KR20050019764A - 에폭시트리아졸 유도체 및 그에 대한 중간체를 제조하는방법 - Google Patents

에폭시트리아졸 유도체 및 그에 대한 중간체를 제조하는방법 Download PDF

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KR20050019764A
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Abstract

고품질의, 항진균제로 유용한 에폭시트리아졸 유도체 (V) 또는 그에 대한 중간체를 하기 산업적인 방법으로써 경제적이고도 효율적으로 생산할 수 있다. 하기 화학식 (I) 의 화합물을 염기의 존재하에서 트리메틸옥소술포늄염 등과 반응시켜 화학식 (II) 의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 화합물 (IV) 로 변환시킨 후, 상기 화합물 (IV) 를 염기의 존재하에서 1,2,4-트리아졸과 반응시킨다.
(식 중, Ar 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 트리플루오로메틸기로 임의 치환된 페닐기이고, R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, X 는 이탈기이다).

Description

에폭시트리아졸 유도체 및 그에 대한 중간체를 제조하는 방법 {PROCESSES FOR PRODUCING EPOXYTRIAZOLE DERIVATIVE AND INTERMEDIATE THEREFOR}
본 발명은 항진균제로 유용한 트리아졸 화합물에 대한 중간체, 특히 에폭시트리아졸 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 (VI) 으로 대표되는 에폭시트리아졸 유도체 (이하 에폭시트리아졸 유도체 (VI) 로도 언급됨) 는 JP-A-4-356471, JP-A-5-230038 등에 기술된 트리아졸 화합물 등의 항진균제에 대한 유용한 합성 중간체이다:
에폭시트리아졸 유도체 (VI) 의 제조 방법은, 예를 들어, Bulletin of the Chemical Society of Japan (Bull. Chem. Soc. Jpn), Vol. 67, 1427-1433 (1994), The Chemical Society of Japan, May 1994, vol. 67, No. 5, pp. 1427-1433, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), Vol. 43(3), 432-440 (1995), Pharmaceutical Society of Japan, vol. 43, No. 3, pp. 432-440 (1995) 등에 보고된 적이 있다. 이들 방법에 따르면, 하기 반응식에 나타난 바와 같이, 트리메틸옥소술포늄 할로겐화물을 사용하여, 히드록실기가 테트라히드로피라닐기 등의 보호기로 보호되어 있는 상기 화학식 (VII) 의 화합물 (이하 화합물 (VII) 로도 언급됨) 의 에폭시화를 수행한다.
통상적인 방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화합물 (VII) 는, 상기 화학식 (VII) 의 테트라히드로피라닐기가 히드록실기로 치환되어 있던 화합물 (화합물 (VII) 의 탈보호화 화합물로도 언급될 것임) 의 히드록실기를 테트라히드로피라닐기로 보호함으로써 제조할 수 있다. 그러나, 보호기를 도입할 경우 상기 화합물 (VII) 의 탈보호화 화합물에 비례하여 등몰 (equimolar) 의 테트라히드로피라닐 유도체 등이 필요하기 때문에 이는 경제적이지 않다. 덧붙여, 보호기의 도입은 탈보호 단계를 필요로하므로, 반응단계의 수 등을 증가시킨다. 게다가, 보호기의 도입은 비효율을 초래한다. 따라서, 이 방법은 산업적으로 이롭지 않다. 나아가, 통상의 방법에 따르면, 부분입체이성질의 관계에 있으며 항진균제인 트리아졸 화합물에 대한 중간체로 사용될 수 없는 입체이성질체들이 약 20 % 정도로 부차적으로 생성된다. 화합물 (VII) 의 탈보호화 화합물인 α-히드록시-케톤 유도체는 화학적으로 불안정하며, 상기 언급한 히드록실기의 보호 없이 에폭시화하는 것은 어려운 것으로 고려되어 왔다.
따라서, 본 발명의 목적은 에폭시트리아졸 유도체 (VI) 등의 하기 언급되는 에폭시트리아졸 유도체 (V) 또는 그에 대한 중간체를 산업적인 방법으로써 고품질로 경제적이고도 효율적으로 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들이 예의 연구한 결과로서, 본 발명자들은, 어려울 것으로 예상되었던 상기 언급한 에폭시화가 예기치 않게도 상기 화합물 (VII) 의 탈보호화 화합물을 보호화하지 않고도 진행됨을 발견하였다. 나아가, 본 발명자들은, 부분입체선택성 (diastereoselectivity) 이 놀랍게 향상될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
1. 화학식 (I) 의 화합물
(식 중,
Ar 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 트리플루오로메틸기로 임의 치환된 페닐기이고,
R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다) (이하 화합물 (I) 로도 언급될 것임) 을 염기의 존재하에서 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (II) 의 화합물 (이하 화합물 (II) 로도 언급될 것임) 의 제조방법:
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
2. 상기 언급한 1 에 있어서, Ar 이 2,4-디플루오로페닐기 및 2,5-디플루오로페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조방법.
3. 상기 언급한 2 에 있어서, R 이 메틸기인 제조방법.
4. 화합물 (I) 을 염기의 존재하에서 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응시켜 화합물 (II) 를 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (III) 의 화합물 (이하 화합물 (III) 로도 언급될 것임) 또는 이의 염의 제조방법:
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
5. 상기 언급한 4 에 있어서, 상기 화합물 (II) 를 염기의 존재하에서 1,2,4-트리아졸과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
6. 상기 언급한 4 또는 5 에 있어서, Ar 은 2,4-디플루오로페닐기 및 2,5-디플루오로페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조방법.
7. 상기 언급한 6 에 있어서, R 이 메틸기인 제조방법.
8. 화합물 (I) 을 염기의 존재하에서 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응시켜 화합물 (II) 를 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IV) 의 화합물 (이하 화합물 (IV) 로도 언급될 것임) 의 제조방법:
(식 중, X 는 이탈기이며, 나머지 기호들은 상기 정의한 바와 같다).
9. 상기 언급한 8 에 있어서, 상기 화합물 (II) 를 화합물 (IV) 로 변환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
10. 상기 언급한 8 또는 9 에 있어서, Ar 은 2,4-디플루오로페닐기 및 2,5-디플루오로페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조방법.
11. 상기 언급한 10 에 있어서, R 이 메틸기인 제조방법.
12. 화합물 (I) 을 염기의 존재하에서 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응시켜 화합물 (II) 를 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (V) 의 에폭시트리아졸 유도체 (이하 에폭시트리아졸 유도체 (V) 로도 언급될 것임) 또는 이의 염의 제조방법:
(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다).
13. 상기 언급한 12 에 있어서, 상기 화합물 (II) 를 화합물 (IV) 로 변환시키고 그 후 상기 화합물 (IV) 를 염기의 존재하에서 1,2,4-트리아졸과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
14. 상기 언급한 12 또는 13 에 있어서, Ar 은 2,4-디플루오로페닐기 및 2,5-디플루오로페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조방법.
15. 상기 언급한 14 에 있어서, R 이 메틸기인 제조방법.
16. 상기 언급한 3, 7, 11 및 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로파논의 탈보호화로 수득된 (2R)-2′,4′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논인 제조방법.
17. (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로파논.
18. (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로파논.
19. (2R)-2′,5′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논.
20. (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부탄올.
21. (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-메탄술포닐옥시부탄.
발명을 수행하는 구현예
본 발며은 하기에서 상세히 설명된다.
각 기호의 정의는 하기에서 설명된다.
본 발명에서 알킬은 접두사 (예컨대, 이소, 네오, sec-, tert- 등) 가 없을 경우 선형이다. 간단히 말해, 예를 들어, "프로필"은 선형 프로필을 의미한다.
"1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 트리플루오로메틸기로 임의 치환된 페닐기"의 "할로겐 원자"의 예로서, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이 있으며, 바람직하게는 불소 원자이다.
상기 "1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 트리플루오로메틸기로 임의 치환된 페닐기"의 예로서는 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-브로모페닐기, 4-요오도페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2,6-디플루오로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2,6-디클로로페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,4,6-트리플루오로페닐기, 2-트리플루오로메틸페닐기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-트리플루오로메틸페닐기 등이 있으며, 2,4-디플루오로페닐기 또는 2,5-디플루오로페닐기가 바람직하다.
