FI90861B - Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90861B FI90861B FI881303A FI881303A FI90861B FI 90861 B FI90861 B FI 90861B FI 881303 A FI881303 A FI 881303A FI 881303 A FI881303 A FI 881303A FI 90861 B FI90861 B FI 90861B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ibpe
- hydrogen
- palladium
- examples
- catalyst
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/10—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide
- C07C51/12—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide on an oxygen-containing group in organic compounds, e.g. alcohols
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
- B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/824—Palladium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
90861
Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uutta menetelmää ibuprofeenin eli 2-(4’-isobutyylifenyyli)propionihapon valmistamisek-5 si.
Ibuprofeeni on tunnettu ei-steroidinen tulehdus-lääke, jonka asemaa on muutettu reseptilääkkeestä käsikauppalääkkeeksi. Tunnetaan monia eri menetelmiä ibuprofeenin valmistamiseksi käyttäen lähtöaineena 4-isobutyy-10 liasetofenonia. Niinpä esimerkiksi GB-patenttijulkaisu 971 700 ja vastaava US-patenttijulkaisu 3 385 886 (kummankin patentin haltija Boots Company, PLC) kuvaavat fe-nyylialkaanijohdannaisten, kuten esimerkiksi ibuprofeenin, valmistusta, jossa prosessin ensimmäinen vaihe on 15 fenyylialkaanin reaktio asetyylikloridin kanssa alumiini- kloridin ollessa mukana, jolloin syntyy alkyylifenyyli-asetofenonia, joka pannaan sitten osallistumaan johonkin erilaisista jatkoreaktioista halutun johdannaisen aikaansaamiseksi.
20 JP-patenttijulkaisussa (Kokai) SHO 55 [1980]- 27147, joka julkaistiin 27. helmikuuta 1980 (patentin haltija Mitsubishi Petrochemical Co.), on esitetty aryy-lisubstituoitujen karboksyylihappojen, esimerkiksi a-(4'-isobutyylifenyyli)propionihapon eli ibuprofeenin, muodos-25 tus antamalla aryylisubstituoidun alkoholin, esimerkiksi l-(4'-isobutyylifenyyli)etanolin, reagoida hiilimonoksidin ja veden kanssa fluorivetykatalysaattorin ollessa mukana.
JP-patenttijulkaisussa (Kokai) SHO 59 [1984]-30 95238, joka julkaistiin 1. kesäkuuta 1984 (patentin hal tija Mitsubishi Petrochemical Co.), on esitetty fenyyli-etikkahappojohdannaisten, kuten esimerkiksi a-aryylisub-stituoitujen propionihappojen, joissa aryyliryhmä voi olla elektroneja luovuttavana substituenttina ainakin yhden 35 alkoksyyli-, aryloksi-, hydroksyyli- tai aminoryhmän si- 2 sältävä fenyyliryhmä, muodostus antamalla bentsyylialko-holljohdannaisen, joka voi olla α-aryylisubstituoitu etanoli, jossa aryyliryhmä on sama kuin fenyylietikkahappo-johdannaistuotteessä, reagoida hiilimonoksidin ja veden, 5 alkoholin tai fenolin kanssa palladiumkatalysaattorin ollessa mukana. Lisäkatalysaattoriksi voidaan lisätä jotakin hapanta yhdistettä, kuten esimerkiksi kloorivetyä, ja voidaan käyttää myös jotakin liuotinta, kuten esimerkiksi bentseeniä. Selitysosaan sisältyy vertailuesimerkki, jos-10 sa ibuprofeenia (ei kuulu tämän keksinnön piiriin) saadaan valmistetuksi hyvin pienellä, so. 17,1 %:n saannolla esitettyä menetelmää käytettäessä.
JP-patenttijulkaisussa (Kokai) SHO 59 [1984]-95239, joka julkaistiin 1. heinäkuuta 1984 (patentin hal-15 tija Mitsubishi Petrochemical Co.), on esitetty a-(6-me- toksi-2-naftyyli)propionihapon muodostus antamalla a-(6-metoksi-2-naftyyli)etyylialkoholin reagoida hiilimonoksidin ja veden kanssa palladiumkatalysaattorin ja happaman yhdisteen, esimerkiksi kloorivedyn, ollessa mukana. Ky-20 seisessä patenttijulkaisussa mainitaan myös, että käytettäessä halogeenia sisältämätöntä hapanta yhdistettä ionisoituvan metallihalogenidin lisääminen reaktioseokseen on toivottavaa.
Baddely et ai., Journal of the Chemical Society 25 1956, 4943-4945, kuvaavat sivulla 4945 4'-isobutyyliase- tonifenonin valmistusta asetyloimalla (Friedel-Crafts-asetylointi) isobutyylibentseeni asetyylikloridilla käyttäen katalysaattorina alumiinikloridia.
JP-patenttijulkaisussa (ensimmäinen julkistus) 60 30 [1985]-188643 on esitetty p-isobutyyliasetofenonin val mistus asetyloimalla isobutyylibentseeni käyttäen asety-loivana aineena asetyylifluoridia, joka valmistetaan antamalla etikkahappoanhydridin reagoida fluorivedyn kanssa, ja katalysaattorina fluorivedyn ja booritrifluoridin 35 yhdistelmää.
Il 90861 3 JP-patenttijulkaisussa (Kokuku) SHO 56 [1981]-35659, joka julkaistiin 4. syyskuuta 1987 (patentin haltija Ferral International! Societe Annonium), on esitetty vedetön menetelmä 2-(4'-isobutyylifenyyliJpropionihap-5 poesterin valmistamiseksi käsittelemällä l-(4'-isobutyylifenyyli )etanoli (IBPE) hiilimonoksidilla alkanolia ja katalysaattoria, kuten esimerkiksi palladium(trifenyyli-fosfiini)dikloorikompleksia, sisältävässä liuoksessa.
Liuos voi sisältää myös enintään 10 % mineraalihappoa, 10 kuten esimerkiksi kloorivetyä. On kuitenkin havaittu, että 10 %:isen mineraalihapon käyttö johtaa hyvin alhaiseen pH-arvoon reaktioväliaineessa, mikä vuorostaan vähentää saantoa ja edistää sivutuotteiden muodostumista ja lisäksi saa aikaan hyvin syövyttävän atmosfäärin. Mainit-15 tu tunnettu menetelmä liittyy estereiden valmistukseen oleellisesti vedettömässä reaktioväliaineessa.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää ibuprofee-nin valmistamiseksi karbonyloimalla 1-(4'-isobutyylifenyyli )etanoli (IBPE) hiilimonoksidilla happamassa, vesi-20 pitoisessa väliaineessa lämpötilassa vähintään noin 10°C ja hiilimonoksidipaineessa vähintään noin 35 bar, jolloin läsnä on (1) katalysaattori, joka koostuu oleellisesti palladiumyhdisteestä, jossa palladiumin valenssi on 0 - 2 ja joka on muodostanut kompleksin ainakin yhden happosta-25 biilin yksihampaisen, reaktioväliaineen orgaaniseen faasiin sekoittuvan fosfiiniligandin kanssa. Menetelmälle on tunnusomaista, että palladiumyhdisteen ja ligandin fosfo-ri/palladium-moolisuhde on vähintään noin 2:1, kun pal-ladiumi/IBPE-moolisuhde on sellainen, että palladium - 1 30 ja IBPE = 10 000 tai suurempi, ja että läsnä on (2) dis-sosioituneita vetyioneja, jotka ovat peräisin laimeassa, vesipitoisessa liuoksessa oleellisesti täydellisesti ionisoituvasta haposta, niin, että vetyionien ja reaktio-vyöhykkeeseen lisätyn IBPE:n välinen moolisuhde on vähin-35 tään noin 0,15 ja vetyionien ja veden välinen moolisuhde on vähintään noin 0,026; ja että läsnä on (3) dissosioi-tuneita halogenidi-ioneja niin, että halogenidi-ionien ja 4 reaktiovyöhykkeeseen lisätyn IBPE:n välinen moolisuhde on vähintään noin 0,15.
Ilmaisulla "yksihampainen" tarkoitetaan sitä, että ligandimolekyylissä on ennen sen kompleksioitumista pal-5 ladiumin kanssa yksi ainoa fosfiinifosforiatomi. Ilmaisu "reaktioväliaineen orgaaniseen faasiin sekoittuva" tarkoittaa sitä, että ligandi ei muodosta kompleksia sellaisen liukenemattoman substraatin, kuten esimerkiksi polymeerin, kanssa, joka estää sen sekoittumisen vapaasti or-10 gaaniseen faasiin.
Karbonyloitumisreaktio tapahtuu yhtälön (I) mukaisesti: CH3 CH3 CH3 ch 0
15 CH3iHCH2-<^CH-OH . CO HPr^>0H3CHCH2-^cH-j-OH
(I) 20 Karbonylointireaktiossa voi olla läsnä vettä esi merkiksi noin 10 - 600 %, edullisesti noin 15 - 100 %, IBPErn alkumassasta laskettuna; reaktiolämpötila voi olla esimerkiksi noin 10 - 225 °C, edullisesti noin 70 -175 °C; hiilimono-oksidipaine voi olla esimerkiksi noin 25 35 - 350 bar, edullisesti noin 49 - 210 bar; ja kokonais- reaktioaika voi olla esimerkiksi noin 0,1 - 24 tuntia, edullisesti noin 1-6 tuntia.
Eräitä käyttökelpoisia palladiumkatalysaattoreita, joissa palladium on kompleksoitunut sopivan ligandin 30 kanssa, ovat palladiumin bis(trifenyylifosfiini)dikloori- kompleksi, bis(tributyylifosfiini)dikloorikompleksi, bis-(trisykloheksyylifosfiini)dikloorikompleksi, biallyyli-(trifenyylifosfiini)dikloorikompleksi, (trifenyylifosfiini )piperidiinidikloorikompleksi, bis(trifenyylifosfiini)-35 dikarbonyylikompleksi, bis(trifenyylifosfiini)diasetaat- tikompleksi, bis(trifenyylifosfiini)dinitraattikompleksi, bis(trifenyylifosfiini)sulfaattikompleksi, tetrakis(tri- li 90861 5 fenyylifosfiini)kompleksi ja kompleksit, joissa osa li-gandeista on hiilimonoksidiligandeja, kuten esimerkiksi klorokarbonyylibis(trifenyylifosfiini)kompleksi. Eräs sopiva katalysaattori on myös jollakin sopivalla kataly-5 saattorin kantoaineella, kuten hiilellä, alumiinioksidilla silikalla tai reaktion olosuhteita kestävällä inertil-lä polymeerillä, oleva palladiummetalli, joka on komplek-soitunut yhden tai useamman edellä esitetyn ligandin kanssa.
