KR960007822B1 - 이부프로펜의 제조방법 - Google Patents

이부프로펜의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

이부프로펜의 제조방법
본 출원은 1987년 3월 20일에 출원된 출원 일련번호 제28,514호의 일부-계속 출원이다.
본 발명은 보다 일반적으로는 이부프로펜(ibuprofen)이라고 알려진 2-(4'-이소부틸페닐) 프로피온산의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
이부프로펜은 이제까지는 자유판매되지 않는, 즉 처방약에서 판매장 상태로 전환된 잘 공지된 비스테로이드계 항-염증성 약제이다. 출발물질, 4-이소부틸아세토페논으로 출발하는 이부프로펜의 제조에 대한 다양한 방법이 공지되어 있다. 따라서, 예컨대 모두 Boots사, PLC에 양도된 영국 특허 제971,700호와 상당하는 미합중국 특허 제3,385,886 호는 방법의 첫째 단계가 염화알루미늄이 존재하는 가운데 알킬페닐아세토페논을 제조하기 위해 페닐알킨산을 염화아세틸과 반응시키는 것이고, 이어 다양한 일련의 어떠한 이후의 반응이라도 받게하여 원하는 유도체를 생성시키는, 이부프로펜과 같은 페닐알칼 유도체의 제조방법을 보이고 있다.
1980년 2월 27에 공개되고 미쯔비시 페트로케미칼사에 양도된 일본 공개 특허 No. SHO 55[1980]-27147에서는, 아릴-치환 알콜, 예컨대, 1-(4'-이소부틸페닐)에탄올을, 플루오르화 수소 촉매가 존재하는 가운데, 일산화탄소 및 물과 반응시킴으로써, 아릴 치환 카르복실산, 예컨대 α-(4'-이소부틸페닐)-프로피온산 또는 이부프로펜을 형성시키는 방법을 공개하고 있다.
1984년 6월 1일에 공개되고 미쯔비시 페트로케미칼사에 양도된 일본 공개 특허 No SHO 59[1984]-95238에서는, 아릴기가 페닐아세트산 유도체 생성물에서와 같은 α-아릴 치환 에탄올일 수 있는, 벤질 알콜 유도체를, 팔라듐이 존재하는 가운데, 일산화탄소 및 물, 알콜, 또는 페놀과 반응시킴으로써 아릴기가 전자-공급 치환체로서 최소한 하나의 알콕시, 아릴옥시, 히드록시 또는 아미노기를 함유하는 페닐기일 수 있는, α-아릴-치환-프로피온산과 같은 페닐아세트산 유도체의 형성을 가르치고 있다.
염화수소와 같은 산성 화합물이 보조촉매로서 첨가될 수 있고 벤젠과 같은 용매도 사용될 수 있다. 이 공개는 이부프로펜(본 발명내에는 포함되어 있지 않음)이. 기술한 방법을 사용하여 제조된 경우, 낮은 수율 즉 17.1%로 얻어지는 비교 실시예를 포함하고 있다.
1984년 6월 1일에 공개되고 미쯔비시 페트로케미칼사에게 양도된 일본 공개 특허 No SHO 59[1984]-95239에서는, α-(6-메톡시-2-나프틸)에틸 알콜을 팔라듐 촉매 및 산성 화합물, 예컨대 염화수소가 존재하는 가운데 일산화탄소 및 물과 반응시킴으로써 α-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산을 형성시키는 방법을 공개하고 있다. 특허 공보는 또 비-할로겐-함유 산성 화합물을 사용한 경우, 반응물에다 이온화 가능한 금속 할로겐화물을 첨가하는게 바람직하다고 기술하고 있다.
배들리 일동의 Journal of the Chemical Society, 4943-4945[1965]의 4945페이지에서는, 촉매로서 염화알루미늄을 사용하여 이소부틸벤젠을 염화아세틸과 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 아세틸화시킴으로써 4'-이소부틸아세토페논을 제조하는 방법을 공개하고 있다.
일본 특허 공보(초기 공개) No 60[1985]-188.643에서는, 무수 아세트산을 플루오르화 수소와 반응시킴으로써 제조된 플루오르화 아세틸을 아세틸화제로서 사용하고, 플루오르화 수소 및 트리플루오르화 붕소의 조합물을 촉매로서 사용하여, 이소부틸벤젠을 아세틸화시킴으로써 p-이소부틸아세토페논을 제조하는 방법을 공개하고 있다.
1978년 9월 4일 공개되고 Ferrel International Societe Annonim에게 양도되어 있는 일본 공고 특허 No. SHO 56[1981]-35659에서는, 팔라듐 비스(트리페닐포스핀) 디클로로 착물과 같은 촉매와 알칸올을 함유하는 용액내에서 1-(4'-이소부틸페닐)에탄올(IBPE)을 일산화탄소로 처리함으로써 2-(4'-이소부틸페닐)프로피온산을 제조하는 무수(anhydrous) 방법을 공개하고 있다. 용액은 또 염화수소와 같은 무기산(mineral acid)을 10%까지 함유할 수 있다.
본 발명에 따라. 2-(4'-이소부틸페닐) 프로피온산, 즉 이부프로펜은 최소한 약 500psig의 일산화탄소압력과 최소한 약 10℃의 온도에서 하기 1)-3)이 존재하는 가운데, 산성 수성 매체와 접촉시키면서 1-(4'-이소부틸페닐) 에탄올(IBPE)을 일산화탄소로 카르보닐화시킴으로써 제조된다 :
1) 팔라듐의 원자가 0-2이고 팔라듐이 반응 매체의 유기상과 자유롭게 혼화할 수 있는 최소한 하나의 산안정성, 한자리 포스핀 리간드(monodentate ligand)와 착물을 형성하는 팔라듐 화합물로 근본적으로 구성되는 촉매(팔라듐 대 IBPE의 몰비율이 약 1:10,000 미만일 때, 팔라듐 화합물과 리간드내에 있는 인/팔라듐 몰비율은 최소한 약 2:1임) ;
2) 반응지대에 첨가되는 수소이온 대 IBPE의 몰비율(H+/IBPE)이 최소한 약 0.15이고 수소이온 대 물의 몰비율(H+/H20)이 최소한 약 0.026이 되도록, 예컨대 0.1N 농도인, 묽은 수성용액내에서 본질적으로 완전히 이온화 가능한 산에서 해리된 수소이온 ;
3) 반응지대에 첨가된 할로겐화 이온 대 IBPE의 몰비율(X-/IBPE)이 최소한 약 0.15가 되도록 해리된 할로겐화 이온, 한자리(monodentate)란 말은 팔라듐과 착물을 이루기전에 리간드분자내에서 존재하는 단일 포스핀 인 원자를 의미하기 위해 의도된 것이다. 반응 매체의 유기상과 자유롭게 혼화할 수 있는상이란 리간드가 유리상내에서 자유롭게 혼합되지 못하게 하는 불용성 기질 예컨대 중합체와 착물을 이루지 못하는 것을 의미한다.
