JPS5995238A - フエニル酢酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬、農薬、香料およびそれらの中間体として
極めて有用なフェニル酢酸誘導体の製造法に関するもの
である。更に詳しくは、本発明はベンジルアルコール誘
導体と一酸化炭素と水、アルコール類もしくはフェノー
ル類とをパラジウム触媒の存在下に反応させてフェニル
酢酸誘導体を製造する方法に関する。

発明の背景 ベンジルアルコール類ヲ水、アルコール類モジくはフェ
ノール類の存在下に一酸化炭素と反応させる方法として
は、ベンジルアルコールからフェニル酢酸を製造するの
に、イリジウム、オスミウムまたはルテニウム化合物を
用いる方法〔米国特許第３　、７６９　、３２４号〕お
よびロジウム化合物を用いる方法〔特開昭５６−２’ｌ
、５４２号〕あるいはα−（４−インフチルフェニル）
エチルアルコールカラσ−（４−イソブチルフェニル）
プロピオン酸を製造するのにロジウム化合物を用いる方
法〔特開昭５２−９７，９３０号〕がある。

一方、とれらの方法、即ち、イリジウム、オスミウム、
ルテニウムあるいはロジウム化合物を用しか、目的のフ
ェニル酢酸類を得ることが出来々かった。

本発明の概要 本発明者等は、ベンゼン環に強電子供与性基を有するフ
ェニル酢酸を工某的に有利な手法で、収率良く製造すべ
く、鋭意検討した結果、意外にもパラジウム触媒を使用
すれば、ベンジルアルコール類よゆ、収率良くフェニル
酢酸類を製造できることを見出し、本発明を完成するに
至った。即ち本発明は、 下記の式（＋）で表わされるベンジルアルコール誘（式
中、Ｒ１はアルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキ
シ基、またはアミン基を表わし、Ｒ２およびＲ８は独立
して水素、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、ア
リールオキシ基、ヒドロキシ基、・・ロゲンオだはアミ
ノ基を表わし　Ｒ４は水素またはアルキル基を表わす。

） と、−酸化炭素と、水、アルコール類もしくはフェノー
ル類とをパラジウム触媒の存在下、甘た好捷しくけ、酸
性化合物の存在下に反応させることを特徴とする下記の
式Ｅｌｌ］で表わされるフェニル酢酸誘導体の製造法で
ある。

（式中、Ｒ１１Ｒ２、Ｒ８およびＲ４け前記と同じ意味
を表わし、Ｒ５は水素、アルキル基、またはアリール基
を表わす。） 本発明はベンゼン環上に、アルコオシ基、アリールオキ
シ基、ヒドロキシ基もしくはアミン基から選ばれる強電
子供与性基を有しているベンジルアルコールのカルポニ
ルイヒに、パラジウム触媒を用いるという新しい知見に
基〈ものであり、その結果、極めて高収率で、相当する
フェニル酢酸を製造することに成功したものである。即
ち、本発明方法によれば、入手し易い原料を使用し、少
い工程数および簡潔な操作によって、収率よく、フェニ
ル酢酸誘導体（ｉ：製造することが出来る。具体的には
、例えば抗炎症剤プラノプロフェンの中間体であるα−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸、抗炎症剤ジク
ロロフェナックそのものである２　（（２，６−ジクロ
ロフェニル）アミン〕フェニル酢酸またはペニシリンも
しくはセファロスポリンの修飾剤としての４−ヒドロキ
シフェニル酢酸の製造法として極めて有効である。

（１）ヘンシルアルコール誘導体 本発明の式［１）で表わされるベンジルアルコール誘＞
＊　体はアルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ
基才たはアミン基から選ばれる強電子供与性基を少くと
も一つ以上ベンゼン環上に有していることを特徴として
いるものである。

式（１）のＲ１のアルコキシ基としては、炭素数１〜１
０のものが好１しく、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基、オクチルオキシ基等があげ
られる。Ｒ１のアリールオキシ基としては炭素数６〜１
５のものが好１しく、アリール基上にアルコキシ、ハロ
ゲン、フェノキシ等の置換基を有していてもよく、例え
ばフェノキシ基、トリルオキシ基、メトキシフェノキシ
基、クロルフェノキシ基、フェニルフェノキシ基等があ
げられる。Ｒ１のアミン基は炭素数１〜４のアルキル基
、フェニル基、あるいは・・ロゲン置喚フェニル基が置
換していてもよく、例えば、アミ７基、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジクロ
ロフェニルアミノ基、ジフェニルアミノ基等があけられ
る。Ｒ２およびＲ８のアルキル基としては炭素数１〜１
０のものが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、オクチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基等があげられる。Ｒ２およびＲ８のア
リール基としては炭素数６〜１５のものが好１しく、ア
ルコキシ基、フェノキシ基あるいけハロゲンが置換ｉ〜
でいてもよく、例えば、フェニル基、トリル基、メトキ
シフェニル基、フェノキシフェニル基、クロルフェニル
基、ビフェニリル基等があケラレる。Ｒ２およびＲ８の
アルコキシ基、アリールオキシ基およびアミノ基はＲ１
にのべたものと同様である。