10 Palladiumisuolat ja fosfiinilignadit, joista edel lä esitetyt katalysaattorikompleksit muodostuvat, voidaan lisätä reaktiovyöhykkeeseen myös erikseen. Siinä tapauksessa lisättävä ligandimäärä on edullisesti riittävä muodostamaan läsnä olevan palladiumin kanssa sellainen kom-15 pieksi, että moolisuhde P:Pd on vähintään, noin 1:1 mooli-suhteen PdrIBPE ollessa vähintään noin 1:5000. Kun viimeksi mainittu suhde on sellainen, että Pd = 1 ja IBPE * 10000 tai suurempi, fosfiiniliganda on kuitenkin tarpeen käyttää sen verran ylimäärin, että suhde P:Pd on vähin-20 tään noin 2:1.
Katalysaattorikompleksia voi olla mukana sellainen määrä, että palladiumin suhde ( moolisuhde) IBPE:hen on esimerkiksi noin 1:25 - 1:20.000, edullisesti noin 2:150 - 1:10.000 ja edullisimmin noin 1:1000 - 1:6000.
25 Dissosioituneet vetyionit ja halogenidi-ionit voi vat edullisesti olla kloorivetynä, bromivetynä tai jodi-vetynä reaktioseokseen lisättyjä. On kuitenkin myös mahdollista lisätä erillisiä vetyionien ja halogenidi-ionien lähteitä. Vetyionien lähteenä voidaan esimerkiksi käyttää 30 muita laimeana vesiliuoksena täydellisesti ionisoituvia happoja, esimerkiksi epäorgaanisia happoja, kuten rikki-, fosfori- tai polyfosforihappoa, tai orgaanisia happoja, esimerkiksi sulfonihappoja, kuten p-tolueenisulfo-ni- tai metaanisulfonihappoa, tai tri-kloorietikkahappoa.
35 Vastaavasti halogenidi-ionien lähteinä voidaan käyttää muita vesiliukoisia, ionisoituvia halogenidiyhdisteitä, 6 kuten esimerkiksi halogenidisuoloja, joiden kationi ei häiritse reaktiota, esimerkiksi alkalimetallihalogenide-ja, kuten kalium-, natrium- ja litiumklorideja, -bromide-ja ja -jodideja. Vetyionien ja halogenidi-ionien suhde 5 IBPE:ehen (mooli suhteet HVlBPE ja X~/IBPE) voi kumpikin olla esimerkiksi noin 0,15 - 5, edullisesti noin 0,3 -2,0.
Joissakin tapauksissa saattaa olla edullista käyttää reaktiossa orgaanista liuotinta, vaikka se ei olekaan 10 välttämätöntä prosessin toteutuskelpoisuuden kannalta. Käyttökelpoisia orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi ketonit, kuten metyylietyyliketöni, asetoni, 2-pentanoni, 3-pentanoni ja asetofenoni, aromaattiset hiilivetyt, kuten bentseeni ja tolueeni, sekä sykliset eetterit, kuten 15 tetrahydrofuraani ja dioksaani. Mikäli liuotinta käyte tään, ketonit ja eetterit ovat edullisia. Jos systeemiin lisättävät katalysoiva palladium on metallisessa tilassa eli sen valenssi on nolla [Pd(0>], mahdollisesti käytettävän liottimen tulisi olla muu kuin hiilivety. Liuotinta 20 voi olla mukana sellainen määrä, että sen ja IBPE:n massasuhde on esimerkiksi noin 0 - 1000:1, edullisesti noin 0 - 10:1.
Reaktiossa voi myös olla läsnä epäorgaanista suolaa. Käyttökelpoisia epäorgaanisia suoloja ovat esimer-25 kiksi happea ja rikkiä, fosforia, alumiinia tai piitä sisältäviä anioneja, joita ovat sellaiset anionit kuten ve-tysulfaatti, pyrosulfaatti, ortofosfaatti, pyrofosfaatti, aluminaatti ja silikaatti, sekä sellaisia kationeja kuin natrium, kalium, kalsium, magnesium ja muut reaktiota 30 häiritsemättömät kationit, esimerkiksi ammonium ja alkyy-liammonium, kuten tetrabutyyliammonium, tuottavat suolat. Myös muita epäorgaanisia suoloja, kuten esimerkiksi kal-siumkloridi, voidaan lisätä. Epäorgaanista suolaa, mikäli sellaista käytetään, on yleensä mukana esimerkiksi noin 35 0,1 - 50 paino-%, edullisesti noin 1-20 paino-%, koko panoksesta.
li 90861 7
Joissakin tapauksissa reaktion aikana saattaa muodostua ei-toivottuja raskaita jakeita, minkä mahdollisesti aiheuttaa jokin polymeroituminen, jonka mekanismin luonnetta ei tunneta. Sen vuoksi saattaa olla edullista 5 sisältää reaktiomassaan polymeroitumisen inhibiittoria.
Tähän tarkoitukseen soveltuvia inhibiittoreita ovat esimerkiksi t-butyylikatekoli, hydrokinoni, m-dinitrobent-seeni, N-nitrosodifinyleenidiamiini, pikriinihappo , natri-umsulfiitti, kinhydroni ja vastaavat. Mikäli inhibiitto-10 ria käytetään, sitä voidaan lisätä esimerkiksi noin 0,1 ΟΙ 5 paino-%, edullisesti noin 0,1-5 paino-%, IBPE:n massasta.
Edellä mainittujen lisäksi reaktioseokseen voidaan lisätä muita lisäaineita ja ligandeja , esimerkik-15 si asetofenonja ja p-merkaptoasetofenonia. Viimeksi mainitut lisäaineet vaikuttavat käyttökelpoisilta haluttaessa nostaa tällä menetelmällä saavutettavaa ibuprofeenin ja vastaavan lineaarisen isomeerin, so. 3-(4'-isobu-tyylifenyyli)propionihapon (3-IPPA), suhdetta.
20 IBPE, jota käytetään ibuprofeenin valmistamiseen tämän keksinnön mukaisella menetelmällä, voidaan valmistaa millä tahansa monista eri tavoista. Edullisesti ibuprofeenin tuottamiseen karbonylointireaktiolla kuitenkin yhdistetään menetelmä, jossa IBPE valmistetaan 25 isobutyylibentseenistä antamalla viimeksi mainitun reagoida (Friedel-Crafts-reaktio) asetyloivan aineen kanssa 4'-isobutyyliasetofenonin (IBAP) aikaansaamiseksi, joka IBAP sitten pelkistetään vedyllä jonkin hydrauskataly-saattorin ollessa mukana tai käytettävissä olevaa vetyä 30 sisältävällä pelkistimellä, jolloin saadaan IBPE.
Isobutyylibentseenin Friedel-Crafts-asetyloitu-minen, jolloin syntyy 4'-isobutyyliasetofenonia, tapahtuu yhtälön (II) mukaisesti: 8 CH CH, CH, I 3 _ kataly- | 3 — | 3 ch3chch2-(^\ ·*· ch3cox saatfcori—-ch3chch2_/Q^_ c-o + hx cii) jossa X on asetyloivina aineina tunnetuista yhdisteistä 5 asetyyliryhmän poiston jälkeen jäljelle jäävä ryhmä. X voi olla esimerkiksi hydroksyylj, asetoksyyli tai halo-genidi, mm. kloridi, fluoridi tai bromidi. Käyttökelpoisia asetylointiaineita ovat esimerkiksi etikkahappo, efcikkahappoanhydridi, asetyylifluoridi, asetyylikloridi, 10 asetyylibromidi, metyyliasetaatti ja keteeni, jota syntyy, kun edellä mainituista asetyloivista aineista lohkeaa HX:ä ennen asetyloitumisreaktiota. Asetylointiaineita voidaan käyttää esimerkiksi noin 1-4 moolia, edullisesti noinl,1-2,0 moolia, kutakin käytettävää isobutyyli-15 bentseenimoolia kohden.
Friedel-Crafts-katalysaattori voi olla vety-fluoridi tai jokin muu alalla Friedel-Crafts-reaktiossa tehokkaasti tunnettu katalysaattori, esimerkiksi alumii-nikloridi, sinkkikloridi tai booritrifluoridi. Toteutet-20 taessa reaktio isobutyylibentseeni, asetyloiva aine ja katalysaattori voidaan laittaa korroosionkestävään reaktoriin ja seosta pidetään esimerkiksi noin 0-120°C:n lämpötilassa noin 0,5-5 tuntia. Paine ei ole ratkaiseva, ja voidaan käyttää ilmakehän painetta tai autogeenistä 25 painetta. Käytettäessä katalysaattorina HF :a se voidaan lisätä nesteenä tai kaasuna alan ammatti-ihmisille tuttua käsittelytekniikkaa käyttäen. Reaktio toteutuksessa voidaan käyttää jotakin inerttiä kaasua, kuten esimerkiksi typpeä, riittävän HF-määrän pitämiseksi kosketuksis-30 sa reagoivan nesteen kanssa. HF:a käytetään yleensä ylimäärin, esimerkiksi noin 10-100 moolia, edullisesti noin 25-75 moolia, kutakin reaktiovvöhykkeessä alussa läsnä olevaa isobutyylibentseenimoolia kohden.