카르보닐화 반응은 하기 화학방정식(I)에 따라 진행한다 :
Figure kpo00001
카르보닐화 반응을 실행하는데 있어서, 물은 예컨대 초기에 존재하는 IBPE의 중량을 기준으로, 약 10-600%, 바람직하게는 약 15-100%인 양으로 존재할 수 있고; 반응의 온도는 예컨대, 약 10-225℃, 바람직하게는 약 70-175℃일 수 있으며 ; 일산화탄소 압력은, 예컨대 약 500-5000psig, 바람직하게는 약 700-3000psig일 수 있고 ; 총 반응시간은 예컨대, 약 0.1-24시간, 바람직하게는 약 1-6시간일 수 있다.
팔라듐이 적절한 리간드와 착물을 이루는, 사용될 수 있는 몇몇 팔라듐 촉매는 하기와 같다 :
비스(트리페닐포스핀) 디클로로 착물, 비스(트리부틸포스핀) 디클로로 착물, 비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로 착물, pi-알릴트리페닐포스핀 디클로로 착물, 트리페닐포스핀 피페리딘 디클로로 착물, 비스(트리페닐포시핀) 디카르보닐 착물, 비스(트리페닐포스핀) 디아세테이트 착물, 비스(트리페닐포스핀) 디니트레이트 착물, 비스(트리페닐포스핀) 설페이트 착물, 테트라키스(트리페닐포스핀) 착물, 및 몇몇 리간드가 일산화탄소인 착물을 예컨대 클로로카르보닐 비스(트리페닐포스핀) 착물(이들은 모두 팔라듐 착물임).
또 촉매로서 적합한 것은 전술한 하나 이상의 이들 리간드와 착물을 이루고, 반응의 조건을 잘 견딜 수 있는 불활성 중합체, 실리카, 알루미나, 또는 탄소와 같은 적합한 촉매지지물(support)상에 있는 팔라듐 금속이다.
전술한 촉매 착물로 구성되는 팔라듐 염 및 포스핀 리간드는 반응지대에 별도로 첨가될 수도 있다. 이 경우, 첨가된 리간드의 양은 Pd:IBPE 몰비율이 최소한 약 1:5,000일 경우, P : Pd 몰비율이 최소한 약 1:1이 되도록, 존재하는 팔라듐과 착물을 이루는데 바람직하게 충분하다, 그러나, 전자의 비율이 약 1:10,000미만인 경우에는, P : Pd 비율이 최소한 약 2:1이 되도록 과량의 포스핀 리간드를 사용하는게 필요하다.
촉매 착물은 팔라듐 대 IBPE의 몰비율이 예컨대 약 1:25-1:20,000, 바람직하게는 약 1:150-1:10,000, 더 바람직하게는 약 1:1000-1:6000이 되도록 하는 양으로 존재할 수 있다.
해리된 수소이온 및 할로겐화 이온은 염화수소, 브롬화 수소 또는 요오드화 수소로서 반응물에 편리하게 첨가될 수 있다. 그러나, 별도의 공급원들(sources)로부터 수소이온 및 할로겐화 이온을 첨가할 수도 있다. 예컨대, 묽은 수성용액내에서 완전히 이온화 가능한 기타 산들, 예컨대 무기산 예컨대 황산, 인산 또는 폴리인산 또는 유기산 예컨대 술폰산 예컨대 p-톨루엔 술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로 아세트산을 수소이온의 공급원으로서 사용할 수 있다. 유사하게도, 기타 수용성이고 이온화 가능한 할로겐 화합물 예컨대, 양이온이 반응을 방해하지 않는 할로겐 염, 예컨대 알칼리 금속 할로겐화물 예컨대 요오드화, 브롬화 및 염화리튬, 나트륨, 및 칼륨을 할로겐화 이온의 공급원으로서 사용할 수 있다. 수소이온 및 할로겐화 이온 대 IBPE의 몰비율(H+/IBPE 및 X-/IBPE)은 각기, 예컨대 약 0.15:5, 바람직하게는 약 0.3:2.0일 수도 있다.
비록 방법의 사용 가능성을 위해 필요한 것은 아니라해도, 몇가지 경우에 있어서, 반응을 위해 유기용매를 사용하는게 유리할 수 있다. 사용될 수 있는 유기용매는, 예컨대 케톤 예컨대 메틸 에틸, 아세톤, 2-펜타논, 3-펜타논, 및 아세토페논, 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠 및 톨루엔, 그리고 시클릭 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산이 있다. 케톤 및 에테르는 용매가 사용되는 경우에 바람직하다. 시스템에 첨가된 바와같이 촉매 팔라듐이 금속성 또는 제로원자가 상태(Pd0)에 있다면, 사용된 어떠한 용매도 비-탄화수소이어야 한다. 용매는 용매 대 IBPE의 중량비가, 예컨대 약 0-1000:1, 바람직하게는 약 0-10:1이 되게 존재할 수 있다.
무기염도 반응도중에 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 무기염은, 예컨대 황산수소이온, 피로설페이트, 오르토포스페이트, 피로포스페이트, 알루미네이트 또는 실리케이트와 같은 음이온을 비롯한 규소, 또는 알루미늄, 인, 황 및 산소를 포함하는 음이온과 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 또는 반응을 방해하지 않는 기티 양이온, 예컨대 암모늄 또는 알킬암모늄 예컨대 테트라부틸암모늄을 산출하는 것들이 있다. 염화칼슘과 같은 기타 무기염도 첨가될 수 있다. 무기염이 사용된다면, 일반적으로 총전하를 기준으로 예컨대 약 0.1-50중량%, 바람직하게는 약 1-20중량%의 농도로 존재할 수 있다.
몇가지 경우에 있어서, 아마도 알 수 없는 본질의 중합 메카니즘 때문에 바람직하지 못한 무거운 말단의 단편이 반응도중에 만들어질 수 있다. 이러한 관점에서, 반응 매스(mass)내에서는 중합반응 억제제(inhibitor)를 통합시키는게 유리할 것이다. 이러한 목적을 위해 사용될 수 있는 억제제에는, 예컨대 t-부틸 카테콜, 히드로퀴논, m-디니트로벤젠, N-니트로소디페닐아민, 피크린산, 아황산나트륨, 퀸히드론등이 있다. 억제제가 사용되는 경우에는, IBPE중량을 기준으로 약 0.01-15중량%, 바람직하게는 약0.1-5중량%인 양으로 통합될 수 있다.
