HU200983B - Process for producing ibuprofen - Google Patents

Process for producing ibuprofen Download PDF

Info

Publication number
HU200983B
HU200983B HU881366A HU136688A HU200983B HU 200983 B HU200983 B HU 200983B HU 881366 A HU881366 A HU 881366A HU 136688 A HU136688 A HU 136688A HU 200983 B HU200983 B HU 200983B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
priority
palladium
hydrogen
ibpe
molar ratio
Prior art date
Application number
HU881366A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT46646A (en
Inventor
Varadaraj Elango
Mark Alan Murphy
Brad Lee Smith
Kenneth G Davenport
Graham N Mott
Gary L Moss
Original Assignee
Hoechst Celanese Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Celanese Corp filed Critical Hoechst Celanese Corp
Publication of HUT46646A publication Critical patent/HUT46646A/hu
Publication of HU200983B publication Critical patent/HU200983B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/10—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide
    • C07C51/12—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide on an oxygen-containing group in organic compounds, e.g. alcohols
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/824—Palladium

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 2-(4’-izobutil-fenil)-propionsav, triviális néven ibuprofén előállítására.
Az ibuprofén ismert nem-szteroid típusú gyulladás elleni hatóanyag, amelynek előállítására több eljárás ismert 4-izobutil-acetofenonból kiindulva, így például a 971700. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, valamint az ennekmegfelelő 3 385 886. számú USA-beli szabadalmi leírás fenil-alkán-származékok, így ibuprofén előállítását ismerteti, amelynek során az eljárás első lépése a fenil-alkán reakciója acetil-kloriddal alumínium-klorid jelenlétében, amikoris alkil-fenil-acetofenon keletkezik, amelyet egy sor utólagos reakcióval alakítanak át a kívánt származékká.
Az SHO 55 (1980)-27147. számú japán Kokai aril-szubsztituált karbonsavak, például a-(4’-izobutíl-fenil)-propionsav vagy ibuprofén előállítását ismerteti aril-szubsztituált alkohol, például l-(4’izobutil-fenil)-etanol és szénmonoxid, valamint víz reakciójával katalizátorként hidragén-fluorid jelenlétében.
Az SHO 59 (1984)-95238. számú japán Kokai fenil-ecetsav-származékok, így a-aril-szubsztituált propionsavak előállítását ismerteti, ahol az arilcsoport lehet elektrondonor szubsztituensként legalább egy alkoxi-, aril-oxi-, hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmazó fenilcsoport, amelynek során egy benzil-alkohol-származékot, így α-aril-szubsztituált etanolt, ahol az arilcsoport azonos a fenilecetsav-származéknál megadott arilcsoporttal, szénmonoxiddal és vízzel, valamint alkohollal vagy fenollal reagáltatnak palládium-katalizátor jelenlétében. További katalizátorként alkalmazható valamely savas vegyület, így hidrogén-klorid, valamint oldószerként benzol. A leírás bemutat egy olyan összehasonlító példát, amelynek során az ibuprofén (amely nem tartozik a találmány oltalmi körébe) nagyon alacsony kitermeléssel, pontosabban 17,1 %-os kitermeléssel állítható elő a leírt eljárással.
Az SHO 59 (1984)-95239. számú japán Kokai a(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítását ismerteti a-(6-metoxi-2-naftil)-etil-alkohol és szénmonoxid és víz reakciójával palládium-katalizátor és egy savas vegyület, például hidrogén-klorid jelenlétében. A leírás megállapítja, hogy halogénmentes savas vegyület alkalmazása esetén a reakcióelegyhez ionizálható fémhalogenidet kell adni.
Baddely és munkatársai (Journal of the Chemical Society, 4943-4945/1956/) 4’-izobutil-acetofenon előállítását ismertetik izobutil-benzol acetilkloriddal történő Friedel-Craft acilezését ismerteti katalizátorként alumínium-klorid jelenlétében.
A 60 (1985)-188643. számon közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés p-izobutil-acetofenon előállítását ismerteti izobutil-benzol acetil-fluoriddal történő acilezésével hidrogén-fluoridból és bórtrifluoridból álló katalizátor jelenlétében, ahol az acetil-fluoridot ecetsav-anhidrid és hidrogén-fluorid reakciójával állítják elő.
Az SHO 56 (1981)-35659. számú japán szabadalmi leírás 2-(4’-izobutil-fenü)-propionsav-észter vízmentes közegben történő előállítását ismerteti 1 (4’-izobutU-fenil)-etanol (IBPE) és szénmonoxid reakciójával valamely alkanolt és valamely katali2 zátort, így palládium-bisz(trifenil-foszfin)-diklórkomplexet tartalmazó elegyben. A reakcióelegy legfeljebb 10 tömeg% mennyiségben valamely ásványi savat, így hidrogén-kloridot is tartalmazhat.
A JP 78.101 329. sz. leírás 2-(4’-izobutil-fenil)propionsav-észterek előállítását ismerteti IBPE szénmonoxiddal történő reagáltatásával alkanolt tartalmazó oldatban katalizátor, így palládiumbisz(trifenil-foszfin)-diklór komplex jelenlétében.
Az irat nem említi azonban, hogy a szabad sav is nagy kitermeléssel előállítható ezzel az eljárással.
Ezzel szemben az SHO 59(1984)-95238. sz. japán irat egyértelműen megállapítja, hogy az ibuprofén csak nagyon alacsony kitermeléssel (17,1%) állítható elő a JP 78.101 329. sz. iratban ismertetett eljárással.
A találmány tárgya tehát:
Eljárás 2-(4’-izobutil-fenil)-propionsav, vagyis ibuprofén elóállitására, l-(4’-izobutil-fenil)-etanol (IBPE) szénmonoxiddal savas-vizes közegben, legalább 10 °C hőmérsékleten és legalább 3,45x 106 Pa szénmonoxidnyomáson végzett karbonilezésével, amelynek során a karbonilezést (1) palládium-vegyületet tartalmazó katalizátor jelenlétében, ahol a palládium vegyértéke 0-2, és komplexet képez legalább egy, savval szemben stabil monodentát-foszfin-ligandummal, amely jól elegyedik a reakcióelegy szerves fázisával, és ahol a foszfor/palládium mólarány
- legalább 1:1 és a palládium/IBPE mólarány 1:25-1:5000, illetve
- legalább 2:1 és a palládium/IBPD mólarány 1:5000-1:60000, és (2) hígított vizes oldatban, például 0,1 n koncentrációjú oldatban lényegében teljesen ionizálható savból disszociált hidrogén-ionok jelenlétében, ahol a hidrogén-ion/IBPE mólarány legalább 0,15, és a hidrogén/víz mólarány legalább 0,026, és (3) disszociált halogén-ionok jelenlétében, ahol a halogén-ion/IBPE mólarány legalább 0,15, végezzük.
A hidrogén-ion/víz (H3CT/H2O) mólarány — a legalább 0,15 értékű H+/IBPE mólaránynak megfelelően —előnyösen legalább 0,026.
A monodentát egy magányos foszfín-foszforatomot jelent a ligandum molekulában a palládiummal történő komplex képzés előtt. A reakcióelegy szerves fázisával jól elegyedő kifejezés azt jelenti, hogy a ligandum nem képez olyan oldhatatlan szubsztrátot, így polimert, amely gátolná a szerves fázisban történő korlátlan oldódást.
A karbonilezési reakció az A reakcióvázlattal szemléltethető.
A karbonilezési reakció megvalósítása során a reakcióelegy vizet tartalmaz, az előzetesen jelenlévő IBPE tömegére vonatkoztatva például mintegy 10-600 tömeg%, előnyösen mintegy 15-100 tömeg% közötti mennyiségben. A reakcióhőmérséklet mintegy 10-225 °C között, előnyösen mintegy 70175 °C között változhat, míg a szénmonoxid nyomása például mintegy 3,45.10 -3,45.107 Pa, előnyösen mintegy 4,83.10 -2,07.107 Pa. A reakcióidő általában 0,1-24 óra, előnyösen mintegy 1-6 óra.
Megfelelő ligandummal komplexként megkötött palládiumot tartalmazó katalizátorként alkalmaz-2HU 200983Β hatók például a következők:
bisz(trifenil-foszfin)-diklór-komplex, bisz(tributil-foszfin)-triklór-komplex, bisz(triciklohexil-foszfin)-diklór-komplex, pi-allil-trifenil-foszfin-diklór-komplex, trifenil-foszfin-piperidin-diklór-komplex, bisz(trifenil-foszfin)-dikarbonil-komplex, bisz(trifenil-foszfin)-diacetát-komplex, bisz(trifenil-foszfin)-dinitrát-komplex, bisz(trifenil-foszfin)-szulfát-komplex, tetrakisz(trifenü-foszfin)-komplex, valamint néhány ligandumként szénmonoxidot tartalmazó komplexek, így klór-karbonil-bisz(trifenil-foszfin)-komplex, valamennyi palládiumkomplex formájában.
Katalizátorként alkalmazható továbbá fémpalládium megfelelő katalizátorhordozón, így szénen, alumínium-oxidon, szilícium-oxidon, vagy inért polimeren, amelyek a reakciókörülmények között inertek és a fent megamlített ligandumok közül egy vagy több ligandummal komplexet képeznek.
