PT87014B

PT87014B - Processo de preparacao de ibuprofeno

Info

Publication number: PT87014B
Application number: PT87014A
Authority: PT
Inventors: Graham N Mott; Varadaraj Elango; Mark Alan Murphy; Gary L Moss; Brad Lee Smith; Kenneth G Davenport
Original assignee: Hoechst Celanese Corp
Priority date: 1987-03-20
Filing date: 1988-03-18
Publication date: 1992-07-31
Also published as: CN1029679C; AU620322B2; ES2026251T3; EP0284310B1; HU200983B; YU55188A; DK148488D0; IE60502B1; FI90861B; NO169890C; BR8801238A; IL85736A; KR890014436A; MX168833B; GR3002693T3; CN88102150A; SG22892G; PT87014A; CA1329396C; DK148488A

Description

Processo de preparação de ibuprofeno para que

HOECHST CELANESE CORPORATION, pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

i

RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de ibuprofeno por carbonilação de l-(4'-isobutilfenil)etanol (IBPE) com monéxido de carbono num meio aquoso acídico, p. ex. contendo pelo menos 10/ de água com base no peso de IBPE adicionado inicialmente, a uma temperatura de pelo menos cerca da 1020 e a uma pressão do monóxido de carbono de pelo menos cerca de 500 psig, e na presença de (1) um catalisador consistindo essencialmente num composto de paládio no qual o paládio tem uma valência de 0 a 2 e está complexado com pelo menos um ligando de fosfina monodentado miscivel com a fase orgânica do meio reaccional, sendo a relação molar fúsforo/paládio, no referido composto de paládio e de ligando, de pelo menos cerca de 2:1 quando a relação molar paládio/lBPE for inferior a cerca de 1:10 000; (2) iães hidrogénio dissociados, de um ácido que é quase completamente ionizável em solução aquosa diluída, de tal modo que a relação molar entre iães hidrogénio e IBPE adicionado à zona de reacção é de pelo menos cerca de 0,15 e a relação molar entre iães hidrogénio e água é de pelo menos cejç ca de 0,026; e (3) iães halogeneto dissociados, de tal modo que a relação molar entre iães halogeneto e IBPE adicionado à zona de reacção é de pelo menos cerca de 0,15. E vantajoso que a fonte de iães hidrogénio e de iães halogeneto seja um ha logeneto de hidrogénio. De preferência a carbonilação é integrada num método de produzir IBPE a partir de isobutilbenzeno

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-2onde este último composto é sujeito à reacção de Friedel-CraFt com um agente acetilador para produzir a 4'-isobutilacetofenona que é então reduzida com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação ou com um agente redutor contendo hidrogénio disponível, para obter o IBPE.

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-3MEMORIA descritiva

Referência cruzada ao Pedido Afim

Este pedido é uma continuação do Pedido N2. 28 514, depo. sitado em 20 de Março de 1987.

Antecedentes do Invento

Este invento descreve um novo processo de preparação do ácido 2-(4’-isobutilfenil)propiénico, mais vulgarmente conheci, do como ibuprofeno.

ibuprofeno é uma droga bem conhecida, anti-inflamatória, não esteroide, que deixou de exigir prescrição para passar a ser vendida sem receita médica. São conhecidos vários processos para preparar ibuprofeno começando com a 4-isobutilacetofenona como matéria prima. Assim, por exemplo, a patente britânica N2. 971 700 e a correspondente patente americana N2.

385 886 ambas de Boots Company, PLC, mostram a preparação de derivados de fenilalcanos como o ibuprofeno em que o primeiro passo do processo é a reacção de um fenilalcano com cloreto de acetilo na presença de cloreto de alumínio para produzir uma alquilfenilacetofenona que é então submetida a qualquer de várias séries de reacçães subsequentes para produzir o derivado desejado.

A patente japonesa Kokai N3. SHO 55 /~1980_/-27147, publicada em 27 de Fevereiro de 1980 da Mitsubishi Petrochemical Co., descreve a formação de ácidos carboxílicos aril-substituí dos, p, ex», ácido c/ -(4'-isobutilfenil)propiénico ou ibuprofe no, por reacção de um álcool aril-substituído, p. ex., l-(4'-isobutilfenil)etanol, com monóxido de carbono e água na presença de um catalisador de fluoreto de hidrogénio.

A patente japonesa Kokai NQ. SHO 59 ^~1984__^-95238, publicada em 1 de Junho de 1984 de Mitsubishi Petrochemical Co., revela a preparação de derivados do ácido fenilacético como os ácidos propiénicos o( -aril-substituídos onde o grupo arilo pode ser um grupo fenilo contendo pelo menos um grupo alcóxilo,

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-4arilóxilo, hidroxilo ou amino como substituinte dador da electrães, fazendo reagir um derivado do álcool benzílico, que pode ser um etanol o< -aril substituído onde o grupo arilo é o mesmo que no produto derivado do ácido fenilacético, com monóxido de carbono e água, álcool ou fenol, na presença de um catalisador de paládio. Pode juntar-se um composto acídico, como o cloreto de hidrogénio, como catalisador auxiliar e pode também usar-se um solvente como o benzeno. A descrição inclui um exemplo comparativo no qual se obtém ibuprofeno (não incluX do no invento) com rendimento muito baixo, p. ex., 17,l/o quando preparado utilizando o processo descrito.

A patente japonesa Kokai N2, SHO 59 /£ 1984_/-95239, publicada em 1 de Ounho de 1984, de Mitsubishi Petrochemical Co., descreve a preparação do ácido χ -(6-metoxi-2-naftil)propiónico fazendo reagir o álcool o( -(ó-metoxi-2-naftil)etílico com moné xido de carbono e água, na presença de um catalisador de paládio e de um composto acídico, p. ex., cloreto de hidrogénio. A patente também revela que se se usar um composto acídico cori tendo um não-halogéneo, é desejável juntar à reacção um haloge^ neto metálico ionizável.

Saddely et ai., em Oournal of the Chemical Society, 4943-4945 /~1956_7, descrevem na página 4945 a preparação da 4'-isobutilacetofenona por acetilação de Friedel-Craft do isobutilbenzeno com cloreto de acetilo, usando cloreto de alumínio como catalisador.

A publicação da patente japonesa (primeira descrição) NQ. 60 Z~1985_7-188 643, revela a preparação da p-isobutilacetofenona por acetilação do isobutilbenzeno usando como agente acetilador o fluoreto de acetilo preparado fazendo reagir anidrido acético com fluoreto de hidrogénio e como catalisador uma combinação de fluoreto de hidrogénio e trifluoreto de boro.

A patente japonesa de Kokuku N3. SHO 56/”1981__7-35659 publicada em 4 de Setembro de 1978, de Ferrei International Sjq ciete Annonim, revela um método anidro de preparação de um éster do ácido 2-(4’-isobutilfenil)propiúnico tratando l-(4'-isio butilfenil)etanol (IBPE) com monéxido de carbono numa solução

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fenilfosfina)dicloro paládio. A solução pode ainda conter até cerca de 10/ de um ácido mineral como □ cloreto de hidrogénio.