앞에 언급한 것 이외에도, 기타 첨가제 및 리간드 예컨대, 아세토페논 및 p-메르캅토아세토페논을 반응물에 첨가할 수 있다. 후자의 첨가제는 이부프로펜 대 본 발명에 의해 얻어진 선형 이성질체, 즉 3-(4'-이소부틸페닐) 프로피온산(3-IPPA)의 몰비율을 올리는데 유용한 것으로 나타났다.
본 발명의 방법에 따라 이부프로펜을 제조하는데 사용되는 IBPE는 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다, 그러나 바람직하게는 이부프로펜을 제조하기 위한 카르보닐화 반응은 이소부틸벤젠을 아세틸화제로써 프리델-크래프트 반응을 받게 하여 4'-이소부틸아세토페논(IBAP)을 제조하고 이어 수소화 촉매가 존재하는 가운데 수소로써 또는 이용가능한 수소를 함유하는 환원제로써 환원시켜 IBPE를 얻음으로써 IBPE를 제조하는 방법과 통합된다.
4'-이소부틸아세토페논을 제조하기 위한 이소부틸벤젠의 프리델-크래프트 아세틸화 반응은 하기 화학방정식(II)를 따라 진행한다.
Figure kpo00002
여기서 X는 공지된 아세틸화제인 화합물의 아세틸기를 뺀 잔기이다. X는 예컨대 히드록시, 아세톡시, 또는 염화물, 플루오르화물, 브롬화물을 포함하는 할로겐화물일 수 있다.
사용될 수 있는 아세틸화제는 예컨대 아세트산, 무수 아세트산, 플루오르화 아세틸, 염화아세틸, 브롬화 아세틸, 메틸아세테이트, 및 아세틸화 반응에 앞서 전술한 아세틸화제에서 HX를 추출하여 생기는, 케텐일 수 있다. 아세틸화제는 사용된 이소부틸벤젠 몰당 예컨대 약 1-4몰, 바람직하게는 약 1.1 - 2.0몰의 양으로 사용될 수 있다.
프리델-크래프트 촉매는 플루오르화 수소 또는 프리델-크래프트 반응에 유효하다고 알려진 기타 어떠한 촉매, 예컨대 염화알루미늄, 염화아연 또는 트리플루오르화 붕소일 수 있다. 반응을 실행하는데 있어서, 이소부틸벤젠, 아세틸화제 및 촉매는, 내식성 반응기에 장입될 수 있고, 혼합물은 예컨대 약 0-약 120℃의 온도에서, 예컨대 약 0.5-약 5시간의 기간 동안 유지되었다. 압력은 중요하지 않으며 대기압 또는 자생(自生)압력이 사용될 수 있다. HF가 촉매로서 사용된다면, 이것은 당업자들에게 잘 공지된 취급 기술을 사용하여 액체 또는 기체로서 장입될 수 있다. 반응을 실행하는데 있어서, 불활성 기체 예컨대 질소는 반응하는 액체와 접촉되는 충분한 HF를 유지하는데 사용될 수 있다. 일반적으로 과량의 HF는 예컨대, 반응지대에 초기에 존재하는 이소부틸벤젠의 몰당 약 10-100몰, 바람직하게는 약 25-약 75몰로 사용될 수 있다.
IBPE를 형성시키기 위한 IBAP의 환원반응 또는 수소반응은 하기 화학방정식(Ⅲ)에 따라 진행된다 :
Figure kpo00003
여기서 [H]는 수소화 반응 촉매의 존재하에 있는 수소기체내에서나 또는 수소화 리튬 알루미늄 또는 붕수소화 나트륨과 같은 수소-함유 환원제내에서 이용할 수 있는 수소를 나타낸다.
화학방정식(III)내에 보인 바와같이 수소화 반응이나 환원반응은 예컨대 수소의 존재하에서 적당한 용매내에 녹인 IBAP 나 IBAP 그 자체를 수소화 반응 촉매와 접촉시킴으로써 이루어질 수 있다. 용매는, 예컨대 메탄올, 에탄올, t-부탄올, 수성알콜, 톨루엔, 디이텔에테르, 테트라히드로푸란, 또는 1.4-디옥산 및 IBPE 일 수 있다 : 용매 중량비는 예턴대 약 1:1-1:100, 바람직하게는 약1:2-1:20일 수도 있다.
수소화 촉매는 예컨대, 적합한 지지물상에 있는 전이 금속일 수 있다. 바람직한 전이 금속은 니켈, 예컨대 라니(Raney) 니켈 및 영족 금속 예컨대 팔라튬, 플래티늄, 로듐, 이리듐, 루테늄 및 오스뮴이고 몇몇 적합한 지지물은, 예컨대, 약 1:100-1:2, 바람직하게는 약 1:50-1:10일 수 있고 촉매 시스템 : IBAP의 중량비는, 예컨대 약10-1200psig, 바람직하게는 약 75-300psig일 수 있고 ; 반응온도는 예컨대 약 10-150℃, 바람직하게는 약 20-80℃일 수 있고 ; 반응시간은 예컨대 약 0.25-10.0시간, 바람직하게는 약1.0-4.0시간일 수 있다. 몇몇 조건하에서, 염기를 첨가하거나 또는 반응기를 염기로써 표면 안정화(passivation)시키는 것이, 가수소분해를 막는데 바람직할 수 있다.
상기한 바와같은 수소화 반응에 대해 대안적으로, 화학방정식(III)에 나타난 환원반응은, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 t-부탄올과 같은 알콜 또는 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르와 같은 에테르내에 있는 IBAP의 냉각된 용액에 , 이용가능한 수소 예컨대, 붕수소화 칼륨 또는 나트륨 또는 수소화 리튬 알루미늄을 함유하는 환원제를 천천히 첨가함으로써 이루어질 수 있다. 용액을 이어 실온까지 가온시키고 약 0.5-3.0시간 동안 가열환류시킬 수 있다.
하기 실시예중 실시예 1-98은 본 발명의 방법을 설명하는 반면, 비교실시예 A-L은 최소한 하나의 조건이 본 발명의 범주를 벗어난 결과와 조건을 설명하는 것이다.
실시예 1은 X가 아세톡시인 화학방정식(II)에 따라 아세틸화제로서 무수 아세트산을 사용하여 이소부틸벤젠을 프리델-크래프트 아세틸화시켜 IBAP의 제조를 설명한 것이다.
[실시예 1]
이소부틸벤제(254g,1.9몰) 및 무수 아세트산(385g,3.8몰)을 하스텔로이 C(Hastelloy C) 오오토클레이브에다 첨가하고 이어 5℃로 냉각시키고 비웠다(150㎜ HgA). 무수 플루오르화 수소(1877g.94몰)를 첨가하고 오오토클레이브의 내용물을 3시간 동안 80℃까지 가온하였다. 플루오르화 수소는 질소 스퍼지(sparge)를 사용하는 가성 세정기(caustic scrubber)를 통해 배출되었다.