Ｒ２およびＲ８のハロゲンとしては、塩素、臭素が好ま
しい。Ｒ４のアルキル基としては炭素数１〜５のものが
好捷しく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基、ペンチル基等があげられる。

これらのベンジルアルコール誘導体は、例えば、対応す
るベンズアルデヒド、安息香酸誘導体もしくはアセトフ
ェノン誘導体の還元により、あるいは対応するベンゼン
誘導体のホルムアルデヒドによるメチロール化によって
容易に入手できる。その具体例としては、例えば、４−
メトキシベンジルアルコール、α−（４−メトキシフェ
ニル）エチルアルコール、４−ヒドロキシベンジルアル
コール、２−ヒドロキシベンジルアルコール、４−ヒド
ロキシ−３−メトキシベンジルアルコール、α−（４−
ヒドロキシフェニル）エチルアルコール、３−クロロ−
４−ヒドロキシベンジルアルコール、３，４．５−トリ
メトキシベンジルアルコール、３−ヒドロキシ−４−フ
ェニルベンジルアルコール、α−（３−フェノキシフェ
ニル）エチルアルコール、４−ジメチルアミノベンジル
アルコールオ、１：ヒ２−　Ｃ（２，６−ジクロロフェ
ニル）アミン〕ベンジルアルコールなどがあげられる。

（２）　　水、アルコール類およびフェノール類本発明
において、水を用いる場合はカルボン酸が生成し、アル
コール類またはフェノール類を用いる場合は、それぞれ
に対応するカルボン酸エステルが生成する。また水とア
ルコール類あるいけ水とフェノール類を併用する場合は
、カルボン酸とそのエステルの混合物が生成する。

これらの水、アルコール類もしくはフェノール類を纏め
ると下記の一般式（Ｉｌｌ）で表わすことが出来る。

Ｒ私−ＯＨ（Ｉｎ） 〔式中、Ｒ曳は水素、アルキル基またはアリール基を表
わす。〕 アルキル基とは炭素数１〜１ｏの鎖状、分枝状あるいけ
環状のものが好１しく、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、
シクロヘキシル基、ヘフチル基、オクチル基、シクロオ
クチル基、ノニル基またけデシル基等があげられる。ア
リール基としては炭素数６〜】５のものが好壕しく、例
えばフェニル基、トリル基、ギシリル基等があげらハる
。

またこれらのアルキル基、アリール基は一つ以上の水酸
基を有していても良い。

上記一般式ｆｉｌｌ］で表わされる化合物としては、例
えば、水、メタノール、エタノール、プロパツール、ブ
タノール、シクロヘキシル基ル、ペンシルアルコール、
エチレンクリコール、フェノール、クレゾール、ｔ−ブ
チルフェノール、カテコール等カあげられる。

（３）−酸化炭素 一酸化炭素は純粋なものまたはこれに窒素、飽和炭化水
素等反応に関与しない不活性ガスを含むものが使用され
る。また−酸化炭素源として工業的に安価にかつ大量に
得られる水性ガスを使用することも可能である。

（４）パラジウム触媒 本発明で使用されるパラジウム触媒は、パラジウムが０
価から２価のパラジウム錯体でハロゲン族原子、３価の
リン化合物、π−アリル基、アミン、ニトリル、オキシ
ム、オレフィンあるいけ一酸化炭素等を配位子として含
有しているものが有効である。具体例としてはビストリ
フェニルホスフィンジクロロパラジウム、ビストリブチ
ルホスフィンジクロロパラジウム、ビストリシクロへキ
シルホスフィンジクロロパラジウム、π−アリルトリフ
ェニル不スフインク口ロパラジウム、トリフェニルホス
フィンピペリジンジクロロパラジウム、ビスベンゾニト
リルジクロロパラジウム、ビスシクロへキシルオキシム
ジクロロパラジウム、１．５．９−シクロドデカトリエ
ン−ジクロロパラジウム、ビストリフェニルホスフィン
ジカルボニルパラジウム、ビストリフェニルホスフィン
パラジウムアセテート、ビストリフェニルホスフィンパ
ラジウムシナイトレート、ビストリフェニルホスフィン
パラジウムサルフェート、テトラキストリフェニルホス
フィンパラジウム等を挙げることができる。