Sumário do Invento

De acordo com este invento o ácido 2-(4'-isobutilfenil)propiónico, isto é, ibuprofeno, é preparado por carbonilação do l-(4’-isobutilfenil)etanol (IBPE) com monóxido de carbono, em contacto com um meio qauoso acídico, a uma temperatura de pelo menos cerca de 103C e a uma pressão de monóxido de carbono de pelo menos cerca de 500 psig e na presença de 1) um cata lisador consistindo essencialmente num composto dB paládio no qual o paládio tenha uma valência de zero a 2 e esteja complexado com pelo menos um ligando de fosfina monodentato, estável a ácidos_ylivremente miscível com a fase orgânica do meio de reacção, sendo a relação molar fósforo/paládio, no referido composto de paládio e ligando, de pelo menos 2:1 quando a rela ção molar de paládio/lBPE for tal que paládio=l e IBPE=10 000 □u mais; 2) iões de hidrogénio dissociados de um ácido quase completamente ionizável numa solução aquosa diluída, p. ex., de concentração 0,1 N, tais que a relação molar entre iães de hidrogénio e IBPE adicionado à zona de reacção (H+/IBPE) seja pelo menos de cerca de 0,15; 3) iães de halogeneto dissocia dos tais que a relação molar de iães do halogeneto em relação ao IBPE adicionado à zona de reacção (X~/lBPE) seja pelo menos de 0,15.

A relação molar preferida entre iães hidrogénio e água (Η₃Ο⁺/Η2θ), correspondente à relação molar H⁺/lBPE de, pelo me nos, 0,15, é de, pelo menos cerca de 0,026.

termo monodentato” significa um único átomo de fósforo de fosfina presente na molécula de ligando antes de ser com plexada com paládio. A frase livremente miscível com a fase orgânica do meio da reacção significa que o ligando não é com plexado com um substrato insolúvel, por exemplo um polímero que o impeça de se misturar livremente na fase orgânica.

r

P

A reacção de carbonilação/realizade de acordo com a equação (i):

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Na condução da reacção de carbonilação, a água pode estar presente numa quantidade de, p. ex., cerca de 10 a 600%, de preferência de cerca de 15 a 100%, em relação ao peso de IBPE presente no início; a temperatura da reacção pode ser, p. ex., de cerca de 10 a 2259C, de preferência de cerca de 70 a 1755C; a pressão do monóxido de carbono pode estar, p. ex., entre cerca de 500 a 5 000 psig, de preferência de cerca de 700 a 3 000 psig; e o tempo total de reacção pode estar, p. ex., entre cerca de 0,1 a 24 horas, de preferência de cerca de 1 a 6 horas.

Podem aqui ser usados alguns catalisadores de paládio onde o paládio esteja complexadó com um ligando apropriado co mo nos complexos: bis(trifenilfosfina)dicloro, bis(tributilfosfina)dicloro» bis(triciclo-hexilfosfina)dicloro, di-aliltrifenilfosfinadicloro, trifenilfosfinapiperidinadicloro, bis(tri fenilfosfina)dicarbonilo, bis(trifenilfosfina)diacetato, bis(trifenilfosfina)dinitrato, bis(trifenilfosfina)sulfato, tetraquis(trifenilfosfina) e complexos em que alguns dos ligandos são monóxido de carbono como no complexo de clorocarbonilbis(trifenilfosfina), todos complexos de paládio. Também é adequado como catalisador o metal paládio sobre um suporte de catalisador adequado como carvão, alumina, sílica ou um políme ro inerte que possa tolerar as condições da reacção, complexado com um ou mais dos ligandos acima mencionados.

Os sais de paládio e os ligandos de fosfina que constituem os referidos catalisadores complexos podem ser adicionados separadamente à zona de reacção. Neste caso, a quantidade de ligando adicionada é de preferência a suficiente para complexar o paládio presente de tal modo que a relação molar P:Pd seja igual a pelo menos cerca de 1:1 quando a relação molar Pd:IBPE é de pelo menos cerca de 1:5 000. Contudo, quando a última relação molar for tal que Pd=l e IBPE= = 10 000 ou mais (1:10 OCO ou mais do que 10 000) torna-se

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-7necessário usar um excesso de ligando de fosfina de tal modo que a reacção P:Pd seja de pelo menos cerca de 2:1.

catalisador complexo pode estar presente em quantidade tal que a relação molar paládio/lBPE esteja por exemplo entre cerca de 1:25 e 1:60 000, de preferência de cerca de 1:150 a 1:30 000 e, ainda com maior preferência de cerca de 1:1000 a 1:15 000.

Os iães dissociados de hidrogénio e de halogeneto podem ser convenientemente adicionados à reacção sob a forma de cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio ou iodeto de hidroqé nio. Contudo é também possível juntar os iões de hidrogénio e os iães de halogeneto vindos de fontes separadas. Por exemplo, podem ser usados como fonte de iães de hidrogénio outros ácidos completamente ionizáveis em solução aquosa diluída, como os áci dos inorgânicos, p. ex. ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou áci. do polifosfórico, ou ácidos orgânicos, p. ex. ácidos sulfónicos como o ácido p-tolueno-sulfónico, ácido metano-sulfónico ou áci do trifluoroacético. De modo análogo podem ser usados como fontes de iães de halogenetos outros compostos de halogenetos solúveis em água e ionizáveis como os halogenetos em que o catião não interfira na reacção, p. ex., halogenetos de metais ai calinos como os cloretos, brometos e iodetos, de potássio, sódio e lítio. A relação molar entre iões de hidrogénio e iães de halogeneto, em relação ao IBPE (H⁺/lBPE e X“/lBPE) pode ser, p. ex., de cerca de 0,15 a 5, de preferência de cerca de 0,3 a 2,0.

Ainda que não seja operacionalmente necessário para o processo, pode ser nalguns casos vantajoso utilizar um solvente orgânico na reacção. 0s solventes orgânicos que podem aqui ser usados são, por exemplo, cetonas como a metiletilcetona, acetona, 2-pentanona, 3-pentanona e acetofenona, hidrocarbonetos aromáticos como o benzeno e tolueno, e éteres cíclicos como o tetra-hidrofurano e o dioxano. Se for usado um solvente, preferem-se as cetonas e éteres. Se o paládio catalítico adicionado ao sistema estiver no estado metálico ou de valência zero (Pd°), então qualquer solvente usado deverá ser um não-hi

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-θdrocarboneto. 0 solvente pode estar presente numa relação em peso de solvente/lBPE de, por exemplo cerca de 0 a 1000:1, de preferência entre cerca de 0 a 10:1.