A katalizátor komplexet alkalmazó palládiumsó és foszfin-llgandum külön-külön is a reakcióelegyhez adagolható. Ez esetben, a ligandumot olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a jelenlévő palládiummal komplexet képezzen, ahol a P:Pd mólarány legalább mintegy 1:1, ha a PdJBPE mólarány legalább 1:5 000. Ha ez utóbbi mólarány olyan, hogy a palládium- 1 és az IBPE- 5000 vagy több, (pl. 1:5111 vagy több mint 5000), akkor célszerű a foszfin-ligandumot feleslegben alkalmazni, így a P:Pd arány legalább 2:1.
A katalizátorkomplexet előnyösen olyan menynyiségben alkalmazzuk, hogy a palládium/IBPE mólarány 1:25-1:60 000 között, előnyösen 1:150 1:30 000 között, különösen előnyösen 1:1000 1:15 000 között legyen.
A disszociált hidrogén-ion és halogén-ion kényelmesen adagolható a reakcióelegyhez hidrogénklorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid formájában. Lehetséges azonban az is, hogy a hidrogén-iont és a halogén-iont külön forrásból biztosítjuk. így például hidrogén-ion forrásként alkalmazhatók a hígított vizes oldatban teljesen ionizálódó savak, például szervetlen savak, így kénsav, foszforsav, vagy polifoszforsav, valamint szerves savak, így szulfonsavak, például p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav vagy trifluor-ecetsav. Halogénforrásként alkalmazhatók más, vízben oldódó és ionizálódó halogén vegyületek, például halogenid-sók, ahol a kation nem lép be a reakcióba, például alkálifémhalogenidek, így nátrium-, kálium- vagy lítium-klorid, -bromid vagy -jodid. A hidrogén-ion és a halogén-ion mólaránya az IBPE-hez számolva (H+/BBPE és Χ7ΙΒΡΕ) általában 0,15-5 között, előnyösen 0,3-2,0 között van.
Bár az eljárás megvalósításához nem elengedhetetlen, bizonyos esetekben előnyös lehet szerves oldószer alkalmazása is. Szerves oldószerként alkalmazhatók például ketonok, így metil-etil-keton, aceton, 2-pen tanon, 3-pentanon és acetofenon, aromás szénhidrogének, így benzol és toluol, valamint ciklikus éterek, így tetrahidrofurán és dioxán. A fentiek közül előnyösen alkalmazhatók a ketonok és az éterek. Ha az alkalmazott palládium-katalizátor fémes vagy O vegyértékes állapotban van, csak szénhidrogéntől mentes oldószer alkalmazható. Az oldószer tömegaránya az IBPE-hez viszonyítva általában 0-1 000:1 között, előnyösen 0-10:1 között van.
A reakcióelegyhez szervetlen só is adagolható. Szervetlen sóként előnyösen alkalmazhatók az oxigéntartalmú aniont adó sók, valamint a szulfát, foszfát, aluminát, vagy szilikonsók, továbbá hidrogén-szulfát, piroszulfát, ortofoszfát, pirofoszfát, aluminát vagy szilikát, valamint olyan kationok, mint a nátrium, kálium, kalcium, magnézium, vagy bármely olyan más kation, amely a reakcióban nem vesz részt, például ammónium vagy alkil-ammónium, így tetrabutil-ammónium. Alkalmazhatók továbbá má szervetlen sók is, például kalcium-klorid. Az adott esetben alkalmazott szervetlen sók koncentrációja általában 0,1 -50 tömeg%, előnyösen 1 20 tömeg% a reakcióelegy ossz tömegére vonatkoztatva.
Bizonyos esetekben a reakció végén nemkívánatos nehéz frakció keletkezik, feltehetően valamely ismeretlen mechanizumusú polimerizációs folyamat hatására. Ennek megelőzésére célszerű lehet valamely polimerizációs inhibitort alkalmazni a reakcióelegyben. Inhibitorként alkalmazható például terc-butil-katekol, hidrokinon, m-dinitro-benzol, m-nitrozo-difenil-amin, pikrinsav, nátrium-szulfit, kinhidron és hasonlók. Az adott esetben alkalmazott inhibitor koncentrációja általában 0,01-15 tömeg%, előnyösen 0,1-5 tömeg% az IBPE tömegére vonatkoztatva.
A fent említetteken kívül további adalékanyagok és ligandumok is alkalmazhatók, például acetofenon és p-merkapto-acetofenon. Ez utóbbi adalékanyagok emelik az ibuprofén arányát megfelelő lineáris izomerhez, vagyis a 3-(4’-izobutil-fenil)-propionsav (3-IPPA) mennyiségéhez képest.
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott IBPE bármely tetszőleges módon előállítható. Előnyösen azonban úgy járunk el, hogy az ibuprofén előállításához szükséges karbonilezési reakciót az IBPE 4’-izobutil-acetofenonból (EBAP) történő előállításával kombináljuk, ahol ez utóbbi vegyületet hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel vagy megfelelő hidrogént tartalmazó redukálószerrel redukálva IBPE-vé alakítjuk.
A 4’-izobutil-acetofenon előállítható izobutilbenzol Friedel-Crafts acilezésével, amit a B reakcióvázlat szemléltet, ahol
X jelentése valamely, az acilezőszerből acetilcsoport lehasadása után visszamaradó csoport.
X lehet például hidroxilcsoport, acetoxicsoport vagy halogénatom, így klór-, fluor- vagy brómatom. Acilezőszerként alkalmazható például ecetsav, ecetsav-anhidrid, acetil-fluorid, acetil-klorid, acetil-bromid, metil-acetát és ketén, amelyeket az acilezőszerből a HX-nek az acilezés előtt történő lehasításával kapunk. Az acilezőszert általában 1 -4 mól, előnyösen 1,1-2,0 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól izobutil-benzolra számolva.
A Friedel-Crafts katalizátor lehet hidrogén-fluorid vagy bármely más, ismert Friedel-Crafts katalizátor, például alumínium-klorid, cink-klorid vagy
-3HU 200983Β bór-trifluorid. A reakció megvalósítása során az izobutil-benzolt, az acilezőszert és a katalizátort korrózióálló reaktorban elegyítjük, és megfelelő hőmérsékleten, általában 0-120 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk a kívánt ideig, például 0,5-5 órán ke- 5 resztül. A nyomás nem játszik szerepet, és alkalmazható atmoszférikus vagy autogén nyomás. Ha katalizátorként hidrogén-fluoridot alkalmazunk, az felhasználható folyadék- vagy gázhalmazállapotban az ismert technológiával. A reakció megvalósí- 10 tása során inért gázt, így nitrogént alkalmazunk a hidrogén-fluorid és a reakcióelegy közötti megfelelő érintkezés fenntartására. A hidrogén-fluoridot általában feleslegben, például 10-100 mól, előnyösen 25-75 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól 15 izobutil-benzolra számolva.
Az IBAP hidrogénezését vagy redukcióját, amelynek során EBPE keletkezik, a C reakcióvázlat szerint végezzük, ahol (H) a hozzáférhető hidrogénatomot jelenti, a 20 hidrogéngázban hidrogénező katalizátor jelenlétében vagy a hidrogéntartalmú redukálószerben, így nátrium-bór-hidridben vagy lítium-alumíniumhidridben.
A C reakcióvázlattal ábrázolt hidrogénezés vagy 25 redukció megvalósításához az IBAP kiindulási anyagot önmagában vagy megfelelő oldószerben felvett oldat formájában hidrogén jelenlétében a hidrogénező katalizátorral érintkeztetjük. Az oldószer lehet például metanol, etanol, terc-butanol, vi- 30 zes alkohol, toluol, dietil-éter, tetrahidrofurán, 1,4dioxán, ahol az IBPE/oldószer tömegarány általában 1:1 -1:100 előnyösen 1:2-1:20. Hidrogénező katalizátorként alkalmazható például megfelelő hordozóra felvitt átmeneti fém. Átmeneti fémként el- 35 őnyösen alkalmazható a nikkel, például Raney-nikkel, valamint nemesfének, például palládium, platina, ródium, irídium, ruténium és ozmium, ahol a hordozó lehet például szén, alumínium-oxid, szilícium-oxid és polimer gyanta. A fémkoncentráció a 40 hordozón fém/hordozó tömegarányban kifejezve általában 1:100-1:2, előnyösen 1:50-1:10, és a katalizátor/IPAB tömegarány általában 1:500-1:2, előnyösen 1:30-1:5. A reakció megvalósítása során a hidrogénnyomás általában 6,9.104-8,3.106 Pa, el- 45 őnyösen 5,2.10-2,1.106 Pa, a reakcióhőmérséklet általában 0,25-10,0 óra, előnyösen 1,0-4,0 óra. Bizonyos esetekben a hidrogenolízis bázis adagolásával vagy a reaktor bázissal történő passziválásával elősegíthető. 50
A C reakcióvázlaton ábrázolt átalakulás hidrogénezés mellett megvalósítható redukcióval is, amelynek során az IBAP alkoholban, például metanolban, etanolban vagy terc-butanolban, vagy éterben, így tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben felvett, hű- 55 tött oldatához lassan adagoljuk a redukálószert, például nátrium- vagy kálium-bórhidridet vagy lítium-alumínium-hidridet. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre melegítjük és a szükséges ideig, például 0,5-3,0 órán keresztül visszafolyatás közben 60 forraljuk.