また、反応系に於て上記のパラジウム錯体全形成しうる
化合物を用いることもできる。即ち、パラジウム塩例え
ば酸化パラジウム、硫酸パラジウム、塩化パラジウムと
配位子となりうる化合物即ちホスフィン、ニトリノペ　
アリル化合物、アミン、オキシム、オレフィンあるいけ
一酸化炭素等を同時に反応系に存在させる方法である。

ホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、
トリトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシ
クロヘキシルホスフィン、トリエチルホスフィン等、ニ
トリルとしては例えばベンゾニトリル、アクリロニトリ
ル、プロピオニトリル、ベンジルニトリル、アリル化合
物としては例えばアリルクロライド、アリルアルコール
等、アミンとし、ては例工ばベンジルアミン、ピリジン
、ピペラジン、トリーｎ−ブチルアミン等、オキシムと
してはシクロヘキシルオキシム、アセトオキシム、ベン
ズアルドオキシム等、オレフィンとしては１，５−シク
ロオクタジエン、１，５．９−シクロドデカトリエン等
が挙げられる。

（５）酸性化合物 本発明方法においてに、反応速度を高めるため、助触媒
として酸性化合物を加えて反応を実施することが可能で
ある。酸性化合物とけ、・・ロゲン化水素、硫酸、リン
酸、ホウ酸などの無機酸訃よびｐ−トルエンスルホン酸
、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸である。特に好
ましい酸性化合物はハロゲン化水素であり塩化水素が特
に奸才しい。

”ｚ　ｆｃａｅ、ｐ　−）ルエンスルホン酸などハロゲ
ン原子を含ま々い酸性化合物を使用する場合には、塩化
ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カ
リウムなどの金属ハロゲン化物を加えることが好ましい
。

（６）溶媒 本発明は溶媒があってもなくても実施することが可能で
ある。溶媒を使用する場合には、ヘギサン、ヘプタン、
ベンゼン、トルエンもＬ＜Ｈキシレン等の炭化水素類、
テトラハイドロフラン、ジオキサンもしくけジメトキシ
エタン等のエーテル類、酢酸もしくはプロピオン酸等の
有機カルボン酸類、アセトン、メチルエチルケトンもし
くはメチルイソブチルケトン等のケトン類捷たはγ−ブ
チロラクトンもしくは酢酸エチル等のエステル類があげ
られる。なおベンジルアルコール誘導体、−酸化炭素お
よび水からカルボン酸を製造する場合には、親水性の溶
媒であるテトラハイドロフラン、ジオキサン、アセトン
、酢酸々どヲ使用することが有利である。またベンジル
アルコール誘導体、−酸化炭素およびアルコール類また
はフェノール類からカルボン酸エステルを製造する場合
には、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフェノン
などのケトン類を使用することが有利である。

（７）使用量 上記反応物質の使用量は以下の通りである。

１）水、アルコール類、フェノール類および溶媒ベンジ
ルアルコール誘導体と水との反応では水の量を多くし過
ぎると溶媒の必要量も増加するので、ベンジルアルコー
ル誘導体１モルに対して、０．１〜５倍モル、好ましく
は０．５〜４倍モルの水を使用するのが適当である。こ
のベンジルアルコール誘導体と水との混合物を十分混合
させるため、溶媒を使用した方が好捷しい。

その量は前記の混合物に対して容量で０．５〜２０倍奸
才しくけ１〜５倍である。アルコール類またはフェノー
ル類はベンジルアルコール誘導体に対して等モル以上必
要であるが通常１〜６倍モル、好捷しくけ１．１〜４倍
モルが使用される。

溶媒を使用する場合はベンジルアルコール誘導体とアル
コール類寸たはフェノール類の混合物に対して容量で０
．５〜２０倍、好ましくけ１〜５倍の溶媒を使用するこ
とが出来る。

２）パラジウム触媒 使用量は、反応速度により異なるが、多量に過ぎても有
利でない。通常は・ζラジウム錯体及びパラジウム錯体
となりつるパラジウム化合物をベンジルアルコール誘導
体１モルに対して】０−４〜１モノペ好捷しくは１０−
８〜１０−１モル使用するのが適当である。ノくラジウ
ム化合物を使用する場合に同時に添加する配位子となり
うる化合物はパラジウム化合物１モルに対して０．８〜
１０モル、奸才しくけ１〜５モル使用するのが適当であ
る。

３）酸性化合物 ハロゲンを含有するあるいけ含有しない酸性化合物の使
用量は、反応速度により異なるが、多量にすぎても有利
でなく通常は・々ラジウム原子１モルに対して１〜５０
倍モル好１しくけ１０〜４０倍モルである。ノ・ロゲン
を含有しない酸性化合物と共に用いる場合金属ノ・ロゲ
ン化物の量ハパラジウム原子１モルに対して１〜５０倍
モル好１しくけ１０〜４０倍モルが適当である。