35 li 90861 9 IBAP:n hydraus tai pelkistys IBPEin muodostamiseksi tapahtuu yhtälön (III) mukaisesti, jossa yhtälössä "/57" tarkoittaa hydrauskatalysaattorin mukana ollessa vetykaasua sisältämää tai vetyä sisältävään pel-5 kistimeen, kuten esimerkiksi natriumboorihydridiin tai litiumalumiinihydridiin, sisältyvää käytettävissä olevaa vetyä: CH, CH, CH, _ CH,
10 I /^T\ I 3 [H] I /p\ I
CH3CHCH2—¢0)-C=0-v CH3CHCH2—/Q V-CH-OH (III)
Yhtälössä (III) kuvattu hydraus tai pelkistys voidaan toteuttaa esimerkiksi saattamalla IBAP sellaise-15 naan tai johonkin sopivaan liuottimeen liuotettuna kosketuksiin hydrauskatalyssaattorin kanssa vedyn ollessa mukana. Liuotin voi olla esimerkiksi metanoli, etanoli, t-butanolif alkoholi-vesiseos, tolueeni, dietyylieette-ri, tetrahydrofuraani tai 1,4-dioksaani, ja IBPE:n ja 20 liuottimen massasuhde voi olla esimerkiksi noin 1:1 -1:100, edullisesti noin 1:2 - 1:20. Hydrauskatalysaat-torina voi olla esimerkiksi siirtymämetalli sopivalla kantoaineella. Edullisia siirtymämetalleja ovat nikkeli, esimekiksi raneynikkeli, ja jalometallit, esimerkik-25 si palladium, platina, rodium, iridium, rutenium ja osmium, ja eräitä sopivia kantoaineita ovat esimerkiksi hiili, alumiinioksidi, silika ja polymeeriset hartsit. Metallin pitoisuus kantoaineella metallin ja kantoaineen massasuhteena ilmaistuna voi olla esimerkiksi noin 1:100 -30 1:2, edullisesti noin 1:50 - 1:10, ja katalysaattorisys- teemin ja IBAP:n massasuhde on esimerkiksi noin 1:500 -1:2, edullisesti noin 1:30 - 1:5. Reaktiota toteutettaessa vetypaine voi olla esimerkiksi noin 1,7 - 84 bar, edullisesti noin 6,2 - 22 bar; reaktiolämpötila voi olla 35 esimerkiksi roin 10 - 150°C,edullisesti noin 20 - 80°C; 10 ja reaktiolämpötila voi olla esimerkiksi noin 0f25 -10,0 tuntia, edullisesti noin 1,0 - 4,0 tuntia. Joissakin olosuhteissa saattaa emäksen lisäys eli reaktion passi-vointi olla toivottavaa hydrogenolyysin estämiseksi.
5 Vaihtoehtona kuvatulle hydrausreaktiolle yhtälös sä (III) kuvattu pelkistysreaktio voidaan toteuttaa esimerkiksi lisääm äLlä jäähtytettyyn liuokseen, joka sisältää IBAP:tä jossakin alkoholissa, esimerkiksi meta-nolissa, etanolissa tai t-butanolissa, tai eetterissä, 10 kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai dietyylieet-terissä, hitaasti käytettävissä olevaa vetyä sisältää pelkistintä, esimekriksi natrium- tai kaliumboorihydri-diä tai litiumalumiinihydridiä. Liuos voidaan sitten lämmittää huoneenlämpötilaan ja kuumentaa palautusjäähdyt-15 täjän alla kiehuvaksi, esimerkiksi noin 0,5-3,0 tunniksi.
Seuraavista esimerkeistä esimerkit 1-98 valaisevat tämänkeksinnon mukaista menetelmää, kun taas ver-tailuesimerkit A-L havainnollistavat olosuhteita ja tuloksia ainakin yhden olosuhteista ollessa tämän keksinnön 20 piirin ulkopuolella.
Esimerkki 1 valaisee IBAP:n valmistusta asety-loimalla (Friedel-Crafts-asetylointi)isubutyylibentseeni käyttäen yhtälön (II) mukaisena asetyloivana aineena etik-kahappoanhydridiä (X = asetoksyyli).
25 Esimerkki 1
Hastelloy C-autoklaaviin laitettiin isobutyyli-bentseeniä (254 g, 1,9 mol) ja etikkahappoanhydridiä (385 g, 3,8 mol), ja sen jälkeen autoklaavi jäähdytetiin 5°C:seen ja siihen imettiin alipaine (150 mHg). Lisät-30 tiin vedetöntä vetyfluoridia (1877 g, 94 mol), ja autoklaavin sisältö kuumennettiin 80°C:seen 3 tunniksi. Vetyfluoridi poistettiin emästä sisältävän kaasunpesurin kautta typpihuuhdontaa käyttäen. Sen jälkeen autoklaavin sisältö kaadettiin jään sekaan, neutraloitiin kali-35 umhydroksidilla pH-arvoon 7 ja uutettiin etyyliasetaatilla.
90861 11
Etyyliasetaattiliuos kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote. Kaasu-nestekromatografiän (GLC) avulla todettiin reaktion sujuneen niin,että isobutyylibentseenin konversio oli 5 85 % ja IBAP:n muodostumisselektiivisyys oli 81 %.
Esimerkki 2 valaisee IBPE:n valmistusta hydraa-malla IBAP käyttäen yhtälön (III) mukaisena hydrauskata-lysaattorina hiilikantoaineella olevaa palladiumia ja liuottimena metanolia.
10 Esimerkki 2
Ruostumattomasta teräksestä valmistettuun 300 cm3 m autoklaaviin laitettiin 4'-isobutyyliaseto-fenonia (IBAP) (35,2 g, 0,2 mol) 100 ml metanolia ja 5 g katalysaattoria, joka sisälsi 5 % palladiumia 15 hiilikantoaineella. Autoklaavin sisältö lämmitettiin 8,0 barin vetypaineessa 30°C:seen 1 tunniksi. Tulokseksi saatu seos suodatettiin ja metanoli poistettiin pyörö-haihduttimella. GLC:n avulla todettiin reaktion sujuneen niin, että IBAPin konversio oli 99,5 % ja IBPEin muodos-20 tumisselektiivisyys oli 96,6 %.
Esimerkki 3 kuvaa IBPEin valmistusta hydraa-malla IBAP samankaltaista menettelytapaa kuin esimerkissä 2 käyttäen, paitsi että liuotinta ei käytetty.
Esimerkki 3 5 25 500 cm :n reaktoriin laitettiin IBAPitä (225 g, 1,26 mol), 5 % Pd/C-katalysaattoria (10 g, 4,7 mol) ja 2N NaOHia (0,2 ml). Autoklaavi huuhdottiin kolmesti N2illä (8^0 bar) ja kahdesti Idillä (0,0 bar). Se paineistettiin 9,7 barin paineeseen H2 :llä ja sen sisäl-30 töä sekoitettiin huoneenlämpötilassa, kunnes H2in kulutus lakkasi. Katalysaattori erotettiin suodattamalla pientä piimäapylvästä käyttäen. Raakaseoksen GLC-ana-lyysi osoitti sen sisältävän 92 % IBPEitä ja 6,2 % 1-(41-isobutyylifenyyli)etaania. Seos puhdistettiin 35 tislaamalla alennetussa paineessa (kp. 85-88°C/0,5 mmHg), 12 jolloin saatiin IBPE:tä, jonka puhtausaste oli 96-97 %.
Esimerkki 3A valaisee IBPE:n valmistusta hydraamalla IBAP:tä 1 tunti yhtälön (III) mukaisesti käyttäen hydrauskatalysaattorina raneynikkeliä ja käyttä-5 mättä liuotinta.
Esimerkki 3A
Ruost\amattomasta teräksestä valmistettuun 500 cm^sn autoklaaviin laitettiin IBAPrtä (225 g, 1,26 mol) ja raneynikkeliä (22,5 g, 0,38 mol). Reaktori 10 huuhdottiin kolmesti N2:llä (8,0 bar) ja kahdesti H2:llä (8,0 bar). Se paineistettiin H2:lla niin, että 70°C:ssa reaktorin kokonaispaine oli 18,3 bar. Reak-tioseosta sekoitettiin 70°C:ssa kunnes H2 :n kulutus lakkasi (noin 3 tuntia). Tulokseksi saatu seos suodatet-15 tiin. Raakaseoksen GLC-analyysi osoitti IBAP:n konver sioksi yli 99 % ja IBPE:n ja 1-(4'-isobutyylifenyyli) etaanin muodostumisselektiivisyydeksi 98 % ja vastaavasti, 1,5 %.
Esimerkit 4-98 valaisevat keksinnön mukaista 20 menetelmää ibuprofeenin valmistamiseksi karbonyloimalla IBPE, kun taas esimerkit A-L eivät ole tämän keksinnön piiriin kuuluvia.
Esimerkit 4 ja 5 300 cm3;n Hastelloy C-autoklaaviin laitettiin 25 1 -(41-isobutyylifenyyli)-etanolia (IBPE) (10,0 g, 56,0 mmol), PdCl2(PPh3)2:ta (260 mg, 0,37 mmol), 10 %:sta HCl:a (25 g, 68 mmol HCl:a, H+/H20 = 0,055) ja bentsee-niä (27 ml). ja se suljettiin ja huuhdottiin kahdesti N2:Hä ja CO: 11a. Autoklaavi paineistettiin CO: 11a 30 56 bar:n paineeseen ja sen sisältöä kuumennettiin 125- 129°C:ssa 16 tuntia (esimerkki 4) tai 6 tuntia (esimerkki 5) samalla sekoittaen. Autoklaavi jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, CO poistettiin ja näyte otettiin talteen. Orgaaninen kerros erotettiin vesikerroksesta, 35 joka pestiin etyyliasetaatilla (75 ml). Orgaaniset faasit li 90861 1 3 yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin vihertävää öljymäistä tuotetta.
Esimerkit 6-10 5 Noudatettiin esimerkkien 4 ja 5 mukaista menet telytapaa, paitsi että autoklaaviin laitettiin myös 11 mmol sulatettua kaliumvetysulfaattia (esimerkki 6), 11 mmol rikkihappoa (esimerkki 7), 11 mmol polyfosfori-happoa (esimerkki 8), 11 mmol kaliumvetysulfaattia sekä 10 0,6 mmol tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia (esimerkki 9) tai 8 mmol kalsiumkloridia (esimerkki 10) ja bentsee-nin sijasta esimerkissä 10 27 ml metyylietyyliketonia.
Lisäksi lisättiin esimerkeissä 7, 8 ja 9 myös 2,8 mmol asetofenonia ja esimerkissä 9 0,3 mmol t-butyylikateko- 15 lia. Reaktioaika oli 19 tuntia esimerkeissä 6, 7 ja 8 ja 6 tuntia esimerkeissä 9 ja 10.
