CN1662518A - 制备环氧三唑衍生物及其使用的中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

式(I)表示的化合物与三甲基氧代锍盐等在碱存在下反应，得到化合物(II)。将这种化合物转化为化合物(IV)。化合物(IV)与1，2，4－三唑在碱存在下反应。通过工业方法，可以经济地制备具有高质量的环氧三唑衍生物(V)及具有高质量的该衍生物的中间体，环氧三唑衍生物可以作为抗真菌剂的中间体。(在式中，Ar是任选被1至3个卤原子或三氟甲基所取代的苯基；R是氢原子或低级烷基；且X是离去基团。)

Description

制备环氧三唑衍生物及其使用的中间体的方法
本发明涉及中间体的制备方法，特别是环氧三唑衍生物的制备方法，因为三唑化合物可以用作抗真菌剂。
背景技术
由式(VI)表示的环氧三唑衍生物：
(以下也可称作环氧三唑衍生物(VI))是抗真菌剂的有用的合成中间体，如JP-A-4-356471、JP-A-5-230038等描述的三唑化合物。
环氧三唑衍生物(VI)的制备方法已经报道于例如Bulletin of theChemical Society of Japan(Bull.Chem.Soc.Jpn)，Vol.67，1427-1433(1994)，The Chemical Society of Japan，May 1994，vol.67，No.5，pp.1427-1433，Chemical & Pharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull.)，Vol.43(3)，432-440(1995)，Pharmaceutical Society of Japan，vol.43，No.3，pp.432-440(1995)等中报告的。根据这些方法，正如下面的反应路线所示，使用三甲基氧代锍卤化物进行式(VII)的化合物(以下也可称作化合物(VII))的环氧化，在化合物(VII)中，羟基被保护基团如四氢吡喃基等所保护。
Figure A0381445000071
在传统方法中，通过用四氢吡喃基保护化合物的羟基，可以制备作为原料使用的化合物(VII)，其中式(VII)中的四氢吡喃基已经被羟基所取代(还称为化合物(VII)的脱保护化合物)。但是，保护基的引入是不经济的，因为它需要相对于化合物(VII)的脱保护化合物的克分子数相等量的四氢吡喃基衍生物等。此外，保护基的引入需要脱保护步骤，因此增加了步骤数等。此外，保护基的引入导致无效率。因此，这种方法在工业上是不利的。而且，根据传统方法，副产的立体异构体约20％，立体异构体是非对映体的关系和不能作为三唑化合物的中间体使用，所述的三唑化合物是抗真菌剂。α-羟基-酮衍生物：化合物(VII)的脱保护化合物，是化学不稳定的，认为没有烃基保护的上述环氧化作用是困难的。
因此，本发明的一个目的在于：提供一种通过工业方法经济和有效地制备具有高质量的下面将要提及的环氧三唑衍生物(V)如环氧三唑衍生物(VI)等或其中间体的方法。
发明内容
作为本发明人深入细致研究的结果，他们已经发现：出乎意料的是，上述环氧化作用甚至在没有保护化合物(VII)的脱保护化合物下条件进行，这曾经被认为是困难的。此外，他们已经发现可以极大地提高非对映选择性，导致了本发明的完成。因此，本发明提供如下：
1.一种式(II)化合物的制备方法：
在式(II)中
Ar是任选被1至3个卤原子或三氟甲基所取代的苯基，和
R是氢原子或低级烷基(以下也可称作化合物(II))，
该方法包含：在碱存在下，式(I)的化合物：
Figure A0381445000082
其中每个符号如上所定义(以下也可称作化合物(I))，
与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应。
2.上面所述1的制备方法，其中Ar是一种选自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基团。
3、上面所述2的制备方法，其中R是甲基。
4.一种式(III)的化合物或其盐的制备方法：
Figure A0381445000083
在式(III)中，每个符号如上所定义(以下也可称作化合物(III))，
该方法包含：在碱存在下，化合物(I)与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应，得到化合物(II)。
5.上面所述4的制备方法，该方法还包含：在碱存在下，化合物(II)与1，2，4-三唑反应。
6.上面所述4或5的制备方法，其中Ar是一种选自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基团。
7.上面所述6的制备方法，其中R是甲基。
8.一种制备式(IV)化合物的方法：
Figure A0381445000091
在式(IV)中，X是离去基团，且其它符号的如上所定义(以下也可称作化合物(IV))，
该方法包含：在碱存在下，化合物(I)与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应，得到化合物(II)。
9.上面所述8的制备方法，该方法还包含：将化合物(II)转化为化合物(IV)。
10.上面所述8或9的制备方法，其中Ar是一种选自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基团。
11.上面所述10的制备方法，其中R是甲基。
12.一种式(V)的环氧三唑衍生物或其盐的制备方法：
在式(V)中，每个符号如上所定义，(以下也可称作环氧三唑衍生物(V))
该方法包含：在碱存在下，化合物(I)与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应，得到化合物(II)。
13.上面所述12的制备方法，该方法还包含：将化合物(II)转化为化合物(IV)，且在碱存在下，化合物(IV)与1，2，4-三唑反应。
14.上面所述12或13的制备方法，其中Ar是一种选自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基团。
15.上面所述14的制备方法，其中R是甲基。
16.上面所述3、7、11和15任何一项的制备方法，其中化合物(I)是(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮，其是通过(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮(propanone)的脱保护而得到的。
17.(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮。
18.(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮。
19.(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮。
20.(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇。
21.(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-甲磺酰氧基丁烷。
实施本发明的实施方案
下面将详细描述本发明。
每个符号的定义解释如下。
当烷基没有前缀(例如异、新、二-、四-等)时，本发明的烷基是线性的。当简单表达例如“丙基”时指直链丙基。
“任选被1至3个卤原子或四氟甲基所取代的苯基”的“卤原子”的实例是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中优选氟原子。
“任选被1至3个卤原子或四氟甲基所取代的苯基”的实例是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二溴苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基等，其中优选2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基.