"저급 알킬기"는 바람직하게는 탄소수 1 내지 12 의, 좀 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 선형 또는 분지형 사슬 알킬기를 의미한다. 이들의 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 있으며, 메틸이 바람직하다.
"트리메틸옥소술포늄염"의 예로서는 염화 트리메틸옥소술포늄, 브롬화 트리메틸옥소술포늄, 요오드화 트리메틸옥소술포늄, 트리메틸옥소술포늄 메틸술페이트 등이 있다. 입수가능성의 용이성에서 볼 때, 브롬화 트리메틸옥소술포늄 및 요오드화 트리메틸옥소술포늄이 바람직하다.
"트리메틸술포늄염"에는 염화 트리메틸술포늄, 브롬화 트리메틸술포늄, 요오드화 트리메틸술포늄, 트리메틸술포늄 메틸술페이트 등이 있다. 입수가능성의 용이성에서 볼 때, 브롬화 트리메틸술포늄 및 요오드화 트리메틸술포늄이 바람직하다.
"이탈 치환기 (leaving substituent) " 및 "이탈기" 는 동일하고, 예를 들어, -OSO2R1 (R1 은 임의 치환된 저급 알킬기 또는 임의 치환된 페닐기임) 등이 언급되는데, -OSO2CH3 가 바람직하다.
R1 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 저급 알킬기" 중 "저급 알킬기"는 상기 언급한 "저급 알킬기"에 대하여 정의한 바와 같다.
R1 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 저급 알킬기"에 대한 치환기의 예로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등이 있으며, 불소 원자가 바람직하다.
R1 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 저급 알킬기"의 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등이 있으며, 메틸 및 트리플루오로메틸이 바람직하다.
R1 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 페닐기"의 치환기의 예로서는 저급 알킬기 및 할로겐 원자 등이 있으며, 이때 "저급 알킬기" 및 "할로겐 원자"는 상기 언급한 "저급 알킬기" 및 "할로겐 원자"에 대하여 정의된 바와 같고, 바람직하게는 메틸이다.
R1 에 대한 상기 언급한 "임의 치환된 페닐기"의 예로서는, 페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 4-에틸페닐기, 4-프로필페닐기, 4-이소프로필페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-브로모페닐기 등이 있으며, 4-메틸페닐기가 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I) 내지 화합물 (IV) 및 에폭시트리아졸 유도체 (V) 에서, Ar 은 특히 바람직하게는 2,4-디플루오로페닐기 또는 2,5-디플루오로페닐기이고, R 은 특히 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명의 화합물 (I) 내지 화합물 (IV) 및 에폭시트리아졸 유도체 (V) 는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으며, 본 발명의 화합물 (I) 내지 화합물 (IV) 및 에폭시트리아졸 유도체 (V) 는 상상할 수 있는 모든 광학 활성 형태 및 이들의 혼합물 (예컨대, 라세미체, 거울상이성질체 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 등) 을 모두 포함한다. 바람직한 형태 화합물 (I) 내지 (IV) 는 각각 하기 식의 화합물들이다:
(식 중, 각 기호는 상기 언급한 1 및 6 에 대하여 정의된 바와 같다).
상기 화합물 (III) 및 에폭시트리아졸 유도체 (V) 는 1,2,4-트리아졸 고리를 가지며, 염의 형태를 취할 수 있다. 화합물 (III) 및 에폭시트리아졸 유도체 (V) 의 염으로는, 예를 들어, 무기산 (예컨대, 염산, 황산, 질산, 인산 등), 유기산 (예컨대, 아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산 등) 등이 있다.
본 발명의 제조방법은 요약된 형태로 하기 반응식으로 나타난다:
(식 중, 각 기호는 상기 언급한 1 및 6 에 대하여 정의된 바와 같다).
1. 화합물 (II) 의 제조방법 (단계 A)
상기 화합물 (II) 는, 예를 들어, 화합물 (I) 을 염기의 존재하에서 용매 중의 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응시켜 수득할 수 있다. 상기 시약들의 첨가 순서는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염 및 염기를 용매에 첨가하고 그 후 화합물 (I) 을 첨가할 수 있거나; 또는 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염의 용액을 용매에 첨가하고, 그 후 염기를 그에 첨가하여 반응시키고, 수득된 용액을 용매 중의 화합물 (I) 의 용액에 첨가할 수 있다.
단계 A 에서 사용되는 염기는 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응하여 황 일리드 (sulfur ylide) 를 생성하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 예로서 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 알칼리 금속 수소화물; n-부틸리튬, 메틸리튬, n-헥실리튬 등의 알킬-알칼리 금속; 소듐아미드, 칼륨아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 (disilazide) 등의 알칼리 금속 아미드; 칼륨 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드 등이 있으며, 수소화나트륨이 바람직하다. 수소화나트륨은 유동 파라핀 등의 광유 중에 분산되어 적가될 수 있다.
단계 A 에서 사용되는 염기의 양은, 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염 1 ㏖에 대하여 일반적으로 0.25 ㏖ 내지 1.1 ㏖, 바람직하게는 0.5 ㏖ 내지 1.0 ㏖, 좀 더 바람직하게는 0.6 ㏖ 내지 0.9 ㏖이다. 단계 A 에서 사용되는 염기의 양이 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염 1 ㏖에 대하여 0.25 ㏖ 미만인 경우, 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염은 필요 이상으로 남게 되며, 이는 경제적으로 이롭지 않고, 바람직하지 않게 부반응을 초래한다. 사용되는 염기의 양이 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염 1 ㏖에 대하여 1.1 ㏖을 초과할 경우, 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응하지 않은 염기가 과량으로 남게 되는데, 이는 경제적으로 이롭지 않으며 수율 및 품질을 저하시킬 수 있는 부반응 (주로 이성질화) 을 초래한다.
단계 A 에서 사용되는 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염의 양은 화합물 (I) 1 ㏖에 대하여 일반적으로 0.8 ㏖ 내지 5.0 ㏖, 바람직하게는 1.0 ㏖ 내지 3.0 ㏖, 좀 더 바람직하게는 1.1 ㏖ 내지 2.5 ㏖이다. 단계 A 에서 사용되는 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염의 양이 화합물 (I) 1 ㏖에 대하여 0.8 ㏖ 미만인 경우, 화합물 (I) 이 부분적으로 반응하지 않고 남아있게 되어 수율을 저하시킬 가능성이 있다. 사용되는 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염의 양이 화합물 (I) 1 ㏖에 대하여 5.0 ㏖을 초과할 경우, 사용되는 양에 상응하는 효과를 얻을 수 없으며, 이는 경제적으로 이롭지 않다.
단계 A 에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것인 한 임의의 것일 수 있다. 이들의 예로서, 테트라히드로푸란 (THF), 메틸 tert-부틸에테르, 1,4-디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르 (디글리메), 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 1,3-디옥소란, 2-메틸테트라히드로푸란 등의 에테르; N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세타미드 (DMAc), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 술포란, N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 헥사메틸 포스포라미드 (HMPA), 니트로벤젠, 이황화탄소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 비양성자성 (aprotic) 극성 용매; 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 모노클로로벤젠, 1,2- 디클로로벤젠, 2-클로로톨루엔, 3-클로로톨루엔, 4-클로로톨루엔, 2-클로로-m-자일렌, 2-클로로-p-자일렌, 4-클로로-o-자일렌, 2,3-디클로로톨루엔, 2,4-디클로로톨루엔, 2,5-디클로로톨루엔, 2,6-디클로로톨루엔, 3,4-디클로로톨루엔, 모노플루오로벤젠 등의 할로겐화 용매; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소; 및 이와 유사한 것, 및 이들의 혼합 용매가 있다. 혼합 용매를 사용할 경우, 용매들을 통상적으로 공지된 방법으로 임의적 비율로 혼합할 수 있다.
사용되는 용매의 양은 화합물 (I) 1 ㎏ 에 대하여 일반적으로 1 L 내지 50 L, 바람직하게는 4 L 내지 30 L, 좀 더 바람직하게는 5 L 내지 25 L 이다.
단계 A 에서의 반응 온도는 사용되는 시약 등에 좌우되는 한편, 단계 A 의 반응은 일반적으로 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 8 시간동안, 일반적으로 -40 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃, 좀 더 바람직하게는 -10 ℃ 내지 40 ℃ 로 진행된다.