Durante a reacção pode também estar presente um sal inoj? gânico. Os sais inorgânicos que podem ser usados são, por exem pio, os que produzem aniões compreendendo oxigénio e enxofre, fósforo, alumínio ou silício, incluindo aniões como sulfato ácido, piro-sulfato, ortofosfato, pirofosfato, aluminato ou si. licato e catiães como sódio, potássio, cálcio ou magnésio ou outro catião que não interfira com a reacção, p. ex. amónio ou alquilamónio como o tetrabutilamónio. Podem também juntar-se outros sais inorgânicos como o cloreto de cálcio. Se for usado, o sal inorgânico estará geralmente numa concentração, p. ex. de cerca de 0,1 até 50%, de preferência entre cerca de 1 e 20% por peso de carga total.

Nalguns casos poderão formar-se fracções pesadas indesejáveis durante a reacção, possivelmente devidos a um mecanismo de polimerização de natureza desconhecida. Em face disto, pode ser benéfico incorporar um inibidor de polimerização na mas. sa reaccional. Os inibidores que podem ser usados para este fim incluem, p, ex., t-butilcatecol, hidroquinona, m-dinitrobenzeno, N-nitrosodifenilamina, ácido picrico, sulfito de sódio, quinidrona e semelhantes. Se for utilizado um inibidor, este pode ser incorporado numa quantidade, por exemplo, entre cerca de 0,01 e 15%, de preferência entre cerca de 0,1 a 5% em peso, em relação ao peso de IBPE.

Além dos compostos anteriormente mencionados podem juntar-se à reacção outros aditivos e ligantes, p. ex., acetofenona e p-mercaptoacetofenona. Os últimos aditivos parecem ser úteis no aumento da relação entre o ibuprofeno e o correspondente isómero linear, nomeadamente, o ácido 3-(4’-isobutilfenil)propiónico (3-IPPA), obtido pelo processo do invento.

IBPE usado para produzir ibuprofeno, de acordo com o método do invento, pode ser preparado por vários processos. De preferência, contudo, a reacção de carbonilação para produzir ibuprofeno está integrada num método de produzir IBPE a partir

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Λ »ιΛβ. Μ. ?

,/ϊ-***·

-9do isobutilbenzeno, onde o último composto é submetido à reacção de Friedel-Craft com um agente acetilador para produzir a 4’-isobutilacetofenona (IBAP) que é depois reduzida com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação ou com um agente redutor contendo hidrogénio disponível, para se obter o IBPE.

A acetilação de Friedel-Craft do isobutilbenzeno para produzir 4'-isobutilacetofenona realiza-se de acordo com a equação (li):

(II) onde X é o resíduo sem o grupo acetilo dos compostos conhecidos como agentes acetiladores. X pode ser, por exemplo, hidré xilo, acetóxilo ou halogeneto incluindo cloreto, fluoreto ou brometo. Os agentes acetiladores que podem ser usados são, p. ex., ácido acético, anidrido acético, fluoreto de acetilo, cio reto de acetilo, brometo de acetilo, acetato de metilo e ceteno, que resulta de abstrair HX dos agentes acetiladores anteri ores antes da reacção de acetilação. 0 agente acetilador pode ser usado numa quantidade, p. ex., de cerca de 1 a 4 moles, de preferência de cerca de 1,1 a 2,0 moles por mole de isobutilbenzeno utilizado.

catalisador de Friedel-Craft pode ser fluoreto de hidrogénio ou qualquer outro catalisador conhecido na arte como sendo eficiente na reacção de Friedel-Craft, p. ex., cloreto de alumínio, cloreto de zinco ou trifluoreto de boro. Quando se realiza a reacção, o isobutilbenzeno, o agente acetilador e o catalisador podem ser colocados num reactor resistente à cor rosão e a mistura mantida a uma temperatura, p. ex., de cerca de 0 a cerca de 1209C durante um período de, p. ex., cerca de 0,5 a cerca de 5 horas. A pressão não é um factor crítico e ρ,ο de utilizar-se a pressão atmosférica ou a pressão autégena. Se se usar HF como catalisador este pode ser carregado sob forma líquida ou gasosa usando para tal tecnologias bem conhecidas

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pelos peritos da arte. Na realização da reacção pode usar-se um gás inerte, como o azoto, para manter suficiente HF em contacto com o líquido reagente. Usa-se em geral um excesso de HF, p. bx., de cerca de 10 a 100 moles, de preferência de cerca de 25 a cerca de 75 moles por mole de isobutilbenzeno inici almente presente na zona de reacção.

A hidrogenação ou redução do ISAP para formar IBPE reali za-se de acordo com a equação (III) onde Z~H_7 representa o hidrogénio disponível no gás hidrogénio na presença de um cata, lisador de hidrogenação ou num agente redutor contendo hidrog_é nio, como o boro-hidreto de sódio ou o hidreto de alumínio e lítio:

CH

CH-OH

(III)

A hidrogenação ou redução indicada na equação (III) pode efectuar-se, p. ex», fazendo contactar ο ΙΒΑΡ tal qual ou dissol, vido num solvente adequado com um catalisador de hidrogenação na presença de hidrogénio. 0 solvente pode ser, por exemplo, metanol, etanol, t-butanol, álcool aquoso, tolueno, éter dietí lico, tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, e a relação ponderai IBPE/solvente pode estar, p. ex., entre cerca de 1:1 e 1:100, de preferência entre cerca de 1:2 e 1:20. 0 catalisador de hidrogenação pode ser, p. ex., um metal de transição num supo.r te adequado. São metais de transição preferidos o níquel, p. ex., o níquel-Raney, e os metais nobres, p. ex., paládio, platina, ródio, irídio, ruténio e ésmio e alguns dos suportes adje quados são, p. ex., carvão, alumina, sílica e resinas poliméri cas. A concentração do metal no suporte, como relação ponderai de metal/suporte, pode estar, p. ex., entre cerca de 1:100 e 1:2, de preferência entre 1:50 e 1:10, e a relação em peso de sistema catalisador/lBAP está, p. ex.» entre cerca de 1:500 e 1:2, de preferência entre 1:30 e 1:5. Na realização da rea£ ção a pressão de hidrogénio pode ir, p. ex., de cerca de 10 a 1200 psig, de preferência de cerca de 75 a 300 psig; a tempe67 509

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v*’^:· ratura da reacção poderá ser, p. ex., de cerca de 10 a 1502C, de preferência de cerca de 20 a 8020; e o tempo de reacção pode ir, p. ex., de cerca de 0,25 a 10,0 horas, de preferência de cerca de 1,0 a 4,0 horas. Sob determinadas condições pode ser desejável juntar uma base ou passivar o reactor com uma ba se para evitar a hidrogenélise.

Em alternativa à reacção de hidrogenação descrita, pode obter-se a reacção de redução indicada na equação (IIl), por exemplo, juntando lentamente a uma solução arrefecida de IBAP num álcool, p. ex. metanol, etanol ou t-butanol ou num éter, p. ex. tetra-hidrofurano ou éter dietílico, um agente redutor contendo hidrogénio disponível, p. ex. boro-hidreto de sódio ou potássio ou hidreto de alumínio e lítio. A solução pode e_n tão ser aquecida até à temperatura ambiente e aquecida sob refluxo, p. ex. por um período de cerca de 0,5 a 3,0 horas.