“低级烷基”是指优选含有1至12个，更优选含1至3个碳原子的直链或支链烷基。其实例包含：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，其中优选甲基。
“三甲基氧代锍盐”的实例是三甲基氧代锍氯化物、三甲基氧代锍溴化物、三甲基氧代锍碘化物、三甲基氧代锍甲基硫酸盐等。考虑到容易获得性，优选三甲基氧代锍溴化物和三甲基氧代锍碘化物。
“三甲基锍盐”的实例包含三甲基锍氯化物、三甲基锍溴化物、三甲基锍碘化物、三甲基锍甲基硫酸盐等。考虑到容易获得性，优选三甲基锍溴化物、三甲基锍碘化物。
“离去取代基”和”离去基团”是相同的，例如，提及的是-OSO2R1(R1是任选取代的低级烷基或任选取代的苯基)等，其中优选-OSO2CH3。
上述的“任选取代的低级烷基”的“低级烷基”R1是上面所述定义的“低级烷基”。
上述的“任选取代的低级烷基”R1的取代基的实例是卤原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等，其中优选氟原子。
上述的“任选取代的低级烷基”R1的实例包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、伸丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、氟甲基、三氟甲基等，其中优选甲基和三氟甲基。
上述的“任选取代的取代苯基”R1的取代基的实例是低级烷基、卤原子等，其中“低级烷基”和“卤原子”是上面所述的“低级烷基”和“卤原子”，优选为甲基。
上述的“任选取代的取代苯基”R1实例是苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-异丙基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基等，其中优选4-甲基苯基。
在本发明的化合物(I)至化合物(IV)和环氧三唑衍生物(V)中，特别优选Ar为2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基，特别优选R为甲基。
本发明的化合物(I)至化合物(IV)和环氧三唑衍生物(V)可以具有一个或多个不对称的碳原子，本发明的化合物(I)至化合物(IV)和环氧三唑衍生物包含所有可能光学活性形式及其混合物(例如，外消旋物、对映体混合物、非对映异构体混合物等)。优选结构的化合物(I)至(IV)分别是下式的化合物：
Figure A0381445000111
和
Figure A0381445000112
其中每种符号如上面所述1和6所定义。
化合物(III)和环氧三唑衍生物(V)具有1，2，4-三唑环，且可以为盐的形式。化合物(III)和环氧三唑衍生物(V)的盐包含例如：无机酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的盐、有机酸(例如，醋酸、丙酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸等)的盐等。
本发明的制备方法以简要方式在下面的路线中显示：
其中每种符号如上面所述1和6所定义。
1.化合物(II)的制备方法(步骤A)
在碱存在下，例如通过化合物(I)与溶剂中的三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应，可以得到化合物(II)。试剂加入的顺序没有特别限制，例如可以向溶剂中加入三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐和碱，然后加入化合物(I)；或向溶剂中加入三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐的溶液，然后可以向其中加入碱以允许反应，且可以向溶剂中化合物(I)的溶液加入得到的溶液。
在步骤A中使用的碱没有特别的限制，只要它与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应，得到硫叶立德(ylide)即可。其实施例包含：碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等；碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾、氢化锂等；烷基-碱金属如正-乙基锂、甲基锂、正-己基锂等；碱金属氨基化物如氨基钠、氨基钾、氨基锂、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、lithium hexamethyl disilazide等；碱金属醇盐如叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾等等，其中优选氢化钾。氢化钠可以分散在矿物油如液体石蜡等中，并滴加。
相对于1摩尔的三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐，在步骤A中使用的碱量通常为0.25摩尔至1.1摩尔，优选为0.5摩尔至1.0摩尔，更优选为0.6摩尔至0.9摩尔。当相对于1摩尔的三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐，步骤A中使用的碱量低于0.25摩尔时，保留多于需要量的三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐，这在经济上是不利的，不优选引起副反应。当相对于1摩尔的三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐，步骤A中使用的碱量超过1.1摩尔时，保留过量的未与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应的碱，这在经济上是不利的，引起副反应(主要是异构化)，可能降低收率和质量。
步骤A中三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐的使用量相对于1摩尔的化合物(I)通常为0.8摩尔至5.0摩尔，优选为1.0摩尔至3.0摩尔，更优选为1.1摩尔至2.5摩尔。当步骤A中三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐的使用量相对于1摩尔的化合物(I)低于0.8摩尔时，部分保留未反应的化合物(I)，可能降低收率。当步骤A中三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐的使用量相对于1摩尔的化合物(I)超过5.0摩尔时，不可能得到与使用量相应的效果，这在经济上是不利的。
当步骤A中使用的溶剂可以是任意的，只要它不抑制反应即可。其实例包含醚如四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等；无质子极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、六甲基磷酰胺(HMPA)、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等；卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯代苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间-二甲苯、2-氯-对-二甲苯、4-氯-邻-二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯等；芳烃如甲苯、二甲苯等等，及其混和溶剂。当使用混和溶剂时，可以通过已知的传统方法以任意的比例混和溶剂。