단계 A 에서 수득되는 화합물 (II) 는 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 물에 부어 분할되게 하고, 유기층을 세정 및 여과한 후, 수득한 여과액을 세정, 건조 및 감압하에 농축하여 화합물 (II) 를 분리한다. 분리 후, 예를 들어, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 상기 화합물 (II) 를 정제하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 A 에서 수득되는 화합물 (II) 중 하나인 (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부탄올은 신규한 화합물이며, 화합물 (I) 로서 (2R)-2′,5′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논을 사용하여 제조할 수 있다.
단계 A 에서 출발물질인 상기 화합물 (I) 은 Bull. Chem. Soc. Jpn, Vol. 60, 1027-1036 (1987) 등에 기술된 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들어, Ar 이 2,4-디플루오로페닐기이고 R 이 메틸인 화합물 (I) 은 Bull. Chem. Soc. Jpn, Vol. 67, 1427-1433 (1994) 에 개시된 화합물 (VII) 의 테트라히드로피라닐옥시기를 공지의 방법으로 탈보호화하여 수득할 수 있다. 광학적으로 활성인 화합물 (I) 은 Chem. Pharm. Bull., Vol. 41(6), 1035-1042 (1993) 에 개시된 광학적으로 활성인 화합물 (VII) 을 동일한 방식으로 탈보호화하거나 또는 Tetrahedron Letters, 37, 8117-8120 (1996) 에 기술된 방법에 의하여 수득할 수 있다. 광학적으로 활성인 화합물 (I) 을 사용하여, 화합물 (II) 의 광학 활성 형태를 수득할 수 있다.
화합물 (I) 중의 하나인 (2R)-2′,4′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논은 (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로파논을 탈보호화하여 제조할 수 있다. (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로파논은 신규한 화합물이며, 하기 참조 실시예 1 에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 즉, (R)-알킬 락테이트를 디알킬아민과 반응시켜 (R)-디알킬 락타미드를 수득하고, 이를 에틸 비닐 에테르와 반응시켜 히드록실기를 1-에톡시에틸기로 보호하고, 그 후, 2,4-디플루오로페닐마그네슘 할로겐화물과 반응시킨다.
다른 화합물 (I) 인 (2R)-2′,5′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논은 (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로파논을 탈보호화하여 제조할 수 있다. (2R)-2′,5′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논 및 (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로파논은 신규한 화합물들이며, 2,4-디플루오로페닐마그네슘 할로겐화물 대신 2,5-디플루오로페닐마그네슘 할로겐화물을 사용하여 상기와 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
2. 화합물 (III) 의 제조방법 (단계 B)
상기 화합물 (III) 은, 예를 들어, 화합물 (II) 를 염기의 존재하에서 용매 중의 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 수득할 수 있다. 시약들의 첨가 순서는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 1,2,4-트리아졸과 염기를 용매에 첨가하고 그 후 화합물 (II) 를 첨가할 수 있으며; 또는 1,2,4-트리아졸을 용매에 첨가하고 염기를 첨가하여 반응시킨 후, 상기 용액을 용매 중의 화합물 (II) 의 용액에 첨가할 수 있다.
단계 B 에서 사용되는 염기는 이것이 1,2,4-트리아졸과 함께 안정한 염을 형성하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 예로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산 세슘 등의 알칼리 금속 카르보네이트; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 알칼리 금속 수소화물; n-부틸리튬, 메틸리튬, n-헥실리튬 등의 알킬-알칼리 금속; 소듐아미드, 칼륨아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등의 알칼리 금속 아미드; 칼륨 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 칼륨 메톡시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 칼륨 에톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 3차 아민 등이 있으며, 수소화나트륨 및 탄산칼륨이 바람직하다. 수소화나트륨은 유동 파라핀 등의 광유 중에 분산되어 적가될 수 있다.
단계 B 에서 사용되는 염기의 양은 1,2,4-트리아졸 1 ㏖에 대하여 일반적으로 0.3 ㏖ 내지 1.3 ㏖, 바람직하게는 0.5 ㏖ 내지 1.1 ㏖, 좀 더 바람직하게는 0.8 ㏖ 내지 1.0 ㏖이다. 단계 B 에서 사용되는 염기의 양이 1,2,4-트리아졸 1 ㏖에 대하여 0.3 ㏖ 미만인 것은 바람직하지 않은데, 이는 1,2,4-트리아졸이 필요이상으로 남게 되어 경제적으로 이롭지 않으며, 반응 후에 남아있는 1,2,4-트리아졸은 분리해내야 하기 때문이다. 사용되는 염기의 양이 1,2,4-트리아졸 1 ㏖에 대하여 1.3 ㏖을 초과할 경우, 1,2,4-트리아졸과 반응하지 않은 염기가 과량으로 남아있게 되고, 이는 경제적으로 이롭지 않으며, 가능하게는 수율 및 품질을 저하시키는 부반응을 초래한다.
단계 B 에서 사용되는 1,2,4-트리아졸의 양은 화합물 (II) 1 ㏖에 대하여 일반적으로 0.8 ㏖ 내지 5.0 ㏖, 바람직하게는 1.0 ㏖ 내지 3.0 ㏖, 좀 더 바람직하게는 1.1 ㏖ 내지 2.0 ㏖이다. 단계 B 에서 사용되는 1,2,4-트리아졸의 양이 화합물 (II) 1 ㏖에 대하여 0.8 ㏖ 미만인 경우, 화합물 (II) 가 부분적으로 반응하지 않고 남아있게 되어 가능하게는 수율을 저하시킨다. 화합물 (II) 1 ㏖에 대하여 5.0 ㏖을 초과하는 양의 1,2,4-트리아졸을 사용하는 것은 바람직하지 않은데, 이는 상기 반응에 포함되지 않은 1,2,4-트리아졸이 과량으로 남게 되고, 이는 경제적으로 이롭지 않으며, 반응 후에 남아있는 1,2,4-트리아졸은 분리해내야 하기 때문이다.
단계 B 에서 반응을 촉진시키기 위하여, 예를 들어, 테트라알킬 암모늄염 (예컨대, 옥타데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 술페이트, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (iodide), 테트라부틸 암모늄 클로라이드 등), 트리알킬 벤질 암모늄염 (예컨대, 벤질 트리메틸 암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드 등); 등의 상이동 촉매를 첨가할 수 있다.
단계 B 에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것인 한 임의의 것일 수 있다. 이들의 예로서, THF, 메틸 tert-부틸에테르, 1,4-디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르 (디글리메), 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 1,3-디옥소란, 2-메틸테트라히드로푸란 등의 에테르; DMF, DMAc, DMSO, 술포란, NMP, DMI, HMPA, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 시클로헥사논, 3-펜타논, 니트로벤젠, 이황화탄소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 비양성자성 극성 용매; 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 모노클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 2-클로로톨루엔, 3-클로로톨루엔, 4-클로로톨루엔, 2-클로로-m-자일렌, 2-클로로-p-자일렌, 4-클로로-o-자일렌, 2,3-디클로로톨루엔, 2,4-디클로로톨루엔, 2,5-디클로로톨루엔, 2,6-디클로로톨루엔, 3,4-디클로로톨루엔, 모노플루오로벤젠 등의 할로겐화 용매; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소; 및 이와 유사한 것, 및 이들의 혼합 용매가 있다. 혼합 용매를 사용할 경우, 용매들을 통상적으로 공지된 방법으로 임의적 비율로 혼합할 수 있다.
사용되는 용매의 양은 화합물 (II) 1 ㎏ 에 대하여 일반적으로 1 L 내지 50 L, 바람직하게는 3 L 내지 30 L, 좀 더 바람직하게는 5 L 내지 25 L 이다.
단계 B 에서의 반응 온도는 사용되는 시약 등에 좌우되는 한편, 단계 B 의 반응은 일반적으로 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간동안, 일반적으로 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃, 좀 더 바람직하게는 20 ℃ 내지 90 ℃ 로 진행된다.