오오토클레이브의 내용물을 얼음상에 붓고, 수산화칼륨으로써 pH 7까지 중화시키고, 초산에틸로 추출시켰다. 초산에틸용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 반응물을 가스-액체 크로마토그래피(GLC)에 의해 측정한 결과, 이소부틸벤젠이 85% 전환되고 IBAP로의 선택도가 81%임을 알 수 있었다.
실시예 2는 화학방정식(III)을 따라 수소화 촉매로서 탄소상에 지지된 팔라듐을 사용하고 용매로서 메탄올을 사용하는 IBAP의 수소화 반응에 의한 IBPE의 제조를 설명하는 것이다.
[실시예 2]
300cc 스테인레스강 오오토클레이브를 4'-이소부틸아세토페논(IBAP)(35,2g, 0.2몰), 100mL의 메탄올, 및 5% 팔라듐/탄소촉매 5g으로 채웠다. 오오토클레이브의 내용물을 1시간 동안 수소 100psig하에서 30℃까지 가온하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 메탄올을 회전증발기상에서 제거하였다. 반응물을 GLC로 측정한 결과 IBAP는 99.5% 전환되고 IBAP로의 선택도가 96.6%임을 알았다.
실시예 3은 용매를 사용하지 않은 것을 제외하고는 실시예 2와 유사한 절차를 사용하여 IBAP의 수소화 반응에 의한 IBPE 제조를 보여주는 것이다.
[실시예 3]
500cc 반응기를 IBAP(225g, 1.26몰), 5% Pd/C(10g. 4.7밀리몰), 및 2N NaOH(0.2mL)로써 채웠다. 오오토클레이브를 N2(100psig)로 세번 및 100psig H2로 두번 닦아낸다. H2로써 125psig까지 가압하고 내용물을 H2흡수가 중지될 때까지 실온에서 휘저어 섞었다. 셀라이트의 작은 컬럼을 사용하여 촉매를 여과시켰다.
조혼합물을 GLC 분석했더니 92%의 IBPE 및 6.2%의 1-(4'-이소부틸페닐)에탄이 보였다. 혼합물을 감압하에서(0.5mm HgA에서 bp 85-88℃) 증류시켜 정제하였다.
실시예 3A는 용매가 존재하지 않는 상태에서, 수소화 촉매로서 라니 니켈을 사용하여, 화학방정식(III)에 따라 1시간동안의 수소화 반응에 의한 IBPE제조를 설명한 것이다.
[실시예]
500cc 스테인레스강 오오토클레이브를 IBAP(225g, 1.26g몰) 및 라니 니켈(22.5g, 0,38몰)로 채웠다. 반응기를 N2(100psig)로써 세번및 100psig H2로써 두번 세척했다. 70℃에서 전체 반응기 압력이 250psig가 되도록 H2로써 가압시켰다. 반응물을 H2흡수가 정지될때까지(약 3시간) 70℃에서 휘저어 섞었다. 생성혼합물을 여과시켰다. 조혼합물의 GLC 분석결과, IBPE 저환율이 99%이고 IBPE 및 1-(4'-이소부틸페닐) 에탄으로의 선택도가 각각 98% 및 1.5%임을 알았다.
실시예 4-98은 IBPE의 카르보닐화 반응에 의해 이부프로펜을 제조하는 본 발명의 방법을 설명하는 것인 반면 실시예 A-L은 본발명의 범주이외의 것이다.
[실시예 4 및 5]
1-(4'-이소부틸페닐) 에탄올(IBPE)(10.0g, 56.0밀리몰), PdCl2(PPh3)2(26 0mg, 0.37밀리몰), 10% HCI(25g. 68밀리몰 HCI, H+/H2O=0.055) 및 벤젠(27mL) 을 300cc 하스텔로이 C 오오토클레이브에 채우고 밀폐시켜 N2및 CO로 두번 세척했다. 오오토클레이브에 CO로써 800psig까지 가입시키고 내용물을 16시간(실시예 4), 또는 6시간(실시예 5)동안 125-129℃로 휘저어 섞으면서 가열하였다. 오오토클레이브를 실온까지 냉각시키고 CO를 배출시키고 샘플을 수거했다. 유기층을 수층에서 분리하여 초산에틸(75mL)로써 세척했다. 유기성 유분을 혼합하고 무수황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 녹색의 오일상 생성물을 얻었다.
[실시예 6-10]
융합된 황산수소칼륨(실시예 6), 황산(실시예 7), 폴리인산(실시예 8) 각각 11밀리몰, 황산수소칼륨 11밀리몰 및 황산수소 테트라부틸암모늄 0.6밀리몰(실시예 9) 또는 염화칼슘 8밀리몰(실시예 10)을 오오토클레이브에 채우고 실시예 10에서 메틸에틸케톤 27mL을 채웠다는 것을 제외하고는 실시예 4 및 5의 절차를 따라했다. 또 실시예 7, 8 및 9에서 아세토페논 2.8밀리몰을 첨가하고 실시예 9에서 t-부틸카테콜 0.3밀리몰을 첨가했다. 실시예 6,7 및 8의 반응시간은 19시간이고 실시예 9 및 10의 반응시간은 6시간이었다.
실시예 4-10에서 얻은 생성물을 이부프로펜(3-IPPA), 4-이소부틸스티렌(IBS)의 선형 이성질체인 이부프로펜, 3-(4'-이소부틸페닐) 프로피온산 및 기타 높은 비점 화합물과 4-이소부틸스티렌의 중합체를 포함한다고 여겨지는 무거운 말단성분(HE)을 위해 GLC로 분석했다. 결과는 표 I에 나와 있으며 여기서 전환율은 IBPE의 % 전환율을 가리키고 생성물 성분 표시 아래의 숫자들은 이들 성분에 대한 % 선택도를 나타내며, 미량표시는 그 성분의 미량을 말하는 것이다 :
Figure kpo00004
비교실시예 A-F
이들 실시예는 본 발명하에서 해리된 수소이온 및 할로겐화 이온의 필요량을 갖지 않거나(실시예 A 및 B), 충분한 수소이온을 갖지 않거나(실시예 C 및 D), 묽은 수성용액내에서는 본질적으로 완전하게 이온화 되는 산에서 얻은 충분한 수소이온을 갖지않거나(실시예 E) 또는 충분한 할로겐화 이온을 갖지 않는(실시예 F) 효과를 설명하는 것이다.