使用的溶剂量相对于1kg化合物(I)通常为1L至50L，优选4L至30L，更优选为5L至25L。
虽然步骤A的反应温度依赖于使用的试剂等，但是，步骤A的反应通常在-40℃至120℃，优选为-20℃至60℃，更优选为10℃至40℃通常进行0.5小时至24小时，优选1小时至8小时。
可以通过传统的方法离析和纯化在步骤A中得到的化合物。例如，将混合物倒入水中和分配，清洗有机层并过滤，清洗得到的滤出液，在减压下干燥和浓缩，以离析化合物(II)。在离析后，例如用硅胶柱色谱法处理它，以纯化。可以在没有不纯化的条件下，将化合物(II)用于下一次反应。
(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇，是在步骤A中得到的化合物(II)中的一种，是新颖的化合物，可以通过使用(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮作为化合物(I)制备。
通过在Bull Chem.Soc.Jpn，Vol.60，1027-1036(1987)等中描述的方法，可以合成在步骤A中作为原料的化合物(I)。例如，通过已知的方法，脱保护在Bull.Chem.Soc.Jpn，Vol.67，1427-1433(1994)中公开的化合物(VII)的四氢吡喃氧基，可以得到化合物(I)，其中Ar是2，4-二氟苯基和R是甲基。以类似的方法，通过脱保护Chem.Pharm.Bull.，Vol.41(6)，1035-1042(1993)中公开的光学活性化合物(VII)，或通过Tetrahedron Letters，37，8117-8120(1996)描述的方法，可以得到光学活性化合物(I)。通过使用光学活性化合物(I)，可以得到光学活性形式的化合物(II)。
(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮，其是化合物(I)中的一种，可以通过脱保护(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮而制备。(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮是一种新颖的化合物，并且可以通过下面的参考实施例1所述的方法或类似其的方法制备。即，乳酸(R)-烷基酯与二烷基胺反应，得到(R)-二烷基乳酰胺，其与乙基乙烯基醚反应，以用1-乙氧基乙基保护羟基，然后与2，4-二氟苯基卤化镁反应。
(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮，其是另一种化合物(I)，可以通过脱保护(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮而制备。(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮和(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮是新颖的化合物，可以使用与上面所述相同的方法，用2，5-二氟苯基卤化镁代替2，4-二氟苯基卤化镁来制备。
2.化合物(III)的制备(步骤B)
例如通过在碱存在下，由化合物(II)与1，2，4-三唑在溶剂中反应，可以得到化合物(III)。对试剂的加入顺序没有特别限制。例如，可以向溶剂中加入1，2，4-三唑和碱，然后可以加入化合物(II)；或可以向溶剂中加入1，2，4-三唑，且可以加入碱以允许反应，并且可以向溶剂中的化合物(II)的溶液中加入该溶液。
对步骤B中使用的碱没有特别限制，只要它与1，2，4-三唑形成稳定盐即可。其实例包含：碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等；碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等；碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾、氢化锂等；烷基-碱金属如正-乙基锂、甲基锂、正-己基锂等；碱金属氨基化物如氨基钠、氨基钾、氨基锂、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、lithium hexamethyl disilazide等；碱金属醇盐如叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾等；叔胺如1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]锌烷、N，N，N’，N’-四甲基亚乙基二胺、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等等，其中优选氢化钠和碳酸钾。氢化钠可以分散在矿物油如液体石蜡等中，并滴加。
在步骤B中，相对于1摩尔1，2，4-三唑，使用的碱量通常为0.3摩尔至1.3摩尔，优选0.5摩尔至1.1摩尔，更优选为0.8摩尔至1.0摩尔。当在步骤B中，相对于1摩尔1，2，4-三唑，使用的碱量低于0.3摩尔时，是不优选的，因为保留超过需要量的1，2，4-三唑，这在经济上是不利的，并且在反应后保留的1，2，4-三唑需要分离。当在步骤B中，相对于1摩尔1，2，4-三唑，使用的碱量超过1.3摩尔时，保留过量未与1，2，4-三唑反应的碱，这在经济上是不利的，引起副反应，可能降低收率和质量。
相对于1摩尔的化合物(II)，在步骤B中使用的1，2，4-三唑通常为0.8摩尔至5.0摩尔，优选为1.0摩尔至3.0摩尔，更优选为1.1摩尔至2.0摩尔。当相对于1摩尔的化合物(II)，在步骤B中使用的1，2，4-三唑低于0.8摩尔时，保留部分未反应的化合物(II)，可能降低收率。相对于1摩尔的化合物(II)，在步骤B中使用的1，2，4-三唑超过5.0摩尔是不优选的，因为保留过量未参与反应的1，2，4-三唑，这在经济上是不利的，并且反应后保留的1，2，4-三唑需要分离。
为了促进步骤B中的反应，例如，可以加入相-转移催化剂，如四烷基铵盐(例如，溴化十八烷基三甲基铵、四丁基铵硫酸盐、溴化四丁基铵、碘化四丁基铵、氯化四丁铵等)，三烷基苄基铵盐(例如，溴化苄基三甲基铵、氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵等)；等。
步骤B中使用的溶剂可以是任意的，只要它不已知反应即可。其实例包含：醚如THF、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等；无质子极性溶剂如DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、NMP、DMI，、HMPA、甲基异丙酮、甲基乙基酮、丙酮、环己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等；卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯代苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间-二甲苯、2-氯-对-二甲苯、4-氯-邻-二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯等；芳烃如甲苯、二甲苯等等，及其混和溶剂。当使用混和溶剂时，可以通过传统已知的方法以任意的比例混和溶剂。