단계 B 에서 수득되는 화합물 (III) 는 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 물에 부어 분할되게 하고, 유기층을 세정 및 여과한 후, 수득한 여과액을 세정, 건조 및 감압하에 농축하여 화합물 (III) 를 분리한다. 분리 후, 예를 들어, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 상기 화합물 (III) 를 정제하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
공지의 방법, 예를 들어 Bull. Chem. Soc. Jpn, vol. 67, 1427-1433 (1994) 에 기술된 방법으로, 화합물 (III) 로부터 에폭시트리아졸 유도체 (V) 를 이끌어낼 수 있다.
3. 화합물 (IV) 의 제조방법 (단계 C)
상기 화합물 (IV) 는, 예를 들어, 술폰산 에스테르 (-OSO2R1) 내로 화합물 (II) 의 히드록실기를 도입함으로써 제조할 수 있다.
단계 C 에서, 술폰산 에스테르 내로 화합물 (II) 의 히드록실기를 이끌어내는 방법은, 예를 들어, 화합물 (II) 를 염기의 존재하에서 용매 중의 하기 식: YSO2R1 (XI) 의 술포닐 할로겐화물 (식 중, Y 는 염소 원자 또는 브롬 원자이고 R1 은 상기 정의된 바와 같음) (이하 술포닐 할로겐화물 (XI) 로도 언급될 것임), 또는 하기 식: -O(SO2R1)2 (XII) 의 무수 술폰산 (식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같음) (이하 무수 술폰산 (XII) 으로도 언급될 것임) 과 반응시키는 단계를 포함하는 방법일 수 있다. 시약들의 첨가 순서는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 화합물 (II) 와 염기를 용매에 첨가하고, 그 후 술포닐 할로겐화물 (XI) 또는 무수 술폰산 (XII) (이하 술포닐 할로겐화물 등으로도 언급될 것인데, 이때 이들은 특별히 구분되지는 않음) 을 첨가할 수 있으며; 또는, 화합물 (II), 술포닐 할로겐화물 등을 용매에 첨가하고, 그 후 염기를 첨가할 수 있다.
단계 C 에서 사용되는 염기는, 예를 들어, 지방족 3차 아민 (예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등), 방향족 아민 (예컨대, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등) 또는 알칼리 금속 카르보네이트 (예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 염기성 이온교환수지 (예컨대, amberlight IRA-67, amberlight IRA-900 등) 등이다. 바람직한 것은 트리에틸아민 또는 탄산나트륨이며, 가장 바람직한 것은 트리에틸아민이다.
단계 C 에서 사용되는 염기의 양은 술포닐 할로겐화물 등의 1 ㏖에 대하여 일반적으로 0.8 ㏖ 내지 3.0 ㏖, 바람직하게는 1.0 ㏖ 내지 2.0 ㏖, 좀 더 바람직하게는 1.0 ㏖ 내지 1.5 ㏖이다. 단계 C 에서 사용되는 염기의 양이 술포닐 할로겐화물 등의 1 ㏖에 대하여 0.8 ㏖ 미만인 경우, 생성된 산을 포착할 수 없고 부반응이 일어난다. 덧붙여, 반응 속도가 바람직하지 않게도 느려지는 경향이 있다. 사용되는 염기의 양이 술포닐 할로겐화물 등의 1 ㏖에 대하여 3.0 ㏖을 초과하는 경우, 사용된 양에 상응하는 효과를 수득할 수 없으며, 이는 경제적으로 이롭지 않다.
단계 C 에서 사용되는 술포닐 할로겐화물 등의 양은, 화합물 (II) 1 ㏖에 대하여 일반적으로 0.8 ㏖ 내지 3.0 ㏖, 바람직하게는 1.0 ㏖ 내지 2.0 ㏖, 좀 더 바람직하게는 1.0 ㏖ 내지 1.5 ㏖이다. 단계 C 에서 사용되는 술포닐 할로겐화물 등의 양이 화합물 (II) 1 ㏖에 대하여 0.8 ㏖ 미만인 경우, 화합물 (II) 가 부분적으로 반응하지 않고 남아있게 되어 가능하게는 수율을 저하시킨다. 화합물 (II) 1 ㏖에 대하여 사용되는 술포닐 할로겐화물 등의 양이 3.0 ㏖을 초과하는 경우, 상기 반응에 포함되지 않은 술포닐 할로겐화물 등이 과량으로 남게 되고, 이는 경제적으로 이롭지 않으며, 바람직하지 않게도 부반응을 초래한다.
단계 C 에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것인 한 임의의 것일 수 있다. 이들의 예로서, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 모노클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 2-클로로톨루엔, 3-클로로톨루엔, 4-클로로톨루엔, 2-클로로-m-자일렌, 2-클로로-p-자일렌, 4-클로로-o-자일렌, 2,3-디클로로톨루엔, 2,4-디클로로톨루엔, 2,5-디클로로톨루엔, 2,6-디클로로톨루엔, 3,4-디클로로톨루엔, 모노플루오로벤젠, 니트로벤젠, 이황화탄소, 톨루엔, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 메틸 tert-부틸에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,3-디옥소란, 1,4-디옥산 등이 있으며, 톨루엔이 바람직하다. 덧붙여, 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 혼합 용매를 사용할 경우, 용매들을 통상적으로 공지된 방법으로 임의적 비율로 혼합할 수 있다.
사용되는 용매의 양은 화합물 (II) 1 ㎏ 에 대하여 일반적으로 1 L 내지 50 L, 바람직하게는 4 L 내지 30 L, 좀 더 바람직하게는 5 L 내지 25 L 이다.
단계 C 에서의 반응 온도는 사용되는 시약 등에 좌우되는 한편, 단계 C 의 반응은 일반적으로 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간동안, 일반적으로 -30 ℃ 내지 80 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 60 ℃, 좀 더 바람직하게는 -5 ℃ 내지 30 ℃ 로 진행된다.
단계 C 에서 수득되는 화합물 (IV) 는 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 물에 부어 분할되게 하고, 유기층을 세정 및 여과한 후, 수득한 여과액을 세정, 건조 및 감압하에 농축하여 화합물 (IV) 를 분리한다. 분리 후, 예를 들어, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 상기 화합물 (IV) 를 정제하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
단계 C 에서 수득되는 화합물 (IV) 중 하나인 (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-메탄술포닐옥시부탄은 신규한 화합물이며, (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부탄올을 화합물 (II) 로 사용하여 제조할 수 있다.
단계 B 및 단계 C 에서 출발물질인 화합물 (II) 로는, 상기 언급한 단계 A 에서 수득되는 것을 사용할 수 있다. 상기 언급한 단계 A 의 출발물질로서 광학적으로 활성인 화합물 (I) 를 사용하여, 광학적으로 활성인 화합물 (II) 를 수득할 수 있다. 단계 B 또는 단계 C 에서, 광학 활성 화합물 (II) 를 사용하여 광학 활성 화합물 (III) 또는 광학 활성 화합물 (IV) 을 수득할 수 있다.
4. 에폭시트리아졸 유도체 (V) 의 제조방법 (단계 D)
상기 에폭시트리아졸 유도체 (V) 는, 예를 들어, 염기의 존재하에서 화합물 (IV) 를 용매 중의 1,2,4-트리아졸과 반응시켜 수득할 수 있다. 시약들의 첨가 순서는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 1,2,4-트리아졸과 염기를 용매에 첨가하고 그 후 화합물 (IV) 를 첨가할 수 있으며; 또는 1,2,4-트리아졸을 용매에 첨가하고 염기를 첨가하여 반응시킨 후, 수득한 용액을 용매 중의 화합물 (IV) 의 용액에 첨가할 수 있다.
단계 D 에서 사용되는 염기는 이것이 1,2,4-트리아졸과 함께 안정한 염을 형성하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 예로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물; 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산 세슘 등의 알칼리 금속 카르보네이트; 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리튬 등의 알칼리 금속 수소화물; n-부틸리튬, 메틸리튬, n-헥실리튬 등의 알킬-알칼리 금속; 소듐아미드, 칼륨아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸 디실라지드 등의 알칼리 금속 아미드; 칼륨 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 칼륨 메톡시드, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 칼륨 에톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 등이 있으며, 수소화나트륨, 탄산칼륨 및 소듐 메톡시드가 바람직하다. 수소화나트륨은 유동 파라핀 등의 광유 중에 분산되어 적가될 수 있다.