10% HCI 대신 물(25g)(실시예 A-E) 또는 29%의 HSO(27mL)(실시예 F)을 사용했다는 것 외에는 실시예 6의 절차를 따라 행하였다. 또, 실시예 C에서는 10밀리몰의 염화리튬, 실시예 D에서는 24밀리몰의 염화리튬 및 실시예 E에서는 69밀리몰의 염화칼륨을 염소이온원으로서 오오토클레이브에 채웠고; 실시예 A-D에서는 0.3밀리몰의 t-부틸카테콜을, 실시예 B 및 D에서는 28밀리몰의 아세토페논을, 그리고 실시예 E에서는 3.2 밀리몰의 p-메르캅토아세토페논도 첨가했다.
실시예 A, E 및 F의 반응시간은 6시간이고, 실시예 B에서는 8시간, 실시예 C에서는 7시간 및 실시예 D에서는 48시간이었다. 결과는 표 II에 나와 있다 :
Figure kpo00005
표 II의 결과는 묽은 수성용액내에서 본질적으로 완전히 이온화된 산에서 얻은 수소이온 및 할로겐화 이온 모두의 최소량이 본질적인 이부프로펜 수율에 필요하다는 것과 15-20시간 보다 오랜 반응시간은 수율을 증가시키는데 도움이 되지 않는다는 것을 알려주고 있다.
[실시예 11-13]
이들 실시예 HCI 대신 해리된 수소 이온원으로서 황산의 사용을 설명하는 것이다.
10% HCI을 실시예 11에서는 40% 황산(25g, 102밀리몰 H /HO=0.123)으로, 실시예 12 및 13에서는 28.4% 황산(25g, 71밀리몰), H /HO=0.073)으로 대치시키고, 실시예 11에서는 황산수소칼륨을 첨가하지 않았다는 것을 제외하고는 실시예 6의 절차를 따라 행하였다. 또, 실시예 11에서는 염화나트륨 70밀리몰을 첨가하고, 실시예 12에서는 염화칼륨 60밀리몰을 첨가하고, 실시예 13에서는 할로겐화 이온원으로서 브롬화칼륨 69밀리몰을 첨가하고; 실시예 12에서는 25mL의 아세토니트릴을 사용하고 실시예 13에서는 벤젠의 용매 대치물로서 25mL의 메틸에틸케톤을 사용했고; 실시예 12에서는 t-부틸카테콜 0.3밀리몰을 첨가했고, 실시예 11 및 13에서는 아세토페논 2.8 밀리몰을 첨가했다. 실시예 9의 반응시간은 19시간이고, 실시예 12 및 13의 반응시간은 6시간이다. 이 결과들이 표 3에 나와 있다:
Figure kpo00006
표 III의 결과는 황산이 만족스런 수소이온원이고, 할로겐염이 효과적인 할로겐화 이온원이며 아세토니트릴을 이부프로펜을 써서 무거운 말단을 형성하는 경향이 있기 때문에 기타의 것들보다는 덜 바람직한 용매라는 것을 알려주고 있다.
[실시예 14-17]
이 실시예들은 해리된 수소이온 및 할로겐화 이온원으로서 HBr의 사용을 설명하는 것이다.
실시예 14, 15 및 16에서 16.2% HBr(25g, 50밀리몰, H /HO=0.044)을 사용했고 실시예 17에서 22.7% HBr(25g, 70밀리몰, H /HO=0.065)을 수소이온 및 할로겐화 이온원으로서 10% HCI 대신 사용했고; 실시예 16 및 17에서 메틸에틸케톤(27mL)을 용매로서 사용했고; 실시예 14에서는 t-부틸카테콜 3밀리몰을 첨가했고, 실시예 15에서 p-메르캅토에세토페논 3.2밀로몰을 사용했고; 실시예 14,15 및 17의 반응시간은 6시간이고 실시예 16의 반응시간은 5.3시간이었다는 것을 제외하고는 실시예 6의 절차를 따라했다. 결과는 표 IV에 나와있다.
Figure kpo00007
표 IV의 결과로 HBr이 본 발명의 목적을 위한 만족스러운 수소이온 및 할로겐화 이온임을 알 수 있다.
[실시예 18]
24% 메탄솔폰산(H /HO=0.059) 34g을 HBr 용액 대신 해리된 수소이온원으로서 사용하였고, 브롬화 나트륨 69밀리몰을 할로겐화 이온원으로서 첨가했다는 것 외에는 실시예 17을 따라했다. IBPE의 전환율은 99%이고 생성물 성분의 선택도는 이부프로펜이 71%, 3-IPPA가 13%, IBS가 미량(tr)이고 HE가 8%이다. 이 실시예의 결과는 메탄솔폰산이 본 발명의 목적을 위한 만족스런 해리된 수소이온원이라는 것을 알 수 있다.
[실시예 19-22]
이 실시예들은 앞서 논의한 바와 같이 반응시스템에 대한 다양한 첨가제의 사용을 설명하고 있다.
실시예 19,20,21 및 22에서 t-부틸카테콜 0.3밀리몰을 첨가했고, 실시예 20, 21 및 22에서는 아세토페논 2.8밀리몰을 첨가했고, 실시예 22에서는 p-메르캅토아세토페논 3.2 밀리몰을 첨가했고; 실시예 19의 반응 시간은 15시간이고, 실시예 20 및 21은 20시간이며, 실시예 22는 19시간이었다는 것을 제외하고는 실시예 6의 절차를 따라했다. 결과는 표 V에 나와있다;
Figure kpo00008
[실시예 23-30]
이 실시예들은 본 발명의 방법에서 상이한 용매의 사용을 설명하고 있다.
벤젠 용매를 하기와 같은 기타 용매를 각 27mL로써 대치한 것을 제외하고는 실시예 6의 절차를 따라했다: 톨루엔(실시예 23), 테트라히드로푸란(실시예 24), 디옥산(실시예 25 및 26), 아세톤(실시예 27), 메틸에틸케톤(실시예 28), 및 아세토니트릴(실시예 29 및 30), 그리고 실시예 25에서는 10% HCI 36g을 사용했다.
또, 실시예 23-25, 29 및 30에서는 t-부틸카테콜 0.3밀리몰을 첨가했고, 실시예 23-25 및 30에서는 아세토페논 2.8밀리몰을 첨가했고 실시예 26 및 27에서는 p-메르캅토아세토페논 3.2 밀리몰을 첨가했고; 실시예 23-29의 반응시간은 6시간이고 실시예 30의 반응시간은 19시간이었다. 결과는 표 VI에 나와 있다:
Figure kpo00009
표 VI의 결과는 본 발명의 방법에서 다양한 용매를 사용할 수 있다는 것을 알려준다. 그러나, 케톤 및 시클릭에테르는 기타 용매보다 무거운 말단을 더 많이 형성하려는 경향이 있는 아세토니트릴 보다는 이부프로펜의 더 높은 수율을 야기시킨다는 것을 보이고 있다.
[비교실시예 G]
이 실시예는 본 발명에 의해 요구되는 최소보다 아래인 감소된 반응압력 효과를 설명한다.
