <h >L ^<*Troooo^oo^cncrta>oo r- r·* © © O <N<N.00000®®r>^<-HC\^^rT-inm0CiCncnc> ►χ* Μ 00ΓΜ<Ν<“Μ®®0©σ»©©®ΡΜΓΜΡΜΓΜΡΜΐη·«Τ^·.-·^ I^S .. OOrHrHrHrHrHrHrHCMOrniN ..........rg N OJ ·· ·· cl « *. » ·· ..................00000 ...... r- r- q m nrinnmnfnnn^nnrirH^rHfH^HiNrvjiNrsiPsi
Ln Η Η Η ^ H ^ pH Η Η H rH H W H ^ _^pL pH rH rH pH rH
Λί 3 — _| * rM ©®o©o©o©©mæ®r>rgiNrgintn©o\cr\r-r- D £ Q ·»·*►«.**· ·»··»»*«* · · » ^ —i uiE ®®®®®®®<NiNcri®®ooocr.oor-fH^p-o
KJ· CL„,£ »H pH «Η <?i Ol «-Η O O
PM
7H <-h O O o r" uo ®®®®»®®©©r>®®^©©©©©o©mmm ^ ^ % * v * % « m » « ^
CmE ΓΜΡΜΙΝΓΜΡΜΡΜΓΜ^^ΓΜΡΜΡΜΡηΟΟΟΟσνΟΟΡΜΓΜΓΜ 00^9r^(s‘fs>æ^0<H000®00nrirM U ΟΓ>Γ*»00ν^^Τ^^Γ·»η*Γ>ΐΛΓΜ(ΝίΝ^·ΓΜΓΜ000 V. C- > fc % ^ a »►»>>»»*» > » *1 ^ ^
+ O rH^fOOOOOOCDOOOOOOOOOOOOO
S HH
ooommmmmmmminoo ooo *-1 ιηιηοη»Γ“Γ«·Γ*·ΡΜίΜΓΜΡ,ΜΡΜθσ\οθΐΛοοιηη<η<η •--a ΓΝ,ρ^Γ^πίηοοοίΛΐηίΛιηορΗΟΟΡ^ίΛΟΓ^ιηιηΓΜ ZZ Hl· «Η·Η^ΗΓΜΡΜΡΜΓΜ<Ν(ΝΓΜ(ΝΓ>Γ>ΓΜΐηΐΠΓΜ^ΐηΡΜΓΜΓΜθ
"l OOOO O
oooooooooooooor-r^otNOoooo r, _. v <7 r -r w ® O © © <n P- ©
W E ® ® ® C. T ® *H rH rH rH P- rH
S— ooooooooooooooooooocooc £- Q u^mooooorgnifMOr^pHr^r^r^r^pvr^p-oco
Og ®©η»Γ-*ρ-ιηιη«Γ·τ^ΓΜ<Ν·Γ"ΐ^^ν^,Η-«,^ιηιη© H c ΟΟι^'ΟΓ-ΙΟΟΓ^Ρ^Γ'^^βΡΜΡνίΜίΝΡΜΡΜΡΜΟΟΟ j ^Η^ΗΓ>ηπιη»ηοονο®®<ΛΡΜ(\ΓΜΓΜΡΜΡΜ<ΝΐηΐΓ)ΐη s Η Ό r» a <j\ c — «-Ι r> *r in \o r~ α> o\ o r <n n r in o r; to t^n.r*l^®COe.lOCOCOacOCOCOOlGtOlCiCldulOlCt U)
W
34
Esimerkit K ja L toteutettiin JP-patenttijul-kaisun (Kokai) SHO 59 /19847-95238 sisåltåmån vertai-luesimerkin 11 mukaisissa olosuhteissa, jossa vertai-luesimerkisså tuotteena on ibuprofeeni.
5 Esimerkkl K
Noudatettiin esimerkkien 42-75 mukaista menettely-tapaa kåyttaen 300 ml:n autoklaavia, paitsi etta lahto-aineena oli 84,3 mmol IBPE:ta, happo oli 8-%:inen HC1 (4,0 g, 8,8 mmol, H+/IBPE = 0,10), katalysaattoria kay-10 tettiin 0,471 mmol, liuottimena oli 61 g dioksaania, CO-paine oli 118 bar, reaktiolampotila oli 110°C ja reaktioaika oli 5,5 tuntia. IBPE:n konversio oli 60 %, ja tuotteiden muodostumisselektiivisyydet olivat seu-raavat: ibuprofeenin 38,6 %, 3-IPPA:n 1,4 %, IBS:n 15 2,4 % ja HE:n 59,3 %.