Descrição das Concretizações Específicas

Os Exemplos 1 a 98 dos exemplos que se seguem ilustram o processo do invento enquanto que os Exemplos comparativos A a L ilustram condições e resultados onde pelo menos uma condição está fora do âmbito do invento.

Exemplo 1 ilustra a produção de IBAP por acetilação de Friedel-Craft do isobutilbenzeno com anidrido acético como agente acetilador de acordo com a equação (II), onde X é aceté xido.

Exemplo 1

Juntaram-se isobutilbenzeno (254 g; 1,9 mol) e anidrido acético (385 g; 3,8 mol) a umaautoclave Hastelloy C que foi então arrefecida a 52C e levado à pressão de 150 mm HgA. Juntou-se fluoreto de hidrogénio anidro (1877 g, 94 mol) e aqueceu-se o conteúdo da autoclave até 80QC durante 3 horas. 0 fluoreto de hidrogénio foi retirado através de um depurador cáustico usando um borbulhador de azoto. 0 conteúdo da autoclave foi vertido sobre gelo, neutralizado até um pH de 7 com hidróxido de potássio e extraiu-se com acetato de etilo. A so.

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-12lução de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se o produto em bruto. Por cromatigrafia gás-líquido (GLC) determinou-se uma conversão de B5% de isobutilbenzeno e Bl% de selectivi. dade em relação ao IBAP.

Exemplo 2 ilustra a produção de IBPE por hidrogenação da IBAP usando paládio sobre carvão como catalisador de hidrogenação de acordo com a equação (IIl) e utilizando metanol como solvente.

Exemplo 2

Uma autoclave de aço inoxidável, de 300 cc, foi carregada com 4'-isobutilacetofenona (IBAP) (35,2 g; 0,2 moles), 100 ml de metanol e 5 g de 5% de paládio sobre carvão como catalisador. 0 conteúdo da autoclave foi aquecido até 303C sob 100 psig de hidrogénio durante 1 hora. A mistura resultante foi filtrada e □ metanol removido num evaporador rotativo. Por GLC verificou-se que a conversão da IBAP foi de 99,5% e a selectividade em relação ao IBPE foi de 96,6%.

Exemplo 3 mostra, a preparação do IBPE por hidrogenação da IBAP usando um procedimento semelhante ao do Exemplo 2 com a excepção de não se ter utilizado solvente.

Exemplo 3

Um reactor de 500 cc foi carregado com IBAP (225 gj

1,26 mol), 5% Pd/C (10g; 4,7 mmol) e NaOH 2N (0,2 ml). A autoclave foi purgada três vezes com (100 psig) e duas vezes com H₂ a 100 psig. Pressurizou-se com H? a 125 psig e agitou-se o conteúdo à temperatura ambiente até cessar a absorpção de H₂· Filtrou-se o catalisador usando uma pequena coluna de celite. A análise GLC da mistura em bruto mostrou 92% de IBPE e 6,2% de l-(4’-isobutilfenil)etano. A mistura foi purificada por destilação sob pressão reduzida (p. eb. 85-885C a 0,5 mm HgA) obtendo-se 96-97% de IBPE puro.

exemplo 3A ilustra a produção de IBPE por hidrogenação, durante 1 h, de IBAP, de acordo com a equação (III), usando ní

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quel-Raney como catalisador de hidrogenação, na ausência de solvente.

Exemplo 3A

Uma autoclave de aço inoxidável, de 500 cc, foi carregada com IBAP (225 g; 1,26 mol) e niquel-Raney (22,5 gj 0,38 mol). Purgou-se o reactor três vezes com N₂ (100 psig) e duas vezes com H₂ a 100 psig. Pressurizou-se com H₂ de modo que a 70QC a pressão total do reactor fosse de 250 psig. Agitou-se a mistura reaccional a 702C até cessar a absorção de H₂ (cerca de 3 horas). Filtrou-se a mistura resultante. A análise GLC da mistura em bruto indicou uma conversão de IBPE >99% com selectividades de 98% e 1,5% em relação ao IBPE e ao l-(4 '-isobutilfenil)etano, respectivamente.

0s Exemplos 4 a 98 ilustram o processo do invento para preparar ibuprofeno por carbonilação do IBPE enquanto que os Exemplos A a L estão fora do âmbito do invento.

Exemplos 4 e 5

Uma autoclave Hastelloy C de 300 cc foi carregada com l-(4 *-isobutilfenil)etanol (IBPE) (10,0 g; 56,0 mmol), PdCl₂(PPhj)₂ (260 mg? 0,37 mmol), HC1 a 10% (25 g, 68 mmol de HC1, H-j0/H₂0=0,055) e benzeno (27 ml) e foi selada e purgada duas vezes com N₂ e C0. A autoclave foi pressurizada a 800 psig com C0 e o conteúdo foi aquecido a 125-1299C durante 16 h (Exemplo 4) ou 6 h (Exemplo 5), sob agitação. Arrefeceu-se a autoclave até à temperatura ambiente, eliminou-se o C0 e recolheu-se a amo£ tra. Separou-se a camada orgânica da aquosa que foi lavada com acetato de etilo (75 ml). 3untaram-se as fracçães orgânicas, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e concentraram-se sob pressão reduzida, obtendo-se um produto oleoso, esverdeado.

Exemplos 6 a 10 procedimento dos Exemplos 4 e 5 foi repetido com excepção de se ter carregado a autoclave também com 11 mmol de cada um dos seguintes produtos: sulfato ácido de potássio fun dido (Exemplo 6), ácido sulfúrico (Exemplo 7), ácido polifosfó

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rico (Exemplo 8), 11 mmol de hidrogeno-sulfato de potássio e 0,6 mmol de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio (Exemplo 9) ou 8 mmol de cloreto de cálcio (Exemplo 10) e 27 ml de metiletilcetona em lugar do benzeno no Exemplo 10. Além disto, jun taram-se 2,8 mmol de acetofenona nos Exemplos 7, 8 e 9, e 0,3 mmol de t-butilcatecol no Exemplo 9. 0 tempo de reacção foi de 19 h nos Exemplos 6, 7 e 8, e de 6 h nos Exemplos 9 e 10.

0s produtos obtidos nos Exemplos 4 a 10 foram analisados por GLC quanto a ibuprofeno, ácido 3-(4’-isobutilfenil)propiónico que é um isómero linear do ibuprofeno (3-IPPA), 4-isobutilestireno (IBS) e componentes pesados (HE) que se crè compre, enderem polímeros de 4-isobutilestireno bem como outros compos. tos de elevado ponto de ebulição. Os resultadas estão indicados no Quadro I onde Conv. indica conversão em percentagem de IBPE e os números sob as designações dos produtos são seleç. tiuidades, em percentagem, em relação a esses produtos, com o símbolo tr indicando traços desses produtos.