반응물을 실온에서 CO 40psig로서 장입했다는 것 외에는 실시예 6의 절차를 따라했다. 또 p-메르캅노아세토페논 3.2밀리몰을 첨가했고 반응시간은 6시간이었다.
IBPE의 전환율은 97%이고 생성물 성분의 선택도는 이부프로펜이 20%, 3-IPPA가 3%, IBS가 24%이고 HE가 19%였다. 이 결과는 500psig 미만인 압력을 사용하는 것은 이부프로펜 수율에 있어서는 실질적 감소를, 4-이소부틸스티렌의 형성에 있어서는 증가를 보인다는 것을 알려준다.
[실시예 31 및 32와 비교실시예]
H-J
이 실시예들은 촉매의 조성물을 다양하게 했을때의 효과를 설명하는 것이다.
실시예 31, 32, I 및 J에서는 반응시간이 6시간이고, 실시예 H에서는 4.5시간이며; 실시예 31에서는 촉매가 0.44 밀리몰의 PdCl및 1.9밀리몰의 트리페닐포스핀(PPh을 별도로 첨가했고, 실시예4에서는 착물 0.37밀리몰을 실시예32에서는 PPh0.7 밀리몰을 별도로 첨가했고, 실시예 J에서는 어떠한 포스핀 리간드가 없는 탄소상에서 지지된 5% 팔라듐 1g을, 실시예 I에서는 어떠한 포스핀 리간드가 없이 PdCl8.4밀리몰을 첨가했다는 것을 제외하고는 실시예 16의 절차를 따라했다.
실시예 H에서는 촉매가 전혀 사용되지 않았다. HBr 대신, 실시예 J에서 사용된 산은 25g의 HCI이었고, 실시예 I 및 J에서는 용매 27mL의 벤젠이었다.
실시예 I에서는 t-부틸카테콜 0.6밀리몰을 첨가한 반면 실시예 J에서는 p-메르캅토 아세토페논 3.2밀리몰을 첨가했다. 결과는 표 VII에 나와있다.
Figure kpo00010
표 VII의 결과는 포스핀 리간드를 팔라듐 화합물과 함께 별도로 첨가하여 이부프로펜의 만족스런 수율을 얻을 수 있으나, CO 이외의 적당한 리간드로써 팔라듐 촉매는 이부프로펜의 만족스런 수율을 얻기 위해 요구된다는 것을 알려준다. 이것은 실시예 H에서는 촉매를 전혀 사용하지 않고 실시예 I 및 J에서는 포스핀 리간드를 사용하지 않은 비교실시예 H, I 및 J의 그것들과 비교했을 때 실시예 31 및 32의 결과에 의해 설명되어진 것이다.
실시예 33 및 34는 앞의 실시예에서의 사용된 것보다 높고, 보다 낮은 반응온도의 사용을 설명한 것이다.
[실시예 33 및 34]
실시예 33에서는 반응시간이 6시간이고 반응온도가 150℃이며 실시예 34에서는 100℃였다는 것 외에는 실시예 16의 절차를 따라했다. 결과는 표 VIII에 나와 있다.
Figure kpo00011
실시예 35-38은 앞의 실시예에 사용된 압력보다 높고 낮은 조작가능한 CO압력의 사용을 설명한 것이다.
[실시예 35-38]
압력을 각 실시예에서의 다양하게 했다는 것을 제외하고는 실시예 16의 절차를 따라했다. 사용된 압력과 얻어진 결고는 표 IX에 나와 있다.
Figure kpo00012
실시예 39-41은 초기반응이 시작된 후 IBPE를 더 첨가하여 재장입한 것을 설명한 것이다.
[실시예 39-41]
실시예 39에서 메틸에틸케톤 보다는 용매로서 아세톤 27mL을 사용했고, 초기의 IBPE 56밀리몰을 첨가한 후에, IBPE 196.8 밀리몰을 30분에 걸쳐 더 가했으며, 총 반응시간이 4.3시간인 것 외에는 실시예 16의 절차를 따라 했다.
실시예 40에서는 초기의 56밀리몰을 도입한 후 1시간에 걸쳐 IBPE 56밀리몰을 첨가했고, 총 반응시간은 6.5시간이었다. 실시예 41은 용매가 27g의 아세톤이고, 총 반응시간이 7시간인 것을 제외하고는 실시예 40과 유사했다. 결과는 표 X에 나와 있다.
Figure kpo00013
실시예 39-41의 결과는 IBPE를 처음 장입한 후, 바람직하지 않게 낮은 수준까지 이부프로펜의 수율을 감소시키지 않고서도 IBPE의 첨가량을 반응물에 첨가할 수 있다는 것을 알려준다.
[실시예 42-50]
이 실시예들은 IBPE와 비교한 촉매로서 PdCl(PPh)의 상이한 부하(loadings) 및 다양한 CO 압력과 함께 IBPE를 카르보닐 반응시킴으로써 이부프로펜의 제조를 설명하고 있는 것이다.
이 실시예들은 IBPE 112 밀리몰, 첨가 유기용매로서 메틸에틸케톤(MEK) 54mL, 10% 수성 HCI 50g(H /IBPE=1.22 및 H /HO=0.055의 일정한 몰비율을 야기시킴) 및 다양한 촉매량을 첨가한 300mL 오오토클레이브를 사용하여 실행되었다. 오오토클레이브를 CO로써 반응온도에서 목적으로 하는 반응압력을 야기시키는데 충분한 정도까지 가압하였다.
이어 내용물을 이 실시예들에서는 125℃인 온도가 되도록 가열하고 CO가 반응중에 흡수될 때까지 필요한 압력을 유지시키기 위해 반응기에 CO가 공급되었다. 세게 휘저어 섞으면서 반응온도를 원하는 반응온도를 위해 유지시켰다. 밀리몰의 촉매량(Cat.), 팔라듐 대 IBPE(Pd:IBPE)의 생성몰비 및 반응시간 및 압력뿐 아니라 % IBPE 전환율(Conv.) 및 이부프로펜(IBU), 3-(4'-이소부틸페닐) 프로피온산(3-IPPA), 4-이소부틸스티렌(IBS) 및 무거운 말단(HE)이라는 면에서의 반응 결과들을 표 XI에 나타내었다.
이 결과들과 이후의 실시예의 결과들은 약 ±5%의 오차에 영향을 받기 쉬운 GLC에 의해 측정되었다. 이것은 개개의 선택도 및/또는 몇몇 실시예들의 선택도의 합계들이 왜 100% 보다 높은지를 설명하는 것이다.
Figure kpo00014
실시예 51-61
이 실시예들은 IBPE의 카르보닐화 반응에 의한 이부프로펜의 제조에 있어서 수소이온 및 팔라듐 대 IBPE의 다양한 비율의 사용을 설명한 것이다.
