JPS63284143A - イブプロフェンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く戚業上の利用分野〉 不発明は２−（４’−イソブチルフェニル）プロピオン
酸、より普通にはイブプロフェンとして知られている、
の新規な製造方法に関する。

〈従来の技術〉 イブプロフェンは周知の非ステロイド系抗炎症薬であり
。

医師の処方が必要な状態から店頭販売できる状態に変っ
ている。出発物質として４−インブチルアセトフェノン
を用いるさまざまの製法がイブプロフェンの製造につい
て知られている。従って例えば英国特許第９７１．７０
０号及び対応米国特許第３，３８５，８８６号（Ｂｏｏ
ｔａ　Ｃｏｆｌ＆ｐａ％Ｖ。

ＰＬＣ）は第１工程の反応が塩化アルミニウムの存在下
でフェニルアルカンをアセチルクロライドと反応させて
アルキルフェニルアセトンエノンをつくる反応で、これ
を次に所望の誘導体をつ（るさまざまの次の反応系に用
いるフェニルアルカン誘導体例えばイブプロフェンの製
造法を示している。

特開昭５５−２７１４７号（三菱油化）は弗化水素触媒
の存在下でアリール置換アルコール例えば１−　（４’
−イソブチルフェニル）エタノールを一酸化水素と水と
反応させるアリール置換基を持つカルボン酸１例えばα
−（４′−イソブチルフェニル）プロピオン酸又はイブ
プロフェンの製造法を開示している。

特開昭５９−９５２３８号（三菱油化）はパラジウム触
媒の存在下でベンジルアルコール誘導体、これはアリー
ルニル基であるα−アリール置換エタノールとなり得る
；を一酸化炭素と水、アルコール又はフェノールと反応
させるフェニル酢酸誘導体例えばα−アリール置換プロ
ピオン酸（但しアリール基は原料と同一である）の製造
法を教示する。酸性化合物例えば塩化水素を助触媒とし
て祭加でき、又溶媒例えばベンゼンも使用できる。この
開示には（発明の内容に包含されていない）イブプロフ
ェンを記載されている方法を利用すると極めて低い収率
、即ち１７．１％で得る比較例が含まれている。

特開昭５９−９５２３９号は、α−（６−メドキシー２
−ナフチル）エチルアルコールをパラジウム触媒と酸性
化合物例えば塩化水素の存在下で一酸化炭素と水と反応
させる、α−（６−メドキシー２−ナフチル）プロピオ
ン酸の製造法を開示する。この公開特許はハロゲン含有
酸性化合物を用いない時は、イオン化可能な金属ハロゲ
ン化物を反応物に加えるのが望ましいと述べている。

Ｅａｄｄｍｌｙ　　ａｔ　　ａｌ、、Ｊｏｓｒｓｔｓｌ
　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｃｈａｍｔ−ｃａｌ　５ｏｃｉ
ｅｔｙ、４９４３４９４５（１９５６：ｌ、は４９４５
頁で塩化アルミニウムを触媒として使用するアセチルク
ロライドでのイソブチルベンゼンのフリーチル−クラフ
ッアセチル化による４′−イソブチルアセトフェノンの
製造を開示する。

’Ｍ昭６０−１８８，６４３号はアセチル化剤として無
水酢酸と弗化水素を反応させてつくったアセチルフルオ
ライドを、そして触媒として弗化水素と三弗化硼素の組
合わせを用いたインブチルベンゼンのアセチル化による
ｐ−インブチルアセトフェノンの製法を開示する。

特公昭５６−３５６５９号（Ｆｇｒｒｍ　ｌ　　Ｉｎｔ
ａｒｓａｔｉｏｓａｌＳｏｃｉｅｔ−Ａｎｏｎ％ｉｍ）
はアルカノールと触媒例えばパラジウムビス（トリフェ
ニルホスフィン）ジクロロ錯体を含Ｗｊる溶ｆｆ中で１
−　（４′−イソブチルフェニル）エタノール（ＩＥＰ
Ｅ）を一酸化炭素で処理する２　−（４’−イソブチル
フェニル）プロピオン酸エステルの無水の製造法を開示
する。この溶液は１０％以下の鉱酸例えば塩化水素も含
み得る。

〈発明の構成〉 本発明によれば、酸性の水性媒体と接触させつつ、少な
くとも約１０℃の温度及び少なくとも約５００１ａｉｇ
の一酸化炭素圧力で、且つ１）パラジウムが０乃至２の
原子価を有しており、反応媒体中の有機相と自由に混和
可能な酸安定性単座ホスフィン配位子と錯化しているパ
ラジウム化合物から本質上成る触媒、而して１−　（４
′−イソブチルフェニル）エタノール（ＩＢＰＥ）に対
するパラジウムのモル比が約Ｋｏ、ｏ　ｏ　ｏ以下の場
合には該パラジウム化合物及び配位子中のパラジウムに
対する燐のモル比が少なくとも約２である；２）例えば
０．１／濃度の槽水溶液では実質上完全にイオン化でき
る酸から解離した水素イオンであっで、反応帯に添加し
たＩＢＰＥに対するモル比（Ｈ＋／ＩＥＰＥ）が少なく
とも約０．１５であり且つ水に対するモル比（ｒ７Ｈｚ
Ｏ）が少なくとも０．０２６である酸η島ら解離した水
素イオン；及び３）反応帯に添加したＩＢＰＥに対する
ハロゲン化物イオ／のモル比（Ｘ−／ＩＥＰＥ）が少な
くとも約０．１５である解離したハロゲン化物イオンの
存在下で、ｌ−（４／−インブチルフェニル）エタノー
ル（ＩＢＰＥ）を一酸化炭素を用いてカルボニル化する
ことによって２−（４’−イソプチルフエニル）プロピ
オン酸、即ちイブプロフェンが製造される。

く好ましいＮａ１Ｉの説明〉 用語“単座（ｍｏｓｏｄａ％ｔａｔｍ）”はパラジウム
と錯化される前は、配位子分子中に単一のホスフィン燐
原子が存在していることを意味する。１反応媒体の有機
相と自由に混和可能な”という文章は、配位子は配位子
が有機相中に自由に混合できることを妨げる不溶性基質
例えば高分子と錯化していないことを意味する。

カルボニル化反応は式中に従って進行する：カルボニル
化反応の実施では、水は当初存在するＺＢＰＭの重量の
例えばｌＯ乃至６００％、好１しくは約１５乃至１００
％の量で存在させる：反応の温度は例えば約ｌＯ乃至２
２５℃の範囲、好１しくは約７０乃至１７５℃の範囲で
ありニー酸化炭素圧力は例えば約５００乃至５０００ｐ
＃幻の、好１しくは約７００乃至３０００１ｇ命の範囲
でであり；そして全反応時間は例えば約０．１乃至２４
時間、好筐しくに約１乃至６時間のａ四である。