Quadro I

Selectividade (/)

Exemplo	Conv. %	Ibuprofeno	3-IPPA	IBS HE
4	98	56	26	tr 4
5	99	56	21	tr 7
6	99	69	18	0 6
7	98	69	15	tr 5
8	99	70	16	0 4
9	100	67	21	tr 4
10	99	78	23	tr 4
Exemplos	i Comparativos A a F
Estes exemplos ilustram o	efeito de não se ter usado a
quantidade necessária de iães dissociados t	anto de hidrogénio
como de	halogeneto	(Exemplos A e	B), de não	ter suficientes
iães de	hidrogénio	(Exemplos C e	D), de não	ter suficientes
iães de	hidrogénio	obtidos de um	ácido que	seja quase comple-

509

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Χ^λ

-15tamente ionizado em solução aquosa, diluída (Exemplo E) ou de não ter suficientes iSes de halogeneto (Exemplo F),

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 6 com excepção de se ter usado água (25 g) (Exemplos A a E) ou ^SO^ a 29% (27 ml) (Exemplo F), em vez de HC1 a 10%. Além disso não se usou hidro geno sulfato de potássio no Exemplo F; usaram-se 27 ml de áci do acético em lugar de benzeno no Exemplo E; 10 mmol de cloreto de lítio no Exemplo C, 24 mmol de cloreto de lítio no Exemplo D e 69 mmol de cloreto de potássio no Exemplo E, foram carregados na autoclave como fonte de iães cloreto; e 0,3 mmol de t-butilcatecol nos Exemplos A a D, 28 mmol de acetofenona nos Exemplos B e D e 3,2 mmol de p-mercaptoacetofenona no Exemplo E, foram também carregados. Os tempos de reacçãD foram de 6 h nos Exemplos A, E e F, de 8 h no Exemplo B, de 7 h no Exemplo C e de 48 h no Exemplo D. Os resultados estão indX cados no Quadro II:

Quadro II

Selectividade (%)

implo	Conv. %	Ibuprofeno	3-IPPA	IBS	HE
A	33	0	0	8	7
B	19	tr	0	2	4
C	64	0	0	7	19
D	68	3	tr	6	37
E	99	23	54	2	7
F	97	5	3	12	69

Os resultados do Quadro II indicam que são necessárias, para rendimentos substanciais de ibuprofeno, quantidades mínimas de iões dissociados tanto de hidrogénio obtido de um ácido que seja quase completamente ionizado numa solução aquosa diluída, como de iães de halogeneto, e que os tempos de reacção superiores a 15-20 h provavelmente não aumentam o rejn dimento.

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-16Exemplos 11 a 13

Estes Exemplos ilustram o uso do ácido sulfúrico como fonte de iões de hidrogénio dissociados em vez do HC1.

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 6 com excepção do HC1 a 10% ser substituído por ácido sulfúrico a 40% (25 gj 102 mmol, H₃0⁺/H20=0,123) no Exemplo 11 ou por ácido sulfúrico a 28,4% (25 gj 71 mmol, H50⁺/H20=0,073) nos Exemplos 12 e 13, e por não se ter juntado hidrogeno-sulfato cb potássio no Exemplo 11. Além disso, juntaram-se 70 mmol de cloreto de sódio no Exemplo 11, 69 mmol de cloreto de potássio no Exemplo 12, e 69 mmol de brometo de potássio no Exemplo 13, como fontes de iões halogeneto; no Exemplo 12 usaram-se 25 ml de acetonitrilo e, no Exemplo 13, 25 ml de metiletilcetona, como solventes substitutos do benzeno; e 0,3 mmol de t-butilcatecol foram adi. cionados no Exemplo 12, e 2,8 mmol de acetofenona adicionados nos Exemplos 11 e 13. 0s tempos de reacção foram de 19 h no Exemplo 9 e de 6 h nos Exemplos 12 e 13. Os resultados estão indicados no Quadro III:

Quadro III

Selectividade (%)

Exemplo	Conv. %	Ibuprofeno	3-IPPA	IBS	HE
11	99	70	16	0	4
12	96	42	6	tr	34
13	99	69	9	tr	10
0s	resultados	do Quadro III indicam que o	ácido	sulfúri-
co é uma	fonte satisfatória de iões	hidrogénio,	que os	sais de

halogenetos são uma fonte efectiva de iões halogéneo e que o acetonitrilo é um solvente menos desejável do que outros devido à sua tendência para formar produtos pesados à custa do ibu profeno.

Exemplos 14 a 17

Estes exemplos ilustram o uso de HBr como fonte de iões

509

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de hidrogénio e de halogeneto dissociados.

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 6 com excepção de se ter usado H6r a 16,2% (25 g; 50 mmol, Η^0⁺/Η₂0=0,044) nos Exem pios 14, 15 e 16 e um HBr a 22,7% (25 g; 70 mmol, H.j0⁺/H20=0,065) no Exemplo 17', em lugar do HC1 a 10% como fonte de iões de hidro. génio e de halogeneto; nos Exemplos 16 e 17 usou-se como solvente a metiletilcetona (27 ml); juntaram-se 3,0 mmol de t-bjj tilcatecol no Exemplo 14 e 3,2 mmol de p-mercaptoacetofenona no Exemplo 15; e os tempos de reacção foram de 6 h nos Exemplos 14, 15 e 17 e de 5,3 h no Exemplo 16. Os resultados estão indicados no Quadro IV:

Quadro IV

Selectividade (%)

Exemplo	Conv. %	Ibuprofeno	3-IPPA	IBS	HE
14	100	85	8	tr	5
15	99	59	3	13	10
16	100	62	14	0	6
17	100	69	8	tr	12
0s resultados i	do Quadro IV indicam que o HBr	é uma	fonte
satisfatória	de iões	hidrogénio e iães	halogéneo para os	fins

deste invento.

Exemplo 18

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 17 com excepção de se ter usado 34 g de ácido metanossulfónico a 24% (H₃0⁺/H₂0= =0,059) como fonte de iães de hidrogénio dissociados em lugar da solução de HBr e 69 mmol de brometo de sódio como fonte de iões halogeneto. A conversão de IBPE foi de 99% e as selectividades dos componentes do produto foram ibuprofeno 71%, 3-IPPA 13%, I0S tr e HE 8%.

0s resultados deste exemplo indicam que o ácido metano-sulfónico é uma fonte satisfatória de iões de hidrogénio diss£ ciados para os fins deste invento.

67 509
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	-18- Exemplos 19 a 22

Estes exemplos ilustram o uso de vários aditivos no sistema de reacção, como anteriormente se descreveu.

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 6 com excepção de se ter juntado 0,3 mmol de t-butilcatecol nos Exemplos 19, 20, 21 e 22, 2,8 mmol de acetofenona nos Exemplos 20, 21 e 22 e 3,2 mmol de p-mercaptoacetofenona no Exemplo 22; e os tempos de reacção foram de 15 h no Exemplo 19, 20 h nos Exemplos 20 e 21, e 19 h no Exemplo 22. Os resultados estão indicados no Quadro V.