相对于1kg的化合物(II)，使用的溶剂量通常为1L至50L，优选为3L至30L，更优选为5L至25L。
虽然步骤B的反应温度依赖于使用的试剂等，但是步骤B通常在-20℃至150℃，优选在0℃至100℃，更优选在20℃至90℃通常进行0.5小时至24小时，优选1小时至10小时。
可以通过传统的方法分离和纯化在步骤B中得到的化合物(III)。例如，将混合物倒入水中且分配，清洗有机层并过滤，清洗得到的滤出液，在减压下干燥和浓缩，以离析化合物(III)。在离析后，例如用硅胶柱色谱法处理它，以纯化。可以在没有不纯化的条件下，将化合物(III)用于下一次反应。
可以通过已知的方法，例如Bull.Chem.Soc.Jpn，Vol.67，1427-1433(1994)中描述的方法，从化合物(III)中衍生环氧三唑衍生物(V)。
3.化合物(IV)的制备(步骤C)
通过例如将化合物(II)中的羟基引入到磺酸酯(-OSO2R1)中，可以制备化合物(IV)。
在步骤C中，将化合物(II)中的羟基引入到磺酸酯(-OSO2R1)中的方法可以是，例如一种方法，该方法包含在碱存在下，化合物(II)在溶剂中与下式磺酰卤：YSO2R1(XI)，其中Y是氯原子或溴原子和R1的如上所定义的(以下也称为磺酰卤(XI))反应，或与下式的磺酰酐：-O(SO2R1)2(XII)，其中R1的如上所定义(以下简称为磺酰酐(XII))反应。对试剂加入的顺序没有特别限制。例如，可以向溶剂中加入化合物(II)和碱，然后可以加入磺酰卤(XI)或磺酰酐(XII)(当没有特别区分时，以下也称为磺酰卤等)；或可以向溶剂中加入化合物(II)、磺酰卤等，然后可以加入碱。
步骤C中使用的碱是例如脂族叔胺(例如，三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等)、芳族胺(例如，吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)或碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾等)、碱性离子-交换树脂(例如，amberlight IRA-67、amberlight IRA-900等)，等。优选三乙胺或碳酸钠，特别优选三乙胺。
在步骤C中，相对于1摩尔磺酰卤使用的碱量通常为0.8摩尔至3.0摩尔，优选为1.0摩尔至2.0摩尔，更优选为1.0摩尔至1.5摩尔等。当相对于1摩尔磺酰卤等，在步骤C中使用的碱量低于0.8摩尔时，不可能捕获产生的酸并且发生副反应。此外，反应率趋向于不优选的延误。当相对于1摩尔磺酰卤等，使用的碱量超过3.0摩尔时，不能得到与使用量相应的效果，这在经济上是不利的。
在步骤C中，相对于1摩尔的化合物(II)，使用的磺酰卤等的量通常为0.8摩尔至3.0摩尔，优选为1.0摩尔至2.0摩尔，更优选为1.0摩尔至1.5摩尔。当在步骤C中，相对于1摩尔的化合物(II)，使用的磺酰卤等的量低于0.8摩尔时，保留部分未反应的化合物(II)，可能降低收率。当相对于1摩尔的化合物(II)，使用的磺酰卤等的量超过3.0摩尔时，保留过量未参与反应的磺酰卤等，这在经济上是不利的，不优选地引起副反应。
步骤C中使用的溶剂可以是任意的，只要它不抑制反应即可。其实例包含：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯代苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间-二甲苯、2-氯-对-二甲苯、4-氯-邻-二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯、硝基苯、二硫化碳、甲苯、乙腈、丙腈、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷等，其中优选甲苯。此外，可以使用混和溶剂，当使用混和溶剂时，可以通过传统已知的方法以任意的比例混和溶剂。
相对于1摩尔的化合物(II)，使用的溶剂量通常为1L至50L，优选为4L至30L，更优选为5L至25L。
虽然步骤C中的反应温度依赖于使用的试剂等，但是步骤C中的反应通常在-30℃至80℃，优选-10℃至60℃，更优选为-5℃至30℃下通常进行0.5小时至24小时，优选为1小时至10小时。
可以通过传统的方法分离和纯化在步骤C中得到的化合物(IV)。例如，将混合物倒入水中和分配，清洗有机层并过滤，清洗得到的滤出液，在减压下干燥和浓缩，以离析化合物(IV)。在离析后，例如用硅胶柱色谱法处理它，以纯化。可以在没有不纯化的条件下，将化合物(IV)用于下一次反应。
(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-甲磺酰氧基丁烷，在步骤C中得到的化合物(IV)中一种，是一种新颖的化合物，可以通过使用(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇作为化合物(II)制备。
至于化合物(II)，步骤B和步骤C的原料，例如可以使用上述步骤A中得到的化合物(II)。通过使用光学活性化合物(I)作为述步骤A中的原料，可以得到光学活性化合物(II)。在步骤B或步骤C中，使用光学活性化合物(II)提供光学活性化合物(III)或活性化合物(IV)。
4-环氧三唑衍生物(V)的制备方法(步骤D)
在碱存在下，通过例如化合物(IV)与1，2，4-三唑在溶剂中的反应，可以得到环氧三唑衍生物(V)。对试剂的加入顺序没有特别限制。例如，可以向溶剂中加入1，2，4-三唑和碱，然后可以加入化合物(IV)；或可以向溶剂中加入1，2，4-三唑，可以加入碱以允许反应，可以向溶剂中的化合物(IV)中加入得到的溶液。
对步骤D中使用的碱没有特别限制，只要它与1，2，4-三唑形成稳定盐即可。其实例包含：碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等；碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯等；碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾、氢化锂等；烷基-碱金属如正正-乙基锂、甲基锂、正-己基锂等；碱金属氨基化物如氨基钠、氨基钾、氨基锂、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、lithium hexamethyl disilazide等；碱金属醇盐如叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钾、甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾等等，其中优选氢化钾、碳酸钾和甲醇钠。氢化钠可以分散在矿物油如液体石蜡等中，并滴加。
步骤D中，相对于1摩尔的1，2，4-三唑，使用的碱量通常为0.3摩尔至1.3摩尔，优选为0.5摩尔至1.1摩尔，更优选为0.8摩尔至1.0摩尔。步骤D中，相对于1摩尔的1，2，4-三唑，使用的碱量低于0.3摩尔是不优选的，因为保留超过需要量的1，2，4-三唑，这在经济上是不利的，且需要分离反应后保留的1，2，4-三唑。当步骤D中，相对于1摩尔的1，2，4-三唑，使用的碱量超过1.3摩尔时，这在经济上是不利的，并且引起副反应，可能降低收率和质量。