パラジウムが適切な配位子と錯化されている使用できる
いくつかのパラジウム触媒には次のものがある：ビス（
トリフェニルホスフィン）ジクロロ錯体、ビス（トリブ
チルホスフィン）ジクロロ錯体、ビス（トリシクロヘキ
シルホスフィン）ジクロロ錯体、ｐイーアリルトリフェ
ニルホスフィンジクロロ錯体、トリフェニルホスフィン
ピペリジンジクロロ＆ｉＬ　ビス（トリフェニルホスフ
ィ／）ジカルボニル＆ｉ体、ビス（トリフェニルホスフ
ィ／）ジアセテート錯体、ヒス（トリフェニルホスフィ
ン）シナイトレート錯体、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）サルフェート錯体、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）錯体、及び配位子の若干が一酸化炭素である錯
体例えばクロロカルボニルビス（トリフェニルホスフィ
ン）錯体、パラジウムのすべての錯体。

触媒として適しているものにはこれら前述の配位子０１
棟又は２￥１１以上と錯化している、適切な触媒担体（
例えば木炭、アルミナ、シリカ、又は反応条件に耐え得
る不活性重合体）上のパラジウム金属がある。

前述の触媒錯体を形成しているパラジウム塩とホスフィ
ン配位子は反応帯に別個にも添加できる。この場合、添
加された配位子の量は存在するパラジウムと好ましくは
充分に錯化するものであっで、Ｐｄ：ＩＥＰＥモル比が
少なくとも約′／ｉ、ｏｏｏの時はｐ：ｐｄモル比は少
なくとも約１に等しい。

然しＰｄ：ＩＥＰＥモル比が約！４ｏ、ｏｏｏ以下の時
は過剰のホスフィン配位子を用いる必要がありｐ　：　
ｐｄ比は少なくとも約２である。

触媒錯体はパラジウム対ＩＥＰＥのモル比が例えば約１
＝２５乃至１：２０，０００、好１しくは約１：１５０
乃至１：１０．０００．そして最も好１しくは約１：１
．ＯＯＯ乃至１：６．０００の範囲で存在させる。

解離した水素イオン及びハロゲン化物イオンは好１しく
は塩化水素、臭化水素又は沃化水素として反応物に加え
る。

然し水素イオンとハロゲン化物イオンを別々の源から加
えることもでざる。例えば稀水溶液中で完全にイオン化
し得る他の酸、例えば無機酸例えば硫酸、燐酸又はポリ
燐酸又は有機酸例えばスルホン酸例えばｔ−トルエンス
ルホン醗、メタンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸を
水素イオン源として使用できる。同様に他の水溶性のイ
オン化し得るノ・ロゲン化物化合物、例としてカチオン
が反応を妨害しないハライド塩例えばアルカリ金属ハロ
ゲン化物例えば塩化、臭化及び沃化カリウム、ナトリウ
ム及びリチウムがハロゲン化物イオンの源として使用で
きる。ＩＢＰＥに対する水素イオン及びハロゲン化物イ
オンのモル比（Ｈ＋／ＩＢＰＥ及びＸ″″／ＩＢＰＩＢ
）はそれぞれ例えば約０．１５乃至５、好ましくは約０
．３乃至２．０の範囲である。

プロセス実施上不可欠では無いが、ある場合には反応に
有機溶媒を利用するのが好都合である。使用できる有機
溶媒には、例えばケトン例えばメチルエチルケトン、ア
セトン、２−ペンタノン、３−ペンタノン及ヒアセトフ
エノ／、芳香族炭化水素例えばベンゼン及びトルエン、
及び環状エーテル例えばテトラヒドロフラン及びジオキ
サンがある。

溶媒を用いる時はケトン及びエーテルが好ましい。系に
添加する時に触媒のパラジウムが金属又は０原子価（Ｐ
ｄつ状態の時は、用いる溶媒は非炭化水素でなければな
らぬ。溶媒は溶媒対ＩＥＰＨの重量比で例えば約０乃至
１０００：ｌ、好ましくは約Ｏ乃至１０：ｌの範囲で存
在させる。

反応中に無機塩も存在させ得る。使用できる無機塩には
例えばハイドロジエンサルフェート、ピロサルフェート
、オルトホスフェート、ピロホス７エート、アルミネー
ト、又はシリケートの様なアニオンを含めた酸素及び硫
黄、燐、アルミニウム又は珪素を含むアニオンと、例え
ばナトリウム、カリウム、カルシウム、又はマグネシウ
ム、又はこれらの反応を妨害しない別のカチオン例えば
アンモニウム又はアルキルアンモニウム例えばテトラブ
チルアンモニウムの様なカチオンを生ずるものが例えば
ある。他の無機塩例えば塩化カルシウムも添加し得る。

用いる時には無機塩は一般に例えば全送入物の約０．１
乃至５０ｗｔ％、好ましくは約１乃至２０ｗｔチの濃度
で存在させる。

ある場合には、未知の性質の重合機構に多分よるために
、反応中に好ましからざる重質端留分が形成されること
がある。この観点から、反応物に重合防止剤を包含させ
ることが好都合である。この目的に使用できる防止剤に
は例えば、ｔ−ブチルカテコール、ヒドロキノン、惰−
ジニトロベンゼン、Ｎ−ニトロンジフェニルアミン、ピ
クリン酸、亜硫酸ナトリウム、キンヒドロン等がある。

防止剤を用いる時には、例えばＩＢＰＥの重量に対して
約０．０１乃至１５％、好１しくは約０．１乃至５％の
量で使用する。

前述したもの以外に、他の添加剤及び配位子、例えばア
セトフェノン及びｐ−メルカプトアセトフェノンを反応
物に添加することができる。後者のｆｆ＆加剤は本発明
の方法で得られるイブプロフェンの対応する線状異性体
、即ち３−（４′−イノブチルフェニル〕プロピオン酸
（３−ＩＰＰＡ）に対する比の向上に有効であることが
判明している。

本発明の方法に従ってイブプロフェンの製造に用いるＩ
ＢＰＥはさ１ざ１の方法のいずれでも製造できる。然し
好１しくにイブプロフェンを製造するカルボニル化反応
はインブチルベンゼンからＩＥＰＥを製造する方法と一
体化され、稜者中ではインブチルベンゼンがアセチル化
剤を用いるフリーブルーフ２フフ反応を受けて４′−イ
ンブチルアセトフェノン（ＩＥＡＰ）をつくり、これが
次に水素化触媒の存在下で水素を用いで、又は利用可能
な水素を含有する還元剤を用いで、還元されてＩＢＰＥ
を得る。