실시예 42-50의 일반적인 절차는 첨가 유기용매로서 MEK 54mL를 사용하고 다양한 IBPE 및 촉매의 양, 20% HCI(H /HO=0.124) 25g, 10% HCI(H /HO=0.055) 50g 및 다양한 반응시간을 사용하여 행해졌다. 반응조건 및 결과들은 표 XII에 나와 있다.
Figure kpo00015
[실시예 62-66]
이 실시예들은 어떠한 첨가 유기용매를 사용하지 않고 IBPE의 카르보닐화 반응에 의한 이부프로펜의 제조를 설명하는 것이다.
실시예 42-61의 절차는 IBPE 336.0 밀리몰, 20% HCI(H /IBPE=0.41 H /HO=0.124) 25g이나 36% HCI(H /IBPE=0.41 H /HO=0.278) 14g, 촉매 0.260밀리몰(Pd:IBPE=1:1292)를 사용하여 행했고 유기용매는 첨가하지 않았다. 반응온도는 125℃였고 반응시간은 2시간이었다. 기타 반응 조건 및 결과들이 표 XIII에 나와 있다.
Figure kpo00016
[실시예 67-70]
이 부가 실시예들은 IBPE의 카르보닐화 반응에 의한 이부프로펜의 제조에 있어서 첨가된 유기용매가 존재 및 부재하는 가운데 수소 및 할로겐 이온원으로서의 히드로브롬산의 적합성을 설명하는 것이다.
실시예 42-66의 일반절차는 다양한 양의 IBPE 및 MEK 용매(아무것도 포함하지 않음), 16.2% HBr(H /IBPE=0.043) 또는 20% HBr(H /HO=0.056) 및 촉매를 사용하여 행하였다. 반응온도는 125℃였다. 반응조건 및 결과는 표 XIV에 나와 있다.
Figure kpo00017
[실시예 71-75]
이 실시예들은 140℃의 반응온도(실시예 71 및 72), 본 발명의 하한선에 더 가까운 수소의 양(실시예 73, 74 및 75), 용매로서 디옥산(DIOX)의 사용 및 11% HCI(H /HO=0.061)의 사용(실시예 74 및 75)을 포함하여 실시예 42-70에서 보여진 것보다는 다소 상이한 최소한 하나의 특수 조건을 사용하여 본 발명하에서 IBPE의 카르보닐화 반응에 의해 이부프로펜을 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
실시예 42-70의 일반적인 절차는 앞에 기술된 것을 포함한 특수 조건을 사용하여 행해졌다. 이러한 조건 및 결과는 표 XV에 나와 있다.
Figure kpo00018
[실시예 76-98]
이 실시예들은 본 발명하에서 5%만큼 낮은 HCI(H /HO=0.026)의 농도 및 Pd 대 포스핀 리간드의 높은 몰비율을 포함하는 다양한 반응조건과 4리터 오오토클레이브를 사용하는 IBPE와 카르보닐화 반응에 의한 이부프로펜의 제조방법을 설명하는 것이다.
실시예 42-70의 일반적인 절차들은, Pd:P 비율이 공개된 제한범위내에서 다양하게 되도록, 이염화 팔라듐, PdCl및 트리페닐포스핀, PPh의 별도의 양으로써 촉매가 첨가되었다는 것을 제외하고는 산으로서 HCI을, 용매로서 MEK를 사용하거나 또는 용매를 사용하지 않고서 4리터 오오토클레이브내에서 행해졌다. 팔라듐 대 포스핀 대 IBPE(Pd:P:IBPE)의 몰비율을 포함한, 반응의 특수 조건은 표 XVI에 나와 있다.
Figure kpo00019
실시예 K 및 L은, 생성물로서 이부프로펜을 수반하는, 일본 공개 특허 No, SHo 59[1984]-95238의 비교실시예 11의 것들과 유사한 조건하에서 실행되었다.
[실시예 K]
출발물질이 84.3밀리몰의 IBPE이고, 산은 H /IBPE 몰비율이 0.10인 8% HCI(4.0g,8.8밀리몰)이며, 촉매는 0.471밀리몰을 사용하고, 용매가 디옥산 61g이고, CO 압력이 1700psig이며, 반응온도가 110℃이고 반응시간이 5.5시간인 것을 제외하고는 300mL 오오토클레이브를 사용하는 실시예 42-75의 절차를 따라 행했다.
IBPE 전환율은 60%이고 생성물 선택도는 이부프로펜이 38.6%, 3-IPPA가 1.4% IBS가 2.4%이고 HE가 59.3%이었다.
[실시예 L]
112밀리몰의 IBPE, 6g의 8% HCI(H /IBPE=0.10) 및 82g의 디옥산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 K의 절차를 따라 행했다. IBPE 전환율은 68%이고 선택도는 이부프로펜이 42.0%이고 3-IPPA가 0.1% IBS가 2.1%이고 HE가 43,5%였다.
실시예 K 및 L의 결과는 해리된 수소 및 할로겐화 이온이 본 발명의 방벙에서 요구되는 상당한 최소량 미만으로 존재하는, 일본 특허의 조건이, 이부프로펜의 비교적 매우 낮은 수율을 야기시킨다는 것을 확증해준다.

Claims (18)

  1. 최소한 약 500psig의 일산화탄소 압력과 최소한 약 10℃의 온도에서, 하기 (1)-(3)이 존재하는 가운데 산성 수성 매체내에서 1-(4-'이소부틸페닐) 에탄올(IBPE)을 일산화탄소로써 카르보닐화시키는 것으로 구성되는 이부프로펜의 제조방법:(1)팔라듐 원자가가 0-2이고 팔라듐이 반응매체의 유기상과 혼화할 수 있는 최소한 하나의 산 안정성, 한자리 포스핀 리간드와 착물을 이루는 팔라듐 화합물로 근본적으로 구성되는 촉매(팔라듐 대 IBPE의 몰비율이 약 1:10,000 미만일 때, 팔라듐 화합물 및 리간드내의 인/팔라듐 몰비율은 최소한 약 2:1임) ; (2) 반응지대에 첨가된 수소이온 대 IBPE의 몰비율이 최소한 약 0.15이고 수소이온 대 물의 몰비율이 최소한 약 0.026이 되도록, 묽은 수성 용액내에서 본질적으로 완전히 이온화할 수 있는 산에서 해리된 수소이온 : 및 (3) 반응지대에 첨가된 할로겐화 이온 IBPE의 몰비율이 최소한 약 0.15가 되도록 해리된 할로겐화 이온.