A találmány szerinti eljárást a 4-10. példák mutatják be, míg az egyes reakciókörülmények megváltoztatásának hatását az A-F összehasonlító példák mutatják. 65
Az 1. példa IBAP előállítását mutatja izobutilbenzol acilezőszerként ecetsav-anhidriddel végzett Friedel-Crafts acilezésével a B reakcióvázlat szerint, ahol X jelentése acetoxi-csoport. A 2. és 3. példa EBPE előállítására vonatkozik.
1. példa
254 g (1,9 mól) izobutil-benzolt és 385 g (3,8 mól) ecetsav-anhidridet Hastelloy C típusú autoklávba adagolunk, majd 5 ’C hőmérsékletre hűtjük és a levegőt kiszivattyúzzuk (2.104 Pa) 1877 g (94 mól) vízmentes hidrogén-fluoridot adunk hozzá, majd az autokláv tartalmát 3 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítjük. Ahidrogén-fluoridot nitrogénadagoló segítségével lúgos gáztisztítón keresztül kiszellőztetjük. Az autokláv tartalmát jégre öntjük, kálium-hidroxiddal pH= 7 értékre állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket gáz-folyadék kromatográfiával analizálva az izobutil-benzol konverziója 85%, az IBAP tisztasága 81%.
A 2. példa IBPE előállítását mutatja IBAP palládium/szén katalizátor jelenlétében a C reakcióvázlat szerint történő hidrogénezésével, amelynek során oldószerként metanolt alkalmazunk.
2. példa
300 cm-es rozsdamentes acél autoklávba bemérünk 35,2 g (0,2 mól) 4’-izobutil-acetofenont, 100 ml metanolt és 5 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. Az autokláv tartalmát 1 órán keresztül
6.9.105 Pa hidrogénnyomás mellett 30 °C hőmérsékletre melegítjük. Á kapott elegyet szűrjük és a metanolt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk. A kapott tennék gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálata szerűit az IBAP konverziója 99,5%, a kapott IBPE tisztasága 96,6%.
A 3. példa IBPE előállítását mutatja be IBAP 2. példában leírt, de oldószer nélküli hidrogénezésével.
3. példa
Egy 500 cm-es reaktorba 225 kg (1,26 mól) IBAP-ot, 10 g (4,7 mmól) 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort és 0,2 ml 2 n nátrium-hidroxidot mérünk be. Az autoklávot 6,8.105 Pa nyomású nitrogénnel háromszor és 6,8.105 Pa nyomású hidrogénnel kétszer átöblítjük. Ezután hidrogénnel
8.6.105 Pa nyomásra állítjuk és a hidrogénfelvétel befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük. A katalizátort kisméretű Cellit oszlopon kiszűrjük. Gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálat szerint a kapott termék 92 tömeg% IBPE és 6,2 tömeg% l-(4izobutil-fenil)-etán. Az elegyet csökkentett nyomáson desztillálva (85-88 ’C/66,5 Pa) tisztítva 9697%-os tisztaságot kapunk.
A 3A. példa IBPE előállítását mutatja be IBAP C reakcióvázlat szerint történő egyórás hidrogénezésével, katalizátorként Raney-nikkelt alkalmazva, oldószer felhasználása nélkül.
3A. példa
Egy 500 cm3-es rozsdamentes acél autoklávba
-4HU 200983Β
225 g (1,26 mól) IBAP-ot, 22,5 g (0,38 mól) Raneynikkelt mérünk be és a reaktort 6,9.105 Pa nyomású nitrogénnel háromszor és 6,9.105 Pa nyomású hidrogénnel kétszer átöblítjük. Ezután 70 ’C hőmérsékleten, 1,7.10° Pa hidrogénnyomást állítunk be. A reakcióelegyet a hidrogénfelvétel befejeződéséig (mintegy 3 óra) ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet szűrjük. A nyerstermék gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálata szerint azIBPE konverziója 99% felett van, tisztaság 98%, további anyagként 1,5 tömeg% IBPE és l-(4’-izobutil-fenil)-etán van jelen.
A 4-105. példák az ibuprofén találmány szerinti előállítását mutatják belBPE karbonilezésével, míg az A-L összehasonlító példák az oltalmi körön kívül esnek.
4. és 5. példák
10,0 g (56,0 mmól) l-(4’-izobutil-fenil)-etanolt (IBPE), 260 mg (0,37 mmól) PdCl2 (PPh3)2 katali- 20 zátort, 25 g (68 mmól) 10 tömeg%-os hidrogén-jkloridot (H+/H2O= 0,055) és 27 ml benzolt 300 cm3-es Castelloy C autoklávba mérünk, majd lezárjuk és nitrogénnel és szénmonoxiddal kétszer átöblítjük.
Az autoklávot szénmonoxiddal 5,5.10° Pa nyomás- 25 ra állítjuk és 16 órán keresztül (4. példa) vagy 6 órán keresztül (5. példa) 125-129 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a szénmonoxidot lefúvatjuk és a mintákat összegyűjtjük.
A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, ame- 30 lyet 75 ml etil-acetáttal mosunk. A szerves frakciókat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk így zöldes színű olajos terméket kapunk.
6-10. példák
A 4. és 5. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez 11 mmól káli um-hidrogén-szulfátot (6. példa), kénsavat (7. példa), polifoszforsavat (8. példa), 11 mmól káliumhidrogén-szulfátot és 0,6 mmól tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot (9. példa) vagy 8 mmól kalcium-kloridot (10. példa) adunk és a 10. példában 27 ml metil-etil-ketont alkalmazunk benzol helyett. Ezenkívül, 2,8 mmól acetofenont adagolunk a 7., 8. és 9. példába, és 0,3 mmól terc-butil-kateholt adagolunk a 9. példába. A reakcióidő 19 óra a 6-8. példában, illetve 6 óra a 9-10. példában.
A 4-10. példákban kapott terméket gáz-folyadék kromatográfiásan vizsgáljuk az ibuprofén, a 3-(4’izobutil-fenil)-propionsav, amely az ibuprofén lineáris izomerje (3IBPA), a 4-izobutil-sztirén (IBS) és a nehéz végső komponens (HE) mennyiségének vonatkozásában, amely utóbbi feltehetően 4-izobutilsztirén polimert és más magas forráspontú vegyületeket tartalmaz. A mérési eredményeket az I. táblázat tartalmazza, ahol a „Conv.” rövidítés az IBPE konverzióját jelenti, a komponensek alatt megadott számok az adott komponens százalékos mennyiségét jelölik, ahol a „tr” rövidítés nyomnyi mennyiséget jelöl.
I. táblázat
Példasz. Conv.% Ibuprofén 3-IPPA Százalékos mennyiség IBS HE
4. 98 56 26 tr 4
5. 99 56 21 tr 7
6. 99 69 18 Q 6
7. 98 69 15 tr 5
8. 99 70 16 0 4
9. 100 67 32 tr 4
10. 99 78 23 tr 4
A-F összehasonlító példák
A példákban olyan eljárást mutatunk be, ahol a disszociált hidrogén-ion és a halogén-ion mennyi- 50 sége nem éri el a kívánt mértéket (A és B példa), nincs kielégítő mennyiségű hidrogén-ion (C és D példa), a hígított vizes oldatban lényegében teljesen ionizálódó savból nem nyerhető elegendő hidrogénion (E példa) vagy nincs kielégítő menhnyiségű ha- 55 logén-ion(F példa).
Az A példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 25 g vizet (A-E példa) vagy 27 ml 29 tömeg%-os kénsavat alkalmazunk a 10 tömeg%os hidrogén-klorid helyett. Emellett, az F példában 60 nem alkalmazunk kálium-hidrogén-szulf átot, 27 ml ecetsavat alkalmazunk benzol helyett az E példában, 10 mmól lítium-kloridot alkalmazunk a C példában, 24 mmól lítium-kloridot alkalmazunk a D példában és 69 mmól kálium-kloridot alkalmazunk az E példában klorid-ion forrásként, valamint további adalékként 0,3 mmól terc-butil-kateholt adagolunk az A-D példába, 28 mmól acetofenont adagolunk a B és D példába és 3,2 mmól p-merkaptoacetofenont adagolunk az E példába. A reakcióidő 6 óra az A, E ésF példában, 8 óra a B példában, 7 óra a C példában és 48 óra a D példában. A mérési eredményeket a II. táblázat tartalmazza.