Quadro V

Selectividade ($)

:emplo	Conv. %	Ibuprofeno	3-IPPA	IBS	HE
19	98	49	20	0	6
20	98	74	7	0	4
21	98	69	5	0	3
22	100	82	4	tr	8

Exemplos 23 a 30

Estes exemplos ilustram o uso de diferentes solventes no processo do invento.

procedimento do Exemplo 6 foi repetido com excepção do solvente benzeno ter sido substituído por 27 ml de cada um dos seguintes solventes: tolueno (Exemplo 23), tetra-hidrofurano (Exemplo 24), dioxano (Exemplos 25 e 26), acetona (Exemplo 27), metiletilcetona (Exemplo 28) e acetonitrilo (Exemplos 29 e 30), e 36 g de HC1 a 10$ foram usados no Exemplo 25. Além disto juntaram-se 0,3 mmol de t-butilcatecol nos Exemplos 23 a 25, 29 e 30, juntaram-se 2,8 mmol de acetofenona nos Exemplos 23 a 25 e 30, e juntaram-se 3,2 mmol de p-mercaptoacetofenona nos Exem pios 26 e 27; e os tempos de reacção foram de 6 h nos Exemplos 23 a 29 e de 19 h no Exemplo 30. 0s resultados estão indicados no Quadro VI:

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-19Quadro VI

Selectividade (%)

Exemplo	Conv. %	Ibuprofeno	3-IPPA	IBS	HE
23	99	43	16	tr	20
24	99	56	14	tr	9
25	99	76	12	0	11
26	99	65	13	1	18
27	99	75	21	tr	4
28	99	72	18	tr	6
29	97	48	7	tr	40
30	95	26	9	tr	47
Os	resultados do	Quadro VI indicam que podem	ser	usados
diversos	solventes no	processo do invento. Contudo, as	cetonas
e éteres	cíclicos parecem dar maiores	rendimentos	de ibuprofe-

na da que □ acetonitrilo que tende a formar uma maior quantida de de produtos pesados do que outros solventes.

Exemplo Comparativo G

Este exemplo ilustra o efeito de reduzir a pressão de reacção abaixo do mínimo requerido por este invento.

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 6 com excepção de o reactor ser carregado com CQ a 400 psig à temperatura ambiente. 3untaram-se também 3,2 mmol de p-mercaptoacetofenona e o tempo de reacção foi de 6 horas. A conversão de IBPE foi de 97% e as selectividades dos componentes do produto foram ihuprofeno 20%, 3-IPPA 3%, IBS 24% e HE 19%. Estes resultados indicam que usando uma pressão inferior a 500 psig resulta uma substaji ciai redução na produção de ibuprofeno e um aumento na formação de 4-isobutilestireno.

Exemplos 31 e 32 e Exemplos Comparativos H a 3

Estes exemplos ilustram os efeitos de variar a composição do catalisador.

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*

-20Seguiu-se ο procedimento do Exemplo 16 com excepção do tempo de reacção ser de 6 h nos Exemplos 31, 32, I e 3, e de

4,5 h no Exemplo Η; o catalisador foi PdCl₂ (0,44 mmol) e tri. fenilfosfina (PPhj) (1,9 mmol) adicionados separadamente no Exemplo 31, 0,37 mmol do complexo do Exemplo 4 e 0,7 mmol de PPh^ adicionados separadamente no Exemplo 32, 1 g de paládio a 5/o em carvão sem qualquer ligando de fosfina no Exemplo 3, e 8,4 mmol de PdCl₂ sem qualquer ligando de fosfina no Exemplo I. Não foi usado nenhum catalisador no Exemplo H. Em lugar de HBr o ácido usado no Exemplo 3 foi o HC1 a 10% (25 g), e o sol. vente foi o benzeno (27 ml) nos Exemplos I e 3. No Exemplo I juntaram-se 0,6 mmol de t-butilcatecol enquanto que no Exemplo 3 se juntaram 3,2 mmol de p-mercaptoacetofenona. 0s resultados estão indicados no Quadro VII.

Quadro VII

Selectividade (%)

Exemplo	Conv. %	Ibuprofeno 3-IPPA	IBS	HE
31	99	62 19	tr	11
32	99	51 20	tr	10
H	72	0 0	44	38
I	96	tr 0	86	13
3	94	25 2	14	17
Os	resultados do	Quadro VII indicam que	o ligando	de
fosfina	pode ser adicio	nado separadamente com	o composto	de
paládio,	para se obter	um rendimento satisfatório de ibuprofe-
no mas que é necessário	um catalisador de paládio com um	li gari
do aprop	riado que não C0, para se obterem rendimentos sa	tisfa-
tórios d	e ibuprofeno.	Isto é ilustrado pelos	resultados	dos
Exemplos	31 e 32 quando	comparados com os dos	Exemplos Compara

tivos Η, I e 3 onde não foi utilizado qualquer catalisador no Exemplo H e nenhum ligando de fosfina foi utilizado nos Exemplos I e 3.

0s Exemplos 33 e 34 ilustram o emprego de temperaturas

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-21de reacção mais elevadas e mais baixas do que as usadas nos exemplos anteriores.

Exemplos 33 e 34

Foi seguido o procedimento do Exemplo 16 com excepção do tempo de reacção ter sido de 6 h e de a temperatura da reacção de 1509C no Exemplo 33 e de 1002C no Exemplo 34. Os resultados estão indicados no Quadro VIII.

Quadro VIII

Selectividade (/o)

Exemplo	Conv., /	Ibuprofeno	3-IPPA	ΙΒΞ	HE
33	99	75	18	tr	6
34	99	69	11	tr	8
Os	Exemplos 35	a 38 ilustram a	utilização de	pressões	OP£
racionais	de CO mais	elevadas e mais	baixas do que	as utiliza-

das nos exemplos anteriores.

Exemplos 35 a 38

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 16 com excepção de se ter variado a pressão em cada exemplo. As pressões utilizja das e os resultados obtidos estão indicados no Quadro IX

Quadro IX

Selectividade (/)

Exemplo	Pressão, psiq	Conv., /□	Ibuprofeno	3-IPPA	ΙΒΞ	HE
35	1200	99	71	12	0	9
36	1000	99	69	16	0	4
37	700	99	74	12	tr	11
38	600	99	58	16	tr	13
Os	Exemplos 39 a	41 ilustram	o efeito do	reforço	da	car·

ga por quantidades adicionais de IBPE depois da reacção inicial ter começado.

509

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-22Exemplos 39 a 41

Seguiu-se o procedimento do Exemplo 16 com excepção de no Exemplo 39, serem usados 27 ml de acetona como solvente em vez da metiletilcetona e, após a adição inicial de 56 mmol de IBPE, juntaram-se 196,8 mmol de IBPE adicional ao longo de 30 minutos, e o tempo total da reacção foi de 4,3 h. No Exemplo 40 juntaram-se mais 56 mmol de IBPE ao longo de 1 hora, após a introdução das 56 mmol iniciais, e o tempo total de reacção foi de 6,5 h. 0 Exemplo 41 foi semelhante ao Exemplo 40 excepto no solvente que foi de 27 g de acetona e o tempo total da rea£ ção foi de 7 h. Os resultados estão indicados no Quadro X.