４′−インブチルアセトフェノンンつくるインブチルベ
ンゼンのフリーデル−クラフッアセチル化は式ｔＵｔに
従って進む： 但しＸは公知のアセチル化剤の化合物からアセチル基を
引いた残基である。Ｘは例えば、ヒドロキシ、アセトキ
シ、又はハロゲン化物これには塩化物、弗化物又は臭化
物カー含まれる、となる。使用できるアセチル化剤は例
え１、酢酸、無水酢酸、弗化アセチル、塩化アセチル、
臭化アセチル、酢酸アセチル、及びケテンがあり、ケテ
ンはアセチル化反応に先立ち前述のアセチル化剤からＨ
Ｘ’を引抜くと生ずる。

アセチル化剤は使用するインブチルベンゼン１モル当り
例えば約１乃至４モル、好１しくは約１．１乃至２．０
モル便用すると良い。

フリーデル−クラフッ触媒は弗化水素及びフリーデル−
クラフッ反応に有効と当業者に知られている触媒例えば
塩化アルミニウム、塩化亜鉛、又は三弗化硼素であろう
。反応の実施ではイソブチルベンゼン、アセチル化剤及
び触媒を耐腐食性反応器に送入しで、混合物を例えば約
０乃至約１２０℃の温度に１例えば約０．５乃至約５時
間保つ。圧力は臨界的では無く常圧又は自圧が使用され
る。ＨＦを触媒として用いる時は、当業者に周知の取扱
い方法を用いて液体又は気体で送入できる。反応実汎甲
、不活性ガス例えば窒素を反応液体とＨＦを充分に接触
させるのに用いても良い。当初反応帯に存在するインブ
チルベンゼンの１モル当り例えば約１０乃至１００モル
、好１しくは約２５乃至約７５モルの過剰のＨＦを一般
に用いる。

ＩＢＰＥを形成するＩＢＰＡの水素化又は還元は弐〇に
従って進み、但し”ＣＨ〕”は水素化触媒の存在下で水
素ガス中の、又は水素含有還元剤例えば水素化硼素ナト
リウム又は水素化アルミニウムリチウム中の、利用可能
な水素を示す： 式（ＩＩＩｌｌに示した水素化又は還元は例えばＩＢＡ
Ｐをその１１、又は過当な溶媒に溶かして水素存在下で
水素化触媒と接触させて達成される。溶媒は例えばメタ
ノール、エタノール、ｔ−ブタノール、アルコール水浴
Ｒ、トにエフ、ジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン
、又は１，４−ジオキサン、であり、セしてＩＥＡＰ：
溶媒重量比は例えば約１：１乃至１：１００、好ましく
は約１＝２乃至１：２０の範囲である。水素化触媒は適
切な担体上の遷移金属である。好ましい遷移金属はニッ
ケル、例えばラネーニッケル、及び貴金属例えばパラジ
ウム、白金、ロジウム、イリジウム、ルテニウム及びオ
スミウムであり、いくつかの適切な担体は例えば木炭、
アルミナ、シリカ、及び重合体樹脂である。金禍：担体
重を比での担体上の金属濃度は例えば約１：１００乃至
１：２、好１しくは約１：５０乃至１：１０の範囲であ
り、そして触媒系：　ＩＥＡＰの重量比は例えば約１　
：　５００乃至１：２、好ましくは約１：３０乃至ｌ：
５である。反応の実流では水素圧力は例えば約ｌＯ乃至
１２００　ｐｇ匂、好ましくは約７５乃至３００　ｐｇ
匂の範囲であり：反応温度は例えば約１０乃至１５０℃
、好１しくは約２０乃至８０℃の範囲であり：そして反
応時間は例えば約０．２５乃至１０．０時間、好１しく
は約１．０乃至４．０時る。

上述の水素化反応の別の方法とし【、弐〇に示した還元
反応は、ＩＢＡＰのアルコール例えばメタノール、エタ
ノール、又は−一ブタノール、又はエーテル例えばテト
ラヒドロ７ラン又はジエチルエーテル冷溶液に、ゆっく
りと利用可能な水素を含有する還元剤例えば水素化硼素
ナトリウム又はカリウム、又は水素化アルミニウムリチ
ウムを添加して達成される。溶液は次に室温に温めるか
又は例えば約０．５乃至３．０時間還流しても艮い・く
特定した態様の記載〉 以下の例中の実施例１乃至９８は本発明の方法を例示し
、一方、比較例Ａ乃至りは少なくとも１条件が本発明の
範囲外にある条件と結果を示す。

実施例１は式＋ＩＩＩ、但しＸはアセトキシである、に
従ってアセチル化剤として無水酢酸を用いたイノブチル
ベンゼンのフリーデル−クラフッアセデル化によるＩＥ
ＡＰの製造法を示す。

実施例１゜ イソブチルベンゼン（２５４ｔ、　　１．９　ｓａｇ）
及び無水酢酸（３８℃Ｍ、３，８爲ｏｊ）をハステロイ
Ｃ製オートクレーブに加えで、次に５℃に冷却し排気（
１５０ｗｗＨｙＡ）　した。

無水弗化水素（１８７７Ｆ、９４ｍ＠Ｊ）を加えで、オ
ートクレーブ内容物を８０℃に３時間（以下五と略記す
る）加熱した。窒素散布を用いて苛性スクラバーを通し
て弗化水素を排出した。オートクレーブの内容物を水玉
に注ぎ、水酸化カリウムでｐＨ７に中和し、酢酸エチル
で抽出した。

酢酸エチル溶液を無水４４２マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮して粗生成物を得た。反応物を気−液クロマ
トグラフイー（ＧＬＣ）で？＋１１１定し、イソブチル
ベンゼンの８５％転化率及びＩＢＡＰへの８１％選択率
で進行していることが判明した。

実施例２は式［相］に従って水素化触媒として木炭担持
パラジウムを用い、溶媒としてメタノールを用いたＩＢ
ＡＰの水素化によるＩＢＰＥの製法を例示している。

実施例２゜ ３００ｃｃのステンレス鋼製オートクレーブに４′−イ
ソブチルアセトフェノン（ＩＢＡＰ）（３５，２？、０
．２ｍｏｌ）、１００ｘｊのメタノール、５％パラジウ
ム／木炭触媒の５２を入れた。オートクレーブの内容物
を水素の１００　ｐｓｉｇ下で３０℃にＩＡ加温した。