-5HU 200983Β
10
II. táblázat
Példasz. Conv.% Ibuprofén 3-BPPA Százalékos mennyiség IBS HE
A 33 0 0 8 7
B 19 tr 0 2 4
C 64 0 0 7 19
D 68 3 tr 6 37
E 99 23 54 2 7
F 97 5 3 12 69
A Π. táblázat eredményeiből látható, hogy a hígí- 15 tott vizes oldatban lényegében teljesen ionizálódó savból nyert disszociált hidrogén-ionok és a halogén-ionok mennyiségének el kell érni a minimális értéket az ibuprofén megfelelő kitermeléséhez, valamint hogy 15-20 óra feletti reakcióidő nem növeli 20 a kitermelést.
11-13. példák
A példák disszociált hidrogén-ion forrásként kénsav alkalmazását mutatják be hidrogén-klorid 25 helyett.
A 6. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 10 tömeg%-os sósav helyett all. példában 25 g (102 mmól) 40 tömeg%-os kénsavat (H+/H2O= 0,123), valamint a 12. és 13. példában 25 g (71 mmól) 28,4 tömeg%-os kénsavat (H+/H2O= 0,073) alkalmazunk, továbbá, hogy all. példában nem használunk kálium-hidrogén-szulfátot. Ezenkívül, halogén-ion forrásként a 11. példában 70 mmól nátrium-kloridot, a 12. példában 69 mmól kálium-kloridot és a 13. példában 69 mmól káliumbromidot, míg oldószerként a 12. példában 25 ml acetonitrilt és a 13. példában 25 ml metü-etil-ketont alkalmazunk a benzol helyett, végül a 12. példában 0,3 mmól terc-butü-kateholt és a 11. és 13. példában 2,8 mmól acetofenont adagolunk. A reakcióidő a 11. példában 19 óra, a 12. és 13. példában 6-6 óra. A mérési eredményeket a ΙΠ. táblázat tartalmazza.
III. táblázat
Példasz. Conv.% Ibuprofén 3-IPPA Százalékos mennyiség IBS HE
11. 99 70 16 0 4
12. 96 42 6 tr 34
13. 99 69 9 tr 10
A mérési eredmények egyértelműen igazolják, hogy a kénsav alkalmazható hidrogén-ion forrásként, halogenidsók alkalmazhatók halogén-ion forrásként és az acetonitrü oldószerként kevésbé előnyös, mivel az ibuprofén mennyiségének csőkké- 45 nése mellett viszonylag nagy mennyiségű nehéz végterméket eredményez.
14-17. példák
A példák hidrogén-bromid alkalmazását mutat- 50 ják be disszociált hidrogén-ion és halogén-ion forrásként.
A 6. példában leírt módon jártunk el, azzal a különbséggel, hogy a 14-16. példában 25 g (50 mmól)
16,2 tömeg%-os hidrogén-bromidot (H+/H200,044), míg a 17. példában 25 g (70 mmól) 22,7 tömeg%-os hidrogén-bromidot (H+/H20-= 0,065) alkalmazunk hidrogén-ion és halogén-ion forrásként a 10 tömeg%-os hidrogén-klorid helyett, míg a 16. és 17. példában oldószerként 27 ml metil-etü-ketont használunk, a 14. példában 3,0 mmól terc-butilkateholt adagolunk, a 15. példában 3,2 mmól pmerkapto-acetofenont adagolunk, és a reakcióidő a 14., 15. és 17. példában 6 óra, a 16. példában 5,3 óra.
A mérési eredményeket a IV. táblázat tartalmazza.
IV. táblázat
Példasz. Conv.% Ibuprofén 3-IPPA Százalékos mennyiség IBS HE
14. 100 85 8 tr 5
15. 99 59 5 13 10
16. 100 62 14 0 6
17. 100 69 8 tr 12
-6HU 200983Β
AIV. táblázat adatai szerint a hidrogén-bromid előnyösen alkalmazható hidrogén-ion és halogénionforrásként.
18. példa 5
A17. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy disszociált hidrogén-ion forrásként 34 g 24 tömeg%-os metán-kénsavat (H+/H2O0,059) alkalmazunk. A hidrogén-bromid oldat helyett és halogén-ion forrásként 69 mmól nátriumbromidot adagolunk. Az IBPE konverziója 99% és az eljárás szelektivitása 71% ibuprofén, 13% 3-IPPA, nyomnyi IBS és 8% HE.
A mérési eredmények szerint disszociált hidro10 gén-ion forrásként metán-kénsav is alkalmazható.
19-22. példák
A példákban különböző anyalékanyagok alkalmazását mutatjuk be.
A 6. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 19-22. példában 0,3 mmól tercbutil-kateholt adagolunk, a 20-22. példában 2,8 mmól acetofenont adagolunk és a 22. példában 3,2 mól p-merkapto-acetofenont adagolunk. A reakcióidő a 19. példában 15 óra a 20-21. példában 20 óra és a 22. példában 19 óra. A mérési eredményeket az V. táblázat tartalmazza.
V. táblázat
Példasz. Conv.% Ibuprofén 3-IPPA Százalékos mennyiség IBS HE
19. 98 49 20 0 6
20. 98 - 74 7 0 4
21. 98 69 5 0 3
22. 100 82 4 tr 8
23-30. példák
A példákban különböző oldószerek alkalmazását mutatjuk be. 30
A 6. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a benzol helyett 27 ml alábbi oldószert alkalmazunk: 23. példa toluol, 24. példa tetrahidrofurán, 25-26. példa dioxán, 27. példa aceton,
28. példa metil-etü-keton és 29-30. példa acetonit- 35 ril. Emellett a 25. példában 36 g 10 tömeg%-os hidrogén-kloridot, a 23-25., 29. és 30. példákban 0,3 mmól terc-butil-kateholt, a 23-25. és 30. példákban 2,8 mmól acetofenont és a 26. és 27. példákban 3,2 mmól p-merkapto-acetofenont adagolunk. Areakcióidő a 23-29. példában 6 óra, míg a 30. példában 19 óra. A mérési eredményeket a VI. táblázat tartalmazza.
VI. táblázat
Példasz. Conv.% Ibuprofén 3-IPPA Százalékos mennyiség IBS HE
23. 99 43 16 tr 20
24. 99 56 14 tr 9
25. 99 76 12 0 11
26. 99 65 13 1 18
27. 99 75 21 tr 4
28. 99 72 18 tr 6
29. 97 48 7 tr 40
30. 95 26 9 tr 47
A VI. táblázat eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárás során különböző oldószerek alkalmazhatók. A vizsgált oldószerek közül 55 azonban a ketonok és a ciklikus éterek jobb ibuprofén kitermelést eredményeznek, mint az acetonitril, amely viszonylag nagy mennyiségű nehéz végterméket eredményez.
G összehasonlító példa
A példában a nyomás minimális érték alá történő csökkentésének hatását mutatjuk be.
A 6. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót szobahőmérsékleten 65
2,8.106 Pa nyomású szénmonoxiddal valósítjuk meg. Emellett 3,2 mmól p-merkapto-acetofenont adagolunk, és a reakcióidő 6 óra. Az IBPE konverziója 97%, az eljárás szelektivitása ibuprofén 20%k, 3-IPPA 3%, IBS 24% és HE 19%. Amérési eredmények azt mutatják, hogy a 3,45.106 Pa alatti nyomás alkalmazása esetén az ibuprofén kitermelése jelentős mértékben csökken és növekszik a 4-izobutüsztirén mennyisége.
31-32. példák, valamint H-J összehasonlító példák
A példákban különböző katalizátorok felhaszná7
-7HU 200983Β lását mutatjuk be.
A16. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióidő a 31 -32., I és J példában 6 óra, a H példában 4,5 óra. Katalizátorként 0,44 mmól PdCl2-t és 1,9 mmól trif enil-foszf int 5 adagolunk egymástól külön a 31. példában, 0,37 mmól 4. példa szerinti komplexet és 0,7 mmól trifenil-foszfint adagolunk egymástól külön a 32. példában, 1 g 5%-os palládium/szén katalizátort alkalmazunk foszfin-ligandum nélkül a J példában és 8,4 10 mmól PdCl2-t adagolunk foszfin-ligandum nélkül az I példában. A H példában katalizátort nem alkalmazunk. A hidrogén-bromid helyett 25 g 10 tömeg%-os hidrogén-ldoridot alkalmazunk a J példában, az oldószert 27 ml benzol az I és J példában. Az I példában 0,6 mmól terc-butil-kateholt, míg a J példában 3,2 mmól p-merkapto-acetofenont adagolunk. A mérési eredményeket a VH. táblázat tartalmazza.
VII. táblázat
Példasz. Conv.% Ibuprofén 3-IPPA Százalékos mennyiség IBS HE
31. 99 62 19 tr 11
32. 99 51 20 tr 10
H 72 0 0 44 38
I 96 tr 0 86 13
J 94 25 2 14 17
A VH. táblázat adatai szerint a foszfin-ligandum 25 a palládium-vegyülettől külön is adagolható az ibuprofén kitermelésének csökkenése nélkül, de a palládium-katalizátor mellett szénmonoxidtól eltérő ligandum szükséges megfelelő ibuprofén kitermeléshez. Ezt mutatja be a 31. és 32. példa eredménye 30 a Η, I és J példával összehasonlítva, ahol katalizátor nélkül dolgozunk a H példában és foszfin-ligandum nélkül dolgozunk az I és J példában.