Quadro X

Selectividade (/)

Exemplo	Conv.,/	Ibuprofeno	3-IPPA	IBS	HE
39	99	48	16	18	9
40	99	80	19	tr	5
41	99	73	20	2	13
Os	resultados dos	Exemplos 39	a 41 indicam	que, após	a

carga inicial de IBPE, se pode juntar uma quantidade adicional de IBPE à reacção sem reduzir o rendimento em ibuprofeno a um nível indesejavelmente baixo.

Exemplos 42 a 50

Estes exemplos ilustram a produção de ibuprofeno por ca.r bonilação do IBPE com diferentes cargas de PdCl₂(PPh-j)₂ como catalisador, em relação a IBPE e com diferentes pressães de C0.

Os exemplos foram conduzidos usando uma autoclave de 300 ml 'a qual se juntaram 112 mmol de IBPE, 54 ml de metiletilceto na (MEK) como solvente orgânico, 50 g de HC1 aquoso, a 10/ (de que resultam relaçães molares constantes de H /IBPE=1,22 e Η^0⁺/Η₂0=0,055) e diferentes quantidades de catalisador. A auto clave foi pressurizada com C0 até um nível suficiente para atin gir a desejada pressão de reacção à temperatura rfp reacção. 0 conteúdo foi então aquecido a essa temperatura que nestes exem

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Ν-7043/7043Α _ζ - -......

C

-23plos foi de 1259C e forneceu-se CO ao reactor de modo a manter a desejada pressão à medida que o CO era absorvido durante a reacção. Manteve-se a temperatura de reacção durante o tempo de reacção desejado, sob agitação vigorosa. No Quadro XI mostram-se: a quantidade de catalisador em milimoles (cat.), as relações molares resultantes de paládio em relação a IBPE (Pd: :IBPE), tempos de reacção, pressões, resultados da reacção em termos de percentagem de conversão de IBPE (Conv.) e selectivi. dades, em percentagem, em relação a ibuprofeno (IBU), ácido 3-(4'-isobutilfenil)propiónico (3-IPPA), 4-isobutilestireno (ΙΒΞ) s produtos pesados (HE). Estes resultados e os dos subs_e quentes exemplos foram determinados por GLC e são susceptíveis de erros de cerca de +_ 5%. Isto explica porque é que algumas selectividades individuais e/ou as somas das selectividades nalguns exemplos são superiores a 100%.

509

Ν-7043/7043Α

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-25Exemplos 51 a 61

Estes exemplos ilustram o emprego de várias proporções do ião hidrogénio e paládio em relação ao IBPE, na produção de ibuprofeno por carbonilação do IBPE.

Foi seguido o procedimento geral dos Exemplos 42 a 50 usando 54 ml de MEK (metilisobutilcetona) como solvente orgânico adicionado e várias quantidades de IBPE e de catalisador, quer 25 g de HC1 a 20% (Η^0⁺/Η20=0,124) quer de 50 g de HC1 a 10% (Η₃0⁺/Η20=0,055), várias pressões e tempos de reacção. As condições da reacção e resultados estão indicados no Quadro XII.

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-27Exemplos 62 a 66

Estes exemplos carbonilação do IBPE nico adicionado.

ilustram a produção de ibuprofeno por sem o emprego de qualquer solvente orgâSeguiu-se o procedimento dos Exemplos 42 a 61 usando 336,0 mmol de IBPE, quer 25 g de HC1 a 20% (H⁺/lBPE=0,41, H30⁺/H20=0,124) quer 14 g de HC1 a 36% (H⁺/lBPE=0,41, H^oV^Ox =0,278), 0,260 mmol de catalisador (Pd:IBPE=1:1292) e nenhum solvente orgânico adicionado. A temperatura da reacção foi de 1252C e reacção

Outras condições de Quadro XIII.

tampo de reacção de 2 horas, resultados estão indicados no

Quadro XIII

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64	20/25	3000	99	62,8	1,8	1,1	25,1
65	36/14	2000	99	52,2	2,1	2,1	20,2
66	36/14	2000	99	77,9	2,9	1,4	9,2

Exemplos 67 a 70

Estes exemplos adicionais ilustram a eficácia do ácido bromídrico, como fonte de iães hidrogénio e halogeneto na presença e na ausência de solvente orgânico, na preparação de ibu profeno por carbonilação de IBPE.

Seguiu-se o procedimento geral dos Exemplos 42 a 66, usando várias quantidades de IBPE e de solvente F1EK (incluindo nenhum solvente), HBr a 16,2% (H-j0⁺/H20=0,043) ou HSr a 20% (H30⁺/H20=0,056) e catalisador. A temperatura de reacção foi de 1253C. As condições da reacção e os resultados estão indicados no Quadro XIV.

509

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509

Ν-7043/7043Α

-29Exemplos 71 a 75

Estes exemplos ilustram o processo do invento para prepa. rar ibuprofeno por carbonilação de IBPE, usando pelo menos uma condição específica de certo modo diferente das indicadas nos Exemplos 42 a 70, incluindo uma temperatura de reacção de 1409C (Exemplos 71 e 72), uma quantidade de hidrogénio próxima do li mite inferior do invento (Exemplos 73, 74 e 75), o uso de HC1 a 11% (Η₃0⁺/Η20=0,061) e o uso de dioxano (DIOX) como solvente (Exemplos 74 e 75).

Seguiu-se o procedimento geral dos Exemplos 42 a 70 usari do condições específicas incluindo as descritas no parágrafo anterior. Estas condições e resultados estão indicados no Qua dro XV.

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Ν-7043/7043Α

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509

Ν-7043/7043Α

Exemplos 76 a 98

Estes exemplos ilustram o processo do invento para preparar ibuprofeno por carbonilação de IBPE, usando uma autoclave de 4 litros e diversas condições de reacção incluindo relações molares mais elevadas entre o Pd e o ligando de fosfina, e concentrações de HC1 tão baixas como 5% (H₃0⁺/H20=0,026).

Seguiu-se o procedimento geral dos Exemplos 42 a 70, numa autoclave de 4 litros, usando HC1 como ácido e MEK como sol. vente ou nenhum solvente, excepto no catalisador, adicionado em quantidades separadas, de dicloreto de paládio (PdC^) e trifenilfosfina (PPh^) de tal modo que a razão Pd:P variou entre os limites referidos. As condições específicas da reacção, incluindo as relações molares de paládio para fosfina para IBPE (Pd:PíIBPE), estão indicadas no Quadro XVI.

509

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-33Exemplos 99 a 105

Estes exemplos ilustram que podem ser obtidas excelentes conversões de IBPE e selectividades para ibuprofeno usando razões molares particularmente baixas de Pd:P e Pd:IBPE.

procedimento geral foi similar ao dos exemplos 76-98, usando as seguintes condições específicas:

a autoclave de 4 litros foi carregada com 8427 mmol de IBPE e 735 ml de HC1 a 26% (H₃0⁺/H20=0,173) para uma razão molar de H⁺/IBPE de 0,75. Não se usou solvente. A temperatura da reacção foi de 1309C. As condições de processo que foram variadas e os resultados dos exemplos apresentam-se no Quadro XVII.