生成混合物を濾過し、メタノールをロータリーエバポレ
ータで除去した。ＧＬＣの結果、反応はＩＢＡＰの９９
．５％転化軍、及びＩＢＰＥへの９６．６−の選択率で
進んでいた。

実施例３は溶媒を用いずに実施例２と同様な方法を用い
るＩＢＡＰの水素化によるＩＢＰＥの製法を示す。

実施例３゜ ５００ｅＣ反応器にＩＢＡＰ（２２５？、１．２６ａｏ
ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｔ、　４．７雪ｘａＪ）、及
び２ＮＮａＯＨ（０，２１ｊ）を入れた。オートクレー
ブをＮｚ　（１００ｐａｓｇ）で３回、１００２ＳすＨ
鵞で２回パージした。１２５ｐｇ旬にＨ２で加圧しＨ２
吸収が上筒るまで内容物を室温で撹拌した。上２イトの
小カラムで触媒を除き、粗生成物のＧＬＣ分析は９２％
のＩＢＰｇと６．２％の１−　（４′−イソブチルフェ
ニル）エタンを示した。減圧蒸留によって混合物を精製
（６２８５−８８℃、０．５ｍ　ＨｇＡ　）　Ｌ９６−
９７％の純ＩＢＰＥを得た。

実施例３Ａは水素化触媒としてラネーニッケルを用い、
溶媒の無い式１ＩＩｌ＋に従ったＩＢＡＰの水素化によ
るＩＥＰＥの製法を示す。

実施例３゜ ５００艶のステンレス鋼製オートクレーブにＩＢＡＰ（
２２５？、１．２６ｍｏυとラネーニッケｙ（２２，５
Ｆ、０．３８ｓｏｊ）を入れた。反応器をＮ、　（１０
０２ｇ＜ｙ）で３回、１００１ａｉｇ　　、Ｚ％で２回
パージした。Ｈ２で加圧して７０℃で全反応器圧力を２
５０２ａｉｇとした。Ｈ２吸収が止むまで（約３ｋ）反
応物を７０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過した。

粗生成物のＧＬＣ分析は〉９９％ＩＢＡＰ転化率と９８
％のＩＢＰＥ及びｌ、５ｋ％の１−　（４／−インブチ
ルフェニル）エタン選択率をそれぞれ示した。

実施例４乃至９８はＩＢＰＥのカルボニル化によるイブ
プロフェンの本発明の製造法を例示し、−１例Ａ乃至り
は本発明の範囲外の例を示す。

実施例４及び５゜ １−　（４’−イソブチルフェニル）エタノール（ＩＢ
ＰＥ）（１０，Ｏｆ、５６．Ｏｖ＊ｍｏｌ　）、ＰｄＣ
Ｌｘ　（ＰＰｋｓ）ｓ　（２６０Ｔｎ９　０．３７　ｍ
ｍｏｌ　）、１０％ＨＣＬ　　（２５ｆ、　６８　ｍｓ
ｏ１ｇｃ４Ｉ＋Ｂ、ｏ−ｏ、ｏ　ｓ　５　）及びヘンセ
ン（２７ｍｌ　）を３００１１！ハステロイｃＨオート
クレーブに入れ、密封しＮ。

とＣＯで２回パージした。オートクレーブをＣＯで８０
０２８匂に加圧し撹拌しつつ１２５−１２９℃に１６４
（実施例４）又は４ｋ（実施例５）に加熱した。オート
クレーブを室温に冷却し、ＣＯを排出して試料を集めた
。有機層を水層から分離しで、これを酢酸エチル（７５
Ｍ）で洗った。有機フラクションを合併し、無水６１［
ナトリクムで乾燥しで、減圧濃縮して緑色を帯びた油状
生成物を得た。

９Ａ　　厖　例　６乃至１０゜ 溶融した硫酸水素カリウム（実施例６）、硫酸（実施例
７）、ポリ燐１！！！（実施例８）の各１０　ｔｈｔｎ
ｏ　ｌ　、１１　ｍｍｏ　ｌの硫酸水素カリウムと０．
６鴨惰ｏ１硫酸水素テトラブチルアンモニウム（実施例
９）、又は８　ｓｗｏ　ｌの塩化カルシウム（５ｉ１！
施例１０）もオートクレーブに加え、そして実施例１０
ではベンゼンの代りに２７１１１のメチルエチルケトン
を用いた以外は実施例４及び５の方法に従った。更に実
施例７．８及び９では２．８　ｍｍｏ　ｌのアセトフェ
ノンも、そして実施例９では０．３　ｍｍｏｌ　ｆ）　
ｔ−ブチルカテコールも加えた。反応時間は実施例６．
７及び８では１９ｈであり、実施例９及び１０では６に
であった。

実施例４乃至１０で得た生成物はＧＬＣでイブ１０フエ
ン（”ＩＢＵ“と略記）、３−　（４′−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸（”３−ＩＰＰＡ”と略記）これ
はイブプロフェンの線状異性体である、４−イソプチル
スチレン（“ＩＢＳ”と略記）及び重質端成分（”ＨＥ
”と略記）これは４−インブチルスチレンの重合体並び
に他の高沸化合物の混合物と考えられる。結果を表！に
示すが１転化率”とはＩＢＰＥのチ転化率であり、略号
で示した生成物成分の下の数字はその成分のう選択率で
あり、＠ｔｒ”の記号は一痕跡”の略号である。上記の
略号は以下のすべての表に共通して使用する。

衣　　！ ４　　　９８　　　５６　　　　２６　　　　　ｔｒ　
　　４５　　　　９９　　　５６　　　　　２１　　　
　　　　ｔｒ　　　７７　　　９８　　６９　　　　１
５　　　　　ｔｒ　　　５９　　　１００　　　６７　
　　　　２１　　　　　　　ｔｒ　　　４１０　　　９
９　　７８　　　　２３　　　　　ｔｒ　　　４比較例
Ａ乃至Ｆ これらの例は本発明の条件下で必要とされる量の解離し
た水素イオンとハロゲン化物イオンの両方を有していな
い（例Ａ及びＢ）、充分な水素イオンを有していない（
例Ｃ及びＤ）、補水溶液で実質上完全にイオン化する酸
から得られる充分な水素イオンを有していない（例Ｅ）
又は充分なハロゲン化物イオンを有していない（例Ｆ）
影響を示す。