A 33. és 34. példák a magasabb és alacsonyabb reakcióhőmérsékletek alkalmazását mutatják be.
33. és 34. példák
A16. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakcióidő 6 óra és a reakcióhőmérséklet a 33. példában 150 °C, af 34. példában 100 ’C. A mérési eredményeket a VHI. táblázat tartalmazza.
VHI. táblázat
Példasz. Conv.% Ibuprofén 3-IPPA Százalékos mennyiség IBS HE
33. 99 75 18 tr 6
34. 99 69 11 tr 8
35-38. példák
A 35-38. példák magasabb és alacsonyabb szén- A16. példában leírt módon járunk el, azzal a kümonoxid nyomás alkalmazását mutatják be. lönbséggel, hogy a nyomást minden példában változtatjuk. Az alkalmazott nyomásértékeket és a mérési eredményeket a IX. táblázat tartalmazza.
IX. táblázat
Példasz. Nyomás Conv.% Százalékos mennyiség
Pa-ig Pa Ibuprofén 3-IPPA IBS HE
35. 1200 8,16.106 99 71 12 0 0
36. 1000 6,8.106 99 69 16 0 4
37. 700 4,76.106 99 74 12 tr 11
38. 600 4,08.106 99 58 16 tr 13
-8HU 200983Β
A 39-41. példák további mennyiségű IBPE adagolását mutatják be a reakció beindulása után.
39-41. példák
A16. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 39. példában metil-etil-keton helyett oldószerként 27 ml acetont alkalmazunk, és a kezdeti 56 mmól IBPE adagolása után 30 perccel to16 vábbi 196,8 mmól IBPE-t adagolunk, az ossz reakcióidő 4,3 óra. A 40. példában további 56 mmól IB· PE-t adagolunk 1 órával a kezdeti 56 mmól hozzáadása után, az ossz reakcióidő 6,5 óra. A 41. példá5 bana 40. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 27 g acetont alkalmazunk oldó szerként és az ossz reakcióidő 7 óra. A mérési eredményeket aX. táblázat tartalmazza.
X. táblázat
Példasz. Conv.% Ibuprofén Százalékos mennyiség 3-IPPA IBS HE
39. 99 48 16 18 9
40. 99 80 19 tr 5
41. 99 73 20 2 13
A 39-41. példák eredményei szerint a kiindulási IBPE mennyiség után további IBPE adagolható a reakcióhoz az ibuprofén kitermelésének csökkenése nélkül.
42-50. példák
A példák ibuprofén előállítását mutatják be IBPE különböző mennyiségű PdCl2 (PPh3>2 katalizátor és különböző szénmonoxid nyomás mellett történő karbonilezésével. 30
300 ml-es autoklávba 112 mmól IBPE-t, 54 ml metil-etil-ketont (MEK), 50 g 10 tömeg%-os vizes hidrogén-kloridot (H+/IBPE= 1,22, H+/H2O0,055) és különböző mennyiségű katalizátort adagolunk. Az autoklávot a reakcióhőmérséklet figye- 35 lembevételével a reakció beindulásához szükséges mennyiségű szénmonoxiddal telítjük. A reaktorelegyet 125 ’C hőmérsékletre melegítjük és szénmonoxidot adunk a kívánt nyomás fenntartása érdekében, amint a reakció előrehaladtával a szénmonoxid elhasználódik. Az elegyet az adott hőmérsékleten a kívánt ideig intenzíven keverjük. A katalizátor mmól-ban kifejezett mennyiségét (Cat.), a kapott palládium/IBPE mólarányt (Pd:IBPE), a reakcióidőt és a nyomást, valamint a reakció eredményét a százalékos IBPE konverzióban (Conv.) és az ibuprofén (IBU) a 3-(4’-izobutil-fenil-propionsav (3-IPPA), a 4-izobutil-sztirol (IPS) és a nehézvégtermékek (HE) százalékos szelektivitásának vonatkozásában a XI. táblázatban adjuk meg. Az eredményeket mindig gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálattal határozzuk meg, amelynek mérési hibája ± 5%. Ez magyarázza azt, hogy az egyes szelektivitás adatok és/vagy a szelektivitás adatok összege néhány esetben 100% felett van.
XI. táblázat
Példa szám Cat. mmól PdJBPE Reakció időh - Nyomás Pa Conv. % IBU Százalékos mennyiség 3-IPPA IBS HE
42. 0,185 1:605 6 5,9.106 99 89,7 7,6 <1 7,1
43. 0,185 1:605 6 6,9.106 99 98,4 7,3 <1 3,0
44. 0,076 1:1474 3 6,9.106 96 76,2 0,76 14,8 3,8
45. 0,095 1:1179 3 6,9.106 99 83,3 1,8 4,2 3,2
46. 0,076 1:1474 3 9,0.106 98 79,2 0,6 8,3 3,6
47. 0,076 1:1474 3 1,0.10' 98 78,6 0,6 9,1 3,6
48. 0,076 1:1474 3 1,4.10' 99 87,9 0,7 0,8 0,7
49. 0,076 1:1474 3 1,4.10' 99 96,6 0,9 0,4 1,4
50. 0,076 1:1474 3 2,1.10' 99 99,1 0,7 0,1 1,0
51-61. példák
A példák különböző mennyiségű hidrogén-ion és palládium alkalmazását mutatják be az IBPE mennyiségére vonatkoztatva. 60
A 42-50. példákban leírt módon járunk el, amelynek során szerves oldószerként további 54 ml metil-etil-ketont adagolunk és különböző mennyiségű IBPE kiindulási anyagot és katalizátort alkalmazunk, valamint 25 g 20 tömeg%-os hidrogén-kloridot (H+/H20- 0,124) vagy 50 g 10 tömeg%-os hidrogén-kloridot (H+/H2O= 0,055), valamint különböző nyomásértékeket és reakcióidőket alkalmazunk.
A mérési eredményeket a ΧΠ. táblázat mutatja be.
-9HU 200983Β
XII. táblázat
Példa szám IBPE, mmól HC1 %/g H+/ IBPE Cat., mmól PDTBPE Reakc. Nyomás Conv. % Százalékos mennyiség
időH Pa IBU 3-IPPA IBS HE
51. 112,0 20/25 1,22 0,076 1:1474 3 1,4.107 97 89,0 0,5 1,1 1,2
52. 224,0 20/25 0,61 0,173 1:1295 2 1,3.10' 99 96,8 1,6 0,2 0,6
53. 336,0 20/15 0,41 0,260 1:1292 2 1,2.10' 99 97,3 2,3 0,1 0,9
54. 336,0 20/25 0,41 0,260 1:1291 2 1,4.10' 99 92,9 1,6 0,1 0,6
55. 168,0 10/50 0,82 0,076 1:2211 3 1,4.10' 94 41,9 0,3 29,9 9,6
56. 224,0 10/50 0,62 0,185 1:1211 2 1,4.10' 99 101,3 1,5 0,2 1,4
57. 336,0 10/50 0,41 0,260 1:1292 2 3,3.10' 84 60,2 0,5 1,2 48,6
58. 336,0 10/50 0,41 0,260 1:1292 2 1,4.10' 93 73,7 2,1 0,6 21,1
59. 336,0 10/50 0,41 0,260 1:1292 2 2,1.10' 99 92,1 1,7 0,1 1,1
60. 336,0 10/50 0,41 0,260 1:1292 2 2,1.10' 94 74,6 1,2 0,9 17,8
61. 336,0 10/50 0,41 0,260 1:1292 2 3,1.10' 99 102,3 1,2 0,4 2,9
62-66. példák
A példák ibuprofén előállítását mutatják be IBPE karbonilezésével szerves oldószer felhasználása nélkül.
A 42-61. példákban leírt módon járunk el, amelynek során 336,0 mmól IBPE-t, valamint 25 g 20 tömeg%-os hidrogén-kloridot (H+/IBPE= 0,41,
XIII.
H+/H2O= 0,124) vagy 14 g 36 tömeg%-os hidrogén20 kloridot (H+/IBPE= 0,41, H+/H2O= 0,278), továbbá
0,260 mmól katalizátort (Pd:IBPE= 1:1292) alkalmazunk. A reakcióelegyhez szerves oldószert nem adagolunk. A reakcióhőmérséklet 125 °C, a reakcióidő 2 óra. A további reakciókörülményeket és a mé25 rési eredményeket a ΧΠΙ. táblázatban adjuk meg.
táblázat
Példasz. HCl(%/g) Nyomás (Pa) Conv.(%) Százalékos mennyiség
EBU 3-IPPA IBS HE
62. 20/25 1,4.107 98 41,1 1,7 1,4 38,2
63. 20/25 1,4.10' 99 94,8 3,1 0,2 1,2
64. 20/25 2,1.10' 99 62,8 1,8 1,1 25,1
65. 36/14 1,4.10' 99 52,2 2,1 2,1 20,2
66. 36/14 1,4.107 99 77,9 2,9 1,4 9,2
67-70. példák
A példák hidrogén-ion és halogén-ion forrásként 40 hidrogén-bromid alkalmazását mutatják be szerves oldószer felhasználásával együtt vagy szerves oldószer felhasználása nélkül.