步骤D中，相对于1摩尔的化合物(IV)，使用的1，2，4-三唑的量通常为0.8摩尔至5.0摩尔，优选为1.0摩尔至3.0摩尔，更优选为1.1摩尔至2.0摩尔。当步骤D中，相对于1摩尔的化合物(IV)，使用的1，2，4-三唑的量低于0.8摩尔时，保留部分未反应的化合物(IV)，可能降低收率。相对于1摩尔的化合物(IV)，使用的1，2，4-三唑的量超过5.0摩尔是不优选的，因为保留了过量未参与反应的1，2，4-三唑，这在经济上是不利的，且需要分离反应后保留的1，2，4-三唑。
为了促进步骤D中的反应，可以加入例如相-转变催化剂，如四烷基铵盐(例如，溴化十八烷基三甲基铵、四丁基铵硫酸盐、溴化四丁基铵、碘化四丁基铵、氯化四丁铵等)，三烷基苄基铵盐(例如，溴化苄基三甲基铵、氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵等)；等。
对步骤D中使用的溶剂可以是任意的，只要它不抑制反应即可。其实例包含：醚如THF、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷、二甘醇二甲醚(diglyme)、乙二醇二甲醚、1，3-二氧戊环、2-甲基四氢呋喃等；无质子极性溶剂如DMF、DMAc、DMSO、环丁砜、NMP、DMI、HMPA、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、丙酮、环己酮、3-戊酮、硝基苯、二硫化碳、乙腈、丙腈等；卤化溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、一氯代苯、1，2-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、2-氯-间-二甲苯、2-氯-对-二甲苯、4-氯-邻-二甲苯、2，3-二氯甲苯、2，4-二氯甲苯、2，5-二氯甲苯、2，6-二氯甲苯、3，4-二氯甲苯、单氟苯等；芳烃如甲苯、二甲苯等等，及其混和溶剂。当使用混和溶剂时，可以通过传统已知的方法以任意的比例混和溶剂。
相对于1kg的化合物(IV)，使用的溶剂量通常为1L至50L，优选为3L至30L，更优选为5L至25L。
虽然步骤D的反应温度依赖于使用的试剂等，步骤D反应通常在-20℃至150℃，优选0℃至100℃，更优选为20℃至90℃下通常进行为0.5小时至24小时，优选1小时至10小时。
可以通过传统的方法分离和纯化在步骤D中得到的化合物(V)。例如，将混合物倒入水中和分配，清洗有机层并过滤，清洗得到的滤出液，在减压下干燥和浓缩，以离析化合物(V)。在离析后，例如用硅胶柱色谱法处理它，以纯化。也可以在没有纯化的下，将环氧三唑衍生物(V)用于反应，得到目标药物产物化合物。
至于化合物(IV)，步骤D中的原料，例如，可以使用在上述步骤C中得到化合物(IV)。通过使用光学活性化合物(II)作为上述步骤C中的原料，可以得到光学活性化合物(IV)。在步骤D中，使用光学活性化合物(IV)提供了光学活性环氧三唑衍生物(V)。
根据例如JP-A-4-356471、JP-A-5-230038等描述的方法，由环氧三唑衍生物(V)可以得到可以用作抗真菌剂的三唑化合物。
实施例
通过下面的实施例和参考例更详细地描述本发明，实施例和参考例不是用来限制本发明的。
参考例1：(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮
(a)：(2R)-N，N-二甲基-2-O-(1-乙氧基乙基)乳酰胺
在0至15℃的甲醇(234mL)中的(D)-乳酸甲酯(469g，4.5摩尔)溶液中，加入N，N-二甲胺(405.7g，9.0mol)，且在密封容器中，于60至65℃搅拌溶液24小时。在减压下浓缩反应混合物，得到(D)-N，N-二甲基乳酰胺(525g)。在15至20℃，向在THF(97mL)中的得到的(D)-N，N-二甲基乳酰胺的部分溶液(109g，0.93摩尔)中相继滴加甲磺酸(0.9g，9.4m摩尔)和乙基乙烯基醚(74g，1.03摩尔)，且搅拌混合物5小时，得到THF中的(2R)-N，N-二甲基-2-O-(1-乙氧基乙基)乳酰胺的溶液。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.15-1.41(9H，m)，2.95(s)，2.96(s)，3.10(s)，3.13(s)(合计6H，N(CH3)2)，3.47-3.70(2H，m，OCH2C)，4.50(q，J＝7Hz)，4.62(q，J＝7Hz)(合计1H，H-2)，4.68(q，J＝5Hz)，4.78(q，J＝5Hz)(合计1H，OCHC)。(b)：(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮
接着参考例1(a)，在室温下向这种酰胺溶液滴加在THF(485mL)中的2，4-二氟苯基溴化镁溶液，其是通过传统方法由2，4-二氟溴苯(180g，0.93摩尔)和镁(23g，0.95摩尔)合成的。搅拌混合物过夜。将反应溶液倒入冷却的氯化铵水溶液中，用柠檬酸水溶液中和，且用甲苯萃取3次。混和有机层，并用氯化铵水溶液和水相继清洗混合物，得到在甲苯中的(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.09(t，J＝7Hz)，1.16(t，J＝7Hz)(合计3H，OCCH3)，1.30(d，J＝5Hz)，1.37(d，J＝5Hz)(合计3H，OCCH3)，1.41(d，J＝7Hz)，1.44(d，J＝7Hz)(合计3H，H-3)，3.45-3.60(2H，m，OCH2C)，4.74-4.85(1H，m，OCHC)，4.89(q，J＝7Hz)，5.05(q，J＝7Hz)(合计1H，H-2)，6.85-6.91(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.89-7.98(1H，m)。
(c)：(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮
接着参考例1(b)，向该甲苯溶液中加入甲醇(97mL)和甲磺酸(0.9g，9.4毫摩尔)，在40℃搅拌混合物2.5小时。相继用5％的盐水(一次)和水(两次)清洗反应混合物，且在减压下浓缩有机层，得到标题化合物，为淡黄色油(120g，收率：69％)。
(2R)-N，N-二甲基-2-O-(1-乙氧基乙基)乳酰胺：
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.15-1.41(9H，m)，2.95(s)，2.96(s)，3.10(s)，3.13(s)(合计6H，N(CH3)2)，3.47-3.70(2H，m，OCH2C)，4.50(q，J＝7Hz)，4.62(q，J＝7Hz)(合计l 1H，H-2)，4.68(q，J＝5Hz)，4.78(q，J＝5Hz)(合计1H，OCHC)。
(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮：
