PT95156A - Processo para a preparacao por sintese quimica assimetrica de intermediarios para o fabrico de compostos antifungicos - Google Patents

Processo para a preparacao por sintese quimica assimetrica de intermediarios para o fabrico de compostos antifungicos Download PDF

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Description

Os Pedidos de Patente Europeia Publicados Nos» 178533 e élB35 revelam certas compostos sntifúngicos que ttm dois centros assimétricos ds fórmula de estruturas r\ %' OH R< (0)„ i I I | CH2 c—C—S—R3 Ph R2 em que Ph é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com um ou dois átomos de halogénio, R é um grupo alquilo I ~-r é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquila C.-C^, R"' é um um grupo alquilo C^- -Cg, um grupo cicloalquilalquilo C4~C8 OU um grupo cicloalquilo C^-C^ e n é θ5 1 ou 2, e os seus sais por adição ds ácido» Tem-se verificado que alguns destes isómeros proporcionam mais propriedades vantajosas do que as misturas racémicas das quais eles derivam. Contudo, nenhum pedido de patente publicado revela qualquer síntese química assimétrica para o fabrico dos isómeros individuais» Seria altamente vantajoso produzir processos e intermediários pelos quais os isómeros puros individuais pudessem ser preparados de modo económico e com bom rendimento·-. A U.S» Patent NQ 4 526 983 revela um processo para o fabrico de certos compcfstos antifúngicos opticamente ac ti vos que t'im a fórmula de estrutura
em que n é α inteira 3 ou 4, e os seus sais por adição de ácida5 por separação diastereómera utilizando um éster de ácido carboxí— lica apticamente activo, Este processo de separação não é adequado para síntese comercial em grande escala» é laborioso, de baixo rendimento e caro» 0 presente invento envolve uma série de intermediários novos e importantes que são úteis no fabrica de compostos enan-tiómeros e quimicamente puros que t§m actividade antifungosa, Um aspecto do invento envolve um composto intermediário de fórmula de estrutura II, III, IV, VIII, XI ou XII, em que o referido composto tem um ou mais centros assimétricos como está indicado pelo asterisco isolado < * > e pelo asterisco duplo <**) e em que o composto está substancialmente livre de composto!s) que t§m a mesma estrutura química mas que tfm outras confiçuraçSes estereo-químicas absolutas nos centros de carbono assinalados com aste-risco !i«e», os duplos asteriscos í*'i na fórmula de estrutura -s ^11 representam ambos as configurações estereoquímicas absolutas R, e este composto RR está substancialmente livre das suas formas SS, RS e SR)s
Ar—C—CH-R II,
I
X
0H
Ar-CH-CH-R UI,
I
X
H Γ..
Ar IV,
C—CH-R \ / 0
Ar X1\ ..
CH_ C— R/ \ PO H VIII,
Ar M * *
c—c—R / \
PO H XI or
Ar
J uii uín seu
C—C—R V
PO H
XII fa.rcue.usu.ticsrr=ti!r> Ls aceitávs-l5 ens que 3-tie-
Ar representa fenilo, fenilo substituído» 3~tienxlor, nilo substituído, 3—furanilo ou 3—furanilo substituído; R representa alquilo, alquilo substituída ou cicloalquilo; 1 R representa H ou alquilo; X representa cloro, bromo ou iodo; X^ representa OH, cloro, bromo, iodo ou P*, representando P alcoxi-feniloxilo substituído, benzilaxila, benziloxilo substituído, aciloKilo, alquiltio, feniltio, feniltio substituído ou -•NMP^ onde P*" é um grupo de protecção de amino tal como fenilo, fenilo substituído, benzilo, benzilo substituído, alcanoílo, alcoxicarhonílo, fenoxicarbonilo ou fenoxicarbonilo substituído; e P representa H ou ura grupo de protecção de hidroxilo.
Um composto intermediária preferido do inventa é o de fórmula de estrutura XII, em que Ar, R, Rx P são definidos da mesmo modo que anteriormente. Preferivelmente, os átomos de carbono assinalados com duplo asterisco ( ‘ ) no composto de fórmula de estrutura XII estão ambos nas suas configurações estereoquímicas absolutas R, i.e» a forma RR do composto» Contudo, faz-se notar que a forma SS da fórmula de estrutura XII também cai no âmbito e alcance deste invento»
Outro intermediário preferida do invento é o de fórmula de estrutura XI, em que Ar, P e R são definidos do mesmo modo que anteriormente» Na forma preferida do composto de fórmula as estrutura XI, o átomo de carbono indicado com duplo asterisco < > está na sua configuração esiereoquímica absoluta R»
Os centras assimétricos indicados pelo asterisco % isolado ( ) nos compostos de fórmulas tís estrutura II e III estão preferive1mente na sua configuração estereoquimica absoluta S, enquanto os centros assimétricos indicados pelo asterisco duplo (' ) nos compostos de fórmulas de estrutura IV e VIII estão preferivelmente na sua configuração estereoquímica absoluta R«
Nas fórmulas anteriores Ar é preferivelmente fenilo substituído, mais preferivelmente Ar é fenilo mono, di ou tri-ha-lo-substituída, e»q», fenilo 2,4—difluoro, 2,6—difluoro, 4—fluo— ra, 2-fluoro, 2,4-diclora, 2,6-diclora, 4-clara, 2-cloro~substi-tuído» Um grupo Ar particularmente preferido é 2,4—difluorofeni— lo» R é preferivelmente -alquilo a, em particular, meti 1σ, P & preferive1men te
H
X alquiioxialquilo, alquiltioalquilo ou R'R''R'*'sililo onde R‘, R'' e R'' ' pode ser iguais ou. diferentes e cada um é escolhida de entre alquilo, cicloalquiio ou feniloj mais preferivelmente, P é -1 2-tetra~hidropiranilo= h é preferivelmente Η. X è preferivelmen- 1 te cloro ou bromo» X é preferivelmente cloro, bromo, slcoxi-fs-niloxilo substituído, bensiloxilo ou bensiloxilo substituída»