（８）反応条件 反応温度は、通常は４０〜１５０℃奸才しくは７０〜１
２０℃である。反応圧力はＩＯＫり／　ｃｒ１以上の広
い範囲から選ぶことができるが、反応速度、および経済
的な面からは、１０〜２００Ｋｐ／Ｊ、特に２０〜１５
ｏＫｚ／Ｊが好捷しい。

（９）　　フェニル酢酸誘導体 以上に述べたような本発明方法によって得られるフェニ
ル酢酸誘導体は前述の一般式（＋１１によって表わされ
る。

このようなフェニル酢酸誘導体としては、例えば、４〜
ヒドロキシフエニル酢酸、４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル酢酸インプロピル、α−（４−、Ｊ）−１’
ジフエニル）プロピオン酸、２−ヒドロキシフェニル酢
酸、２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル、３−クロロ−
４−ヒドロキシフェニル酢酸、２−　（（２，６−ジク
ロロアミノ）フェニル〕フェニル酢酸、２，６−ジーｔ
−フ゛チルー４−ヒドロキシフェニル酢酸、２，６−シ
メチルー４−ヒドロキシフェニル酢酸、α−（３−フェ
ノキシフェニル）プロピオン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノフェニル酢酸、２−〔（２，６−ジクロロフェニル）
アミン〕フェニル酢酸インプロピル等があげられる。

次に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。

実施例１ ハステロイＣ製１００ＣＩ１．のオートクレーブに４−
ヒドロキシベンジルアルコールｓ、ｏ　ｙ　（４０，３
ｍｍｏ／、　）、水１．５７（８３，３ｍｎ］ｏｔ）、
ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム０．１
４１２（０，２０ｍｍｏｚ　）、濃塩酸０．４２　ｆ　
（４，１５ｍｍａｔ　）および溶媒としてジオキサン２
１２を入れ、−酸化炭素圧力１．２０　Ｋ（＞　／、ｌ
、反応温度１１０℃で５．５時間攪拌しながら反応させ
た。冷却後、−酸化炭素を抜き内容物をとり出した。溶
媒を減圧留去した後、飽和ＮａＨＣＯｓ水２５ｒｎＩＶ
を加え水層を分離した後、塩酸酸性とし、析出した有機
物をエーテル抽出した。エーテル層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾煉した後、エーテルを減圧留去して得られ
た粗結晶を水から再結晶して、４−ヒドロキシフェニル
酢酸５．７　ｙを得た。融点１４９−１５１℃（収率９
３．１係） 実施例２ ハステロイＣ製１００　ＣＣのオートクレーブに４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンジルアルコール５．０９　
（３２，５ｍｍｏｌ　）、イソプロピルアルコール６、
Ｇ　９　（１１０ｍｍ０１　）、ビストリフェニルホス
フィンジクロロパラジウム０．１１４９　（ｏ、１６ｍ
ｍｏｔ）、濃塩酸０，３４ダ（３，３６ｍｒｎｏ！、　
）および溶媒としてメチルエチルケトン２０．４　ｆ　
ｉ入れ、−酸化炭素圧力１２０Ｋｑ／ｃａ、反応温度１
１０℃で５．５時間攪拌しながら反応させた。冷却後、
−酸化炭素を抜き内容物全敗り出した。飽和ＮａＨＣＯ
ｈ水つづいて飽和ＮａＣ１水で中和洗渡した後、有機層
からメチルエチルケトンを減圧留去した。残渣から波圧
蒸留により、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢
酸インプロピル５．３９を得た。

沸点１２０−１２６℃／　０．１　ｍｍＨｇ　（収率７
２．８係） 実施例３〜】０および比較例１ 実施例１および実施例２に準じて行った結果を表−１に
示した。

（以下余白） 第１頁の続き （７■発　明　者　岩根寛 茨城県稲敷郡阿見町大字若栗１３ ．１５番地三菱油化株式会社中央研 究所内 ■発　明　者　鯨勝文 茨城県稲敷郡阿見町大字若栗１３ １５番地三菱油化株式会社中央研 突所内 ２３５−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記の式で表わされるベンジルアルコール誘導体 （式中　Ｒ１はアルコキシ基、アリールオキシ基、ヒド
   ロキシ基またはアミン基を表わし、Ｒ２およびＲ８は独
   立して、水素、アルキル基、アリール基、アルコキシ基
   、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲンまたはア
   ミン基を表わしＲ４は水素またはアルキル基を表わす。 ） と、−酸化炭素と、水、アルコール類もしくけフェノー
   ル類とをパラジウム触媒の存在下に反応させることを特
   徴とする下記の式で表わされるフェニル酢酸誘導体の製
   造法。 （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４は前記と同じ意味を
   表わしＲ５は水素、アルキル基、またはアリール基を表
   わす。）