509

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Os Exemplos K e L foram conduzidos em condições semelhan tes às do Exemplo Comparativo 11 da patente japonesa de Kokai Ne. SHO 59 /”1984_7-95238, envolvendo o ibuprofeno como produto.

Exemplo K

Seguiu-se o procedimento dos Exemplos 42 a 75 usando a autoclave de 300 ml, com excepção da matéria-prima ter sido de 84,3 mmol de IBPE, o ácido ter sido HC1 a 8% (4,0 g; 8,8 mmol) para uma relação molar H /IBPE de 0,10, usando-se 0,471 mmol de catalisador, o solvente foi o dioxano (61 g), a pressão de C0 foi de 1700 psig, a temperatura de reacção foi de 1109C e o tempo de reacção de 5,5 horas. A conversão de IBPE foi de 60% e as selectividades para os produtos foram ibuprofeno 38,6%, 3-IPPA 1,4%, IBS 2,4% e HE 59,3%.

Exemplo L

Seguiu-se o procedimento do Exemplo K com excepção de se ter utilizado 112 mmol de IBPE, 6 g de HC1 a 8% (H⁺/lBPE=0,10) e Θ2 g de dioxano. A conversão de IBPE foi de 68% e as selectj. vidades foram ibuprofeno 42,0%, 3-IPPA 0,1%, IBS 2,1% e HE 43,5%.

0s resultados dos Exemplos K e L confirmam que as condiÇB es da patente japonesa que inclui a presença de iões hidrogjé nio e halogeneto dissociados em quantidades consideravelmente abaixo dos mínimos exigidos por este invento, conduzem a rendi, mentos em ibuprofeno comparativamente muito baixos.

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Ν-7043/7043Α

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de ibuprofeno, caracterizado por compreender carbonilar l-(4’-isobutilfenil)etanol (IBPE) com monóxido de carbono num meio aquoso acídico, a uma tempera tura de pelo menos cerca de 109C e a uma pressão do monóxido de carbono de pelo menos cerca de 500 psig, e na presença de (1) um catalisador que consiste essencialmente num composto de paládio no qual õ paládio tem uma valência de 0 a 2 e está coni plexado com pelo menos um ligando de fosfina monodentado, está vel em ácido, miscível com a fase orgânica do meio reaccional, sendo a relação molar fósforo/paládio, no referido composto de paládio e ligando, de pelo menos cerca de 2:1, quando a relação molar paládio/lBPE é tal que paládio=l e IBPE=10 000 ou mais; (2) iões hidrogénio dissociados, de um ácido que seja quase completamente ionizável numa solução qauosa diluída, de tal modo que a relação molar Bntre iões de hidrogénio e IBPE adicionado à zona de reacção seja de pelo menos cerca de 0,15; b (?) iões halogeneto dissociados, de tal modo que a relação molar entre iões halogeneto e IBPE adicionado à zona de reacção seja de pelo menos cerca de 0,15.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido ligando ser uma tri(organo)fosfina.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido ligando ser a trifenilfosfina.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o referido catalisador ser um complexo bis(trifenilfosfina)dicloropaládio.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fonte dos referidos iões hidrogénio e iões halogene to ser um halogeneto de hidrogénio.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o rcferidc halogeneto de hidrogénio ser o cloreto de

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-37hidrogénio.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por □ referido halogeneto de hidrogénio ser o brometo de hidrogénio.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por estar presente um solvente orgânico durante a referida carbonilação, sendo o referido solvente um não-hidrocarboneto se o referido paládio for adicionado ao sistema no estado de valância zero.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido solvente orgânico ser uma cetona.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a referida cetona ser a metiletilcetona.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por a relação molar entre paládio e IBPE ser de cerca de 1:25 a 1:60 000.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracteri zado por a referida relação entre paládio e IBPE ser de cerca de 1:10 000 a 1:40 000.
13 - Processo de preparação de ibuprofeno, caracterizado por compreender a reacção do isobutilbenzeno com um agente ace tilador na presença de um catalisador de Friedel-Craft para produzir 4'-isobutilacetofenona (IBAP); a redução da referida IBAP com hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação, ou com um agente redutor contendo hidrogénio disponível para obter l-(4’-isobutilfenil)etanol (IBPE); a carbonilação do referido IBPE com monóxido de carbono num meio aquoso acídj. co a uma temperatura de pelo menos cerca de 102C e a uma pressão de monóxido de carbono de pelo menos cerca de 500 psig, e na presença de (1) um catalisador consistindo essencialmente num composto de paládio no qual o paládio tem uma valência de

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O a 2 e está complexado com pelo menos um ligando de fosfina monodentado, estável em ácido, miscível com a fase orgânica do meio reaccional, sendo a relação molar fósforo/paládio, no referido composto de paládio e ligando, de pelo menos cerca de 2:1, quando a relação molar entre o paládio e o IBPE é tal que paládio=l e IBPE=10 000 ou mais; (2) iães hidrogénio dissocia, dos, de um ácido que seja quase completamente ionizável em solução aquosa diluída, de tal modo que a relação molar entre iões hidrogénio e IBPE adicionado à zona de reacção seja de pje lo menos cerca de 0,15; e (?) iões halogeneto dissociados de tal modo que a relação molar entre iães halogeneto e IBPE adicionado à zona de reacção seja de pelo menos cerca de 0,15.
14 _ Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o referido catalisador ser um complexo bis(trifenil fosfina)dicloro paládio.
15 - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a fonte dos referidos iões hidrogénio e iães haloqe neto ser um halogeneto de hidrogénio.
16 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a referida fonte ser o cloreto de hidrogénio.
17 - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a referida fonte ser o brometo de hidrogénio.

1Θ - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por estar presente um solvente orgânico durante a referida carbonilação, sendo o referido solvente um não-hidrocarbçi neto, se o referido paládio for adicionado ao sistema no estado de valância zero.
19 - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o referido solvente orgânico ser a metiletilcetona.
20 - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a relação molar entre paládio e IBPE ser ds cerca de 1í25 a 1:60 000.

67 509

Ν-7043/7043Α
21 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracte rizado por a referida relação entre paládio e IBPE ser de cerca de 1:10 000 a 1:40 000.
22 - Processo de preparação de ibuprofeno, caracterizado por compreender carbonilar l-(4'-isobutilfenil)etanol (IBPE) com monóxido de carbono num meio aquoso acídico, a uma tempera tura de pelo menos cerca de 10SC e a uma pressão do monóxido de carbono de pelo menos cerca de 500 psig, e na presença de um catalisador que consiste essencialmente em um complexo bis(trifenilfosfina)dicloro paládio, iães hidrogénio e cloreto dissociados, provenientes do cloreto de hidrogénio, de tal modo que a relação molar tanto dos referidos iães hidrogénio como dos de cloreto em relação ao IBPE adicionado seja de pelo menos cerca de 0,2, e um solvente orgânico em quantidade tal que a proporção ponderai de solvente/lBPE seja de pelo menos cerca de 1,5.