us novos intermediários anteriores proporcionam materiais de partida muita vantajosos para o fabrica dos desejados produtos finais antifúngicos que t'ê'm a fórmula de estrutura XVI
S(0)nR2 tenda centras de carbono assimétrica indicados pelo asterisco % ( >, era que ambos os centros de carbono indicados peio asterisco têm a mesma configuração estereaquímica absoluta e em que o referido composto está sufostanciaimente livre de compostos que têm outras configuraçSes sstersoquimicas absolutas nestes centros de carbonos tu ido, ·£. ou an 11 o, O— ou ou o*~* l- A , -ώ ,4- 1 5 •-Λ_ 4- ou ri dini lo, 2- em que Ar representa fenilo, fenilo substituído., 3-tienilo, 2~ ou 3—tienilo substituído, 2~ ou. 3·-· 3-fu.ranilo substituído, 2—, 4- ou 5—imidasolilo, í -iriazolilo), 5-tetrazoliIo., 2-, 4- ou 5~tiazolilo 5-oKazolilo, 3~s 4~ ou 5-isoKazolilo, 2-, 3- ou 4-ou 3-pirrolilo, 3- ou 4-pirrazolila, 2-benzimidazolilas 2-benzo— tiazolilo ou 2~, 4- ou ò-purinilo, em que os átomos de azoto saturados nos grupos imidazolilo, triazolilo, tetrazoliio, benzimidazolilo, benzotiazolilo e purinilo referidos podem ser substituídos com H, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, substituído q cicloalqu.ilo substituído, fenilo ou fen:
X rpnrpe. ΗΓ la) au 1-imidazolilo rebenta 1-íi,2,4-triazolilo), !~C1,3,4-triazoli- R-*" é alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, s em que n é 1 ou 2. ., ΐ 1
Nos processos a seguir descritos, Ar, R, R" , X, X e P sãc> definidos do mesmo modo que anteriormente a menos que seja indicado de outra maneira» .As linhas onduladas indicam misturas dos isámeros possíveis (como está também indicado por R/8> e os
asteriscos C's) indicam Caqui e em toda esta memória descritiva) um centra de carbono assimétrico na sua forma estereoquimiea absoluta R ou S, que está substancialmente livre da sua. forma enanteómera oposta. Mos processos a seguir descritos, o duplo asterisco ( > representa um centro de carbono assimétrico que tem a configuração estereoquimiea absoluta, oposta à do carbono $ referenciado com um asterisco isolado < ) no esquema de reacção, Por exemplo, se o asterisco isolada <*) indica uma forma estereo-química absoluta R, o asterisco duplo < ? indica uma forma estereoquímica absoluta S e vice-versa.
Por conseguinte, um aspecto do processo do invento envolve a reacção de um composto de fórmula ArH com um composto de fórmula de estrutura I substancialmente livre da sua forma enanteómera opostas
O
I X em que o asterisco (Φ> indica o centro assimétrico (preferivelmente na sua configuração estereoquimiea absoluta S) e em que L representa um grupo separável adequado tal como balo, anidrido de ácido, etc., na presença de um ácido de Lewis tal como A1CW, •Jl
SnCl., etc., para formar um composta de fórmula de estrutura II
H;
X
a reacção do composto de fórmula de estrutura II coro um aqente de redução nSo básico para formar um composto de fórmula de estrutura III
OH ΑΓ-βγ·" 1«!
X
e a reacçSo do composto de fórmula de estrutura III com uma base para formar um composto de fórmula de estrutura IV
H
R R/S Ar
IV
O em que o centro assimétrico indicado pelo duplo aste— risco í'*'*') está invertido (preferivelmente para a forma R> em relação aos centros assimétricos indicados pelo asterisco isolado % ( > como acima se indica» Este processo é vantajoso por ser iniciada com compostos de fórmula de estrutura I em geral comer·-cialmente disponíveis ou facilmente obteníveis»
Surpreendentementena reacção com ArH, não se obtém nenhuma racemicação* Do mesmo modos a integridade enanteómera é retida na redução'da composta de fórmula de estrutura II para o composto de fórmula de estrutura III utilizando vários agentes de redução» Além disso, o processa permite a inversão no átomo de carbono do grupo X no composto de fórmula de estrutura I Cem relação ao mesmo carbono na fórmula de estrutura IV) com cerca de 100 % de especificidade»
Por conseguinte, nu processo anterior quando o átomo de carbono indicado peio asterisco isolado <*) na fórmula de estrutura I está na sua configuração estereoqulntica absoluta 8, o mesmo carbono na fórmula ds estrutura IV indicado pelo asterisco %% duplo C ‘ ) estará na sua configuração esterecquímica absoluta R e $ quando o asterisco isolado C > na fórmula de estrutura I representa a configuração es iereoq u ímica absoluta R, o átomo de carbono indicada pelo asterisco duplo í > na fórmula de estrutura IV estará na sua configuração estereoquímica absoluta S. Semelhantemente, na subsequente reacção a seguir mostrada a. estereoquímica representada pelo asterisco isolado e pelo asterisco duplo <*'* ) tem o mesma relacionamento»
Noutro aspecto, o composto de fórmula de estrutura IV
H
IV
em que o duplo asterisco < **> indica um centro assimétrica (preferivelmente na configuração estereoquímica absoluta R), reage com um agente de abertura de epóxido para formar um composto de fórmula de estrutura V
OH
em que a configuração estereoquímica absoluta no centro assimétrico marcado com duplo asterisco (**} é substancialmente retido. 0 composto de fórmula ds estrutura V pode em seguida reagir com um agente de protecção ds hidroxilo para formar um composto de fórmula de estrutura VIII
VIII
0 composta de fórmula de estrutura v pode em seguida reagir num ou dois passos cora um agente de oxidação para formar u.m composto de fórmula de estrutura XI
R
Ar' ΊΤ" XI.