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.09(t，J＝7Hz)，1.16(t，J＝7Hz)(合计3H，OCCH3)，1.30(d，J＝5Hz)，1.37(d，J＝5Hz)(合计3H，OCCH3)，1.41(d，J＝7Hz)，1.44(d，J＝7Hz)合计3H，H-3)，3.45-3.60(2H，m，OCH2C)，4.74-4.85(1H，m，OCHC)，4.89(q，J＝7Hz)，5.05(q，J＝7Hz)(合计1H，H-2)，6.85-6.91(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.89-7.98(1H，m)。
参考例2：(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮
在乙醇(99.5％，50mL)中溶解根据Chem.Pharm.Bull.，Vol.41(6)，1035-1042(1993))的描述合成的(2R)-2’，4’-二氟-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基·乙基甲酮(9.62g，35.6毫摩尔)，加入吡啶鎓对-甲苯磺酸盐(0.89g，3.6毫摩尔)。于50至60℃搅拌混合物1小时。冷却后，在减压下浓缩反应混合物至约10mL。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次混合物。混和用乙酸乙酯萃取的层，用饱和盐水(20mL)清洗，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤出液(乙酸乙酯溶液)。将得到的浓缩物(约9.5g)进行硅胶柱色谱(SiO2，30g)，并用正庚烷-乙酸乙酯(10∶1→5∶1)洗脱。浓缩目标馏份，得到标题化合物，为淡黄色油(6.00g，收率：91％)。
实施例1：(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇
在室温下，通过小部分地加入在二甲亚砜(13mL)中溶解的三甲基氧代锍溴化物(2.66g，15.4毫摩尔)和氢化钠(在油中60％分散体，0.27g，6.79毫摩尔)。在氢生成停止后，慢慢滴加在二甲亚砜中的(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮(1.10g，5.91毫摩尔)的溶液(5mL)，且搅拌混合物约30分钟。反应完成后，向水(50mL)中滴加反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。温合用乙酸乙酯萃取的层，且用水(20mL)清洗两次，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤出液(乙酸乙酯溶液)。将得到的浓缩物进行硅胶柱色谱(SiO2，10g)，并用正庚烷-乙酸乙酯(10∶1→2∶1)洗脱。浓缩目标馏份，得到无色油(1.06g)。用高性能液体色谱(HPLC)分析得到的无色油的面积百分比。结果是，它主要是标题化合物及其非对映异构体：(2R，3S)-化合物的12∶1的混合物。
HPLC分析条件
柱：Symmetry C18(由Waters制备，5μm，3.9mm×150mm)，柱温：35℃，流动相：20％ CH3CN-H2O(v/v)，检测波长：254nm，停留时间：(2R，3S)-化合物；13.9分钟，(2R，3R)-化合物；14.3分钟。
1H-NMR(CDCl3，δppm)(2R，3R)-化合物：1.16(3H，d，J＝7Hz)，1.79(1H，d，J＝8Hz)，2.80(1H，d，J＝5Hz)，3.30(1H，d，J＝5Hz)，4.07-4.11(1H，m)，6.78-7.91(2H，m)，7.38-7.44(1H，m)。(2R，3S)-化合物：1.19(3H，d，J＝6Hz)，2.22(1H，br.s)，2.91(1H，d，J＝5Hz)，3.28(1H，d，J＝5Hz)，4.07-4.11(1H，m)，6.78-7.91(2H，m)，7.38-7.44(1H，m)。
实施例2：(2S，3S)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇
在二甲亚砜(16mL)和四氢呋喃(10mL)的混和溶剂中，溶解三甲基氧代锍碘化物(3.56g，16.2毫摩尔)，将混合物冷却到0至5℃。在0至5℃，小部分地加入氢化钠(在油中60％分散体，0.5g，12.4毫摩尔)。在氢生成停止后，混合物熟化4小时。在0至5℃，5小时内滴加在二甲亚砜中的(2S)-2’，4’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮(2.0g，10.08毫摩尔)的溶液(6mL)。通过HPLC分析证实完成反应后，向水(52mL)中滴加反应混合物，并用乙酸乙酯(26mL)萃取两次。混合用乙酸乙酯萃取的层，用盐水(10mL)清洗两次，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤出液(乙酸乙酯溶液)，得到淡黄色油(2.03g)。在上述的HPLC条件下分析得到的无色油的面积百分比。结果，它主要是标题化合物和其非对映异构体：(2S，3R)-混化合物的25∶1的混合物。
1H-NMR数据料与在实施例1中得到的那些一样。
实施例3：(2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，3-丁二醇
在二甲亚砜(80mL)和四氢呋喃(30mL)的混和溶剂中，溶解三甲基氧代锍碘化物(17.7g，80.6毫摩尔)，将混合物冷却到0至5℃。在0至5℃，小部分地加入氢化钠(在油中60％分散体，2.47g，61.9毫摩尔)。在氢生成停止后，混合物熟化1.5小时，且在-5至5℃，3.5小时内滴加在二甲亚砜中的(2S)-2’，4’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮(10.0g，53.8毫摩尔)的溶液(20mL)。通过HPLC分析证实完成反应后，加入1，2，4-三唑(12.8g，185.7毫摩尔)和碳酸钾(14.8g，107.6毫摩尔)，在90至93℃的内部温度加热混合物2小时。过HPLC分析证实完成反应后，加入水(200ml)和用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。混和用乙酸乙酯萃取的层，用水(100mL)清洗两次，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤出液(乙酸乙酯溶液)。在分散体从甲基叔丁基醚(20ml)中结晶之后，用乙酸乙酯(10mL)和正庚烷(30ml)的混和溶剂，然后用乙酸乙酯(5mL)和正庚烷(10ml的)混和溶剂相继清洗得到的油(13.5g)。过滤且干燥得到标题化合物，为白色晶体(2.25g)。浓缩滤出液，对得到的浓缩物(8.03g)进行HPLC定量检测分析。结果，含有4.76g的标题化合物。总收率为48.5％。HPLC分析条件与实施例1是一样的(停留时间：7.5分钟)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.98(3H，d，J＝6Hz)，2.62(1H，d，J＝9Hz)，4.31-4.34(1H，m)，4.79，4.80(每个1H，d，J＝14Hz)，4.82(1H，s)，6.72-6.79(2H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.83，7.85(每个1H，s).