Esimerkki L
Noudatettiin esimerkin K mukaista menettely-tapaa, paitsi ettå kaytettiin 112 mmol IBPE:ta, 6 g 8-%:ista HCl:a (H+/IBPE = 0,10) ja 82 g dioksaania.
20 IBPE:n konversio oli 68 %, ja ibuprofeenin muodostumis-selektiivisyys oli 42,0 %, 3-IPPA:n 0,1 %, IBS:n 2,1 % ja HE:n 43,5 %.
Esimerkkien K ja L tulokset vahvistavat, etta kyseisen JP-patenttijulkaisun mukaiset olosuhteet, joi-25 hin kuuluu dissosioituneiden vety- ja halogenidi-ioni-en lasnaolo huomattavasti tamån keksinnonedellyttamiS vahimmåismSaria pienempina maarina, johtavat suhteelli-sesti hyvin pieniin ibuprofeenin saantoihin.
II
Claims (11)
1. Menetelma ibuprofeenin valmistamiseksi karbony-loimalla 1-(4'-isobutyylifenyyli)etanoli (IBPE) hiilimo-5 noksidilla happamassa, vesipitoisessa vaiiaineessa lSmpO-tllassa vahintaan noln 10 °C ja hiilimonoksidipaineessa vahintaan noln 35 bar, jolloin lasna on (1) katalysaatto-ri, joka koostuu oleelllsestl palladiumyhdisteesta, jossa palladiumin valenssi on 0 - 2 ja joka on muodostanut kom-10 pleksin ainakin yhden happostablllln yksihampalsen, reak-tiovaiiaineen orgaanlseen faasiln sekolttuvan fosfiinili-gandin kanssa, tunnettu siita, etta palladiumyh-disteen ja llgandln fosfori/palladium-moolisuhde on vahintaan noln 2:1, kun palladiumi/IBPE-moolisuhde on sel-15 lainen, etta palladium = 1 ja IBPE = 10 0Q0 tai suurempi, ja etta lasna on (2) dissosioituneita vetyioneja, jotka ovat peraisin laimeassa, vesipitoisessa liuoksessa oleel-lisesti taydellisesti ionisoituvasta haposta, niin, etta vetyionien ja reaktiovyOhykkeeseen lisatyn IBPErn vaiinen 20 moolisuhde on vahintaan noin 0,15 ja vetyionien ja veden vaiinen moolisuhde on vahintaan noin 0,026; ja etta lasna on (3) dissosioituneita halogenidi-ioneja niin, etta ha-logenidi-ionien ja reaktiovyOhykkeeseen lisatyn IBPE:n vaiinen moolisuhde on vahintaan noin 0,15.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta ligandi on tri(organo)fos-fiini.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta ligandi on trifenyylisfos- 30 fiini.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta katalysaattori on palladiumbis(trifenyylifosfiini)dikloorikompleksi.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene- 35 telma, tunnettu siita, etta vetyionien ja haloge- nidi-lonien lahde on vetyhalogenidi. 36
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vetyhalogenidi on kloorivety tai bromivety.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene-5 telma, tunnettu siita, etta karbonyloinnissa on lasna orgaanista liuotinta, joka on muu kuin hiilivety, jos systeemiin lisattavan palladiumin valenssi on nolla.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta orgaaninen liuotin on keto- 10 ni.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta ketoni on metyylietyyliketo-ni.