OP i
0 composto de fórmula de estrutura VIII onde Ks é halo, OH ou um grupo separável derivado de hidroKilo tal como mssilato pode também reagir com ura agente de redução para formar um composto dã fórmula de estrutura IX R IX,
OP
o qual por sua. vsz pode reagir com um agente de OK.id-= ç;5ío para formar um composto de fórmula de estrutura XI
Ar' XI.
OP
Noutro aspecto do invento,, o composto de fórmula de
estrutura IV em que
R indica um centro
Ο ΟU DI O 3. S X. 5 Γ 3. SC O -3V_-f .L ifiIm: t P X "1 \ p P0 Γ S P X VP 1 ΡΡΠ CVr: na con τiouracSc 65 ttsrSOCJ U i. jTí X C -3 absoluta R) ;i i "eage uoíTi utii agente de Γ?5 •ci dação <e um agente d Ϊ-» hidra1izaçSQ, tal conto a água, para O composta de Tormula de estrutura. VI) para formar um composto de fórmula de estrutura VI
OH ΑΓ'ΐά,γ>ίVI OH
ArVII
OH em que a configuração estereoquimica absoluta no centro assimétrico marcado com duplo e^-___^ -τ -τ* ,e é* subs t ano ia. 3 men te retida» 0 composto de τ ofiuia ds estrutura VI ou VII pode em seguida reagir com um agente de protecçlo de hidroKilo para formar um composto ds í men te s órmula ds estrutura X ou Sl5 respectiva- OH 0
OP OP 0 composto de fórmula miaaao a o compo sto de fé rmula de estrutura X !I« 0 composto de fórmula est rutura XI pode» em s eguidareagir com um agente da spoKi-- So? e»g» , um an ião de s u I f ó k i d o d e d i a I o u i I o» rj a r a f o nvíB.r um ipDS ‘CD de fóm nula d e es t rutiura X11
Assim, onde se emprega o sulfóxido de dialquilo, R'" será H. Surprsendentemente, a configuração estereoquímica no centro assimétrico recentemente formado ligada aa Ar é substancialmente igual à configuração no centro ligado a R = 0 composto de fórmula de estrutura XII pode em seguida ser empregue para preparar os produtos finais antiíúngicos desejados de fórmula da estrutura XVI pela reacção com um anilo de ArA nucleofílico e a subsequente remoção de qualquer grupo de protecção P par-a se formar um composto da fórmula de estrutura ΧΙΪΙ
XIII OH em que Ar-1 representa l-(1,2,4-tria2olilo), 1-(1,3,4--triasolilo) ou l'-imida£olilo== Este composto intermediário de fórmula de estrutura ΧΪ1Ϊ ê revelado na forma racémica no publicado Pedido de Patente Europeia NQ ©178533= ϋ composto de fórmula de estrutura XIII é em sequid-a convertido para α composto de fórmula de estrutura XVI pelai aplicação de métodos conhecidos de per se ao composto da fórmula de estrutura XIII tais como os descritas na Pedido de Patente Europeia, i=e= por eKempIo, o composto de fórmula de estruture. 16 -
XIII com um agente de metanossulfonação tal como cloreto de metanossulfonilo para formar um composto de fórmula de estrutura
XIV
r XIV; osc^ch3
que em seguida reage com um aniâo de mercsptano de fórmula BRpara formar um composto de fórmula da estrutura XV
onde R“~ è alquilo, cicloalquiio ou cicloalquilalquilo, que por sua vez reage com um agente de o;;idaçSo para formar um composto de fórmula de estrutura XVI
XVI em que n é 1 ou 2« Ar* é preferívelmente 2,4-d preferivelmente 1~ i 1,2,4—tnazolilo) f luorof enilo,= R e são
Ar pr ef srive1ments 17 meti lo, é preferivelmente H, n é preferivelmente 2 e ambos os átomos de carbono indicados pelo asterisco duplo ( ) escáo numa configuração es t e r eoq u ími ca absoluta K« Usando uma química semelhante e partindo com um composto de fórmula d® estrutura I que tem o carbono com asterisco isolado i ) na configuração estereoquimica absoluta R, o composto de fórmula de estrutura XVI pode também ser obtido possuindo configuração estereoquimica absoluta S em ambos os carbonos assimétricos assinalados com asterisco duplo (*').
Este invento refere-se a enanteómeros substancialmente puros e a processos para α fabrica destes enanteómeros substancialmente puros» Por substancialmente puro , queremos dizer substaneialmente livre de qualquer das outras formas snanteónseras de tais compostos, e»g., um enanteómero está presente em quantidades superiores a cerca de 95 % molar, ma is preferivelmente maior do que cerca de 97 % molar, ainda mais preferivelmente maior do que cerca de 99 7. molar, em relação a qualquer outro enanteómero.