１０％ＨＣ１の代りに水（２５ｆ）（例Ａ乃至Ｅ）又は
２９％ＨｚＳＯａ（２７ｘｔｌ　）を用いた以外は実施
例６の方法に従った。それ以外に、例Ｆでは硫酸水素カ
リウムを用いなかったし、例Ｅではベンゼンの代りに２
７１１６０師酸な用い、例Ｃでは１０　ｍｓａ　ｌの塩
化リチウムを、例りでは２４　ｍｍｏ　ｌの塩化リチウ
ムを、そして例Ｅでは６９　ｍｔｎｏ　ｌの塩化カリウ
ムを塩化物イオンの源としてオートクレーブに加え；例
Ａ乃至りでは０．３ｍ惰ｍｌのｔ−ブチルカテコールも
、例Ｂ及びＤでは２８　ｍｍａ　ｊのアセトフェノンも
、例Ｅでは３．２ｓｍｏｇのｐ−メルカプトアセトフェ
ノンも加えた。反応時間は例Ａ、Ｅ％Ｆでは６４．例Ｂ
では８に、例Ｃでは７ｋ。

そして例りでは４８にであった。結果を表四に示す。

表　　Ｒ Ａ　３３　０　０　８７ Ｂ　１９　　ｔｒ　　Ｏ２４ Ｃ６４００７１９ Ｄ　６８　３　　ｇｒ　　６３７ Ｂ　９９　２３　５４　２７ Ｆ９７５　３１２６９ 表「の結果は、稀水溶液中で実質上完全にイオン化する
酸から得られる解離した水素イオンと、・〜ロゲン化物
イオンの両方の最小量がイブプロフェンの実質的収量に
は必要であり、１５乃至２０４以上の反応時間は収率な
増加させるのに苛酷すぎることを示している。

実施例１１乃至１３゜ これらの実施例はＨＣｌの代りに解離した水素イオンの
□源としての硫酸の使用を例示する。

１０９ｂＨＣ１を実施例１１では４０チ硫酸（２５？、
１０２惰ｍｏ１％Ｈ＋／Ｈ，ｏ　−０，１２３）に、実
施例１２及び１３では２８．４％硫酸（２５ｆ、７１洛
飼１．Ｈ＋／Ｅ＊Ｏ−０，０７３）に代え、実施例１１
では硫酸水素カリウムを加えずに、実施例６の方法を実
施した。更に実施例１１では７０　ｍｍｏ　ｌの塩化ナ
トリウムを、実施例１２では６９ｍ５ｏＬの塩化カリウ
ムを、実施例１３では６９　鵠ｏ　１の臭化カリウムヲ
ハロゲン化物イオンの源として加えた；実施例１２では
２５１１７のアセトニトリルを、実施例１３では２５１
のメチルエチルケトンをベンゼンの代りに溶媒に用いた
；そして実施例１２ではＱ、　３　ｔｎｎＯｌの翼−ブ
チルカテコールをそして＊ｍ例１１及び１３では２．８
雪１１のアセトフェノンを加えた。反応時間は実施例１
１では１９Ａ１実施例１２と１３では６にであった。結
果を表■に示す。

表　　■ １２９６４２　６　　ｔｒ　３４ １３　　　９９　　　　６９　　　　　　９　　　　　
　ｔｒ　　１０表■の結果は硫酸が水素イオンの満足す
べき源であり、ハロゲン化物塩はハロゲン化物イオンの
有効な源であり、アセトニトリルはイブプロフェンを犠
牲にして重質端を形成する傾向のために他よりも好１し
くない溶媒であることを示している。

実施例１４乃至１７゜ これらの実施例は解離した水素イオン及びノ・ロゲン化
物イオンの源としてのＨＢｒの使用を例示している。

水素イオン及びＩ・ロゲン化物イオンの源としてｌＯ％
ＨＣ１の代りに実施例１４．１５及び１６では１６．２
％ＨＥデ　（２５２，５０ｔｌＬ９％ｏ　ｌ　、　Ｈ＋
／Ｈ２Ｏ−０，０４４）を実施例１７では２２．７％Ｈ
ＢｒＣ２５９，７０ｍｍｏ　ｌ　、　Ｈ＋／Ｈｚ　Ｏ−
０，０６５）を用い：実施例１６及び１７ではメチルエ
チルケトン（２７，ｗｇ）を溶媒として用い；実施例１
４では３．０漢偽ｎｌのＣ−ブチルカテコールを！厖例
１５では３．２ｓｓｏｊのｐ−メルカプトアセトフェノ
ンを加えて実施例６の方法に従った；反応時間は実施例
１４．１５及び１７では６ｈ、実施例１６では５．３ｈ
であった。結果を表■に示すＯ 表　　■ １４　　　　１００　　　　８５　　　　　８　　　　
　　ｔｒ　　　　５１６　　　１０ｔ）　　　６２　　
　１４　　　０　　６１７　　　　１００　　　　６９
　　　　　８　　　　　　ｔｒ　　　　１２表■の結果
は、ＨＢｒが本発明の目的に対して水素イオン及びノ・
ロゲン化物イオンの満足すべき源であることを示してい
る。

実施例１８゜ ＨＢｒ溶液の代りに３４２の２４％メタンスルホン酸（
Ｈ”／Ｈ２Ｏ−０，０５９）を解離した水素イオンの源
として用い、ハロゲン化物イオンの源として６９　ｍｔ
ｎｏ　Ｊの臭化ナトリウムを加えた以外は実施例１７の
方法に従った。ＩＢＰＥの転化率は９９％であって生成
物成分の選択率はイブプロフェア７１％、３−ＩＰＰＡ
１３％、ＩＢ：Ｓ’″ｔｒ’、及びＨＥ８％であった。

本実施例の結果はメタンスルホン酸が本発明の目的に対
する解離した水素イオンの満足すべき源であることを示
している。

実施例１９乃至２２゜ これら実施例は先述した様なさ１ざ１の添加剤の反応系
への使用を例示する。

実施例１９．２０．２１及び２２では０．３請ｎｏｒの
ｔ−ブチルカテコールを、５！厖例２０．２１、及び２
２では２．８ｓｓｏｊの７セトフエノンを、実施例２２
では３．２ｍｍｏ　ｌのｐ−メルカプトアセトフェノン
を加えて実施例６の方法に従った：反応時間は実施例１
９では１５ｈ１実厖例２０及び２１では２０ｈ、実力例
２２では１９ルであった。結果を表Ｖに示す。