  2. 제1항에 있어서, 상기한 리간드가 트리(오르가노) 포시핀인 방법
  3. 제2항에 있어서, 상기한 리간드가 트리페닐 포스핀인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기한 촉매가 팔라듐 비스(트리페닐 포스핀) 디클로로 착물인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기한 수소이온 및 할로겐화 이온의 공급원이 수소 할로겐화물인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기한 수소할로겐화물이 염화수소인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기한 수소할겐화물이 브롬화 수소인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 유기 용매가 상기한 카르보닐화 반응도중에 존재하고, 상기한 팔라듐이 제로원자가 상태로 시스템에 첨가되는 경우에는 그 용매가 비-탄화수소인 방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기한 유기 용매가 케톤인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기한 케톤이 메틸에틸케톤인 방법.
  11. 이소부틸벤젠을 프리델-크래프트 촉매의 존재하에서 아세틸화제와 반응시켜, 4'-이소부틸아세토페논(IBAP)을 제조하고, 상기한 IBAP를 수소화 촉매가 존재하는 가운데 수소로써, 또는 이용가능한 수소를 함유하는 환원로써 환원시켜, 1-(4'-이소부틸페닐) 에탄올(IBPE)을 얻고, 최소한 약 500psig의 일산화탄소 압력과 최소한 약 10℃의 온도에서 하기 (1)-(3)이 존재하는 가운데 산성 수성 매체내에서 상기한 IBPE를 일산화탄소로써 카르보닐화시키는 것으로 구성된 이부프로펜의 제조방법 : (1) 팔라듐의 원자가가 0-2이고 팔라듐의 반응매체의 유기상과 혼화할 수 있는 최소한 하나의 산 안정성, 한자리 포스핀 리간드와 착물을 이루는 팔라듐 화합물로 근본적으로 구성되는 촉매(팔라듐 대 IBPE의 몰비율이 약 1:10000 미만일 때, 상기한 팔라듐 화합물 및 리간드내에 있는 인/팔라듐 몰비율은 최소한 약 2:1임) ; (2) 반응지대에 첨가된 수소이온 대 IBPE의 몰비율이 최소한 약 0.15이고 수소이온 대 물의 몰비율이 최소한 약 0.026이 되도록 묽은 수성 용액내에서 본질적으로 완히 이온화 가능한 산에서 해리된 수소이온 ; 및 (3)반응지대에 첨가된 할로겐화 이온 대 IBPE의 몰비율이 최소한 약 0.15가 되도록 해리된 할로겐화 이온.
  12. 제11항에 있어서, 상기한 촉매가 팔라듐 비스(트리페닐 포스핀) 디클로로 착물인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기한 수소이온 및 할로겐화 이온의 공급원이 수소할로겐화물인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기한 공급원이 염화수소인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기한 공급원이 브롬화수소인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 유기용매가 상기한 카르보닐화 반응 도중에 존재하고, 상기한 팔라듐이 제로원자가 상태로 시스템에 첨가되는 경우에는 그 용매가 비-탄화수소인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기한 유기용매가 메틸에틸케톤인 방법.
  18. 최소한 약 500psig의 일산화탄소 압력과 최소한 약 10℃의 온도에서, 근본적으로 팔라듐 비스(트리페닐포스핀) 디클로로 착물로 구성된 촉매, 수소 및 염소화 이온 대 첨가된 IBPE의 각 몰비율이 최소한 약 0.2가 되도록, 염화수소로부터 해리된 수소 및 염소화 이온, 그리고 용매 대 IBPE의 중량비가 최소한 약 1.5가 되게 하는 양인 유기용매가 존재하는 가운데, 산성 수성 매체내에서 1-(4'-이소부틸페닐) 에탄올(IBPE)을 일산화탄소로써 카르보닐화시키는 것으로 구성되는 이부프로펜 제조방법.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4981995A (en) * 1987-03-20 1991-01-01 Varadaraj Elango Method for producing ibuprofen
CA1338673C (en) * 1988-04-15 1996-10-22 Graham N. Mott Catalyst recycle in the carbonylation of isobutylphenylethanol to ibuprofen
JP2782080B2 (ja) * 1989-03-06 1998-07-30 日本石油化学株式会社 α―（３―ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法
US5166418A (en) * 1990-06-04 1992-11-24 Hoechst Celanese Corporation Method for producing ibuprofen
HU209123B (en) * 1990-06-04 1994-03-28 Hoechst Celanese Corp Process for producing 2-(4'-isobutylphenyl)-propionic acid
US5179229A (en) * 1992-04-24 1993-01-12 Hoechst Celanese Corporation Preparation of 2,2-diorgano-3-arylpropionic acids and esters thereof
US5315030A (en) * 1993-09-29 1994-05-24 Ethyl Corporation Catalytic carbonylation of ethers and thioethers
US5482596A (en) * 1994-01-27 1996-01-09 Albemarle Corporation Mixed ligand catalyst for preparing aryl-substituted aliphatic carboxylic esters
EP0701987A1 (de) 1994-09-16 1996-03-20 Cu Chemie Uetikon Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
US6268526B1 (en) 1998-12-16 2001-07-31 Albemarle Corporation Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides
CN1309700C (zh) * 2005-05-27 2007-04-11 中国科学院上海有机化学研究所 一种制备2－芳基乳酸酯及萘普生、布洛芬的方法
CN102329194A (zh) * 2011-07-15 2012-01-25 浙江工业大学 一种布洛芬中间体对异丁基苯乙醇的制备方法
CN103254070B (zh) * 2013-02-03 2014-11-05 青岛科技大学 一种由1-(4-异丁基苯基)乙醇制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法
WO2020114938A1 (en) * 2018-12-03 2020-06-11 Basf Se Process for producing 1-(4-isobutylphenyl)ethanol by hydrogenation of 1-(4-isobutyl-phenyl)ethanone in the presence of a catalyst composition comprising copper
CN111689847B (zh) * 2020-06-12 2022-05-17 浙江新和成股份有限公司 芳基丙酸类化合物的制备方法
WO2023073080A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing acyl derivatives
CN114195633A (zh) * 2021-12-24 2022-03-18 浙江新和成股份有限公司 一种布洛芬杂质f的合成方法
CN116392986B (zh) * 2023-06-09 2023-08-04 北京思达流体科技有限公司 1-(4-异丁基苯基)乙醇羰基化的连续化生产系统及操作方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6702884A (ko) * 1966-03-22 1967-09-25
SE364254B (ko) * 1967-04-05 1974-02-18 Monsanto Co
JPS5995238A (ja) * 1982-11-19 1984-06-01 Mitsubishi Petrochem Co Ltd フエニル酢酸誘導体の製造法
EP0124160B1 (en) * 1983-05-02 1986-09-17 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. A process for the preparation of carboxylic acids and/or esters

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Publication number Publication date
JPS63284143A (ja) 1988-11-21
SG22892G (en) 1992-05-15
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ES2026251T3 (es) 1992-04-16

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