Esimerkeissä 4-10 saaduista tuotteista analysoitiin GLC:n avulla ibuprofeeni, 3-(4'-isobutyylife-nyyli)propionihappo (3-IPPA), joka on ibuprofeenin li-20 neaarinen isomeeri, 4-isobutyylistyreeni (IBS) ja raskaiden jakeiden muodostama aineosa (HE), jonka arvellaan koostuvan 4-isobutyylistyreenin polymeereistä sekä muista korkean kiehumispisteen omaavista yhdisteistä.
Tulokset on esitetty taulukossa I, jossa "Konv." tar-25 koittaa IBPErn konversiota prosentteina ja tuotekom- ponenttien nimien alla esitetyt luvut tarkoittavat kyseisten komponenttien muodostumisselektiivisyyttä prosentteina symbolin "tr" tarkoittaessa hyvin pientä määrää kyseistä komponenttia.
14
Taulukko I
Selektiivisyys (%)
5 Esimerkki κοην.% Ib orofeeni 3-IPPA IBS HE
4 98 56 26 tr 4 5 99 56 21 tr 7 6 99 69 18 0 6 10 7 98 69 15 tr 5 8 99 70 16 0 4 9 100 67 21 tr 4 10 99 78 23 tr 4
1 5 Verta ilues.imerkit A-F
Nämä esimerkit haviannollistavat sen vaikutusta, että sekä dissosioituneita vetyioneja että haloge-nidi-ioneja on keksinnön edellyttämää määrää vähemmän (esimerkit A ja B), vetyioneja ei ole riittävästi 20 (esimerkit C ja D), laimeana vesiliuoksena suurin piir tein täydellisesti dissosioituvan hapon dissosioitumises-ta peräisin olevia vetyioneja ei ole riittävästi (esimerkki E) tai halogenidi-ioneja ei ole riittävästi (esimerkki F).
25 Noudatettiin esimerkin 6 mukaista menettelytapaa, paitsi että 10-%:isen HCl:n sijasta käytettiin vettä (25 g) (esimerkit A-E) tai 29-%;ista H2S04:a (27 ml) (eso.erllo F). Lisäksi esimerkissä F ei käytetty kali-umsulfaattia; esimerkissä E käytettiin bentseenin 30 sijasta etikkahappoa (27 ml); esimerkissä C autoklaa viin laitettiin kloridi-ionien lähteeksi 10 mmol li-tiumkloridia, esimerkissä D 24 mmol litiumkloridia ja esimerkissä E 69 mmol kaliumkloridia; ja esimerkeissä A-D lisättiin myös 0,3 mmol t-butyyli kateko-35 lia, esimerkeissä B ja D 28 mmol asetofenonia ja esi merkissä E 3,2 mmol p-merkaptoasetofenonia. Reaktio-
II
90861 15 aika oli 6 tuntia esimerkeissä A, E ja F, 8 tuntia esimerkissä B, 7 tuntia esimerkissä C ja 48 tuntia esimerkissä D. Tulokset on esitetty taulukossa II:
5 Taulukko II
Selektiivisyys (%)
Esim.Konv.(%) Ibuprofeeni 3-IPPA IBS HE
10 a 33 0 0 8 7 B 19 tr 0 2 4 C 64 0 0 7 19 D 68 3 tr 6 37 15 „ E 99 23 54. 2 7 p 5 3 12 69
Taulukossa II esitetyt tulokset osoittavat, 20 että tietty minimimäärä sekä dissosioituneita vety- ioneja, jotka ovat peräisin jostakin laimeana vesiliuoksena suurin piirtein täydellisesti dissosioituvasta haposta, että halogenidi-ioneja ontarpeen huomattavien ibuprofeenisaantojen saavuttamiseksi ja että 15-20 tun-25 tia pitemmät reaktioajat eivät luultavasti enää paranna saantoa.
Esimerkit 11-13 Nämä esimerkit valaisevat rikkihapon käyttämistä dissosioituneiden vetyionien lähteenä HCl:n sijasta.
30 Noudatettiin esimerkin 6 mukaista menettelytapaa, paitsi että 10-%:inen HC1 kovattiin 40-%:isella rikkihapolla (25 g, 102 mmol, hVHjO = 0,123) esimerkissä 11 tai 28-%:isella rikkihapolla (25 g, 71 mmol, H+/H20 = 0,073) esimerkeissä 12 ja 13 eikä esimerkissä 35 11 lisätty lainkaan kaliumvetysulfaattia. Lisäksi 1 6 esimerkissä 11 lisättiin halogenidi-ionien lähteeksi 70 ml natriumkloridia, esimerkissä 12 69 mmol kalium- kloridia ja esimerkissä 13 60 mmol kaliumbromidia; esimerkissä 12 käytettiin bentseenin sijasta liottimena 5 asetonitriiliä (25 ml) ja esimerkissä 13 metyylietyyli-ketonia (25 ml) ; ja esimerkissä 12 lisättiin myös 0t3 mmol t-butyylikatekolia ja esimerkeissä 11 ja 13 2,8 mmol asetofenonia. Reaktioaika oli 19 tuntia esimerkissä 11 ja 6 tuntia esimerkeissä 12 ja 13.
10 Tulokset on esitetty taulukossa III:
Taulukko III
^2 Selektiivisyys (%)
Esim. Konv. (%) Ibuprofeeni_3-IPPA_IBS_HE
H 99 70 16 0 4 12 96 42 6 tr 34 20 23 99 69 9 tr 10
Taulukossa III esitetyt tulokset osoittavat, että rikkihappo tyydyttävä vetyionien lähde, halogenidi-suolat ovat tehokkaita halogenidi-ionien lähteitä ja 25 asetonitriili on epätoivottavampi liuotin kuin muut, koska sillä on taipumusta aiheuttaa raskaiden jakeiden muodostumista ibuprofeenin kustannuksella.
Esimerkit 14-17 Nämä esimerkit valaisevat HBr:n käyttämistä dis-30 sosioituneiden vetyioninen ja halogenidi-ionien lähteenä.
Noudatettiin esimerkin 6 mukaista menettelytapaa, paitsi että 10-%:isen HCl:n sijasta vetyionien ja halogenidi-ionien lähteenä käytettiin esimerkeissä 14, 15 ja 16,2-%:ista HBr:a (25 g, 50 mmol, H^HjO = 35 0,044) ja esimerkissä 17 22,7-%:ista HBr:a (25 g, 70 mmol, H+/H20 = 0,065); esimerkeissä 16 ja 17 käytettiin liuot- li 90861 17 timena metyylietyyliketonia (27 ml) j esime issä 14 lisättiin myös 3,0 mmol t-butyylikatekolia ja esimerkissä 15 3/2 mmol p-merkaptoasetofenonia; ja reaktioaika oli 6 tuntia esimerkeissä 14, 15 ja 17 ja 5,3 tuntia esi-5 merkissä 16. Tulokset on esitetty taulukossa IV:
Taulukko IV
Selektiivisvvs (%)
10 Esimerkki Konv. (%) Ibuprofeeni 3-IPPA_IBS-HE
14 100 85 8 tr 5 15 99 59 3 13 10 16 100 62 14 0 6 15 17 100 69 8 tr 12
Taulukossa IV esitetyt tulokset osoittavat, että HBr on tyydyttävä vetyionien ja halogenidi-ionien lähde tämän keksinnön mukaisiin tarkoituksiin.
20 Esimerkki 18
Noudatettiin esimerkin 17 mukaista menettelytapaa, paitsi että HBr-liuoksen sijasta käytettiin dissosioituneiden vetyionien lähteenä 24-%:ista metaa-nisulfonihappoa (34 g, H+/F20 = 0,059) ja halogenidi-io-25 nien lähteeksi lisättiin 69 mmol natriumbromidia.
IBPE:n konversio oli 99 %, ja tuotekomponenttien muodos-tumisselektiivisyydet olivat seuraavat: ibuprofeenin 71 %, 3-IPPA:n 13 %, IBS:n "tr" ja HE:n 8 %: Tämän esimerkin tulokset osoittavat, että metaa-30 nisulfonihappo on tyydyttävä vetyionien lähde tämän keksinnön mukaisiin tarkoituksiin.
Esimerkit 19-22 Nämä esimerkit havainnollistavat erilaisten lisäaineiden, joita käsiteltiin aikaisemmin, käyttöä reaktio-35 systeemissä.
18
Noudatettiin esimerkin 6 mukaista menettelytapaa, paitsi että esimerkeissä 19, 20, 21 ja 22 lisättiin myös 0,3 mmol t-butyylikatekolia, esimerkeissä 20, 21 ja 22, 2,8 mmol asetofeninia ja esimerkissä 5 22 3,2 mmol p-merkaptoasetofenonia; ja reaktioaika oli 15 tuntia esimerkissä 18, 20 tuntia esimerkeissä 20 ja 21 ja 19 tuntia esimerkissä 22. Tulokset on esitetty taulukossa V:
10 Taulukko V
Selektiivisvys (%)
Esimerkki Konv. (%) Ibuprofeeni--— 15 is 98 -49 20 0 6 20 98 74 704 21 98 69 503 22 100 82 4 tr 8 20
Esimerkit 23-30 Nämä esimerkit haviannollistavat erilaisten liuottimien käyttämistä tämän.keksinnön mukaisessa mene-25 telmässä.
Noudatettiin esimerkin 8 mukaista menettelytapaa, paitsi että bentseeniliuotin korvattiin muilla liuottimilla (27 ml kutakin) seuraavasti: tolueeni (esimerkki 23), tetrahvdrofuraani (esimerkki 24), diok-30 saani (esimerkit 25 ja 26), asetoni (esimerkki 27), me-tyylietyyliketoni ( esimerkki 28) ja asetonitriili (esimerkit 29 ja 30); ja esimerkissä 25 käytettiin 36 g 10-%:ista HCl:a. Lisäksi lisättiin esimerkeissä 23-25, 29 ja 30 myös 0,3 mmol t-butyvlikatekolia, esimerkeissä 35 23-25 2,8 mmol asetofenonia ja esimerkeissä 26 ja 27 3,2 mmol. p-merkaptoasetofenonia; ja reaktioaika oli
II
90861 19 6 tuntia esimerkeissä 23-29 ja 19 tuntia esimerkissä 30.