10. Menetelma ibuprofeenin valmistamiseksi karbo- 15 nyloimalla l-(4'-isobutyylifenyyli)etanoli (IBPE) hiili- monoksidilla happamassa, vesipitoisessa vaiiaineessa lam-pOtilassa vahintaan noin 10 °C ja hiilimonoksidipaineessa vahintaan noin 35 bar katalysaattorin lasnaollessa, tunnettu siita, etta katalysaattori koostuu 20 oleellisesti palladiumbis(trifenyylifosfiini)dikloori- kompleksista ja etta lasna on kloorivedysta perdisin olevia dissosioituneita vety- ja kloridi-ioneja niin, etta seka vetyionien etta kloridi-ionien ja lisatyn IBPE:n vaiinen moolisuhde on vahintaan noin 0,2, ja sel-25 lainen maara orgaanista liuotinta, etta liuottimen ja lBPE:n vaiinen painosuhde on vahintaan noin 1,5.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta 1-(4'-isobutyylife-nyyli)etanoli (IBPE) valmistetaan saattamalla isobutyyli- 30 bentseeni reagoimaan asetylointiaineen kanssa Friedel- Crafts-katalysaattorin lasnaollessa, jolloin saadaan 4'-isobutyyliasetofenoni (IBAP), joka pelkistetaan vedylia hydrogenointikatalysaattorin lasnaollessa tai pelkisti-melia, joka sisaitaa kaytettavissa olevaa vetya. II 90861 37
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2851487A | 1987-03-20 | 1987-03-20 | |
| US2851487 | 1987-03-20 | ||
| US15814188A | 1988-03-04 | 1988-03-04 | |
| US15814188 | 1988-03-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881303A0 FI881303A0 (fi) | 1988-03-18 |
| FI881303A FI881303A (fi) | 1988-09-21 |
| FI90861B FI90861B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90861C true FI90861C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=26703780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881303A FI90861C (fi) | 1987-03-20 | 1988-03-18 | Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0284310B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0686403B2 (fi) |
| KR (1) | KR960007822B1 (fi) |
| CN (1) | CN1029679C (fi) |
| AU (1) | AU620322B2 (fi) |
| BR (1) | BR8801238A (fi) |
| CA (1) | CA1329396C (fi) |
| DE (1) | DE3864713D1 (fi) |
| DK (1) | DK148488A (fi) |
| ES (1) | ES2026251T3 (fi) |
| FI (1) | FI90861C (fi) |
| GR (1) | GR3002693T3 (fi) |
| HU (1) | HU200983B (fi) |
| IE (1) | IE60502B1 (fi) |
| IL (1) | IL85736A (fi) |
| MX (1) | MX168833B (fi) |
| NO (1) | NO169890C (fi) |
| NZ (1) | NZ223950A (fi) |
| PL (1) | PL153826B1 (fi) |
| PT (1) | PT87014B (fi) |
| SG (1) | SG22892G (fi) |
| YU (1) | YU46539B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981995A (en) * | 1987-03-20 | 1991-01-01 | Varadaraj Elango | Method for producing ibuprofen |
| EP0337803A1 (en) * | 1988-04-15 | 1989-10-18 | Hoechst Celanese Corporation | Catalyst recycle in the carbonylation of isobutylphenylethanol to ibuprofen |
| JP2782080B2 (ja) * | 1989-03-06 | 1998-07-30 | 日本石油化学株式会社 | α―（３―ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法 |
| US5166418A (en) * | 1990-06-04 | 1992-11-24 | Hoechst Celanese Corporation | Method for producing ibuprofen |
| HU209123B (en) * | 1990-06-04 | 1994-03-28 | Hoechst Celanese Corp | Process for producing 2-(4'-isobutylphenyl)-propionic acid |
| US5179229A (en) * | 1992-04-24 | 1993-01-12 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of 2,2-diorgano-3-arylpropionic acids and esters thereof |
| US5315030A (en) * | 1993-09-29 | 1994-05-24 | Ethyl Corporation | Catalytic carbonylation of ethers and thioethers |
| US5482596A (en) * | 1994-01-27 | 1996-01-09 | Albemarle Corporation | Mixed ligand catalyst for preparing aryl-substituted aliphatic carboxylic esters |
| EP0701987A1 (de) | 1994-09-16 | 1996-03-20 | Cu Chemie Uetikon Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen |
| US6268526B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-07-31 | Albemarle Corporation | Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides |
| CN1309700C (zh) * | 2005-05-27 | 2007-04-11 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种制备2－芳基乳酸酯及萘普生、布洛芬的方法 |
| CN102329194A (zh) * | 2011-07-15 | 2012-01-25 | 浙江工业大学 | 一种布洛芬中间体对异丁基苯乙醇的制备方法 |
| CN103254070B (zh) * | 2013-02-03 | 2014-11-05 | 青岛科技大学 | 一种由1-(4-异丁基苯基)乙醇制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法 |
| CN113166007A (zh) * | 2018-12-03 | 2021-07-23 | 巴斯夫欧洲公司 | 通过在包含铜的催化剂组合物存在下氢化1-(4-异丁基苯基)乙酮来制备1-(4-异丁基苯基)乙醇的方法 |
| CN111689847B (zh) * | 2020-06-12 | 2022-05-17 | 浙江新和成股份有限公司 | 芳基丙酸类化合物的制备方法 |
| WO2023073080A1 (en) * | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing acyl derivatives |