Os seguinte: termos» quando aqui utilizados, têm os significados dados a seguir» a menos que de outro modo seja indicados acilo — representa alcanoílo, alquilcarhonilo halo— -substituído, benzoílo e benzoilo substituído; alquilo (incluindo as porçSes alquilo de alquiltio, alcoxilo, alquiloxialquila, alquiltioalquilo, alcanoiloxilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, etc.) - representa uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que tesn desde í até 12, preferivelmente desde 1 até 6, átomos de carbono? alquilo substituído - representa um grupo alquilo como anteriormente definido em que de um até tr§‘s dos átomos de ía hidrogénios são substituídos com halo, hidroxilo protegido, fenilo, fenilo -substituído que não seja reactivo com um ácido de LewiSj etc.; cicloalquilD (incluindo a porção cicloalquilo de cicloalquilalquilo) ~ representa ura anel csrfoocíclico saturado que tem desde 3 até 8„ preferivelmente desde 3 até 6, átomos de carbono; halo - representa fluoro, cloro,, bromo ou iodo; grupo de protecção de amino — representa um grupo que protegerá ura grupo amino durante uma rescção química desejada tal como as reacçSes anteriormente descritas, e.g.s os grupos de protecção de amino adequados incluem benzilo, benzilo substituído, alcoxi-~fersilo substituído, acilo, alcoxicarhonilo, aicoxicar-bonilo halo-substituido, aliioxicarhonilo substituído ou não su bs t i tu í d o, etc „ ? grupo de protecção de hidroxilo - representa um grupo que protegerá um grupo hidroxilo durante uma reacç-lo química desejada tal como as reacçSes anteriormente descritas, e«g„, os grupos de protecção de hidroxilo adequados incluem benzilo, benzilo substituído, alcoxi-feniia substituído, acilo, alcoxicar-bonilo, alcoxicarbonilo halo-substituido, aliloxicarbonilo substituído ou não substituído.
alquilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo ou. Fr'Fr' ·' R" " 'si li lo onde R' , R' ' e Fr' ' ' podem ser iguais ou diferentes e cada um deles è escolhido de entre alquilo, cicloalquilo, ou fenilo; e ~ representa aliloxicarbonilo sm que o grupo alilo é substituído com haIo, fenilo, fenilo substituído, etc» fenilo substituído, benzi lo substituído, benzoílo substituído, 3~tienilo substituído e 3—furanilo substituído - a1i1οχicarbon iIo substituído um grupo a grupos em que os seus anei de fenilo, tísnilo ou furanilo são substituídos com escolhidos de entre halo, al alcoxilo, alquiltio, fenoxilo, lo, benzeiloxilo, antino, alqui um ou mais grupos substituintes quilo, hidroxialquilo, hidroxilo, alcanoílo, benzoílo, -alcanoiloxi-lamino, dialquilamino, etc,.
Os novos processos e compostos intermediários do invento são ilus tica, em que ftr,
f sdus na. seguinte SSuU.Si i 1 1 v Hr~, R, K~, R~, P, X e X ia de reacção esquemá-são definidos do mesmo modo que anteriormentes
Μ
L
0 centro de carbono assimétrica indicado ρ-slo asterisco isolado C ') na fórmula de estrutura I está preferivelmente na sua forma estereoquimica absoluta 3 e por conseguinte resultará num produto fina! de fórmula XVI que tem configuração estereoquimica absoluta R em ambos os centros -de carbono assinaladas pelo
Tjr asterisco duplo C '), i.e», a forma RR do composto de fórmula de estrutura XVI» Se o composto de fórmula de estrutura I tem a configuração estereoquimica absoluta R no carbono assinalado pelo asterisco isolado ambos os átomos de carbono assinalados pelo asterisco duplo {**} no produto final XVI estarão na sua configuração estereoquimica absoluta 8, i.e», a forma SS do composto de fórmula de estrutura XVI»
No Passo A, L pode ser qualquer grupo separável adequado tal como halo, anidrido de ácido ou OH» preferivelmente halo tal como cloro» A mistura de reacção pode incluir um solvente adequado tal como*um solvente não reactlvo, não polar, e*q», o própria ArH reagente» CH^Cl^, metadiclorobenceno, CS.-,, etc». Pode ser empregue qualquer temperatura adequada.Preferivelmentes a mistura de reacção é arrefecida, e.g» até β *C,, e é adicionado um ácido de Lewis aaequado. Os exemplos de acxdos de L.0i\>i.s inclu.em AlCl-y, Sn Cl» FeL-1-,-» etc» 0 ácido de Letais oode sstsr· ·-* * *T ’ O * s presente em quantidades desde cerca de t até cerca de 3 equivalentes, preferivelmente em quantidade equivalente» A reacção
pode ser extinta vertenda-a em água, preferivelmente água gelada e α produto é extractado com um solvente adequado.
Ho Passo 8, o ceto-haleto de fórmula de estrutura II reage com um agente de redução não básico adequado, tal como NaBH^CM, borano, alquilboranos, etc,. Preferivelmente, a reacção processa—se num solvente adequado tal como metanol, tetra—hidro— furano, éter dietílico, etc.. 0 agente de redução é preferivelmente empregue em excesso, e„g», num excesso de cerca de €»,5 até cerca de 1,© molar. A reacção pode processa?—se a qualquer temperatura adequada, e.g. à temperatura ambiente.
No Passo C, a halo-hidrina de fórmula de estrutura III reage com uma base ou eliminado?- de ácidos adequados, tal como K^CO-,., OH , base orgânica, etc.. A reacção realiza-se preferivelmente num solvente polar adequado tal como metanol, etanol, dimetilsulfóxida iDMSOí, etc,, A reacção pode processar-se a qualquer temperatura adequada, e»§, desde cerca de 0 °C até cerca de 8Θ °C. A base é preferivelmente empregue em quantidades desde cerca de 1 até cerca de 1,5 quantidades molares, preferxvelmente em quantidades molares iguais. Tipicamente, o solvente é removido e o resíduo é lavado com água e extractado em Neste ponto, dever-se-à notar que a estereoquímica no carbono marcado com asterisco isolado i > no composto de fórmula de estrutura III foi invertida no carbono marcado com asterisco duplo < > no composto de fórmula de estrutura IV.