Tulokset on esitetty taulukossa VI:
Taulukko VI 5
Selektiivisyys (%)
Esimerk- Konv.(%) Ibuproteeni 3-ipPA IBS
ki * -- 23 99 43 16 tr 20 10 24 99 56 14 tr 9 25 99 76 12 0 11 26 99 65 13 1 18 27 99 75 21 tr 4 15 28 99 72 18 tr 6 29 97 48 7 tr 40 30 95 26 9 tr 47 20 Taulukossa VI esitetyt tulokset osoittavat, että tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää monenlaisia liuottimia. Ketonit ja sykliset eetterit näyttävät kuitenkin johtavan parempiin ibu-profeenin saantoihin kuin asetonitriili, jolla on tai-25 pumus aiheuttaa raskaiden jakeiden muodostumista suuremmassa määrin kuin muilla liuottimilla.
Vertailuesimerkki G
Tämä esimerkki havainnollistavat sen vaikutusta, että reaktiopaine alenee tämän.keksinnön edellyttämän 30 vähimmäispaineen alapuolelle.
Noudatettiin esimerkin 6 mukaista menettelytapaa, paitsi että reaktori paineistettiin CO:11a 29 bar:n paineeseen huoneenlämpötilassa. Lisäksi lisättiin 3,2 mmol p-merkaptoasetofenonia ja reaktioaika oli 6 tuntia.
35 IBPE:n konversio oli 97 %, ja tuotekomponenttien muodos- 20 tumisselektiivisyydet olivat seuraavat: ibuprofoenin 20 %, 3-IPPA:n 3 %, IBS:n 24 % ja HE:n 19 %. Nämä tulokset osoittavat, että 35 bar:a pienemmän paineen käyttö johtaa ibuprofeenin saannon huomattavaan piene-5 nemiseen ja 4-isobutyylistyreenin muodostumien lisääntymiseen.
Esimerkit 31 ja 32 sekä vertailuesimerkit H-J Tämä esimerkki havainnollistaa katalysaattorin koostumuksen muuttumisen vaikutusta.
10 Noudatettiin esimerkin 16 mukaista menettelyta paa, paitsi että reaktioaika oli 6 tuntia esimerkeissä 31, 32, I ja J ja 4,5 tuntia esimerkissä H; ja katalysaattorina oli 0,44 mmol PdC^Ja ja 1,9 mmol trifenyyli-fosfiinia (PPh^) erikseen lisättyinä esimerkissä 31, 15 0,37 mmol esimerkin 4'rakkaista kompleksia 0,7 mmol PPh^sa erikseen lisättyinä esimerkissä 32; 1 g katalysaattoria joka sisälsi 5 % palladiumia hiilikantoaineel-la ilman mitään fosfiiniligandia, esimerkissä J ja 8,4 mmol PdC^sa ilman mitään fosfiiniligandia esimerkis-20 sä I. Esimerkissä H ei käytetty lainkaan katalysaattoria. HBr:n sijasta esimerkissä J käytettiin happona 25 g 10-%;ista HCl:a, ja liuottimena oli esimerkeissä I ja J 27 ml bentseeniä. Esimerkissä I lisättiin myös 0,6 mmol t-butyylikatekolia, kun taas esimerkissä J 25 lisättiin 3,2 mmol p-merkaptoasetofenonia. Tulokset on esitetty taulukossa VII: il 90861 21
Taulukko VII
Selektiivisvvs (%)
Esi— Konv. Ibupro- c merkki (%) teeni „ _
5 3-TPPA IBS HE
31 99 62 19 tr 11 32 99 51 20 tr 10 H 72 0 0 44 38 10 I 96 tr 0 86 13 J 94 25 2 14 17
Taulukossa VII esitetyt tulokset osoittavat, että fosfiiniligandi voidaan lisätä palladiumyhdis-15 teestä erillisenä .ja silti saavutetaan tyydyttävä ibu- profeenin saanto mutta että tyydyttävien ibuprofeenisaan-tojen saavuttaminen edellyttää palladiumkatalysaatto-ria, joka sisältää sopivan ligandin, joka on muu kuin CO. Tämän osoittavat esimerkkien 31 ja 32 tulokset suh-20 teessä vertailuesimerkkien H, I ja J tuloksiin, joista esimerkeistä esimerkissä H ei käytetty minkäänlaista katalysaattoria ja esimerkeissä I ja J ei käytetty mitään ligandia.
Esimerkit 33 ja 34 havainnollistavat aikaisem-25 missä esimerkeissä käytettyjen korkeampien ja alempien reaktiolämpötilojen käyttöä.
Esimerki 33 ja 34
Noudatettiin esimerkin 16 mukaista menettelytapaa, paitsi että reaktioaika oli 6 tuntia ja reak-30 tiolämpötila oli 150°C esimerkissä 33 ja 100°C esimerkissä 34. Tulokset on esitetty taulukossa VIII: 22
Taulukko VIII
Selektiivisyys
Esimerkki Konv.(%) Ibuprofeeni 3-IPPA IBS HE 5 33 99 75 18 tr 6 34 99 69 11 tr 8
Esimerkit 35 ja 38 havainnollistavat aikaisemmissa esimerkeissä käytettyjä korkeampien ja alempi- 10 en CO-paineiden käyttöä prosessissa.
Esimerkit 35-38
Noudatettiin esimerkin 16 mukaista menettelytapaa, paitsi että paine oli eri kussakin esimerkissä. Käytetyt paineet ja saavutetut tulokset on esitetty 15 taulukossa IX:
Taulukko IX
Esimerkki Paine Konv. (%) InkuP^“f!!ippa*iBSS HE^ _(bar)_teeni _ 20 35 84 99 71 12 09 36 70 99 69 16 0 4 37 49 99 74 12 tr 11 38 42 99 58 16 tr 13 25 Esimerkit 39-41 havainnollistavat IBPE:n mää rän suurentamista reaktiopanoksesta sen jälkeen, kun reaktio on ensin käynnistynyt.
Esimerkit 39-41
Noudatettiin esimerkin 16 mukaista menettely- 30 tapaa, paitsi että esimerkissä 39 käytettiin mieluum min liuottimena asetonia (27 ml) kuin metyylietyylike-tonia ja alussa tehdyn IBPE-lisäyksen (56 mmol) jälkeen lisättiin vielä 30 minuutin jakson aikana 196,8 mmol IBPE:tä ja kokonaisreaktioaika oli 4,3 tuntia. Esimer-35 kissä 40 lisättiin 56 mmol:n alkulisäyksen jälkeen |j 90861 23 1 tunnin jakson aikana 56 mmol IBPE:tä ja kokonaisre-aktioaika oli 6,5 tuntia. Esimerkki 41 oli samanlainen kuin esimerkki 40, paitsi eträ liuottimena oli 27 g asetonia ja kokonaisreaktioaika oli 7 tuntia. Tulok-5 set on esitetty taulukossa X:
Taulukko X
Selektiivisyys (%)
Esimerkki Konv.(%) Ibuprofeeni 3-IPPA IBS HE
10 39 99 48 16 18 9 40 99 80 19 tr 5 41 99 73 20 2 13 15 Esimerkkien 39-41 tulokset osoittavat, että alussa reaktoriin laitetun IBPE:n lisäksi reaktioseok-seen voidaan lisätä lisää IBPErtä ibuprofeenin saannon alenematta ei-toivotun alhaiseksi.
Esimerkit 42-50 20 Nämä esimerkit valaisevat ibuprofeenin valmis tusta karbonyloimalla IBPE käyttäen katalysaattorina vaihtelevia määriä PdC^ (PPh^) 2 :ta suhteessa IBPE:n määrään ja vaihdellen CO-painetta.
Esimerkeissä käytettiin 300 ml:n autoklaavia, 25 johon laitettiin 112 mmol IBPE:tä, 54 ml metyylietyyli-ketonia (MEK) orgaaniseksi lisäliuottimeksi, 50 g 10-% dsta HCl:n vesiliuosta (mikä tuotti tulokseksi vakiomoolisuhteet H+/IBPE = 1,22 ja ^/^0= 0,055) ja vaihteleva määrä katalysaattoria. Autoklaavi paineis-30 tettiin CO:11a sellaiseen painetasoon, joka riitti ta-voitereaktiopaineen saavuttamiseen reaktiolämpötilassa. Autoklaavin sisältö kuumennettiin sitten 125°C:n lämpötilaan ja reaktoriin syötettiin CO:a halutun paineen ylläpitämiseksi, koska CO:a kului reaktiossa. Reaktio-35 lämpötila säilytettiin koko halutun reaktioajan samalla 24 voimakkaasti sekoittaen. Katalysaattorin määrä milli-mooleina (Kat.), muodostuneet palladiumin ja IBPE;n moo-lisuhteet (Pd:IBPE) sekä reaktioajat ja -paineet samoin kuin reaktioiden tulokset IBPE:n konversion (Konv.,%) 5 ja ibuprofeenin (IBU), 3-(4'-isobutyylifenyyli)propio-nihapon (3-IPPA), 4-isobutyylistyreenin (IBS) ja raskaiden jakeiden (HE) muodostumisselektiivisyyden (%) muodossa ilmaistuina on esitetty taulukossa XI. Nämä tulokset sekä myöhempien esimerkkien tulokset saatiin GLC:llä, 10 jonka virheherkkyys on noin - 5 %. Tämä selittää sen, miksi eräät yksittäiset selektiivisyydet ja/tai selek-tiivisyyksien summa on joissakin esimerkeissä yli 100 %.