A 42-66. példákban leírt módon járunk el, amelynek során különböző mennyiségű IBPE kiin- 45 dulási anyagot és MEK oldószert 16,2 tömeg%-os hidrogén-bromidot (H+/H2O- 0,043) vagy 20 tömeg%-os hidrogén-bromidot (H+/H2O= 0,056) és katalizátort alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet 125 ”C. A további reakciókörülményeket és a mérési eredményeket a XTV. táblázat tartalmazza.
XIV. táblázat
Pél- dasz. IBPE mmól MEK mL HBr %/q H+/ IBPE Cat. mmól Pd:IBPE Idő h Nyomás Pa Százalékos mennyiség
IBU 3-IPPA IBS HE
67. 56,0 27 16,2/25 0,89 0,37 1:151 6 6,9.106 69,3 24,4 11,8
68. 112,0 54 16,2/50 0,89 0,076 1:1474 3 6,9.106 78,0 9,7 - 6,2
69. 336,0 0 20/55,5 0,41 0,260 1:1292 2 1.4.10' 6,87 2,1 0,3 12,1
70. 336,0 0 20/55,5 0,41 0,260 1:1292 2 1,4.107 80,7 2,4 0,2 4,3
71-75. példák
A példák ibuprofén találmány szerinti előállítását mutatják be IBPE karbonilezésével, amelynek 60 során a 42-70. példákban alkalmazott reakciókörülmények között legalább egyet megváltoztatunk, beleértve a reakcióhőmérsékletet, amely 140 °C a
71. és 72. példában, az alsó határhozközel eső hidrogén mennyiséget a 73-75. példában, 11 tömeg%-os 65 hidrogén-klorid alkalmazását (H+/H2O- 0,061) és dioxán alkalmazását oldószerként a 74. és 75. példában.
A 42-70. példában leírt módon járunk el a fent említett speciális reakciókörülmények alkalmazásával. A körülményeket és a mérési eredményeket a XV. táblázat tartalmazza.
-10HU 200983Β
20
XV. táblázat
Pél- dasz. IBPE mmól Oldószer mT. HQ %/g H+/ IBPE Cat., mmól Pd: IBPE Hőm. Idő Nyomás Conv Százalékos mennyiség IBU 3-IPPA IBS HE
’C h Pa %
71. 336,0 MEK/54 20/50 0,41 0,260 1:1292 140 2 1,4.10? 97 69,9 0,7 0,6 4,7
72. 336,0 MEK/54 20/25 0,41 0,260 1:1292 140 2 1,4.10' 99 95,5 2,5 0,1 0,5
73. 336,0 MEK/54 20/10 0,16 0,260 1:1292 125 2 1,4.10? 94 85,0 1,1 2,6 5,7
74. 132,4 DIOX/92 11/9 0,20 0,188 1:704 125 6 6,9.106 99 82,8 1,0 0,2 0,1
75. 132,4 DIOX/93 11/9 0,20 0,188 1:704 125 6 3,45.106 99 42,6 1,9 0,2 0,2
76-98. példák
A példák ibuprofén találmány szerinti előállttá- 15 sát mutatják IBPE karbonilezésével, amelynek során 4 literes autoklávot és különböző reakciókörülményeket alkalmazunk, beleértve a nagy Pd/foszfin-ligandum mólarányt és az 5 tömeg%-os hidrogén-kloridot (H+/H20- 0,026). 20
A 42-70. példában leírt módon járunk el, amelynek során 4 literes autoklávot alkalmazunk, savként hidrogén-kloridot, oldószerként metil-etil-ketont alkalmazunk, egyes esetben oldószer nélkül dolgozunk, azzal a különbséggel, hogy a katalizátort külön adagolt palládium-diklorid és difenil-foszfin formájában alkalmazzuk, ahol a Pd/P arány a megadott határok között változik. A speciális reakciókörülményeket, beleértve a Pd/P/IBPE mólarányt, a XVI. táblázat tartalmazza.
XVI. táblázat
Példasz. IBPE mmól MEK, mT. hq, %/mL H7 IBPE PdCl2, mmól PPh3, mmól
76. 1685,0 840 10/750 1,3 2,8 8,6
77. 1685,0 840 10/750 1,3 2,8 8,6
78. 3370,0 840 10/750 0,7 2,8 8,6
79. 3370,0 840 20/375 0,66 2,8 8,6
80. 3370,0 420 20/375 0,66 2,8 8,6
81. 5056,0 0 20/375 0,44 2,8 8,6
82. 5056,0 0 20/375 0,44 2,8 8,6
83. 6742,0 0 20/525 0,47 4,0 12,0
84. 6742,0 0 20/525 0,47 4,0 12,0
85. 6742,0 0 20/525 0,47 2,3 9,5
86. 8426,0 0 20/525 0,38 2,8 8,8
87. 8427,0 0 36/525 0,74 2,8 8,8
88. 9831,0 0 36/300 0,36 3,4 10,3
89. 2247,0 880 20/190 0,51 0,90 9,2
90. 2247,0 1670 5/300 0,20 0,90 9,2
91. 2247,0 1670 5/300 0,20 0,9 9,2
92. 2247,0 1000 20/75 0,20 9,0 90,5
93. 2247,0 1220 5/750 0,48 9,0 90,5
94. 2247,0 770 5/300 0,20 9,0 17,9
95. 2247,0 1900 20/75 0,20 0,90 1,9
96. 5056,0 0 20/530 0,63 2,54 1,9
97. 5056,0 0 20/530 0,63 2,54 67,7
98. 5056,0 0 9/1230 0,62 2,54 68,7
(A XVI. táblázat folytatása)
Pél- dasz. Pd:P:IBPE Hőm. ’C Idő H:min Nyomás Pa Conv. % IBU Százalékos mennyiség
3-IPPA IBS HE
76. 1:3:602 130 0:50 6,9.106 99 92,1 7,7 1,4
77. 1:3:602 130 1:20 6,9.106 99 78,7 8,7 2,0
78. 1:3:1204 130 1:35 1,4.10? 98 89,6 2,2 0,2 0,1
79. 1:3:1204 130 1:30 1,4.107 99 93,9 2,3 0,2 0,1
80. 1:3:1204 130 1:20 1,4.10? 99 92,8 2,9 0,2 0,1
-11HU 200983Β (A XVI. táblázat folytatása)
Pél- dasz. Pd:P:IBPE Hőm. ’C Idő H:min Nyomás Pa Conv. % IBU Százalékos mennyiség
3-IPPA IBS HE
81. 1:3:1806 150 0:40 1,4.107 99 83,4 4,9 0,3 0,1
82. 1:3:1806 130 2:45 1,4.10' 99 80,2 3,6 1,2 3,9
83. 1:3:1686 130 2:30 1,4.10' 99 85,3 4,3 0,3 3,3
84. 1:3:1686 130 2:0 1,7.10' 99 93,5 4,0 0,1 1,1
85. 1:4:2931 130 2:10 1,7.10' 99 91,1 3,1 0,3 1,6
86. 1:3:3010 130 2:45 1,7.10' 99 86,4 2,1 0,2 1,5
87. 1:3:3010 130 2:15 1,7.10' 99 89,3 1,0 0,4 1,5
88. 1:3:2891 130 3:0 1,7.10' 99 86,2 1,3 0,2 0,7
89. 1:10:2497 150 2:15 6,9.10^ 99 89,9 4,5 0,2 2,0
90. 1:10:2497 150 2:35 6,9.10^ 98 55,9 4,7 7,1 7,2
91. 1:10:2497 150 2:30 6,9.10° 98 74,8 6,2 9,1 1,0
92. 1:10:250 150 3:0 1,4.10' 99 57,9 21,6 1,0 13,7
93. 1:10:250 130 2:15 1,4.10' 99 69,4 22,0 0,9 4,4
94. 1:2:250 130 2:00 6,9.10° 98 71,2 21,3 1,3 7,6
95. 1:2:2497 130 5:00 1,4.10' 99 75,6 0,2 1,2 9,2
96. 1:2:2497 130 5:00 1,4.10' 99 56,9 0,2 0,6 14,5
97. 1:27:1991 130 3:00 1,4.10' 99 76,1 13,1 0,7 0,1
98. 1:27:1991 130 3:00 1,7.10' 99 68,2 19,6 0,8 9,4
A K és L példákat az SHO 59(1984) -95238. számú japán szabadalmi leírás 11. összehasonlító példájában leírt körülményekhez hasonlóan végezzük.
K példa
A 42-75. példában leírt módon járunk el, amelynek során 300 ml-es autoklávot alkalmazunk, azzal a különbséggel, hogy a kiindulási anyag 84,3 mmól IBPE, a sav 4,0 g (8,8 mmól) 8 tömeg%-os hidrogén- 35 klorid, a Η+ΛΒΡΕ mólarány 0,10,0,471 mmól katalizátort alkalmazunk az oldószer 61 g dioxán, a szénmonoxid nyomás 1,1.10' Pa, a reakcióhőmérséklet 110 °C és a reakcióidő 5,5 óra. Az IBPE konverzió 60%, a százalékos szelektivitás: 40 ibuprofén 38,6%/,
3-IPPA 1,4%,
IBS 2,4%,
HE 59,3%.