No passo D, o spóxido de fórmula de estrutura IV pode ser selectivamente aberto no átomo de carbono substituído do arilo utilizando qualquer reagente adequado de abertura de epóxido, tal como halotrialquilsiIa.no, fenóxido, fenóKidos substituídos, anilina, anilinas álcoois benzilicos substituídos, substituídas, álcool benzílico, ac i1aminas, a1coxicarboni1amino,
mercaptano de alquilo ou de arilo, etc», A reacção pode decorrer em meio não diluído ou num solvente adequado, e*g«, com um halotrialquilsilano, num solvente seco como CH^Cl^, ou com um sal de sódio de alcoxi—fenoxi substituído em metanol, etc». A reacção pode processar-se a qualquer temperatura adequada, preferivelmente a baixa temperatura desde cerca de -2© até cerca de 8£i °C« 0 agente de &hsrtur& de anel é, de modo típico, adicionado lentamente à solução de epóxido em quantidades desde cerca de i,ô equivalente até cerca de 5,® equivalentes, A reacção é neutralizada e o produto é extractada num solvente adequado tal como cloreto de metileno»
No passo F, o composto de fórmula de estrutura V reage CDm um agente de protecção adequado tal como éter di-hidrofuraní-lico, éter di-hidropirsnilico, éter alcoxialquílico ou alquiltio-slquílico não saturado ou haloderivado ítal como um éter vinilal— quílico ou um éter cloro—alquilalquílico), éteres halo—silílicos trassubstituídos, etc»» Um agente de protecção preferido é por exemplo o éter di-hidropir-anílico, Tipicamente, o composto de formula de estrutura V reage com um excesso de agente de protec-Çãa„ Rode ser empregue um catalisador, tal como um ácido de Lewis, Um catalisador preferido é POCl^. A reacção pode proces-sar~se a qualquer temperatura adequada, e»g«, desde ® °C até à temperatura ambiente» Tip icamente, a mistura de reacção é em seguida lavada com base tal como carbonato de sódio aquoso e extractada com um solvente adequado.
No Passo B, o composto protegido de fórmula de estrutu— r f '^ΠΙ reage com um agente de oxidação adequado tal como DMSO se grupo X é primeiramente ^ for halo, Noutras situacSes. convertido para o hidróxido e em seguida para o grupo esto» Por sxemplo, pode ser empregue nitrato de cério e amónio se X1 for, por exemplo, alcoxi-fenoxilo ou dialquilaminofenoxilo, e o grupo
."V
X hidroxilo resultante pode ser oxidado por um agente de oxidação convencional tal como dióxido de ffianganésio5 reagente de Jonss, •í trióxido de crómio* etc»» Se Xi for um grupo alquilo ou arilmer- capto, pode ser empregue um agente de oxidação tal como cloro ou cloreto de sulfurilo, o que depois da hidrólise resulta na cetona i ., . de fórmula de estrutura XI» Se X for um grupo acxloxilo, a hidrólise pode ser realizada cora ura agente de hidrolizaçlo adequado tal como hidóxido de sódio aquoso e o grupo hidroxilo resultante é oxidado para o grupo ceto utilizando um agente de oxidação convencional como está explicado anteriormente» A cetona de fórmula de estrutura XI pode também ser preparada a partir do composto de fórmula de estrutura XV,
seguindo o Passo E. Aqui o epóxido de fórmula de estrutura IV reage com um dialquil-sulfóxido, tal como dimetiisulfóxido, na presença de um ácido de Lewis, tal como trifluoreto de boro, triflato de trimetilsililo, ácidos de Lewis de metal como Zn , 44. 44. 04-
Ti , Zr , Sn , Mg*" 5 etc.. A reacçlo pode processar-se quer em meio não diluído, em DMSO quer num solvente não participante semelhante a CH^Cl^ a temperaturas que se situam numa gama desde cerca de -26 °C até cerca de 66 °C, preferivelmente desde cerca de 16 °C até cerca de 36 °C. A proporção da hidroxicetona de fórmula de estrutura VIΪ para o diol de fórmula de estrutura VI varia com as condições e o ácido de Lewis» 0 produto desejado de fórmula de estrutura VII reage em seguida com um agente de protecção de hidroxilo (Passo L) como anteriormente foi discutido na presença de um cataiizador ácido não enolizante. De notar que a quiralidade alfa no grupo esto permanece Intacta durante o passo de protecção do hidroxilo» 0 produto lateral de fórmula de estrutura VI formado no Passo de reacção E quando está presente um agente de hidrolização tal como a água pode da mesma maneira ser convertido para a
cetona de fórmula de estrutura XI, em primeiro lugar protegendo selectivamente o grupo hidroxilo {Passo U) utilizando um agente de protecção de hidroxilo adequado9 como anteriormente foi discutido para dar o composto de fórmula de estrutura X, onde R está ligado ao carbono que suporta o grupo OP. 0 grupo hidroxilo não protegido remanescente onde Ar está ligado é em seguida oxidado para uma cetona num Passo K por agentes convencionais, tais como MnOu, CrO-., reagente de Jones, KMnCL, etc.. 0 cetocomposto de fórmula de estrutura XI pode também ser preparado a partir do composto de fórmula de estrutura IX IPasso J} por oxidação com reagentes como KHnO^, dióxido de selénio, CrO^, K^Cr^O^, ar na presença de base í0.-. + 0H>, etc.,, num solvente não participante tal como acetona, cloreto de metileno (duas fases) acetonitrilo, DHF, etc., preferivelmente em acetona a temperaturas que se situam numa gama desde cerca de 0 0C até cerca de 3Θ °C. 0 composto de fórmula de estrutura IX pode também ser preparado a partir do composto de fórmula de estrutura VIII, com o Passo H, onde α grupo X1 é halo, OH ou um grupo separável derivado de hidroxilo tal como aciloxilo ou mesilata, por redução para um grupo metileno por reagentes tais como trialquil-estanho ou hidreto, zinco, estanho, sódio ou magnésio, etc., num solvente apropriado como se conhece na técnica.