表　　Ｖ ２２　　１００　　８２　　　　　４　　　　　ｔｒ　
　　８実施例２３乃至３０゜ これら実施例は本発明の方法でさ１ざまの溶媒の使用を
示している。

ベンゼン溶媒を２７１１１ｔのそれぞれ他の溶媒に、即
ちトルエン（実施例２３）、テトラヒドロフラン（実施
例２４）、ジオキサン（実施例２５及び２６）、アセト
ン（実施例２７）、メチルエチルケトン（実施例２８）
、及びアセトニトリル（実施例２９及び３０）に代えで
、そして実施例２５では３６？のｌＯ％ＨＣ１を用いて
実施例６の方法を行なった。更に実施例２３乃至２５，
２９及び３０では０．３　ｍｔｎｏ　Ｊのｔ−ブチルカ
テコールを加え、実施例２３乃至２５及び３０では２．
８ｍｔｎｔｓＬのアセトフェノンを加え、そして実施例
２６及び２７では３．２ｍ悔ｏ　ｌ　（ｉ’）　ｐ−メ
ルカプトアセトフェノンを加えた：反応時間は実施例２
３乃至２９では６にであり、実兄例３０では１９ルであ
った。結果を表■に示す。

二毘−−１− ２３９９４３１６ｔｒ　　２０ ２４　　　９９　　　５６　　　　　１４　　　　　　
ｔｒ　　　　９２７　　　　９９　　　７５　　　　　
２１　　　　　　ｔｒ　　　　４２８　　　　９９　　
　７２　　　　　１８　　　　　　ｔｒ　　　６２９　
　　　９７　　　４８　　　　　　７　　　　　　ｔｒ
　　　４０３０　　　　９５　　　２６　　　　　　９
　　　　　　ｔｒ　　４７表■の結果は、さまざまの溶
媒が本発明の方法に使用できることを示している。然し
、ケトン及び環状エーテルは、アセトニトリル（これは
他の溶媒よりもより多量の重質分の形成を起こす傾向が
ある）よりもより高いイブプロフェンの収率を生ずるよ
うにみえる。

比較例Ｇ この例は本発明で必要とされる最低よりも低い反応圧力
に下げた影響を示す。

反応物を４００　ｐａｉｇのＣＯで、室温で入れて実施
例６の方法を実施した。更に３．２ｓｍｏＪのｐ−メル
カプトアセトフェノンを加え、反応時間は６にであった
。ＩＢＰＩ：の転化率は９７％で生成物成分の選択率は
イブプロフェン２０％、３−ＩＰＰＡ　　３％、ＩＢ８
　２４％及びＨ８１９％であった。これら結果は５００
　ｐａｉｇより低い圧力を用いるとイブプロフェン収率
の実質的減少と４−インブチルスチレンの形成の増加と
なることを示している。

実施例３１及び３２及び比較例Ｈ乃至Ｊこれらの例は触
媒の成分を変えた影響を示す。

反応時間が例３１．３２、Ｉ及びＪでは６ｈであり、例
Ｈでは４．５ｈであり；触媒が実施例３１では別々に加
えた０、　４４　ｔｐｒｍｏ　ｌのＰ　ｄ　Ｃｔ、と１
．９　ｔｎｍｏ　ｌのトリフェニルホスフィン（ＰＰル
３）であり、実施例３２では別々に加えた実施例４の錯
体のＱ、　３７　ｔｎｍｏ　ｌと０，７ｓｍｏＪのｐｐ
五３であり、比較例Ｊではホスフィン配位子の無い５％
Ｐｄ／Ｃの１ｆであり、そして比較例Ｉではホスフィ／
配位子の無い８．４ｍ％ｏｌのＰ　ｄ　ＣＡｘであると
しで、実施例１６の方法を実施した。比較例Ｈでは触媒
を全熱用いなかつｆ、：、ＨＥデの代りに比較例Ｊでは
２５９０１０％ＨＣＬを用いた、そして溶媒は比較例Ｉ
及びＪでは２７１１１ｔのベンゼンであった。比較例Ｉ
では０．６　ｍｍｏ　ｌのｔ−ブチルカテコールを加え
、比較例Ｊでは３．２　ｍｔｎｏ　ｌのｐ−メルカプト
アセトフェノンを加えた。結果を工表■に示す。

表　　■ ３１　　　９９　　　　６２　　　　　　　１９　　　
　　　ｔｒ　　　１１３２９９　５１　２０　　ｔｒ　
１０ Ｈ７２００４４３８ １９６ｔｒ　　　０　８６１３ Ｊ　９４　２５　　２　１４１７ 表■の結果はイブプロフェンの満足すべき収率な得るの
にホスフィン配位子をパラジウム化合物と別々に加えら
れること、然しイブプロフェンの満足すべき収率な得る
ためにはＣＯ以外の過当な配位子を有するパラジウム触
媒が必要なことを示している。これは実ゐ例３１及び３
２の結果を比較例Ｈ，Ｉ、及びＪの結果、但し比較例Ｈ
では一切触媒を用いておらず、比較例Ｉ及びＪではホス
フィン配位子が用いられていなかった、と比較して示さ
れる。

実施例３３及び３４はこれ迄の実施例で用いたよりも高
い及び低い温度の使用を例示している。

実施例３３及び３４゜ 反応時間が６にであり、反応温度を実施例３３では１５
０℃とし実施例３４では１００℃として実施例１６の方
法を実施した。結果は衣■に示す。

表　　■ ３３　　　　　　９９　　　　　　７５　　　　　　１
８　　　　　　ｔｒ　　　６３４　　　　　９９　　　
　　　６９　　　　　１１　　　　　　ｔｒ　　　８実
施例３５乃至３８は従前の実施例で使用したより操作可
能なより高い又は低いＣＯ正圧力使用を例示する。

実施例３５乃至３８゜ 各実施例で圧力を変えて実施例１６の方法に従って実施
した。使用圧力と得られた結果は表■に示す。

３７　　　　ＴＯＯ９９７４１２ｔｒ　　１１３８　　
　　６００　　　９９　　　５８　　　　１６　　　　
　ｔｒ　　１３実施例３９乃至４１は当初の反応が始ま
った後に、追加量のＩＢＰＥを再送人することの例であ
る。

実施例３９乃至４１ 実施例３９ではメチルエチルケトンの代りに溶媒として
２７−のアセトンを用い、当初の５６ｓｓｏ＃υＩＢＰ
Ｅの添加後、３０惰ｉにわたり１９６．８％爛ｔの追加
ＩＢＰＩＩを加え、全反応時間を４．３ｈとして実施例
１６の方法を実施した。実施例４０では当初の５６　ｓ
　ｓｅｔの導入後、１４かけて追加の５６５ｍ１のＩＢ
ＰＥを加えで、全反応時間は６．５にであった。実施例
４１は溶媒が２７１のアセトンであり、全反応時間が７
にであった以外は実施例４０と同一であった。結果を表
Ｘに示す。