L példa
A K példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 112 mmól IBPE-t, 6 g 8 tömeg%-os hidrogén-kloridot (H+/IBPE- 0,10) és 82 g dioxánt alkalmazunk. Az IBPE konverzió 68%, a százalékos 50 szelektivitás: ibuprofén 42,0%,
3-IPPA0,l%,
IBS 2,1%,
HE 43,5%.
A K és L példák eredményei igazolják, hogy az idézett japán szabadalmi leírásban ismertetett reakciókörülmények, így a találmány szerint előírt minimumnál kevesebb disszociált hidrogén-ion és halogén-ion alkalmazása jelentős mértékben csökkenti az ibuprofén kitermelését.
99-105. példák
A példák azt mutatják be, hogy kiváló IBPE konverzió és ibuprofén szelektivitás érhető el különösen alacsony Pd/P és Pd/IBPE mólarányok alkalmazásával.
A76-98. példában leírt módon járunk el, amelynek során 4 literes autoklávot 8427 mmól IBPE-vel és 775 ml 26 tömeg%-os sósavval (H+/H2O= 0,173) töltünk meg (H+/EBPE mólarány 0,75). Oldószert nem alkalmazunk. A reakció hőmérséklet 130 ’C. A speciális reakciókörülményeket és az eredményeket a XVII. táblázat tartalmazza.
XVII. táblázat
Pld. Kísérlet PdCl2 PPhs Pd:P:IBPE Reakcióidő Nyomás Conv. Százalékos mennyiség
sz. sorsz. mmól mmól perc Pa % IBU 3-IPPA IBS HE
99. 36298-43 0,56 6,9 1:12:15050 3:00 1,7.10’ 99 95,8 0,8 0,0 0,9
100. 36298-44 0,56 6,9 1:12:15050 2:35 1,7.10' 99 96,6 1,0 0,0 0,8
101. 36298-45 0,56 6,9 1:12:15050 4:00 1,7.10' 99 95,7 0,80 0,0 0,6
102. 36298-46 1,12 6,9 1:6:7524 4:00 1,7.10' 99 95,1 1,1 0,0 0,7
103. 36298-49 0,56 6,9 1:12:15050 4:00 1,0.107 99 91,5 1,2 0,1 1,3
104. 36320-04 0,56 13,8 1:24:15050 4:00 1,0.10' 99 91,9 1,9 0,1 1,2
105. 36320-07 0,28 6,9 1:24:30100 4:00 1,7.107 99 79,5 0,7 1,0 6,8

Claims (38)

1. Eljárás 2-(4’-izobutil-fenil)-propionsav, vagyis ibuprofén előállítására l-(4’-izobutil-fenil)etanol (EBPE) szénmonoxiddal savas vizes közegben legalább 10 °C hőmérsékleten és legalább 3,45x10° Pa szénmonoxid nyomáson végzett karbonilezésével, azzal jellemezve, hogy (1) palládium-vegyületet tartalmazó katalizátor jelenlétében, ahol a palládium vegyértéke 0-2, és komplexet képez legalább egy, savval szemben stabil monodentát-foszfin-liganduminal, amely jól elegyedik a reakcióelegy szerves fázisával, és ahol a foszfor/palládium mólarány
- legalább 1:1 és a palládium/IBPE mólarány 1:25-1:5000, illetve
- legalább 2:1 és a palládium/DBPD mólarány 1:5000-1:60000, és (2) hígított vizes oldatban, például 0,1 n koncentrációjú oldatban lényegében teljesen ionizálható savból disszociált hidrogén-ionok jelenlétében, ahol a hidrogén-ion/IBPE mólarány legalább 0,15, és a hidrogén/víz mólarány legalább 0,026, és (3) disszociált halogén-ionok jelenlétében, ahol a halogén-ion/IBPE mólarány legalább 0,15, végezzük.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ligandumként szerves trifoszfint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ligandumként trifenil-foszfint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként palládium-bisz(trifenilf oszfin)-diklór komplexet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990.01.19.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a palládium/IBPE mólarány 1:251:6000.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a palládium/IBPE mólarány 1:100001:40000.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogénion és halogénion forrásként hidrogén-halogenidet alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogén-halogenidként hidrogén-kloridot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogén-halogenidként hidrogén-bromidot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonilezést szerves oldószer jelenlétében végezzük, amikoris 0 vegyértékű palládium alkalmazása esetén szénhidrogéntől eltérő oldószert használunk.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
11. A10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként ketont alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
12. A11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ketonként metil-etil-ketont alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
13. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonilezést palládium-bisz(trifenil-foszfin)-diklór komplexet tartalmazó katalizátor, hidrogén-kloridból disszociált hidrogénionok és kloridionok jelenlétében, ahol a hidrogénion és a kloridion mólaránya az IBPE-re számolva legalább 0,2, a szerves oldószer tömegaránya az IBPE-re számolva legalább 1,5 végezzük.
(Elsőbbsége: 1990.01.19.)
14. Eljárás 2-(4’-izobutil-fenil)-propionsav, vagyis ibuprofén előállítására l-(4’-izobutil-fenil)etanol (IBPE) szénmonoxiddal savas vizes közegben legalább 10 °C hőmérsékleten és legalább 3,45x10° Pa szénmonoxid nyomáson végzett karbonilezésével, azzal jellemezve, hogy (1) palládium-vegyületet tartalmazó katalizátor jelenlétében, ahol a palládium vegyértéke 0-2, és komplexet képez legalább egy, savval szemben stabil monodentát-foszfin-ligandummal, amely jól elegyedik a reakcióelegy szerves fázisával, és ahol a foszfor/palládium mólarány
- legalább 1:1 és a palládium/IBPE mólarány 1:25-1:5000, illetve
- legalább 2:1 és a palládium/IBPD mólarány 1:5000-1:200000, és (2) hígított vizes oldatban, például 0,1 n koncentrációjú oldatban lényegében teljesen ionizálható savból disszociált hidrogén-ionok jelenlétében, ahol a hidrogén-ion/IBPE mólarány legalább 0,15, és a hidrogén/víz mólarány legalább 0,026, és (3) disszociált halogén-ionok jelenlétében, ahol a halogén-ion/IBPE mólarány legalább 0,15, végezzük.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
15. A14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ligandumként szerves trifoszfint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ligandumként trifenil-foszfint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként palládium-bisz(trifenil-foszfin)-diklór komplexet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.03.04.)
18. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a palládium/IBPE mólarány 1:251:1000.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a palládium/IBPE mólarány 1:10000. (Elsőbbsége: 1988.03.04.)
20. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogénion és halogénion forrásként hidrogén-halogenidet alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
-13HU 200983Β
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogéa-halogenidként hidrogén-ldoridot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
22. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogén-halogenidként hidrogén-bromidot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
23. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonilezést szerves oldószer jelenlétében végezzük, amikoris 0 vegyértékű palládium alkalmazása esetén szénhidrogéntől eltérő oldószert használunk.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként ketont alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ketonként metil-etil-ketont alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
26. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonilezést palládium-bisz(trifenil-foszfin)-diklór komplexet tartalmazó katalizátor, hidrogén-kloridból disszociált hidrogénionok és kloridionok jelenlétében, ahol a hidrogénion és a kloridion mólaránya az IBPE-re számolva legalább 0,2, a szerves oldószer tömegaránya az IBPE-re számolva legalább 1,5 végezzük.
(Elsőbbsége: 1988.03.04.)
27. Eljárás 2-(4’-izobutiI-fenil)-propionsav, vagyis ibuprofén előállítására l-(4’-izobutil-fenil)etanol (IBPE) szénmonoxiddal savas vizes közegben legalább 10 °C hőmérsékleten és legalább 3,45xl06 Pa szénmonoxid nyomáson végzett karbonilezésével, azzal jellemezve, hogy (1) palládium-vegyületet tartalmazó katalizátor jelenlétében, ahol a palládium vegyértéke 0-2, és komplexet képez legalább egy, savval szemben stabil monodentát-foszfin-ligandummal, amely jól elegyedik a reakcióelegy szerves fázisával, és ahol a foszfor/palládium mólarány
- legalább 1:1 és a palládium/IBPE mólarány 1:25-1:5000, illetve
- legalább 2:1 és a palládium/IBPD mólarány 1:5000-1:200000, és (2) hígított vizes oldatban, például 0,1 n koncentrációjú oldatban lényegében teljesen ionizálható savból disszociált hidrogén-ionok jelenlétében, ahol a hidrogén-ion/IBPE mólarány legalább 0,2, és a hidrogén/víz mólarány legalább 0,026, és (3) disszociált halogén-ionok jelenlétében, ahol a halogén-ion/IBPE mólarány legalább 0,2, végezzük. (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle5 mezve, hogy lígandumként szerves trifoszfint alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1987.03.20.)
29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy lígandumként trifenü-foszfint alkal10 mázunk.
(Elsőbbsége: 1987.03.20.)
30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként palládium-bisz(trifenil-foszfin)-diklór komplexet alkalmazunk.