No Passo íi o cetocomposto de fórmula de estrutura XI reage com o anião de um dialquil-sulfóxido de fórmula estrutural R^-cA-Sí0>CH^ onde έ H ou alquilo como definido. Tipicamente, a reacção pode ser conduzida num solvente polar não participante tal como dimetiltormamida (DMF), dimetilsulfóxido e semelhantes. A reacção pode processar-se numa temperatura adequada desde cerca de 0 °C até cerca de 1Θ °C. Q anião do sulfóxido pode ser preparado empregando bases fortes tais como hidreto de sódio.
_ m hexa-alquil—dissilazana de sódio ou de lítio, amida de potássio ou de sódio, etc., em meio nSo diluído ou no mesmo eluente que a cetocomposto de fórmula de estrutura XI. Quando a reacção está completa, ê neutralizada, e»g» para pH 7, e o epóxido de fórmula de estrutura XII é isolado por extracçlo com um solvente adequada tal como dicloreto de metileno ou acetato de etilo. Neste ponto, deverá ser notado que o novo centro quirsl formado no carbono ligado ao anel de epóxido tem a mesma estereoquímica relativa que o carbono ligado ao grupo OP. Por exemplo, se a estereoquímica da cetona de fórmula de estrutura XI έ R onde indicado pelo asterisco duplo ( ' ), o novo centro formado no carbono ligado ao anel de epóxido também tem estereoquímica R e se a cetona da fórmula de estrutura XI for S onde indicado pelo asterisco * isolado í >, então o novo produto tem estereoquímica S na outro S $ centro de asterisco duplo C' >„ Por conseguinte, se se partir com a forma R ou S apropriada do composto de fórmula de estrutura I, a configuração estereoquimica dos compostos de fórmula de estrutura XII, XIII, XIV, XV e XVI podem ser pré-determinadas como for desejado.
No Passo N o epóxido de fórmula de estrutura XII reage com um anilo de „ A rescção favorece a regiosselectividade no 1 i centro onde R é ligado. Quando Ar é heterociclo do tipo 1—{1,2,4—triazolilo), i-<I,3,4-triazolilo) ou imidazolilo, o aniSo è formado por reacção com uma base forte tal como hidreto de sódio, amida de sódio ou de potássio, hidróxido de césio, etc». 0 solvente escolhido é um solvente não participante polar tal como dimetiltormamida, N—metilpirrolidinona, hexamstil-fasfa··· ramida (quantidades catalíticas), dimetilsulfó-xido, etc,, a. temperaturas que se situam numa gama desde cerca de ® °C até cerca de 12Θ °C, preferivelmente em dimetiltormamida a 70 °C até 80 °C. - 27 -
Quando a reacção termina, é acidificada no Passo N com um ácido forte tal como os ácidos HC1, H„SQ», fosfórico ou trifluoroacético aquosos. Este processo irão permite a separação do grupo de protecçSo a oxigénio gerando o grupo hidroxilo livre. 0 composto de fórmula de estrutura ΚΙII é isolado ajustando o pH da reacção, e.g. 5 até um pH de cerca de S até 9, e extraindo o produto num solvente adequado. Alternativamente, o produto de fórmula de estrutura XIII pode ser separado do meio por precipitação durante o ajustamento do pH para um valor de 8 até 9.
Os Passos P, Q e W podem ser realizados como está descrito no Pedido de Patente Europeia publicado NQ © 178 533. Por exemplo, o composto de fórmula de estrutura XIII reage com um agente de sulfonação de metano tal como cloreto de metanossulfo-riilo num solvente inerte (e.g., benzeno, diclorometano, etc.) na presença de uma base a cerca de © C'C até cerca de 30 °C para dar o metanossulfonato ds fórmula de estrutura XIV. O agente de sulfonação é empregue, tipicamente, em excesso (1 a 2 equivalentes). A base pode ser, por exemplo, uma amima orgânica, e.g., piridina. 0 metanossulfonato de fórmula de estrutura XIV reage em onde R-*" é seguida com um anião de mercaptano da fórmula R' alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo. 0 contra-ião é preferivelmente um sal de metal alcalino a o solvente é, de modo preferível, inerte (e.g., DMSO, DMF, etc.). O sal de tiol pode ser empregue em excesso <2 a 1© equivalentes) e a temperatura situa-se tipicamente numa gama desde cerca de 0 C‘C até cerca de 30 *C, 0 sulfureto de fórmula de estrutura XV é em seguida oxidada na Passo W utilizando um agente de oxidação tal como um perácido, e.g», ácido metacloroperbenzóico, num solvente inerte. 28
clorofórmio,, a usa t.si tu ra que se situa numa gama cerc-s de -30 °C até è tes nperatura de f«t 1W >% D r ISSOi.1 ΧΠ t.£5 0. xemplos têm a intenção de ilustrar não ds limitar,, o presente invento, t.XbMPLU i
+ cr >r
Cl
AdlwilUi ίΕΓ 1 g de ácido 'ú~~ S } £ cíd ropropión .ICO;; i p -.J y de m—d i f 1 uorobenzen O , 0,035 ml de dimet .ilf- o rmamida < DMF) num frasco e arrefecer tó tâ & °C„ Vagar osamen He ís adíconar X t| á. u L| ϋ írf cloreto de oxalilo ag i tar durante l_ h: r"C -3. de ló horas» A d i c i o n a r a mistura ds reacção resultante a í «25 g rjss A1C17 em 1,05 g de m-d i f1uoroben zeno» HCjX HcSr ΟϋΓ*ΐδΠ t8 cerca lò noras a ô °C = adicionar 5Φ ml de u 1oreto de metil 0π o e ver ter síb êc| ua pelada» Deixar" siT; repouso durante í hora. bttuârar a !_.-3.ίϊί--ίί3-3. Ue UH,-,C 1 ... nemover o lavar com Η„υ5 água salgada = Secar sobre Ma,-,SG„ ssjiVerus por evaporação nus vaporizador rotativo para se produzir :t f /B g do produto de' fórmula de estrutura A anterior»