表　　Ｘ ４０　　　　９９　　　　　８０　　　　　１９　　　
　　ｔデ　　　　５実施例３９乃至４１の結果はＩＢＰ
Ｅの当初送人後、追加量のＩＥＰＥをイブプロフェンの
収率な好ましからざる低いレベルに下げること無く、反
応物に加えられることを示している。

実施例４２乃至５０゜ これら実施例は、ＩＢＰＥＫ対する触媒としてのＰｄＣ
１４（ＰＦ＆ｓ）＊の充填量を変え、ＣＯ圧を変えたＩ
ＥＰＥのカルボニル化によるイブプロフェンの製法を示
している。

実施例は３００ｓＬオートクレーブを用いて行なわれ。

これに１１２　ｓ　ｍ１ｙＬのＩＢＰＥ、５４ｍＬの添
加有機溶媒としてのメチルエチルケトン（ＭＥＫ）、５
（ｌの１０％ＨＣ１水溶液（結果的ＫＨ＋／ＩＰＢＨ＝
１．２２とＨ＋／Ｈ，０＝０．０５５の一定モル比とな
る）及びｔｙｔｉえた触媒を加えた。オートクレーブは
反応の温度で目標反応圧力になる充分なレベルにＣＯで
加圧した。次に内容物をこれらの実施例では１２５℃の
温度に加熱し、反応中にＣＯが吸収されるにつれて所望
圧力を保持するように反応器にＣＯを送入した。反応温
度は激しく攪拌しつつ所望反応時間の間保持した。ミリ
モル（％ｍｏｔ）での触媒量（触媒）、生成するパラジ
ウム対ＩＢＰＫのモル比（Ｐｄ：ＩＢＰｇ）、及び反応
時間及び圧力並びにＩＢＰＥの転化率％（転化率）及び
イブプロフェン（ｒＢｔｙ）、　３−（４’−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸（３−ＩＰＰＡ）、４−イソ
ブチルスチレン（ＩＩＩ；）及び重責端（ＨＥ）の選択
率％を略号を用いて表ＸＩに示した。これら及び以下の
実施例の結果はＧＬＣで測定されたので、±５％の誤差
の可能性がある。これが個々の選択率及び／又はある実
施例の選択率の合計が１００％を越える原因であろう。

実施例５１乃至６１゜ これら実施例はＩＢＰＥのカルボニル化によるイブプロ
フェンの製造で、ＩＥＰＥに対する水素イオン及びパラ
ジウムの比を変えた場合を示す。

５４ｓＬのＭＥＫを添加有機溶媒として用い、ＩＢＰＫ
とパラジウムの量を変え、２５９の２０％ＢＣｔ（Ｈ＋
／ｘ、ｏ＝ｏ、１ｚ４）又は５０１のｌＯ％ＨＣ１（Ｈ
”／Ｈ！０＝０．０５５）を用い、圧力及び反応時間を
変えて実施例４２乃至５０の一般的方法′Ｉｋ：実施し
た。反応条件及び結果を表ＸＩに示す。

実施例６２乃至６６゜ これら実施例は添加する有機溶媒を用い無いでのｒｓｐ
ｘのカルボニル化によるイブプロフェンの製造法を示す
。

３３６、０　ｓ　ｍｌのＩＢＰＥ、２５９の２０％ＨＣ
１（Ｈ＋／ＩＢＰＭ＝０．４１、Ｈ＋／Ｈ，０＝０．１
２４　’）又は１４？の３６％ＨＣ１（Ｈ／ＩＢＰＥ＝
０．４１．Ｈ＋／Ｈ，Ｏ＝０．２７８）、＋ ０、２６０　ｍ　ｍｔｒＬの触媒（Ｐｄ：ＩＢＰＪ：＝
　１：１２９２）、を用い、＃Ｓ加有機溶媒無しで実施
例４２乃至６１の方法を実施した。反応温度は１２５℃
であり反応時間は２ｈであった。他の反応条件と結果は
表ＸＩ　Ｋ示す。

実施例６７乃至７０゜ これらに添加有機溶媒の有る場合及び無い場合の、ＩＥ
ＰＥのカルボニル化によるイブプロフェンの製造で水素
イオン及びハロゲン化物イオンの源として臭化水素酸が
適し【いることを示す追加例である。

ＩＢＰＫとＭＥＥ溶媒（無添加を含む）の量を変え、１
６．２％ＨＢデ（Ｈ”／Ｈ，０＝　０．０４３　）又は
２．０％ＨＢデ（Ｈ＋／Ｈ＊０＝　０．０５６　）、及
び触媒な用い実施例４２乃至６５の一般的方法を実施し
た。反応温度は１２５℃であった。反応の条件及び結果
を表ＸＩＶＫ示す。

実施例７１乃至７５゜ これら実施例は、１４０℃の反応温度（実施例７１及び
７２）、本発明の最低限界に近い水素イオンの量（実施
例７３．７４及び７５）、１１％ＨＣ１（Ｈ＋／Ｈ，０
＝　０．０６１　）の使用、及び溶媒としてのジオキサ
ン（ＤＩＯＸ）の使用（実施例７４及び７５）を含めた
、実施例４２乃至７０で示した条件とは若干具なる少な
くとも１の特異的条件を用いる。ＩＢＰＫのカルボニル
化によるイブプロフェンを製造する本発明の下の方法を
示す。

上で述べた特定条件を用いて実施例４２乃至７０の一般
的方法を実施した。かかる条件と結果を表Ｘ■に示す。

実施例７６乃至９８゜ これら実施例は、４１オートクレーブを用い、Ｐｄ対ホ
スフィン配位子のより高いモル比及び５％　（Ｈ＋／Ｈ
，０＝０．０２６）と低いＨα濃度を含めたさまざまの
反応条件での本発明下でのＩＢＰＫのカルボニル化によ
るイブプロフェンの製造方法を示す。

触媒を別々の量の塩化パラジウムＰｄＣ１，１及びトリ
フェニルフォスフインＰＰｈとし”ＣＰｄ：Ｐ比を開示
の範囲限界内で変えで、酸としてＨＣｌを用い、溶媒と
してＭＨＫを用い又は用いずに実施例４２乃至７０の一
般的方法を実施した。