단계 D 에서 사용되는 염기의 양은 1,2,4-트리아졸 1 ㏖에 대하여 일반적으로 0.3 ㏖ 내지 1.3 ㏖, 바람직하게는 0.5 ㏖ 내지 1.1 ㏖, 좀 더 바람직하게는 0.8 ㏖ 내지 1.0 ㏖이다. 단계 D 에서 사용되는 염기의 양이 1,2,4-트리아졸 1 ㏖에 대하여 0.3 ㏖ 미만인 것은 바람직하지 않은데, 이는 1,2,4-트리아졸이 필요이상으로 남게 되어 경제적으로 이롭지 않으며, 반응 후에 남아있는 1,2,4-트리아졸은 분리해내야 하기 때문이다. 단계 D 에서 사용되는 염기의 양이 1,2,4-트리아졸 1 ㏖에 대하여 1.3 ㏖을 초과하는 경우, 1,2,4-트리아졸과 반응하지 않은 염기가 과량으로 남아있게 되고, 이는 경제적으로 이롭지 않으며, 가능하게는 수율 및 품질을 저하시키는 부반응을 초래한다.
단계 D 에서 사용되는 1,2,4-트리아졸의 양은 화합물 (IV) 1 ㏖에 대하여 일반적으로 0.8 ㏖ 내지 5.0 ㏖, 바람직하게는 1.0 ㏖ 내지 3.0 ㏖, 좀 더 바람직하게는 1.1 ㏖ 내지 2.0 ㏖이다. 단계 D 에서 사용되는 1,2,4-트리아졸의 양이 화합물 (IV) 1 ㏖에 대하여 0.8 ㏖ 미만인 경우, 화합물 (IV) 가 부분적으로 반응하지 않고 남아있게 되어 가능하게는 수율을 저하시킨다. 화합물 (IV) 1 ㏖에 대하여 5.0 ㏖을 초과하는 양의 1,2,4-트리아졸을 사용하는 것은 바람직하지 않은데, 이는 상기 반응에 포함되지 않은 1,2,4-트리아졸이 과량으로 남게 되고, 이는 경제적으로 이롭지 않으며, 반응 후에 남아있는 1,2,4-트리아졸은 분리해내야 하기 때문이다.
단계 D 에서 반응을 촉진시키기 위하여, 예를 들어, 테트라알킬 암모늄염 (예컨대, 옥타데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 술페이트, 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 요오다이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드 등), 트리알킬 벤질 암모늄염 (예컨대, 벤질 트리메틸 암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸 암모늄 클로라이드, 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드 등); 등의 상이동 촉매를 첨가할 수 있다.
단계 D 에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것인 한 임의의 것일 수 있다. 이들의 예로서, THF, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,4-디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글리메), 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 1,3-디옥소란, 2-메틸테트라히드로푸란 등의 에테르; DMF, DMAc, DMSO, 술포란, NMP, DMI, HMPA, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 시클로헥사논, 3-펜타논, 니트로벤젠, 이황화탄소, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 비양성자성 극성 용매; 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 모노클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 2-클로로톨루엔, 3-클로로톨루엔, 4-클로로톨루엔, 2-클로로-m-자일렌, 2-클로로-p-자일렌, 4-클로로-o-자일렌, 2,3-디클로로톨루엔, 2,4-디클로로톨루엔, 2,5-디클로로톨루엔, 2,6-디클로로톨루엔, 3,4-디클로로톨루엔, 모노플루오로벤젠 등의 할로겐화 용매; 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소; 등이 있으며, 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다. 혼합 용매를 사용할 경우, 용매들을 통상적으로 공지된 방법으로 임의적 비율로 혼합할 수 있다.
사용되는 용매의 양은 화합물 (IV) 1 ㎏ 에 대하여 일반적으로 1 L 내지 50 L, 바람직하게는 3 L 내지 30 L, 좀 더 바람직하게는 5 L 내지 25 L 이다.
단계 D 에서의 반응 온도는 사용되는 시약 등에 좌우되는 한편, 단계 D 의 반응은 일반적으로 0.5 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간동안, 일반적으로 -20 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃, 좀 더 바람직하게는 20 ℃ 내지 90 ℃ 로 진행된다.
단계 D 에서 수득되는 에폭시트리아졸 유도체 (V) 는 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물을 물에 부어 분할되게 하고, 유기층을 세정 및 여과한 후, 수득한 여과액을 세정, 건조 및 감압하에 농축하여 에폭시트리아졸 유도체 (V) 를 분리한다. 분리 후, 예를 들어, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 재결정화하여 정제한다. 상기 에폭시트리아졸 유도체 (V) 를 정제하지 않고 목적 약학 제품 화합물을 유도하는 반응에 사용할 수 있다.
단계 D 에서 출발물질인 화합물 (IV) 로는, 상기 언급한 단계 C 에서 수득되는 것을 사용할 수 있다. 상기 언급한 단계 C 의 출발물질로서 광학적으로 활성인 화합물 (II) 를 사용하여, 광학적으로 활성인 화합물 (IV) 를 수득할 수 있다. 단계 D 에서, 광학 활성 화합물 (IV) 를 사용하여 광학 활성 에폭시트리아졸 유도체 (V) 를 수득할 수 있다.
상기 에폭시트리아졸 유도체 (V) 를, 예를 들어 JP-A-4-356471, JP-A-5-230038 등에 기술된 방법에 따라, 항진균제로 유용한 트리아졸 화합물로 유도할 수 있다.
본 발명은 하기에서 실시예 및 참조 실시예로써 좀 더 상세히 기술되는데, 이들은 제한적인 것으로서 해석되어서는 안된다.
참조 실시예 1: (2R)-2′,4′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논.
(a): (2R)-N,N-디메틸-2-O-(1-에톡시에틸)락타미드
N,N-디메틸아민 (405.7 g, 9.0 ㏖) 을 0 내지 15 ℃ 에서 메탄올 (234 ㎖) 중의 (D)-메틸 락테이트 (469 g, 4.5 ㏖) 용액에 발포시키고, 상기 용액을 24 시간동안 60 내지 65 ℃ 에서 밀봉 용기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 (D)-N,N-디메틸 락타미드 (525 g) 를 수득하였다. 수득한 (D)-N,N-디메틸 락타미드 일부 (109 g, 0.93 ㏖) 의 THF (97 ㎖) 중의 용액에 15 내지 20 ℃ 에서 메탄술폰산 (0.9 g, 9.4 mmol) 및 에틸 비닐에테르 (74 g, 1.03 ㏖) 를 연속적으로 적가하고, 혼합물을 5 시간동안 교반하여 THF 중의 (2R)-N,N-디메틸-2-O-(1-에톡시에틸)락타미드 용액을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, δppm) 1.15-1.41(9H,m), 2.95(s), 2.96(s), 3.10(s), 3.13(s)(총 6H,N(CH3)2), 3.47-3.70(2H,m,OCH2C), 4.50(q,J=7Hz), 4.62(q,J=7Hz)(총 1H,H-2), 4.68(q,J=5Hz), 4.78(q,J=5Hz)(총 1H,OCHC).
(b): (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로파논
참조 실시예 1(a) 에 이어서, 이 아미드 용액에, 통상의 방법으로 2,4-디플루오로브로모벤젠 (180 g, 0.93 ㏖) 및 마그네슘 (23 g, 0.95 ㏖) 으로부터 합성된 2,4-디플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 THF (485 ㎖) 중의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 냉각된 염화암모늄 수용액에 흘려보내고, 시트르산 수용액으로 중화시킨 후, 톨루엔으로 3 번 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 혼합물을 염화암모늄 수용액 및 물로 연속적으로 세정하여 톨루엔 중의 (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로파논 용액을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, δppm) 1.09(t,J=7Hz), 1.16(t,J=7Hz)(총 3H,OCCH3), 1.30(d,J=5Hz), 1.37(d,J=5Hz)(총 3H,OCCH3), 1.41(d,J=7Hz), 1.44(d,J=7Hz)(총 3H,H-3), 3.45-3.60(2H,m,OCH2C), 4.74-4.85(1H,m,OCHC), 4.89(q,J=7Hz), 5.05(q,J=7Hz)(총 1H,H-2), 6.85-6.91(1H,m), 6.95-7.00(1H,m), 7.89-7.98(1H,m).