Adie ionar i so g do produto A do EKemplo i anterior, •i cr j. w mi de THF e 15 5 í ui de -á C X d O SCStlC O s adicionar a ^ « 4- w -í Π7 ju uw5 l 5 y d O NaBH-yCN e deixa l~ Srfíi -S Π 3. TI cíi, cj U. i* an te a η o i t e , Remover os sol Vfin t SS Π U.íTI vapor isador rotativo e ad i c i on a r 25 ií? 1 de cloreto ds meti leno e 10 ml JS — — U vT * Ο X CTi-O -ΠΓν:.-ϊ í_3.r_J tO w. d*3 sal 'Ξ--3.tu.ra da a /5 % e agitar durante «...uíri_s yh sinuios» tíspsrsr o no s lavar duas vezes com CiÇX ua salgada satu .r-Sd-S, -5. /5 % cloreto do me t i 1 en o so b1 rs Ma^SO -. Rssidv '8f 03 sol' vaporisador rotativo para se produzir 1,53 g do pr -odutt de tórmula de estrutura B tóí í xor u EXEMP! L.U -s 1Greto de metile-Secar í
CH3
do fc.”,sfnpl> B c míj x l_ x u% í -5 r 15 3 J, Cf do produco de Tor ! anterior? 15# ml de álcool meti 1 : -Ϊ > , i y d O K.—.t-U-t· SíT= pG s deí;··; ar scr sgi ~ *~c ité a TLC índio ar o desaparecime Sei parar por f i 11 raç ao RHL;y? e remov sobre material
Ad i ci qrar sob vácuo a cerca de 40 &C num vaporizador rotativo,
cloreto de meti leno ao resíduo e lavar duas vezes com água. e em seguida com água salgada e secar sobre Na^BO^» Separar por ador rotativo para se trutura C anterior na destilação o cloreto de metileno num vapor produzir 1í 328 g do produto de fórmula de forma de um óleu» EXEMPLO 4
Adicionar 2 g do composto de fórmula de estrutura C anterior do Esemplo 3, 1® ml de cloreto de meti leno e arrefecer esta mistura com um banho de gelo/acetona. Adicionar í57 ml de bromotrimetilsilano lentamente durante i® minutos e em seguida durante cerca de 45 minutos enquanto se aquece até & *C» Agitar a mistura de reacçlo resultante com água salgada saturada a 5® %, separar a lavagem com áqua salqada saturada e secar sobre Na^SO». ~ 4
Remover os solventes num vaporizador rotativo para se produzir 2,79 g de um produto de grupo de fórmula de estrutura D anterior» 'EKEMrLQ 5
Adic xonar 0 ç O u 0 "0 t?< □imposto de fórmula de ss trucura do Exemplo 4, 10 ml de CR-, Cl £m aL. seco, 1,81 ml oe di-hidr ooi ra.no 15 fliq cfo PuCl- s y fí'i frasco o -agitar a temperatura ambio d tu “ants 4 horas» Adi c i on St r s*o I u ç a o o o b i c a r bon a to tín só η aturado e a igitar durante 5 min ecar sobre Na^SO*. Purificar orrer por uma coluna de síli L-avar com água e ί tante fazendo-o ÃSi grao i en te oe lr. λ O SI 'TÁ Am Ç zJ fn / 3 3·.~ J'i .MM·— -S S -**·. "J UFíLÍ U.-1 1 •3 ô ib /a/ fifefXEinti $J-5i ra se u rud u z x r £- •k· mg do pro du.to desejado de fc srmula O >S E3Ír 11 *C LI!~ c.í b. an tenor» EXEMPLO 6
úrT« 50 estr u tu ra L. L_ do .o s ~7KT^ íf\Q de de r eacçSE o .3 té tiura SíBO ient e. ndo '275 mg de
Adicionar i g do composto de fórmula de estrutura E Exemplo 5 anteriors 5 ml de dimetilsulfóxida seco benzoato de prata a um frasco» Aquecer a. mistura de rs-scçSo até 60 °C durante 2 horas e arrefecer até â temp·: sobre Na„aO, = jC 4 I-Jt i-ilíf 5JÍCW —.HiiZK} CiU 5J SS? IJ w- ZC- ZO ÍZ%. i W p coluna de gel de sílica com um gradiente de CH.-,Γ1
Adicionar 50 ml de éter e l-avar com água contendo bicarbonato de sódio ? água e em seguida, água salgada e secar Remover o solvente num vaporizador rotativo para se produzir um óleo amarelo claro e passar o "produto por uma ,im de lã % a ot? %/nsxano «_omo eluente para se produzir mg do produto ÇrfT -L LJ f ufissjsdu de 'lorfiiuls os estrutura F snl
EXEMPLO
Adicionar 36 mg de NaDH a 50 7. em óleo a. um pequeno frasco a lavar duas vezes com 6,5 ml de hexano. Decantar o hexano e secar com uma corrente de hL»» Adicionar @,5 ml de DMSO seco e agitar durante 5 minutos. Adicionar 163 mg de íCH^.)_,SC0> j e agitar durante cerca de 2 horas» Adicionar 10© mg de um composto de fórmula de estrutura E do Exemplo ó anterior e ©s5 ml de THF seco e agitar durante cerca de 3 horas» Verter em 5 ml de égua gelada» Extractar a mistura de reacçSo com éter dietilico, Lavar a éter com água e água salgada e secar sobre Na^BO^» Filtrar e remover o solvente num vaporizador rotativo para dar BB mg do produto da fórmula de estrutura B acima»
Kjf CTYCrfcípi n
seco num frasco e agitar durante 3Θ
ole de sódio e &,5 ml de DMF minutos» Adicionar 88 mg de um composto de formula de estrutura G do Exemplo 7 anterior em
0,5 ml de DMF e dei>;ar em agitação durante 4 horas a ·9Φ C'C. Arrefecer a mi atura de reacção até à temperatura ambiente, adicionar tolueno e lavar com água. e ens seguida com -água salgada e secar sobre Ma„3Q. para dar 82 mg de um composto da fórmula de
Z ~T estrutura H acima.