Il 90861 25 <*> fNOcorjvDvor*Tro
•W
10 SC r^mnnriroOf-Hr-t £>· >* w
. eo(Nr>^HCo^M
'Ή CO K · % · V v > OQ «-'Ή^Γττωσ'Οοο
H H V V
•H 4J Λί Q) < ^ *> Φ a vcor^co^vor-air·»
CO H
j r^r^OMooooo ro ^«ΤΓ'ίΓίΝ^ΟφΌΗ
’ CiCOOOCiCDr-^OON
CQ co£7\r*cor-r**coo>crv
H
H > X r* _ *-·^σ\σ>νοσ\ο0βσνο\σ\
OdPCtCtOteiOt^O'ftOi o x —
X
3 0 - d c v<
2 Ή (0 OOO O'-t^TCT’i CTi LO
(C £ (Τι Γ" Γ-· Γ-- <Τι Ο ΓΟ ΡΊ *-n
’ Ύ—i 1—1 CM
rd Λί —
X
__voonr»r>r>r>r»r> ω a
CQ
L_l
ΙΤΙ^Γ^Γ^Γ-Γ'-Γ^Γ^Ρ-fQ OOWWrMrHrHrHiH
^ HHHHHWHHH
rH • 0
Jjp ίΛΙΛΟίηΟνΟ'βνΟνΟ ^5 coor-air-r-r^r-r-
ID C HHOOOOOOO
ocToooooo o'
•H
I λ; ojri^rinor^cooio
li) ID
ω- e 26
Esimerkit 51-61 Nämä esimerkit haviannollistavat erilaisten vetyionien ja IBPErn sekä palladiumin ja IBPE:n suhteiden käyttämistä ibuprofeenin valmistamisessa karbo-5 nyloimalla IBPE.
Noudatettiin esimerkkien 42-50 mukaista yleistä menettelytapaa käyttäen liuottimena MEK:ta, vaihtele-via IBPE- ja katalysaattorimääriä, joko 25 g 20-%lista HC1:a (H+/H20 = 0,124) tai 50 g 10-%:ista HCl:a 10 (Η+/Η20 = 0,055) sekä vaihtelevia paineita ja reaktio- aikoja. Reaktio-olosuhteet ja tulokset on esitetty taulukossa XII: li 90861 27 fsjVOffvV^VD^VDrHiHCO^ CO ^ ^ > ·» * ^ v ·» —s rsi *-f <#> CO 1-1 fM ΓΗ ιΗ σ. (NINVerHCnv
,.Q
” M rHOOO0>O>-IOOOO
> <N
> w < >PJ Q* . CL, ► •***-***%,*fc-“
^ M OrHCNJrHOrHOCNr-irHrH
•H , •H r*>
4J
v ocomo^fr^r-jf^Hvon n, o
^ Q Q^^r^.rgrHi-HOorsJ^iN
'“1 m ςο^σ^σ><τονθΓ^σ\Γ^ο 0) H ^
CG
> G «*» O äp f^C\C\0\^T0\^(^0\^TO\ te ^ O\C\O\O\O\O\C0C\O>C\O^
QJ U
c<t5 σ» σ. <n <7\(Τι<Τι o'lC'LDCOLn •H Λ rn cn cn mmrocN^-'-'O^H
(ö w *-h*-h*-h ^H^H^rn^-ncNCNm
CU
H rrt UJ ίο X X — •’'-C Π(Ν(Μ(ΝΓΊ<Ν<Ν<Ν<Ν<Ν(Ν O ^ ^
Ai
Ai td ·*-ιη<Ν<Μ^Η·Η<Ν<Ν(Ν(ΝίΝ D β, >O'0'C^HHC\CTlCl^tri
I—t CQ ^(MfMiMOIOJCMfSNOJtN
3 M rtr-llHf-trgrtrtrtrH rHrH
5 'Π i-llHHi-i<-l>-l>-ll-t>-l>HH
t"1 c.
• vorioovoinooooo 4j ^ [^.r^iovor-eovoovoiÄvo d O Ο,Η(ΝΡ4θιΗΓΜΓΜΜ01Ν Λ; g d * t ρ r » d ' r · ' ’“’g ooooooooooo fS<H>-lr-l(N(N<HiH<HiH<H \ [gj {MO^rveVOVV'JT'V^· + β« d d > Pdf.dd·»·
— e r-IOOOOOOOOOO
M
. ininininooooooo C Γ\]{Ν(Ν(ΝΙΓ|ΐΛΙΠΙΠΙΓ11Πΐη
• — OOOOOOOOOOO
NNNNHHrtHHHH
CO <—( ooooooooooo
OiO mmrnm9mmmr + +
OS rsi^r^oeo^vosDOOO
Mg H<Nn<nvor>:nr>r»for» •Hrjnm«HfMr>or»r>r> ε •h »-. (Nn^rinvor^eoooi-i [/) LnminiominirjLninvDvo w 28
Esimerkit 62-66 Nämä esimerkit -valaisevat ibuprofeenin valmistamista karbonyloimalla IBPE käyttämättä mitään lisättyä orgaanista liuotinta.
5 Noudatettiin esimerkkien 42-61 mukaista menet telytapaa käyttäen 336,0 mmol IBPE:tä, joko 25 g 20-%:ista HCL:a (H + /IBPE = 0,41, H + /H20 = 0,124) tai 14 g 36-%:ista HCl:a (H+/IBPE = 0,41 H+/H20 = 0,278) ja 0,260 mmol katalysaattoria (PdrIBPE = 10 1:1292) ja käyttämättä orgaanista lisäliuotinta. Reak- tiolämpötila oli 125°C ja reaktioaika 2 tuntia. Muut reaktio-olosuhteet ja tuloket on esitetty taulukossa XIII:
Taulukko XIII .
15 HCl Paine Konv. Se lektilvisyys (%)_
Esi~ \/q (bar) % t3U 3-IPPA T3S KE
merkki____________-— 62 20/25 1 39 98 41,1 1,7’* 1,4 38,2 20 63 20/25 1 39 99 94,8 3,1 0,2 1,2 64 20/25 208 99 62,8 1,8 1,1 25,1 65 36/14 1 39 99 52,2 2,1 2,1 20,2 66 36/14 139 99 77,9 2/9 1,4 9,2 25
Esimerkit 67-70 Nämä ovat lisäesimerkkejä, jotka valaisevat bromivetyhapon soveltuvuutta vetyionien ja halogenidi-ionien lähteeksi sekä orgaanisen lisäliuottimen olles-30 sa mukana että puuttuessa valmistettaessa ibuprofee-nia karbonyloimalla IBPE.
Noudatettiin esimerkkien 42-66 mukaista yleistä menettelytapaa käyttäen vaihtelevia määriä IBPE:tä ja MEK-liuotinta (liuottimen puuttuminen mukaan luettuna), 35 16,2-%:ista HBr:a (H+/H20 = 0,043) tai 20-%:ista HBr:a (H+/H20 = 0,056) ja katalysaattoria. Reaktioläm-pötila oli 125°C. Reaktio-olosuhteet ja tulokset on esitetty taulukossa XIV: li 90861 29 CO fN Η n ^ * V »
c#3 — *H V£5 fN TT
— rH »H
. O OI
^ CO «H |
>1 Ο V O O
CO H*
♦H
Γ* rH
•h Cu σ» 04 04
+J -i OJ
M ' QJ ° 1—1 Cl © O* Γ-* 0) D r # ·» «v.
CO o Cv CO CO O
M VO r* © CO
0) ~ C u •h ro o o en σ\ (0 ja ro ro
CU rH
(T3 ^ Ä vo r> oi oi CJ oj oi
>CU H 0* Cv 0V
Q lO <· 04 M
M M rH rH «H . rH
X ·· ........
Ό rH rH rH rH
o * X vo o o 3 . »—i r* r« o vo
,_l jj 0 n o ro (M
Λ * I o' o" o' o*·
&H
\ t3 C\ © rH i—i
4- Cu CO CO *T «T
fi m 9 ·»
M O O O O
in © in ui m in v ** u e \ \ in m m\ oi oi in in £ ^ N \
Hh VO VO o o w «H rH OI 03
UirH r**· ^0 © O
ω S oi m 2 —
ΰΗ O O O O
CU O * - · te.
ca e vo oi © © H £ in »h o n ^ rH n ro ε -h r« co o\ o ω vo vo w r> ω 30
Esimerkit 71-75 Nämä esimerkit valaisevat keksinnöm mukaista menetelmää ibuprofeenin valmistamiseksi karbonyloi-malla IBPE käyttäen ainakin yhtä erikoisolosuhdetta, 5 joka on jossakin määrin esimerkkien 42-70 mukaisista olosuhteista poikkeava, kuten esimerkiksi käyttäen 140°C:n reaktiolämpötilaa (esimerkit 71 ja 72), lähempänä keksinnön mukaista alarajaa olevaa vetymäärää (esimerkit 73, 74 ja 75), 11-%:ista HCl:ää (H+/H20 = 10 0,061) tai liuottimena dioksaania (DIOX) (esimerkit 74 ja 75) .
Noudatettiin esimerkkien 42-70 mukaista yleistä menettelytapaa käyttäen erikoisolosuhteita, kuten esimerkiksi edellisessä kappaleessa kuvattuja erikois-15 olosuhteita. Olosuhteet ja tulokset on esitetty taulukossa XV:
II
90861 31 df>
• U f- in Γ**· <H CM
“ *r o m o © £>i
W to NO rH VO (N CM
»H © - » · *» w
^ »H O O cm O O
*Ή < •H ft· jj cu r* in «h o on
^ |H « W · » V
>ί I O CM ^ r-l ^ <D n »~t • (D on m o co φ UJ 03 on in m cm rg ►—I VO ON CO CO O’ > c
0 &> P> ON ^ ON ON
Οι ON On On ON
<D U
c as •H o on on on o m m * fn <-> n r*. m
ftj ^ I-H .—« rH
ft f0 ^ £
**H CM CM CM VO NO
< —
JO
> O.:id^oo in in in
EH(J^ *f n n N
»rfl *H 0 ** H H H ή o .j
^ CM ΓΜ CM
v/« ·· Ed On On On ^ v
*Ζ1 *D0- CM CM CM O O
3 CUES ι-H f< f·** P-> f—I H ♦· ·· ·· ·· ··
^ H H H H H
fij
Eh
* r- O O O CO CD
4J Q NO NO VO CO CO
« E « «V t ^ ME o o o o o
Ns, ω W VO O O
J- CU ^ ^ H CM CM
~ C3 · ^ ^ V ·»
M O O O O O
m in o CM CM »-t On On rt O S N S S \ U >> O O O il ·-!
2 ·* <N PJ N I-I H
\ c „ _ n o •H ^ v c On jj m m in \ \
\ Ns Ns, X X
U»- ***00 3 £ tu ω u w m -H = s s Q a © O © ^ ^ ω ^ ^ ft· 0 no vo no rg cm Ο £ η γν γν r> m η β n m r> h h ε mrj <H CM η τΤ in w r*» n· r** r· <n
W
32
Esimerkit 76-98 Nämä esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää ibuprofeenin valmistamiseksi karbonyloimal-la IBPE käyttäen 4 litran autoklaavia ja vaihtelevia 5 reaktio-olosuhteita, kuten esimerkiksi suurempia Pd:n ja fosfiiniligandin moolisuhteita ja jopa niinkin pientä HCl-pitoisuuttakuin 5 % (H+/H20 = 0,026).