(c): (2R)-2′,4′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논
참조 실시예 1(b) 에 이어서, 메탄올 (97 ㎖) 및 메탄술폰산 (0.9 g, 9.4 mmol) 을 상기 톨루엔 용액에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 염수 (한번) 및 물 (두 번) 로 연속하여 세정하고, 유기층을 감압하에 농축하여 담황색 오일로서의 표제화합물 (120 g, 수율 69 %) 을 수득하였다.
(2R)-N,N-디메틸-2-O-(1-에톡시에틸)락타미드:
1H-NMR(CDCl3, δppm) 1.15-1.41(9H,m), 2.95(s), 2.96(s), 3.10(s), 3.13(s)(총 6H,N(CH3)2), 3.47-3.70(2H,m,OCH2C), 4.50(q,J=7Hz), 4.62(q,J=7Hz)(총 1H,H-2), 4.68(q,J=5Hz), 4.78(q,J=5Hz)(총 1H,OCHC).
(2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로파논:
1H-NMR(CDCl3, δppm) 1.09(t,J=7Hz), 1.16(t,J=7Hz)(총 3H,OCCH3), 1.30(d,J=5Hz), 1.37(d,J=5Hz)(총 3H,OCCH3), 1.41(d,J=7Hz), 1.44(d,J=7Hz)(총 3H,H-3), 3.45-3.60(2H,m,OCH2C), 4.74-4.85(1H,m,OCHC), 4.89(q,J=7Hz), 5.05(q,J=7Hz)(총 1H,H-2), 6.85-6.91(1H,m), 6.95-7.00(1H,m), 7.89-7.98(1H,m).
참조 실시예 2: (2R)-2′,4′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논
(2R)-2′,4′-디플루오로-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오페논 (9.62 g, 35.6 mmol, Chem. Pharm. Bull., Vol. 41(6), 1035-1042 (1993) 에 기술된 것에 따라 합성함) 을 에탄올 (99.5%, 50 ㎖) 에 용해시키고, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.89 g, 3.6 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 50 내지 60 ℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 약 10 ㎖ 로 농축하였다. 물 (20 ㎖) 을 흘려보내고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 두 번 추출하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 층들을 혼합하고, 포화 염수 (20 ㎖) 로 세정한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 (에틸 아세테이트 용액) 을 농축하였다. 수득한 농출물 (약 9.5 g) 을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 30 g) 하고, n-헵탄 - 에틸 아세테이트 (10:1 -> 5:1) 로 용출하였다. 목적하는 분획을 농축하여 담황색 오일로서의 표제화합물 (6.00 g, 수율: 91%) 을 수득하였다.
실시예 1: (2R,3R)-3-(2′,4′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부탄올
트리메틸옥소술포늄 브로마이드 (2.66 g, 15.4 mmol) 를 디메틸 술폭시드 (13 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 수소화나트륨 (오일 중 60 % 분산액, 0.27 g, 6.79 mmol) 을 조금씩 가하였다. 수소 발생을 중지시킨 후, 디메틸 술폭시드 중의 (2R)-2′,4′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논 (1.10 g, 5.91 mmol) 용액 (5 ㎖) 를 서서히 적가하고, 혼합물을 약 30 분간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (50 ㎖) 에 적가하고 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 두 번 추출하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 층들을 혼합하고, 물 (20 ㎖) 로 두 번 세정한 후, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액 (에틸 아세테이트 용액) 을 농축하였다. 수득한 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10 g) 하고, n-헵탄 - 에틸 아세테이트 (10:1 -> 2:1) 로 용출하였다. 목적하는 분획을 농축하여 무색의 오일 (1.06 g) 을 수득하였다. 수득한 무색의 오일의 면적비율 (area percentage) 을 고성능액체크로마토그래피 (high performance liquid chromatography, HPLC) 로 분석하였다. 그 결과, 주로 표제화합물과 이의 부분입체이성질체인 (2R,3S)-화합물의 12:1 의 혼합물이었다.
HPLC 분석 조건
컬럼: Symmetry C18 (Waters 사 제조, 5 ㎛, 3.9 ㎜ X 150 ㎜), 컬럼 온도: 35 ℃, 이동상: 20 % CH3CN-H2O (v/v), 검출 파장: 254 nm, 보유 시간: (2R,3S)-화합물; 13.9 분, (2R,3R)-화합물; 14.3 분.
1H-NMR (CDCl3, δppm)
(2R,3R)-화합물: 1.16(3H,d,J=7Hz), 1.79(1H,d,J=8Hz), 2.80(1H,d,J=5Hz), 3.30(1H,d,J=5Hz), 4.07-4.11(1H,m), 6.78-7.91(2H,m), 7.38-7.44(1H,m).
(2R,3S)-화합물: 1.19(3H,d,J=6Hz), 2.22(1H,br.s), 2.91(1H,d,J=5Hz), 3.28(1H,d,J=5Hz), 4.07-4.11(1H,m), 6.78-7.91(2H,m), 7.38-7.44(1H,m).
실시예 2: (2S,3S)-3-(2′,4′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부탄올
요오드화 트리메틸옥소술포늄 (3.56 g, 16.2 ㎜ol) 을 디메틸 술폭시드 (16 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 의 혼합 용매에 용해시키고, 혼합물을 0 내지 5 ℃ 로 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60 % 분산액, 0.5 g, 12.4 ㎜ol) 을 0 내지 5 ℃ 에서 조금씩 가하였다. 수소 발생을 중지시킨 후, 혼합물을 4 시간동안 숙성시켰다. 디메틸 술폭시드 중의 (2S)-2′,4′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논 (2.0 g, 10.08 ㎜ol) 용액 (6 ㎖) 을 5 시간에 걸쳐 0 내지 5 ℃ 에서 조금씩 적가하였다. HPLC 분석으로 반응 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 물 (52 ㎖) 에 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (26 ㎖) 로 두 번 추출하였다. 에틸 아세테이트로 추출된 층들을 혼합하고, 염수 (10 ㎖) 로 두 번 세정한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 (에틸 아세테이트 용액) 을 농축하여 담황색 오일 (2.03 g) 을 수득하였다. 수득한 담황색 오일의 면적비율을 상기 언급한 HPLC 조건하에서 분석하였다. 그 결과, 주로 표제화합물과 이의 부분입체이성질체인 (2S,3R)-화합물의 25:1 의 혼합물이었다.
1H-NMR 자료는 실시예 1 에서 수득한 것들과 동일하였다.
실시예 3: (2S,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2,3-부탄디올
요오드화 트리메틸옥소술포늄 (17.7 g, 80.6 mmol) 을 디메틸 술폭시드 (80 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 의 혼합 용액에 용해시키고, 혼합물을 0 내지 5℃ 로 냉각시켰다. 0 내지 5℃ 에서 수소화나트륨 (오일 중 60 % 분산액, 2.47 g, 61.9 mmol) 을 조금씩 가하였다. 수소 생성을 중지시킨 후, 혼합물을 1.5 시간동안 숙성시키고, 디메틸 술폭시드 중의 (2S)-2′,4′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논 (10.0 g, 53.8 mmol) 용액 (20 ㎖) 을 3.5 시간에 걸쳐 -5 내지 5 ℃ 에서 조금씩 적가하였다. HPLC 분석으로 반응 완료를 확인한 후, 1,2,4-트리아졸 (12.8 g, 185.7 mmol) 및 탄산칼륨 (14.8 g, 107.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 90 - 93 ℃ 의 내부온도에서 가열하였다. HPLC 분석으로 첨가 반응 완료를 확인한 후, 물 (200 ㎖) 을 흘려보내고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 세 번 추출하였다. 에틸 아세테이트로 추출된 층들을 혼합하고, 물 (100 ㎖) 로 두 번 세정한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 (에틸 아세테이트 용액) 을 농축하였다. 수득한 오일 (13.5 g) 을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 및 n-헵탄 (30 ㎖) 의 혼합 용매로, 및 그 후 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 및 n-헵탄 (10 ㎖) 의 혼합 용매로 연속하여 세정하고, 그 후, 분산액을 메틸 tert-부틸에테르 (20 ㎖) 로부터 결정화하였다. 여과 및 건조하여 표제화합물을 백색 결정 (2.25 g) 으로서 수득하였다. 여과액을 농축하고, 수득한 농축물 (8.03 g) 을 HPLC 정량 결정 분석하였다. 그 결과, 4.76 g 의 표제화합물이 함유되어 있었다. 총 수율은 48.5 % 였다. HPLC 분석 조건은 실시예 1 (보유 시간: 7.5 분) 과 동일하였다.