实施例4：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
(a)：(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-甲磺酰氧基丁烷
向甲苯(5mL)中加入由实施例1中得到的(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3 4-环氧-2-丁醇及其非对映异构体((2R，3S)-化合物)的混合物和三乙胺(0.312mL，2.25毫摩尔)，将混合物冷却到0至10℃。滴加甲磺酰氯(0.14mL，1.8毫摩尔)，且搅拌混合物1小时。通过反相HPLC证实反应完成后，加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)进行分隔。用饱和盐水(20mL)清洗得到的乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤出液(乙酸乙酯溶液)，得到(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-甲磺酰氧基丁烷，为油(约0.42g)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.43(3H，d，J＝7Hz)，2.97(1H，d，J＝5Hz)，3.11(3H，s)，3.22(1H，d，J＝5Hz)，4.75(1H，q，J＝7Hz)，6.82-6.87(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，7.41-7.47(1H，m)。
(b)：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
在约20℃，向在N，N-二甲基甲酰胺中的1，2，4-三唑(0.259g，3.75毫摩尔)的溶液(3mL)中，小部分地加入氢化钠(在油中60％分散体，0.12g，3.0毫摩尔)，搅拌混合物约3小时，直到停止产生氢气。于室温，向因此得到的1，2，4-三唑的钠盐溶液中滴加在N，N-二甲基甲酰胺中的实施例4(a)中得到的溶液总量(5.5mL)的(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-甲磺酰氧基丁烷。在75至80℃搅拌混合物1.5小时。向水(20mL)滴加反应混合物，用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物三次。混和萃取的乙酸乙酯层，用饱和的盐水(10mL)清洗混合物两次，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤出液(乙酸乙酯溶液)，将得到的浓缩物(约9.5g)进行硅胶柱色谱(SiO2，5g)，用正庚烷-乙酸乙酯(10∶1)→乙酸乙酯洗提。浓缩目标馏份，从乙酸乙酯(1mL)-正庚烷(4mL)的混合溶剂中结晶所得到的淡黄色油，得到标题化合物(0.185g，从(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮的收率为：44％)。通过HPLC分析的结果，光学纯度为100％ e.e。
HPLC分析条件
柱：Chiralcel OD-H(由DAICEL CHEMICAL制备，4.6mm×250mm)，柱温度：30℃，流动相：10％异丙醇-正己烷(v/v)，检测波长：254nm，停留时间：(2R，3S)-化合物；14.7分钟，(2S，3R)-化合物；19.1分钟。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.64(3H，d，J＝6Hz)，3.19(1H，q，J＝6Hz)，4.43，4.88(每个1H，d，J＝15Hz)，6.70-6.80(2H，m)，6.90-7.04(1H，m)，7.81，7.96(每个1H，s)。
实施例5：(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮
(a)：(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮
除了用2，5-二氟溴苯(65g，0.34摩尔)代替2，4-二氟溴苯外，以与参考例1(b)相同的方式，得到(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮(61g，收率70％)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.09(t，J＝7Hz)，1.16(t，J＝7Hz)(合计3H)，1.30(d，J＝5Hz)，1.37(d，J＝5Hz)(合计3H)，1.42(d，J＝7Hz)，1.44(d，J＝7Hz)(合计3H)，3.45-3.65(2H，m)，4.76-4.85(1H，m)，4.91(q，J＝7Hz)，5.07(q，J＝7Hz)(合计1H)，7.08-7.17(1H，m)，7.19-7.26(1H，m)，7.50-7.59(1H，m)
(b)：(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮
在甲苯(140mL)/THF(203mL)的混和溶液中，溶解在实施例5(a)中得到的(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮，加入1，2-亚乙基二醇(35mL)和甲磺酸(0.07g)，在40至50℃搅拌混合物6.5小时。相继用盐水(两次)和纯水(三次)清洗反应物。浓缩有机层，在减压下蒸馏剩余物，得到标题化合物(30.3g，收率69％)，为淡黄色油。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.40(3H，d，J＝7Hz)，3.67(1H，d，J＝6Hz)，4.99-5.07(1H，m)，7.14-7.19(1H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.60-7.64(1H，m)
实施例6：(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇
在DMSO(174mL)/THF(73mL)的混和溶剂中，溶解三甲基氧代锍碘化物(44.6g，203毫摩尔)，且冷却到8至12℃。在8至15℃，滴加分散在液体石蜡(6.4g)中的氢化钠浆液(在油中60％分散体，6.4g，160毫摩尔)。氢气产生停止后，将混合物熟化1小时，且在同样的温度，5小时内滴加在DMSO(73mL)中的(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮(29.0g，156毫摩尔)溶液。通过HPLC分析证实反应完成后，向水(247mL)和甲苯(116mL)的混和溶液中滴加反应混合物，用盐酸中和，且用甲苯萃取。用水清洗萃取物两次，且蒸发溶剂。分离液体石蜡，得到淡黄色油(22.9g，非对映异构体混合物)。标题化合物与它的(2R，3S)非对映异构体的比例为20∶1(HPLC面积百分比)。在与实施例1相同的条件下进行HPLC分析(停留时间：(2R，3S)形式；12.6分钟，(2R，3R)形式；13.4分钟)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.17(3H，d，J＝7Hz)，1.79(1H，d，J＝8Hz)，2.80(1H，d，J＝5Hz)，3.30(1H，d，J＝5Hz)，4.14-4.20(1H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)
实施例7：(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-甲磺酰氧基丁烷
向在甲苯(129mL)中的实施例6中得到的(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇及其(2R，3S)非对映异构体(20∶1，22.9g，124毫摩尔)的混合物溶液中，加入三乙胺(13.4mL，133毫摩尔)，且冷却混合物到0至15℃。滴加甲磺酰氯(14.3g，125毫摩尔)，且搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入水(87mL)，进行分离。用水清洗得到的有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，得到为油的标题化合物(29.3g，收率92％)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.44(3H，d，J＝7Hz)，2.98(1H，d，J＝5Hz)，3.12(1H，s)，3.26(1H，d，J＝5Hz)，4.83(1H，q，J＝7Hz)，7.04-7.08(2H，m)，7.12-7.18(1H，m)