Noudatettiin esimerkkien 42-70 mukaista yleistä menettelytapaa ja käytettiin 4 litran autoklaavia, 10 happona HCl:a ja liuottimena MEK:ta tai ei käytetty lainkaan liuotinta, paitsi että katalytaattoriksi lisättiin erillisinä palladiumdikloridia, PdCl2, ja trifenyy-lifosfiinia, PPh^, sellaiset määrät, että suhde Pd:P oli esitetyissä rajoissa. Reaktion erikoisolosuhteet, 15 mukaan luettuina palladiumin, fosfiinin ja IBPE:n moo-lisuhteet (Pd:P:IBPE), on esitetty taulukossa XVI:
II
90861 33 ϋ ph rg o o* o ^ n h h h *-T orgr^rnr-vr-^cTTr^o σ\"
W
> s, rn W MfMiNOfVjnrHnfM^rtNfMiHiHOCinrsivOP**»
•H I-H VVOOOOi-iOOOOOOOP'^iHOHrHOOO
> •H < •H &· r-psrvjncv^Or-iO^^HOnuif^pvjooriiNoafHko
! ) CL
Tj m r-oofNrgfNvm^^orgi-i^H^r^TvO^fNrHOOrtfTi
*Ä I <N PM PM «H *H
0) r>
*—I
<1) _ ΗΓ-οσ^ο^ίΝπίΛίΗ^ίηίΜσΝσ'βίΛνίΝ^σ'ί-ίίΝ
Tf\ 2 ^ · k V to W ^ « k ^ ^ ^ ^ ^
Wi Q PMeoor-irMc-ioinrii-iiooivoo^im^f-iTv^Hinvovoco h-( oxr-coo^^coeocooxcxcocoeocomr^mop-r-mr-o
eL
H TT
(0 ro vovdvovov^ooo^cT' o <Τι σ\ οί »i di ,Q r^r^rnrommmm '«oiousicvör^r^r-rnm r-r^mmv£i ·—" ♦ »-H r-f >—* r-i rH «—» rH ι-l i-H ^ t ^ t -j ,—j 'c jZ c ooinooom© o in tn in in o mooooc
•H ri tf><Nr>r> rvjvvr)0*Hv<HO^Hr)r»o*HOOOOO
& *C o»-irH(-iiHOiNnjeNcNrMfMnni(Nr>Jn<NiNininrtr» to afrt, ooooooooooooooooooooooo WCJ fnpnnmomnr^inr^mrioLninininnmnr^fnm Q r—H O ^rHiH^rHrHrHrHrHpHiHcHi-^^HrHrHr^f-HrHrH^^-<m
*rö -H ►4 «P
H y r- r* f* «-» <h >ö <«3·<·τΓθοΐ3ο^οο^ΰησισ>οο r^ γ·* σ> c·.
Q <N<N OOOOOcocor>^(<-HC\^^rT-ininociCncnc> ►χ* M ΟΟ<Ν<Ν<Ν€0βΟθσ»ΟΟ»Οί0ίΙΝΓΜ0ίΐη·«Τ^·^Η^Η •^S .. ..........CM (N CM *· ·· cl « *· » ·· ..................o o o o o ...... r- r- q m nrinnmofnrtn^nnnr-i^r-ifH^HCMrvjfNfMrst
Ln H H H ^ H ^ pH H H H W H W H ^ _^pL pH ^ pH
Λί 3 — _| * rM isioioiooi0\o©oincocor>rMrM<Ninin<rio\^r'-r·* D £ Q ·»·*►«.**· ·»··»»*«* · · » ^
-j Ui E COCOCDOOCDCOCO(N(NO>CDCOOO^^O>OOr^rH^r^O
»0· CL„,£ »H pH «H Ci 0\ h \0C
H
PM
;< ι-h O O o ^ ^ uo eocoecococDoooococo^atft&oooeiinmin ^ ^ ^ ^ * s» * % « « » « ^ &E ΓΜΡΜΙΝΓΜΡΜΡΜΓΜ^^ΓΜΡΜΡΜΡηθΟθσ»σνσ>ΟΡΜΓΜΓΜ
\0O^vr*.f>»p«.e0V'0*HOOOC0OOnf-trM
U ΟΓ>Γ*»ν0^ν^^Τ^^Γ·»η*Γ>ΐΛΓΜ(ΝίΝ^·ΓΜΓΜΌΟΟ V*. CL > fc % ^ » »►»>>»»*» > » *i ^ ^
4 Q rH^fOOOOOOCDOOOOOOOOOOOOO
SC HH
οσοίπίΛΐηιηιηιηΐΛΐΛΐηοο ooo
ininmr^r^r-r^PMfMrMPMfMOffioomoomnrtfn — r^r-romnoounminmtnnpHOor^inor^inmrM
J5«* «Η·Η^ΓΜΡΜΡΜΓΜ<Ν(ΝΓΜ(ΝΓ>Γ>ΓΜΐηΐΠΓΜΐηΐηΡΜΓΜΓΜσΝ "l O O O O o
x,t-4 OOOOOOOOOOOOOOr-r^OtNOOQOO
r , _. v <7 r -r m co vo o © <n p- © W fc a co co c. -r cd *-< *-» .h r-ι p- s— ooooooooooooooooooocooc £-2 u^moooxDOrgfMfMvor^iHr^r^r^r^r-r^p^occ © £ coor^r^r^inLn^r-T^rMrcn^^v^T-v^inincn
h E sDvDrHonoor-r^f^^^corMPvcgiNiNPMrMOOO
j ^Η^Γ>ηπιη»η\ο>θνοββ<ΛΡΜ(\ΓΜΓΜΡΜΡΜ<ΝΐηΐΓ)ΐη s H Ό r» α <j\ c — «-I n *r in \o r~ α> σ\ o ή in <-> ·^ m 5 £ 2 t^p*.r*l^oCOe.lOCOCOacOCO®OlGlOlCiCldulOlCl U)
W
34
Esimerkit K ja L toteutettiin JP-patenttijulkaisun (Kokai) SHO 59 /19847-95238 sisältämän vertai-luesimerkin 11 mukaisissa olosuhteissa, jossa vertai-luesimerkissä tuotteena on ibuprofeeni.
5 Esimerkki K
Noudatettiin esimerkkien 42-75 mukaista menettelytapaa käyttäen 300 ml:n autoklaavia, paitsi että lähtöaineena oli 84,3 mmol IBPE:tä, happo oli 8-%:inen HC1 (4,0 g, 8,8 mmol, H+/IBPE = 0,10), katalysaattoria käy-10 tettiin 0,471 mmol, liuottimena oli 61 g dioksaania, CO-paine oli 118 bar, reaktiolämpötila oli 110°C ja reaktioaika oli 5,5 tuntia. IBPE:n konversio oli 60 %, ja tuotteiden muodostumisselektiivisyydet olivat seu-raavat: ibuprofeenin 38,6 %, 3-IPPA:n 1,4 %, IBS:n 15 2,4 % ja HE:n 59,3 %.
Esimerkki L
Noudatettiin esimerkin K mukaista menettelytapaa, paitsi että käytettiin 112 mmol IBPE:tä, 6 g 8-%:ista HCl:a (H+/IBPE = 0,10) ja 82 g dioksaania.
20 IBPE:n konversio oli 68 %, ja ibuprofeenin muodostumis-selektiivisyys oli 42,0 %, 3-IPPA:n 0,1 %, IBS:n 2,1 % ja HE:n 43,5 %.
Esimerkkien K ja L tulokset vahvistavat, että kyseisen JP-patenttijulkaisun mukaiset olosuhteet, joi-25 hin kuuluu dissosioituneiden vety- ja halogenidi-ioni-en läsnäolo huomattavasti tämän keksinnön edellyttämiä vähimmäismääriä pienempinä määrinä, johtavat suhteellisesti hyvin pieniin ibuprofeenin saantoihin.
Il
Claims (11)
1. Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi karbony-loimalla l-(4'-isobutyylifenyyli)etanoli (IBPE) hiilimo-5 noksidilla happamassa, vesipitoisessa väliaineessa lämpötilassa vähintään noin 10 °C ja hiilimonoksidipaineessa vähintään noin 35 bar, jolloin läsnä on (1) katalysaattori, joka koostuu oleellisesti palladiumyhdisteestä, jossa palladiumin valenssi on 0 - 2 ja joka on muodostanut kom-10 pieksin ainakin yhden happostabiilin yksihampaisen, reak-tioväliaineen orgaaniseen faasiin sekoittuvan fosfiinili-gandin kanssa, tunnettu siitä, että palladiumyh-disteen ja ligandin fösfori/palladium-moolisuhde on vähintään noin 2:1, kun palladiumi/IBPE-moolisuhde on sel-15 lainen, että palladium = 1 ja IBPE = 10 0Q0 tai suurempi, ja että läsnä on (2) dissosioituneita vetyioneja, jotka ovat peräisin laimeassa, vesipitoisessa liuoksessa oleellisesti täydellisesti ionisoituvasta haposta, niin, että vetyionien ja reaktiovyöhykkeeseen lisätyn IBPE:n välinen 20 moolisuhde on vähintään noin 0,15 ja vetyionien ja veden välinen moolisuhde on vähintään noin 0,026; ja että läsnä on (3) dissosioituneita halogenidi-ioneja niin, että ha-logenidi-ionien ja reaktiovyöhykkeeseen lisätyn IBPE:n välinen moolisuhde on vähintään noin 0,15.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ligandi on tri(organo)fos-fiini.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ligandi on trifenyylisfos- 30 fiini.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalysaattori on palladiumbis(trifenyylifosfiini)dikloorikompleksi.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen mene- 35 telmä, tunnettu siitä, että vetyionien ja haloge- nidi-ionien lähde on vetyhalogenidi. 36
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vetyhalogenidi on kloorivety tai bromivety.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että karbonyloinnissa on läsnä orgaanista liuotinta, joka on muu kuin hiilivety, jos systeemiin lisättävän palladiumin valenssi on nolla.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on keto- 10 ni.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ketoni on metyylietyyliketo-ni.
10. Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi karbo- 15 nyloimalla l-(4'-isobutyylifenyyli)etanoli (IBPE) hiili monoksidilla happamassa, vesipitoisessa väliaineessa lämpötilassa vähintään noin 10 °C ja hiilimonoksidipaineessa vähintään noin 35 bar katalysaattorin läsnäollessa, tunnettu siitä, että katalysaattori koostuu 20 oleellisesti palladiumbis(trifenyylifosfiini)dikloori- kompleksista ja että läsnä on kloorivedystä peräisin olevia dissosioituneita vety- ja kloridi-ioneja niin, että sekä vetyionien että kloridi-ionien ja lisätyn IBPE:n välinen moolisuhde on vähintään noin 0,2, ja sel- 25 lainen määrä orgaanista liuotinta, että liuottimen ja IBPE:n välinen painosuhde on vähintään noin 1,5.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että l-(4'-isobutyylife-nyyli)etanoli (IBPE) valmistetaan saattamalla isobutyyli- 30 bentseeni reagoimaan asetylointlaineen kanssa Friedel- Crafts-katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan 4'-isobutyyliasetofenoni (IBAP), joka pelkistetään vedyllä hydrogenointikatalysaattorin läsnäollessa tai pelkisti-mellä, joka sisältää käytettävissä olevaa vetyä. Il 90861 37
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2851487A | 1987-03-20 | 1987-03-20 | |
| US2851487 | 1987-03-20 | ||
| US15814188A | 1988-03-04 | 1988-03-04 | |
| US15814188 | 1988-03-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881303A0 FI881303A0 (fi) | 1988-03-18 |
| FI881303A FI881303A (fi) | 1988-09-21 |
| FI90861B true FI90861B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90861C FI90861C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=26703780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881303A FI90861C (fi) | 1987-03-20 | 1988-03-18 | Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0284310B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0686403B2 (fi) |
| KR (1) | KR960007822B1 (fi) |
| CN (1) | CN1029679C (fi) |
| AU (1) | AU620322B2 (fi) |
| BR (1) | BR8801238A (fi) |
| CA (1) | CA1329396C (fi) |
| DE (1) | DE3864713D1 (fi) |
| DK (1) | DK148488A (fi) |
| ES (1) | ES2026251T3 (fi) |
| FI (1) | FI90861C (fi) |
| GR (1) | GR3002693T3 (fi) |
| HU (1) | HU200983B (fi) |
| IE (1) | IE60502B1 (fi) |
| IL (1) | IL85736A (fi) |
| MX (1) | MX168833B (fi) |
| NO (1) | NO169890C (fi) |
| NZ (1) | NZ223950A (fi) |
| PL (1) | PL153826B1 (fi) |
| PT (1) | PT87014B (fi) |
| SG (1) | SG22892G (fi) |
| YU (1) | YU46539B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981995A (en) * | 1987-03-20 | 1991-01-01 | Varadaraj Elango | Method for producing ibuprofen |
| CA1338673C (en) * | 1988-04-15 | 1996-10-22 | Graham N. Mott | Catalyst recycle in the carbonylation of isobutylphenylethanol to ibuprofen |
| JP2782080B2 (ja) * | 1989-03-06 | 1998-07-30 | 日本石油化学株式会社 | α―（３―ベンゾイルフェニル）プロピオン酸誘導体の製造方法 |
| US5166418A (en) * | 1990-06-04 | 1992-11-24 | Hoechst Celanese Corporation | Method for producing ibuprofen |
| HU209123B (en) * | 1990-06-04 | 1994-03-28 | Hoechst Celanese Corp | Process for producing 2-(4'-isobutylphenyl)-propionic acid |
| US5179229A (en) * | 1992-04-24 | 1993-01-12 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of 2,2-diorgano-3-arylpropionic acids and esters thereof |
| US5315030A (en) * | 1993-09-29 | 1994-05-24 | Ethyl Corporation | Catalytic carbonylation of ethers and thioethers |
| US5482596A (en) * | 1994-01-27 | 1996-01-09 | Albemarle Corporation | Mixed ligand catalyst for preparing aryl-substituted aliphatic carboxylic esters |
| EP0701987A1 (de) | 1994-09-16 | 1996-03-20 | Cu Chemie Uetikon Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen |
| US6268526B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-07-31 | Albemarle Corporation | Palladium catalyzed carbonylation process utilizing aromatic substituted alcohols and/or aromatic substituted alkyl halides |
| CN1309700C (zh) * | 2005-05-27 | 2007-04-11 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种制备2－芳基乳酸酯及萘普生、布洛芬的方法 |
| CN102329194A (zh) * | 2011-07-15 | 2012-01-25 | 浙江工业大学 | 一种布洛芬中间体对异丁基苯乙醇的制备方法 |
| CN103254070B (zh) * | 2013-02-03 | 2014-11-05 | 青岛科技大学 | 一种由1-(4-异丁基苯基)乙醇制备2-(4-异丁基苯基)丙酸酯的方法 |
| US20220041533A1 (en) * | 2018-12-03 | 2022-02-10 | Basf Se | Process for producing 1-(4-isobutylphenyl)ethanol by hydrogenation of 1-(4-isobutyl-phenyl)ethanone in the presence of a catalyst composition comprising copper |
| CN111689847B (zh) * | 2020-06-12 | 2022-05-17 | 浙江新和成股份有限公司 | 芳基丙酸类化合物的制备方法 |
| CN118103344A (zh) * | 2021-10-28 | 2024-05-28 | 国家科学研究中心 | 制备酰基衍生物的方法 |
| CN114195633A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-18 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种布洛芬杂质f的合成方法 |
| CN116392986B (zh) * | 2023-06-09 | 2023-08-04 | 北京思达流体科技有限公司 | 1-(4-异丁基苯基)乙醇羰基化的连续化生产系统及操作方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6702884A (fi) * | 1966-03-22 | 1967-09-25 | ||
| SE364254B (fi) * | 1967-04-05 | 1974-02-18 | Monsanto Co | |
| JPS5995238A (ja) * | 1982-11-19 | 1984-06-01 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | フエニル酢酸誘導体の製造法 |
| DE3460753D1 (en) * | 1983-05-02 | 1986-10-23 | Shell Int Research | A process for the preparation of carboxylic acids and/or esters |
-
1988
- 1988-03-14 CA CA000561404A patent/CA1329396C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-14 IL IL85736A patent/IL85736A/xx unknown
- 1988-03-18 IE IE80088A patent/IE60502B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 EP EP88302410A patent/EP0284310B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 DK DK148488A patent/DK148488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-18 NO NO881213A patent/NO169890C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 HU HU881366A patent/HU200983B/hu unknown
- 1988-03-18 YU YU55188A patent/YU46539B/sh unknown
- 1988-03-18 ES ES198888302410T patent/ES2026251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 NZ NZ223950A patent/NZ223950A/xx unknown
- 1988-03-18 FI FI881303A patent/FI90861C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 JP JP63063787A patent/JPH0686403B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 DE DE8888302410T patent/DE3864713D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-18 BR BR8801238A patent/BR8801238A/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 PL PL1988271283A patent/PL153826B1/pl unknown
- 1988-03-18 AU AU13284/88A patent/AU620322B2/en not_active Ceased
- 1988-03-18 PT PT87014A patent/PT87014B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-18 MX MX010825A patent/MX168833B/es unknown
- 1988-03-19 KR KR1019880002988A patent/KR960007822B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-03-19 CN CN88102150A patent/CN1029679C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-12 GR GR91400719T patent/GR3002693T3/el unknown
-
1992
- 1992-03-06 SG SG228/92A patent/SG22892G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90861B (fi) | Menetelmä ibuprofeenin valmistamiseksi | |
| Wasserscheid et al. | Ionic liquids in regioselective platinum-catalysed hydroformylation | |
| Yoon et al. | Metal Triflate‐Catalyzed Regio‐and Stereoselective Friedel–Crafts Alkenylation of Arenes with Alkynes in an Ionic Liquid: Scope and Mechanism | |
| TW591011B (en) | Process for the telomerization of acyclic olefins | |
| US4981995A (en) | Method for producing ibuprofen | |
| EP3222610B1 (en) | Method for selective palladium-catalyzed telomerization of substituted dienes | |
| JPH0529212B2 (fi) | ||
| US6476255B1 (en) | Production of esters | |
| US5149868A (en) | Carbonylation process | |
| US5994591A (en) | Hydroformylation process | |
| Horiguchi et al. | Palladium/Phosphite or Phosphate Catalyzed Oxidative Coupling of Arylboronic Acids with Alkynes to Produce 1, 4‐Diaryl‐1, 3‐butadienes | |
| JP2717698B2 (ja) | アリールアルキルハライドのカーボニル化方法 | |
| US20110077406A1 (en) | Cross-coupling of phenolic derivatives | |
| CA1312877C (en) | Carbonylation process | |
| Zimmermann et al. | Mono‐and Bidentate Phosphine Ligands in the Palladium‐Catalyzed Methyl Acrylate Dimerization | |
| MX2015005706A (es) | Hidrocarbonilacion o metoxicarbonilacion de derivados de 1,3-dieno con complejo de paladio. | |
| EP0704417B1 (en) | Process for producing octadienes | |
| JP3815795B2 (ja) | アルコキシブテンをカルボニル化することにより３−ペンテン酸エステルを製造する方法 | |
| GB2261662A (en) | Carbonylation of aryl halides | |
| EP0290050B1 (en) | Method for producing alkylstyrene | |
| EP1484304A1 (en) | Process for the preparation of fluorophenylalkylene acid derivatives | |
| EP2527350B1 (fr) | Procédé de préparation de ligands de type phosphines butadiéniques, leurs complexes avec le cuivre, et leurs applications en catalyse | |
| CA1304096C (en) | Process for the preparation of a butene | |
| RU2005715C1 (ru) | Способ получения 2-( 4'- изобутилфенил)пропионовой кислоты (ибупрофена) (его варианты) | |
| JP2001519409A (ja) | アリールカルボン酸のパラジウムで触媒される製造において使用される触媒成分の回収および再循環 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HOECHST CELANESE CORPORATION |