1H-NMR(CDCl3, δppm) 0.98(3H,d,J=6Hz), 2.62(1H,d,J=9Hz), 4.31-4.34(1H,m), 4.79, 4.80(각각 1H,d,J=14Hz), 4.82(1H,s), 6.72-6.79(2H,m), 7.38-7.45(1H,m), 7.83, 7.85(각각 1H,s).
실시예 4: (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란
(a): (2R,3R)-3-(2′,4′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-메탄술포닐옥시부탄
(2R,3R)-3-(2′,4′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부탄올과 실시예 1 에서 수득한 이의 부분입체이성질체 ((2R,3S)-화합물) 의 혼합물 (12:1, 0.3 g, 1.5 mmol) 과 트리에틸아민 (0.312 ㎖, 2.25 mmol) 을 톨루엔 (5 ㎖) 에 첨가하고, 혼합물을 0 내지 10 ℃ 로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.14 ㎖, 1.8 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 역상 HPLC 로 반응 완료를 확인한 후, 물 (20 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 를 첨가하여 분할시켰다. 수득한 에틸 아세테이트 층을 포화 염수 (20 ㎖) 로 세정하고 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 (에틸 아세테이트 용액) 을 농축하여 (2R,3R)-3-(2′,4′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-메탄술포닐옥시부탄을 오일 (약 0.42 g) 로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, δppm) 1.43(3H,d,J=7Hz), 2.97(1H,d,J=5Hz), 3.11(3H,s), 3.22(1H,d,J=5Hz), 4.75(1H,q,J=7Hz), 6.82-6.87(1H,m), 6.90-6.95(1H,m), 7.41-7.47(1H,m).
(b): (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란
N,N-디메틸포름아미드 중의 1,2,4-트리아졸 (0.259 g, 3.75 mmol) 용액 (3 ㎖) 에 수소화나트륨 (오일 중 60 % 분산액, 0.12 g, 3.0 mmol) 을 약 20 ℃ 에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 수소가 발생되지 않을 때까지 약 3 시간동안 교반하였다. 이렇게 수득한 1,2,4-트리아졸의 나트륨염 용액에 실온에서 총 5.5 ㎖ 의 N,N-디메틸포름아미드 중의 실시예 4(a) 에서 수득한 (2R,3R)-3-(2′,4′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-메탄술포니옥시부탄 용액을 적가하였다. 혼합물을 75 내지 80 ℃ 에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ㎖) 에 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 로 세 번 추출하였다. 상기 추출한 에틸 아세테이트 층들을 혼합하고, 상기 혼합물을 포화 염수 (10 ㎖) 로 두 번 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 여과한 후, 여과액 (에틸 아세테이트 용액) 을 농축하고, 수득한 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 5 g) 하고, n-헵탄 - 에틸 아세테이트 (10:1) -> 에틸 아세테이트로 용출하였다. 목적하는 분획을 농축하여 담황색 오일 (0.297 g) 을 수득하였다. 수득한 담황색 오일을 에틸 아세테이트 (1 ㎖) - n-헵탄 (4 ㎖) 의 혼합 용매로부터 결정화하여 표제화합물 (0.185 g, (2R)-2′,4′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논으로부터의 수율: 44 %) 을 수득하였다. HPLC 분석의 결과로서, 광학적 순도는 100 % e.e 였다.
HPLC 분석 조건
컬럼: Chiralcel OD-H (DAICEL CHEMICAL 사 제조, 4.6 mm X 250 mm), 컬럼 온도: 30 ℃., 이동상: 10 % 이소프로판올-n-헥산 (v/v), 검출 파장: 254 nm, 보유 시간: (2R,3S)-화합물; 14.7 분, (2S,3R)-화합물; 19.1 분.
1H-NMR (CDCl3, δppm) 1.64(3H,d,J=6Hz), 3.19(1H,q,J=6Hz), 4.43, 4.88(각각 1H,d,J=15Hz), 6.70-6.80(2H,m), 6.90-7.04(1H,m), 7.81, 7.96(each 1H,s).
실시예 5: (2R)-2′,5′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논
(a): (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로파논
2,4-디플루오로브로모벤젠 대신 2,5-디플루오로브로모벤젠 (65 g, 0.34 mol) 을 사용한 것을 제외하고는 참조 실시예 1(b) 와 동일한 방식으로, (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로파논 (61 g, 수율 70 %) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, δppm) 1.09(t,J=7Hz), 1.16(t,J=7Hz)(총 3H), 1.30 (d,J=5Hz), 1.37 (d,J=5Hz)(총 3H), 1.42(d,J=7Hz), 1.44(d,J=7Hz)(총 3H), 3.45-3.65(2H,m), 4.76-4.85(1H,m), 4.91(q,J=7Hz), 5.07(q,J=7Hz)(총 1H), 7.08-7.17(1H,m), 7.19-7.26(1H,m), 7.50-7.59(1H,m)
(b): (2R)-2′,5′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논
실시예 5(a) 에서 수득한 (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로파논을 톨루엔 (140 ㎖)/THF (203 ㎖) 혼합 용액에 용해시키고, 에틸렌 글리콜 (35 ㎖) 및 메탄술폰산 (0.07 g) 을 첨가한 후, 혼합물을 40 내지 50 ℃ 에서6.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 5 % 염수 (두 번) 및 순수 (3 번) 로 연속하여 세정하였다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 감압하에서 증류시켜 담황색 오일로서의 표제화합물 (30.3 g, 수율 69 %) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, δppm) 1.40(3H,d,J=7Hz), 3.67(1H,d,J=6Hz), 4.99-5.07(1H,m), 7.14-7.19(1H,m), 7.26-7.32(1H,m), 7.60-7.64(1H,m)
실시예 6: (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부탄올
요오드화 트리메틸옥소술포늄 (44.6 g, 203 mmol) 을 DMSO (174 ㎖)/THF (73 ㎖) 혼합 용액에 용해시키고, 8 내지 12 ℃ 로 냉각시켰다. 8 내지 15℃ 에서 유동 파라핀 (6.5 g) 중에 분산된 수소화나트륨 슬러리 (오일 중 60 % 분산액, 6.4 g, 160 mmol) 을 적가하였다. 수소 생성을 중지시킨 후, 혼합물을 1 시간동안 숙성시키고, DMSO (73 ㎖) 중의 (2R)-2′,5′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논 (29.0 g, 156 mmol) 용액 (20 ㎖) 을 5 시간에 걸쳐 동일 온도에서 적가하였다. HPLC 분석으로 반응 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 물 (247 ㎖) 및 톨루엔 (116 ㎖) 혼합 용액에 적가하고, 염산으로 중화시킨 후, 톨루엔으로 추출하였다. 추출물을 물로 두 번 세정하고, 용매를 증발시켰다. 유동 파라핀을 분리하여 담황색 오일 (22.9 g, 부분입체이성질체 혼합물) 을 수득하였다. 표제화합물과 이의 (2R,3S) 부분입체이성질체의 비는 20:1 이었다(HPLC 면적비율). HPLC 분석은 실시예 1 과 동일한 조건하에서 수행되었다(보유 시간: (2R,3S) 형태; 12.6 분, (2R,3R) 형태; 13.4 분).