| CN114195633A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-18 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种布洛芬杂质f的合成方法 |
| CN116392986B (zh) * | 2023-06-09 | 2023-08-04 | 北京思达流体科技有限公司 | 1-(4-异丁基苯基)乙醇羰基化的连续化生产系统及操作方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6702884A (fi) * | 1966-03-22 | 1967-09-25 | ||
| SE364254B (fi) * | 1967-04-05 | 1974-02-18 | Monsanto Co | |
| JPS5995238A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-06-01 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | フエニル酢酸誘導体の製造法 |
| EP0124160B1 (en) * | 1983-05-02 | 1986-09-17 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | A process for the preparation of carboxylic acids and/or esters |
-
1988
- 1988-03-14 IL IL85736A patent/IL85736A/xx unknown
- 1988-03-14 CA CA000561404A patent/CA1329396C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-18 ES ES198888302410T patent/ES2026251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 AU AU13284/88A patent/AU620322B2/en not_active Ceased
- 1988-03-18 MX MX010825A patent/MX168833B/es unknown
- 1988-03-18 PT PT87014A patent/PT87014B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 HU HU881366A patent/HU200983B/hu unknown
- 1988-03-18 DK DK148488A patent/DK148488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-18 JP JP63063787A patent/JPH0686403B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 NO NO881213A patent/NO169890C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 DE DE8888302410T patent/DE3864713D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 YU YU55188A patent/YU46539B/sh unknown
- 1988-03-18 PL PL1988271283A patent/PL153826B1/pl unknown
- 1988-03-18 IE IE80088A patent/IE60502B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 FI FI881303A patent/FI90861C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 EP EP88302410A patent/EP0284310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 BR BR8801238A patent/BR8801238A/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 NZ NZ223950A patent/NZ223950A/xx unknown
- 1988-03-19 KR KR1019880002988A patent/KR960007822B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-19 CN CN88102150A patent/CN1029679C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91400719T patent/GR3002693T3/el unknown
-
1992
- 1992-03-06 SG SG228/92A patent/SG22892G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90861C (fi) | Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi | |
| TW591011B (en) | Process for the telomerization of acyclic olefins | |
| Yoon et al. | Metal Triflate‐Catalyzed Regio‐and Stereoselective Friedel–Crafts Alkenylation of Arenes with Alkynes in an Ionic Liquid: Scope and Mechanism | |
| JP3233670B2 (ja) | オレフィンのカルボニル化方法 | |
| RU2371429C2 (ru) | Способ получения гликолевого альдегида | |
| US4981995A (en) | Method for producing ibuprofen | |
| AU2003206929B2 (en) | Process for the carbonylation of an ethylenically unsaturated compound and catalyst therefore | |
| JPH0529212B2 (fi) | ||
| EP3222610B1 (en) | Method for selective palladium-catalyzed telomerization of substituted dienes | |
| KR19990066999A (ko) | 하이드로포밀화 방법 | |
| JP3108490B2 (ja) | カルボニル化方法および触媒組成物 | |
| JP4101803B2 (ja) | リン原子に結合したｓｐ２混成炭素原子を含む架橋基を有する二座ジホスフィン組成物を用いてエチレン性不飽和化合物をヒドロホルミル化する方法 | |
| KR0161238B1 (ko) | 아릴알킬 할로겐화물을 카르보닐화시키는 방법 | |
| ES2610413T3 (es) | Hidrocarbonilación o metoxicarbonilación de derivados de 1,3-dieno con complejo de paladio | |
| GB2451325A (en) | Hydroformylation process | |
| KR20000075730A (ko) | 펜테노산 유도체의 제조방법 | |
| JPH0482140B2 (fi) | ||
| EP2527350B1 (fr) | Procédé de préparation de ligands de type phosphines butadiéniques, leurs complexes avec le cuivre, et leurs applications en catalyse | |
| JP3693705B2 (ja) | 不飽和アルコールの製造方法 | |
| EP1484304A1 (en) | Process for the preparation of fluorophenylalkylene acid derivatives | |
| AU2003210312A1 (en) | Processes for the preparation of a carobxylic anhydride and use of the carboxylic anhydride as an acylation agent | |
| RU2005715C1 (ru) | Способ получения 2-( 4'- изобутилфенил)пропионовой кислоты (ибупрофена) (его варианты) | |
| GB2261662A (en) | Carbonylation of aryl halides | |
| JPH01311043A (ja) | イソブチルフェニルエタノールのイブプロフェンヘのカルボニル化における触媒のリサイクル法 | |
| JP2023536686A (ja) | ジエンの調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST CELANESE CORPORATION |