パラジウム対ホスフィン対ＩＢＰＥのモル比（Ｐｄ：Ｐ
：ＩＢＰＥ）を含めた反応の特別条件を我ＸＶＩＫ示す
。

比較例Ｋ及びＬは生成物としてイブプロフェンが生ずる
特開昭５９−９５２３８号の比較例１１０条件に類似さ
せて実施した。

比較例に 原料物質が８４．３　ｓ　ｍｌのＩＢＰＥであり、酸が
８％ＨＣＬ　（４，０？　、　８．８　惰１１１６ｔ）
であり、０．ｌＯのＨ＋／ＩＥＰＫ：モ化比に０．４７
１　ｓ四ｔの触媒を用い、溶液を６１９のジオキサンと
し、ＣＯ正圧力１７００　ｐｍｉｇとし反応温度を１１
０℃とし、反応時間を５．５ｈとして３００＋ａＬのオ
ートクレーブを用いて実施例４２乃至７５の方法を実施
した。ＩＢＰＩＥ転化率は６０％であり、生成物選択率
はイブプロフェン３８．６％、３−ＩＰＰＡｌ、４％、
ｌＢ８２．４％、及びｆｆＡ’５９．３％であった。

比較例Ｌ １１２悔爛ｔのＩＥＰＥ、６？の８％ＨＣ１（Ｈ＋／Ｉ
ＰＢＥ＝０．１０）及び８２ｔのジオキサンを用いて比
較例にの方法を繰返した。ＩＥＰＥ転化率は６８％であ
り１選択率はイブプロフェア４２６０％、３−ＩＰＰＡ
　　０．１％、ｌＢ５２．１％及びＨＥ４３．５％であ
った。

比較例Ｋ及びＬの結果は、本発明の方法で必要とされる
最小量よりかなり低い量の解離した水素及びハロゲン化
物イオンの存在を含めた上記の公開特許の条件はかなり
に極めて低いイブプロフェンの収率な生ずることを証明
している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、酸性の水性媒体中で一酸化炭素を用いて１−（４′
   −イソブチルフェニル）エタノール（ＩＢＰＥ）をカル
   ボニル化するイブプロフェンの製造法に於て、該カルボ
   ニル化反応を少なくとも１０℃の温度及び少なくとも５
   ００ｐｓｉｇの一酸化炭素圧力で、且つ（１）パラジウ
   ムが０乃至２の原子価を有しており、反応媒体中の有機
   相と混和可能な少なくとも１の酸安定性単座ホスフィン
   配位子と錯化しているパラジウム化合物から本質上成る
   触媒、而してＩＢＰＥに対するパラジウムのモル比が約
   １／１０，０００以下の場合には該パラジウム化合物と
   配位子中のパラジウムに対する燐のモル比が少なくとも
   約２である；（２）稀水溶液中では実イオンのモル比が
   少なくとも約０．０２６である水素イオン；及び（３）
   反応帯に添加したＩＢＰＥに対するモル比が少なくとも
   約０．１５である解離ハロゲン化物イオンを存在させて
   実施することを特徴とするイブプロフェンの製造法。 ２、該配位子がトリ（オルガノ）ホスフィンである請求
   項１記載の方法。 ３、該配位子がトリフェニルホスフィンである請求項２
   記載の方法。 ４、該触媒がパラジウムビス（トリフェニルホスフィン
   ）ジクロロ錯体である請求項３記載の方法。 ５、該水素イオン及びハロゲン化物イオンの源がハロゲ
   ン化水素である請求項１記載の方法。 ６、該ハロゲン化水素が塩化水素である請求項５記載の
   方法。 ７、該ハロゲン化水素が臭化水素である請求項５記載の
   方法。 ８、該カルボニル化時に有機溶媒を存在させ、而して該
   パラジウムを系に０原子価状態で添加する場合には該溶
   媒は非炭化水素とする請求項１記載の方法。 ９、該有機溶媒がケトンである請求項８記載の方法。 １０、該ケトンがメチルエチルケトンである請求項９記
   載の方法。 １１、フリーデル−クラフツ触媒の存在下でイソブチル
   ベンゼンをアセチル化剤と反応させて４′−イソブチル
   アセトフェノン（ＩＢＡＰ）とし、水素化触媒の存在下
   で水素を用い、又は利用可能な水素を含有する還元剤を
   用いて該ＩＢＡＰを還元して１−（４′−イソブチルフ
   ェニル）エタノール（ＩＢＰＥ）を得、該ＩＢＰＥを酸
   性の水性媒体中、少なくとも１０℃の温度及び少なくと
   も約５００ｐｓｉｇの一酸化炭素圧力で、そして（１）
   パラジウムが０乃至２の原子価を有しており、反応媒体
   中の有機相と混和可能な少なくとも１の酸安定性単座ホ
   スフィン配位子と錯化しているパラジウム化合物から本
   質上成る触媒、而してＩＢＰＥに対するパラジウムのモ
   ル比が約１／１０，０００以下の場合には該パラジウム
   化合物と配位子中のパラジウムに対する燐のモル比が少
   なくとも約２である；及び（２）稀水溶液中では実質上
   完全にイオン化できる酸から解離した水素イオンであっ
   て、反応帯に添加したＩＢＰＥに対する該水素イオンの
   モル比が少なくとも約０．１５であり且つ水に対する該
   水素イオンのモル比が少なくとも約０．０２６である水
   素イオン；及び（３）反応帯に添加したＩＢＰＥに対す
   るモル比が少なくとも約０．１５である解離ハロゲン化
   物イオンの存在下で、一酸化炭素でカルボニル化するこ
   とを特徴とするイブプロフェンの製造法。 １２、該触媒がパラジウムビス（トリフェニルホスフィ
   ン）ジクロロ錯体である請求項１１記載の方法。 １３、該水素イオン及びハロゲン化物イオンの源がハロ
   ゲン化水素である請求項１１記載の方法。 １４、該源が塩化水素である請求項１３記載の方法。 １５、該源が臭化水素である請求項１３記載の方法。 １６、該カルボニル化時に有機溶媒を存在させ、而して
   該パラジウムを０原子価状態で系に添加する場合には該
   溶媒は非炭化水素とする請求項１１記載の方法。 １７、該有機溶媒がメチルエチルケトンである請求項１
   ６記載の方法。 １８、酸性の水性媒体中で、少なくとも約１０℃の温度
   及び少なくとも約５００ｐｓｉｇの一酸化炭素圧力で、
   且つ本質上パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）
   ジクロロ錯体から成る触媒、塩化水素から解離した水素
   及び塩化物イオンであって添加した１−（４′−イソブ
   チルフェニル）エタノール（ＩＢＰＥ）に対する該水素
   及び塩化物イオンのそれぞれのモル比が少なくとも約０
   ．２である解離した水素及び塩化物イオン、及びＩＢＰ
   Ｅに対する重量比が少なくとも約１．５である量の有機
   溶媒の存在下で１−（４′−イソブチルフェニル）エタ
   ノール（ＩＢＰＥ）をカルボニル化することを特徴とす
   るイブプロフェンの製造方法。