15 (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
31. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a palládium/IBPE mólarány 1:251:1000.
(Elsőbbsége: 1987.03.20.)
20
32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a paŰádium/IBPE mólarány 1:10000. (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
33. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogénion és halogénion forrásként
25 hidrogén-halogenidet alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1987.03.20.)
34. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogén-halogenidként hidrogén-kloridot alkalmazunk.
30 (Elsőbbsége: 1987.03.20.)
35. A 33. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogén-halogenidként hidrogén-bromidot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1987.03.20.)
35
36. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként ketont alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1987.03.20.)
37. A 36. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle40 mezve, hogy ketonként metil-etil-ketont alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1987.03.20.)
38. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonilezést palládium-bisz(trife45 nil-foszfin)-diklór komplexet tartalmazó katalizátor, hidrogén-kloridból disszociált hidrogénionok és kloridionok jelenlétében, ahol a hidrogénion és a kloridion mólaránya az IBPE-re számolva legalább 0,2, a szerves oldószer tömegaránya az IBPE-re szá50 molva legalább 1,5, végezzük,
HU881366A 1987-03-20 1988-03-18 Process for producing ibuprofen HU200983B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2851487A 1987-03-20 1987-03-20
US15814188A 1988-03-04 1988-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT46646A HUT46646A (en) 1988-11-28
HU200983B true HU200983B (en) 1991-04-29

Family

ID=26703780

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881366A HU200983B (en) 1987-03-20 1988-03-18 Process for producing ibuprofen

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0284310B1 (hu)
JP (1) JPH0686403B2 (hu)
KR (1) KR960007822B1 (hu)
CN (1) CN1029679C (hu)
AU (1) AU620322B2 (hu)
BR (1) BR8801238A (hu)
CA (1) CA1329396C (hu)
DE (1) DE3864713D1 (hu)
DK (1) DK148488A (hu)
ES (1) ES2026251T3 (hu)
FI (1) FI90861C (hu)
GR (1) GR3002693T3 (hu)
HU (1) HU200983B (hu)
IE (1) IE60502B1 (hu)
IL (1) IL85736A (hu)
MX (1) MX168833B (hu)
NO (1) NO169890C (hu)
NZ (1) NZ223950A (hu)
PL (1) PL153826B1 (hu)
PT (1) PT87014B (hu)
SG (1) SG22892G (hu)
YU (1) YU46539B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4981995A (en) * 1987-03-20 1991-01-01 Varadaraj Elango Method for producing ibuprofen
EP0337803A1 (en) * 1988-04-15 1989-10-18 Hoechst Celanese Corporation Catalyst recycle in the carbonylation of isobutylphenylethanol to ibuprofen
JP2782080B2 (ja) * 1989-03-06 1998-07-30 日本石油化学株式会社 α―（３―ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法
HU209123B (en) * 1990-06-04 1994-03-28 Hoechst Celanese Corp Process for producing 2-(4'-isobutylphenyl)-propionic acid
US5166418A (en) * 1990-06-04 1992-11-24 Hoechst Celanese Corporation Method for producing ibuprofen
US5179229A (en) * 1992-04-24 1993-01-12 Hoechst Celanese Corporation Preparation of 2,2-diorgano-3-arylpropionic acids and esters thereof
US5315030A (en) * 1993-09-29 1994-05-24 Ethyl Corporation Catalytic carbonylation of ethers and thioethers
US5482596A (en) * 1994-01-27 1996-01-09 Albemarle Corporation Mixed ligand catalyst for preparing aryl-substituted aliphatic carboxylic esters
EP0701987A1 (de) 1994-09-16 1996-03-20 Cu Chemie Uetikon Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
US6268526B1 (en) 1998-12-16 2001-07-31 Albemarle Corporation Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides
CN1309700C (zh) * 2005-05-27 2007-04-11 中国科学院上海有机化学研究所 一种制备2－芳基乳酸酯及萘普生、布洛芬的方法
CN102329194A (zh) * 2011-07-15 2012-01-25 浙江工业大学 一种布洛芬中间体对异丁基苯乙醇的制备方法
CN103254070B (zh) * 2013-02-03 2014-11-05 青岛科技大学 一种由1-(4-异丁基苯基)乙醇制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法
US20220041533A1 (en) * 2018-12-03 2022-02-10 Basf Se Process for producing 1-(4-isobutylphenyl)ethanol by hydrogenation of 1-(4-isobutyl-phenyl)ethanone in the presence of a catalyst composition comprising copper
CN111689847B (zh) * 2020-06-12 2022-05-17 浙江新和成股份有限公司 芳基丙酸类化合物的制备方法
WO2023073080A1 (en) * 2021-10-28 2023-05-04 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing acyl derivatives
CN114195633A (zh) * 2021-12-24 2022-03-18 浙江新和成股份有限公司 一种布洛芬杂质f的合成方法
CN116392986B (zh) * 2023-06-09 2023-08-04 北京思达流体科技有限公司 1-(4-异丁基苯基)乙醇羰基化的连续化生产系统及操作方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6702884A (hu) * 1966-03-22 1967-09-25
SE364254B (hu) * 1967-04-05 1974-02-18 Monsanto Co
JPS5995238A (ja) * 1982-11-19 1984-06-01 Mitsubishi Petrochem Co Ltd フエニル酢酸誘導体の製造法
EP0124160B1 (en) * 1983-05-02 1986-09-17 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. A process for the preparation of carboxylic acids and/or esters

Also Published As

Publication number Publication date
CN1029679C (zh) 1995-09-06
AU620322B2 (en) 1992-02-20
ES2026251T3 (es) 1992-04-16
EP0284310B1 (en) 1991-09-11
YU55188A (en) 1989-12-31
DK148488D0 (da) 1988-03-18
IE60502B1 (en) 1994-07-27
FI90861B (fi) 1993-12-31
NO169890C (no) 1992-08-19
BR8801238A (pt) 1988-10-25
IL85736A (en) 1992-07-15
KR890014436A (ko) 1989-10-23
MX168833B (es) 1993-06-10
GR3002693T3 (en) 1993-01-25
CN88102150A (zh) 1988-11-23
SG22892G (en) 1992-05-15
PT87014A (pt) 1988-04-01
CA1329396C (en) 1994-05-10
DK148488A (da) 1988-09-20
NO881213L (no) 1988-09-21
NO881213D0 (no) 1988-03-18
NZ223950A (en) 1990-02-26
IL85736A0 (en) 1988-08-31
PT87014B (pt) 1992-07-31
FI90861C (fi) 1994-04-11
DE3864713D1 (de) 1991-10-17
EP0284310A1 (en) 1988-09-28
AU1328488A (en) 1988-09-22
FI881303A0 (fi) 1988-03-18
YU46539B (sh) 1993-11-16
NO169890B (no) 1992-05-11
PL271283A1 (en) 1988-12-08
FI881303A (fi) 1988-09-21
PL153826B1 (en) 1991-06-28
IE880800L (en) 1988-09-20
JPH0686403B2 (ja) 1994-11-02
HUT46646A (en) 1988-11-28
KR960007822B1 (ko) 1996-06-12
JPS63284143A (ja) 1988-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU200983B (en) Process for producing ibuprofen
Fujiwara et al. Aromatic substitution of olefins. VI. Arylation of olefins with palladium (II) acetate
US4981995A (en) Method for producing ibuprofen
WO2006084892A2 (en) Process for the preparation of a dicarboxylic acid
US4135051A (en) Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
US4142054A (en) Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
CA1301192C (en) Process for the preparation of unsaturated ketones
US6555704B1 (en) Process for the carbonylation of arylalkyl halides
CA2189945A1 (en) Process for preparing fluorinated aromatics
Kang et al. Three-component coupling reaction: palladium-catalyzed coupling of norbornadiene and iodonium salts or diazonium salts with organostannanes, alkynes, and sodium tetraphenylborate
US5166418A (en) Method for producing ibuprofen
US4910337A (en) Process for the preparation of α-arylalkanoic acids
HU209123B (en) Process for producing 2-(4&#39;-isobutylphenyl)-propionic acid
CA1338673C (en) Catalyst recycle in the carbonylation of isobutylphenylethanol to ibuprofen
RU2005715C1 (ru) Способ получения 2-( 4&#39;- изобутилфенил)пропионовой кислоты (ибупрофена) (его варианты)
KR960007385B1 (ko) 1,2-디(4-이소부틸페닐) 탄화수소, 그의 제법 및 중간체로서의 용도
EP0290050B1 (en) Method for producing alkylstyrene
JPH0717576B2 (ja) アルフア−エチレン状不飽和アルコ−ルとアルフア−エチレン状不飽和カルボン酸とのエステルの製造方法
JP2007524697A (ja) 共役ジエンのカルボニル化のためのプロセス
JPS6143338B2 (hu)
KR960009677B1 (ko) 4-이소부틸스티렌의 제조방법
US5078906A (en) Strong base reagent
WO2004094353A1 (en) Process for the manufacture of 3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl-1-hydroxyethane and derivative thereof
JPH0755915B2 (ja) １，２−ジ（４−イソブチルフエニル）エタン