实施例8：(2R，3S)-2-(2’，5’-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷
在DMF(43mL)中，溶解在实施例7中得到的(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-甲磺酰氧基丁烷(29.3g，114毫摩尔)。向该溶液中，在约60℃滴加事先制备的1，2，4-三唑钠盐溶液，所述的1，2，4-三唑钠盐溶液是通过向DMF(43mL)中的1，2，4-三唑(11.8g，172毫摩尔)溶液小部分地加入氢化钠(在油中60％分散体，6.7g，167毫摩尔)而制备的，在同样的温度搅拌混合物2小时。用盐酸中和反应混合物，倾倒入7％的盐水中，用甲苯萃取三次。用稀盐酸和10％碳酸氢钠水溶液和水清洗甲苯层，且蒸发该溶剂。从甲苯(43mL)/庚烷(69mL)的混合溶剂中再结晶，得到纯的(2R，3S)-2-(2’，5’-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷(11.3g，收率43％，光学纯度：100％e.e.，熔点：69℃)。在与实施例4相同的条件下进行HPLC分析(停留时间：(2R，3S)形式；17.5分钟，(2S，3R)形式；23.5分钟)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)1.64(3H，d，J＝5Hz)，3.19(1H，q，J＝6Hz)，4.42(1H，d，J＝15Hz)，4.96(1H，d，J＝15Hz)，6.76-6.80(1H，m)，6.89-7.03(2H，m)，7.82(1H，s)，7.98(1H，s)
比较例1：(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁基-[3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基]醚
向二甲亚砜(40mL)加入氢化钠(在油中60％分散体，0.68g，17.0毫摩尔)，且在15至20°，小部分地加入三甲基氧代锍碘化物(3.91g，17.8毫摩尔)。在氢气产生停止后，滴加二甲亚砜中的(2R)-2’，4’-二氟-2-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基·乙基甲酮(4.0g，14.8毫摩尔)溶液(8mL)，且于室温搅拌混合物1小时。在反应完成之后，向水(120mL)中滴加反应混合物，用乙酸乙酯(120mL，80mL×2)萃取混合物三次。混和用乙酸乙酯萃取的层，用饱和盐水(40mL)清洗两次，用无水硫酸镁干燥。过滤后，浓缩滤出液(乙酸乙酯溶液)。将得到的浓缩物进行硅胶柱色谱(SiO2，50g)，用正庚烷-乙酸乙酯(10∶1)洗提。浓缩目标馏份，得到大部分是标题化合物和其非对映异构体：(2R，3S)-化合物的混合物，为淡黄色油(3.84g)。
通过与参考例1相同的方法除去得到的淡黄色油的保护基，和在与实施例1相同的HPLC条件下分析。结果，标题化合物及其非对映异构体：(2R，3S)-化合物的比率为4∶1。
如上述结果所示，未用三甲基氧代锍盐等保护的化合物(I)的反应令人惊讶地容易进行得到化合物(II)。当化合物是光学活性形式时，担心在此反应中的外消旋作用的诱导，但是在大多数情况下，未观察到外消旋作用。如比较例1和实施例1和2所示，与使用通过四氢吡喃基保护的化合物相比，使用化合物(I)导致显著提高的非对映选择性，此外，如实施例4中所示，由化合物(IV)可以有效地合成环氧三唑衍生物(V)，其是通过用羟基取代化合物(II)中的离去基而制备的。
工业适用性
根据本发明的制备方法，可以省略保护和脱保护步骤，可以显著提高非对映选择性。此外，通过用羟基取代化合物(II)中的离去基，因此通过工业方法，可以经济地和有效地制备具有高质量的环氧三唑衍生物(V)及其中间体。
本发明申请是基于日本专利申请Nos.2002-180610、2002-313317和2002-318833，其内容在此引入作为参考。

Claims (21)

1.一种式(II)化合物的制备方法：
Figure A038144500002C1
在式(II)中
Ar是任选被1至3个卤原子或三氟甲基所取代的苯基，和
R是氢原子或低级烷基，
该方法包含：在碱存在下，式(I)的化合物：
其中每个符号如上所定义，
与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应。
2.根据权利要求1的制备方法，其中Ar是一种选自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基团。
3、根据权利要求2的制备方法，其中R是甲基。
4.一种式(III)的化合物或其盐的制备方法：
在式(III)中
Ar是任选被1至3个卤原子或三氟甲基所取代的苯基，和
R是氢原子或低级烷基，
该方法包含：在碱存在下，式(I)的化合物：
其中每个符号如上所定义，
与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应，得到式(II)的化合物：
其中每个符号如上所定义。
5.根据权利要求4的制备方法，该方法还包含：在碱存在下，式(II)的化合物：
其中每个符号如权利要求3所定义，
与1，2，4-三唑反应。
6.根据权利要求4或5的制备方法，其中Ar是一种选自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基团。
7.根据权利要求6的制备方法，其中R是甲基。
8.一种制备式(IV)化合物的方法
Figure A038144500003C4
在式(IV)中
Ar是任选被1至3个卤原子或三氟甲基所取代的苯基，
R是氢原子或低级烷基，和
X是离去基团，
该方法包含：在碱存在下，式(I)的化合物：
其中每个符号如上所定义，
与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应，得到式(II)的化合物：
Figure A038144500004C2
其中每个符号如上所定义。
9.根据权利要求8的制备方法，该方法还包含：将式(II)的化合物转化为式(IV)的化合物：
其中每个符号如同权利要求6所定义。
10.根据权利要求8或9的制备方法，其中Ar是一种选自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基团。
11.根据权利要求10的制备方法，其中R是甲基。
12.一种式(V)的环氧三唑衍生物或其盐的制备方法：
在式(V)中
Ar是任选被1至3个卤原子或三氟甲基所取代的苯基，和
R是氢原子或低级烷基，
该方法包含：在碱存在下，式(I)的化合物：
其中每个符号如上所定义，
与三甲基氧代锍盐或三甲基锍盐反应，得到式(II)的化合物：
其中每个符号如上所定义。
13.根据权利要求12的制备方法，该方法还包含：将式(II)的化合物转化为式(IV)的化合物：
Figure A038144500005C3
其中X是离去基团，且其它符号如同权利要求9所定义，
且在碱存在下，式(IV)的化合物与1，2，4-三唑反应。
14.根据权利要求12或13的制备方法，其中Ar是一种选自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基中的基团。
15.根据权利要求14的制备方法，其中R是甲基。
16.根据权利要求3、7、11和15中任何一项的制备方法，其中式(I)的化合物是(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮，其是通过(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮的脱保护而得到的。
17.(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，4-二氟苯基)-1-丙酮。
18.(2R)-2-(1-乙氧基乙氧基)-1-(2，5-二氟苯基)-1-丙酮。
19.(2R)-2’，5’-二氟-2-羟基苯基·乙基甲酮。
20.(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-丁醇。
21.(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟苯基)-3，4-环氧-2-甲磺酰氧基丁烷。
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