1H-NMR (CDCl3, δppm) 1.17(3H,d,J=7Hz), 1.79(1H,d,J=8Hz), 2.80(1H,d,J=5Hz), 3.30(1H,d,J=5Hz), 4.14-4.20(1H,m), 6.96-7.04(2H,m), 7.12-7.16(1H,m)
실시예 7: (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-메탄술포닐옥시부탄
톨루엔 중의 (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부탄올 및 이의 (2R,3S) 부분입체이성질체 혼합물 (20:1, 22.9 g, 124 mmol) 용액에 트리에틸아민 (13.4 ㎖, 133 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 15 ℃ 로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (14.3 g, 125 mmol) 를 적가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (87 ㎖) 을 첨가하여 분리시켰다. 수득한 유기층을 물로 세정하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 여과 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 오일로서의 표제화합물 (29.3 g, 수율 92 %) 을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, δppm) 1.44(3H,d,J=7Hz), 2.98(1H,d,J=5Hz), 3.12(1H,s), 3.26(1H,d,J=5Hz), 4.83(1H,q,J=7Hz), 7.04-7.08(2H,m), 7.12-7.18(1H,m)
실시예 8: (2R,3S)-2-(2′,5′-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란
실시예 7 에서 수득한 (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-메탄술포닐옥시부탄 (29.3 g, 114 mmol) 을 DMF (43 ㎖) 에 용해시켰다. 이 용액에, 수산화나트륨 (오일 중 60 % 분산액, 6.7 g, 167 mmol) 을 DMF (43 ㎖) 중의 1,2,4-트리아졸 (11.8 g, 172 mmol) 용액에 조금씩 첨가하여 미리 준비한 1,2,4-트리아졸 나트륨염 용액을 약 60 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산으로 중화시키고, 7 % 염수에 붓고, 톨루엔으로 3 번 추출하였다. 톨루엔 층을 묽은 염산 및 10 % 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 용매를 증발시켰다. 톨루엔 (43 ㎖)/헵탄 (69 ㎖) 혼합 용매로 재결정화하여 순수한 (2R,3S)-2-(2′,5′-디플루오로페닐)-3-메틸-2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]옥시란 (11.3 g, 수율 43 %, 광학적 순도: 100 % e.e., 융점: 69 ℃) 을 수득하였다. HPLC 분석은 실시예 4 에서와 동일한 조건하에서 수행되었다(보유 시간: (2R,3S) 형태; 17.5 분, (2S,3R) 형태; 23.5 분).
1H-NMR (CDCl3, δppm) 1.64(3H,d,J=5Hz), 3.19(1H,q,J=6Hz), 4.42(1H,q,J=15Hz),, 4.96(1H,d,J=15Hz), 6.76-6.80(1H,m), 6.89-7.03(2H,m), 7.82(1H,s), 7.98(1H,s)
비교 실시예 1: (2R,3R)-3-(2′,4′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부틸-[3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일]에테르
수소화나트륨 (오일 중 60 % 분산액, 0.68 g, 17.0 mmol) 을 디메틸 술폭시드 (40 ㎖) 에 첨가하고, 요오드화 트리메틸옥소술포늄 (3.91 g, 17.8 mmol) 을 15 내지 20 ℃ 에서 조금씩 첨가하였다. 수소 발생을 중지시킨 후, 디메틸 술폭시드 중의 (2R)-2′,4′-디플루오로-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오페논 (4.0 g, 14.8 mmol) 용액 (8 ㎖) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물 (120 ㎖) 에 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (120 ㎖, 80 ㎖ X 2) 로 3 번 추출하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 층들을 혼합하고, 포화 염수 (40 ㎖) 로 두 번 세정한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 여과 후, 여과액 (에틸 아세테이트 용액) 을 농축하였다. 수득한 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 50 g) 하고 n-헵탄 - 에틸 아세테이트 (10:1) 로 용출하였다. 목적하는 분획을 농축시키고, 주로 표제화합물 및 이의 부분입체이성질체인 (2R,3S)-화합물인 혼합물을 담황색 오일 (3.84 g) 로서 수득하였다.
수득한 담황색 오일의 보호기를 참조 실시예 1 에서와 동일한 방법으로 제거하고, 실시예 1 에서와 동일한 HPLC 조건하에서 분석하였다. 그 결과, 표제화합물과 이의 부분입체이성질체인 (2R,3S)-화합물의 비는 4:1 이었다.
상기 결과에서 보듯이, 트리메틸옥소술포늄염 등으로 보호되지 않은 화합물 (I) 의 반응은 놀랍게도 쉽게 진행되어 화합물 (II) 를 제공하였다. 화합물 (I) 이 광학적으로 활성인 형태일 때, 이 반응에서 라세미체가 유도될 것을 우려하였으나, 대부분의 경우에 라세미체는 관찰되지 않았다. 비교 실시예 1 및 실시예 1 및 2 에서 보듯이, 화합물 (I) 을 사용한 결과, 테트라히드로피라닐기로 보호된 화합물을 사용하는 것과 비교하여 놀랍게 향상된 부분입체선택성을 얻을 수 있었다. 게다가, 실시예 4 에서 보듯이, 에폭시트리아졸 유도체 (V) 는, 화합물 (II) 의 히드록실기를 이탈기로 치환함으로써 제조되는 화합물 (IV) 로부터 효율적으로 합성될 수 있었다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 보호 및 탈보호 단계를 제거할 수 있으며, 부분입체선택성을 놀랍게 향상시킬 수 있다. 나아가, 화합물 (II) 에서 히드록실기를 이탈기로 치환함으로써, 고품질의 에폭시트리아졸 유도체 (V) 및 그에 대한 중간체를 산업적인 방법으로 경제적이고도 효율적으로 제조할 수 있다.
본 출원은 일본에서 제출된 특허출원 제 2002-180610 호, 제 2002-313317 호 및 제 2002-318833 호를 기초로 하며, 이의 내용은 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (II) 의 화합물
    (식 중,
    Ar 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있는 페닐기이고,
    R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다) 의 제조방법으로써,
    하기 화학식 (I) 의 화합물
    (식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 을 염기의 존재하에서 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (II) 의 화합물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, Ar 이 2,4-디플루오로페닐기 및 2,5-디플루오로페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, R 이 메틸기인 제조방법.
  4. 하기 화학식 (III) 의 화합물
    (식 중,
    Ar 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있는 페닐기이고,
    R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 이의 염의 제조방법으로써,
    하기 화학식 (I) 의 화합물
    (식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 을 염기의 존재하에서 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응시켜 화학식 (II) 의 화합물
    (식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 을 수득하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (III) 의 화합물 또는 이의 염의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 하기 화학식 (II) 의 화합물
    (식 중, 각 기호는 제 3 항에서 정의한 바와 같다) 을 염기의 존재하에서 1,2,4-트리아졸과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, Ar 이 2,4-디플루오로페닐기 및 2,5-디플루오로페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, R 이 메틸기인 제조방법.
  8. 하기 화학식 (IV) 의 화합물
    (식 중,
    Ar 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있는 페닐기이고,
    R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이며
    X 는 이탈기이다) 의 제조방법으로써,
    화학식 (I) 의 화합물
    (식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 을 염기의 존재하에서 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응시켜 화학식 (II) 의 화합물
    (식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 을 수득하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (IV) 의 화합물의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화학식 (II) 의 화합물을 하기 화학식 (IV) 의 화합물
    (식 중, 각 기호는 제 6 항에서 정의한 바와 같다) 로 변환시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, Ar 이 2,4-디플루오로페닐기 및 2,5-디플루오로페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서, R 이 메틸기인 제조방법.
  12. 하기 화학식 (V) 의 에폭시트리아졸 유도체
    (식 중,
    Ar 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있는 페닐기이고,
    R 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 이의 염의 제조방법으로써,
    하기 화학식 (I) 의 화합물
    (식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 을 염기의 존재하에서 트리메틸옥소술포늄염 또는 트리메틸술포늄염과 반응시켜 하기 화학식 (II) 의 화합물
    (식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다) 을 수득하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (V) 의 에폭시트리아졸 유도체 또는 이의 염의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 화학식 (II) 의 화합물을 하기 화합물 (IV)
    (식 중, X 는 이탈기이며, 나머지 기호들은 제 9 항에서 정의한 바와 같다) 로 변환시키고 그 후 상기 화합물 (IV) 를 염기의 존재하에서 1,2,4-트리아졸과 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, Ar 이 2,4-디플루오로페닐기 및 2,5-디플루오로페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서, R 이 메틸기인 제조방법.
  16. 제 3 항, 제 7 항, 제 11 항 및 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I) 의 화합물이 (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로파논의 탈보호화로 수득된 (2R)-2′,4′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논인 제조방법.
  17. (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1-프로파논.
  18. (2R)-2-(1-에톡시에톡시)-1-(2,5-디플루오로페닐)-1-프로파논.
  19. (2R)-2′,5′-디플루오로-2-히드록시프로피오페논.
  20. (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-부탄올.
  21. (2R,3R)-3-(2′,5′-디플루오로페닐)-3,4-에폭시-2-메탄술포닐옥시부탄.
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