fcXEMPLO O
de 4 horas. Manipular adicionando gota a gota hidróxido de sódio aquoso a 25 % até pH 9 e formar precipitado. Adicionar cerca de 5 ml de cloreto de meti leno. Secar a solução de cloreto de metileno com sulfato da sódio anidro para remover a água, em seguida decantar a solução de cloreto de metileno sobre sulfata de magnésio s concentrar até à secura num vaporizador rotativo para dar 81 mg ds um produto cru. Purificar o produto por cromatografia numa coluna de gel de silica com um gradiente de primeiramente cloreto de metileno indo até metanol a 1 %/cloreto de metileno, até 2 % e em seguida 3 % de metanol /cloreto de metileno para se produzir 22,9 mg de um composto da fórmula de estrutura 3 anterior. Γ 1 ££l - .„*7 0 " D Espec. Massa (metanol FAB C M+ X /« / a 4- H)
10
EXEMPLO
/~N Ν'
Nx J Kl*00^
Ν'
K c.n teriOr j Ljiu amina„ Arrefecer J CXOCícir* 25v itsy uO ' I ml de cloreto de cdi7-ρos'cd da tórmuia da 1oreto da meti lena seco e 0,4 ml da trietil· s adicionar solução resultante até 5 a gota 0si ml ds cloreto de mesílo* Remover o banho de -arrefeci·"
<^NNx J
Nv J
MU t-tí mento b agitar à temperatura amb XSFftír: S X. É: íã 3Έ comple Lar por ind icaçâo de TLC« Diluir â mistura ds rsacçSo com cloreto QS metilen I_r I| iS V 3 f d Li Θ. 3- V IS 3 3'3- CDCTê ô. y LI izi S £5C-5r Ξ- D O Y~ £: H . ·» «c _ __ 3-c.l 1 laí-U ti w sódio a Remover o solvente num vaporizador rotativo para dar 372 mg do μΓΟαϋΧΟ uiSBI IcítSOw de fórmula de estrutura K íti t 1 5« Cf i J. tí r B fcXótiPLO 11
K anterior a 1,o mi sulfureto de meti lo e sódio aquo /2 mg oo mesiiaro as tórmula de estrutura K de dimetilsulféxido» Adicionar 1,4 ml de =/ 2. 2- .
sratura ambienteB
A temperatura sobe até cerca de 45 *C, Aquecer a solução de reacção «*té -l, e =<gj.tar 3 ssta temperatura durante 2 horas» 0 produto separa-se por precipitaçaQ da solução» Quando a reacção ~'B aanpietar put indicação qs TLC, adicionar 3,3 ml de água gelada» Deixar a mistura de reacção em agitação a -5 *C durante 1” liíinuto5« Separar por filtração o produto, lavar com água gelada e, em seguida, uma vss com hexano» Secar o produto num forno de Vetcuo a 4Θ ‘-'L para ss produzir 232 mg do composto de fórmula de estrutura L anterior.
Dissolver 22© mg da composta de fórmula de estrutura L anterior em 1,3 ml de clorofórmio» Arrefecer a solução até 5 °C e adicionar pouco a pouco 299 mg de ácido meta-cloro-perbenzóico (85 %), Remover o banho d® arrefecimento e deixar a mistura de reacção em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas» Quando a TLC indica que a reacção está completa, os insolúveis são separados por filtração» Lavar α precipitado uma vez com cloreto de meti leno» 0 filtrado é lavado com uma solução de carbonato de sódio a 10 X e sm seguida com água salgada» Secar a. solução sobre sulfato d® sodio e evapQF tòf c*té á secun a num vaporizador rotativo» Triturar o resíduo com éter etílico para se produzir um sólido cristalino branco que é filtrado para produzir 223 mq de produto cru» Cristalizar o produto cru em acetonitrilo para. se produzir 117 mg do composta de férmula de estrutura M anterior« tenha sido descrito em possíveis muitas vsris~
Ainda que o presente invento conexão coíb os exemplos precedentes, são lo de todas estas variações Imoito e alcance das rexvin ções e alternativas. iem-se a intso e alternativas se situarem dentro do

Claims (2)

  1. RE 5! v I MD I CACofcS
    fórmula de est referido compos i π d x c a d o pe i o s, em que o compe iiíiTs a mesma es estereoqu ímicas Processo para a preparação de um composto ds .rutura 11, III, IV, VIII, XI ou XII, em que o to tem um ou ma is centros assimétricos como esta tc- x. o r i c d isuiado íK i ‘) & pelo , : t $ ciL·i-JISlD DUplD l $ , .* & |»irt & substan ciaimenta 1 ivre de compostos QUS trotara quimicB mas que tem ! outras configura • ty W=£fÍ5 at-solut as nos c en i. ros d e c arbono nssrc acios- com Ar—C—CH-R íí, I X OH È * Ar—CH-CH-R III, H Ar- C— CH- R \ / O IV, Ar- X1 I »* CH/C\~R PO H VIII, Ar- ?, ** C-C-R PO H XI Ar Q R1 / XH \l .ς7οΓΗ PO H XII ou um ssu sai Tarmaceuticainente acsitãvei. Hl' r reprsss?n La Ttst»i I o, i en x 1 u ~-U bs 11 tu i d-C xenilD, nilo substituído? 3—furanilo ou 3-furanilo substituídos ri rt‘prssfcíi! Xi í . u t\ 1' Έ·ρΓί^5ί^'Π uc! Π Iquilo ou cicloalquiloj uli tílqUliuíi X representa cloro? bromo ou iodos _ 11 X“ representa uH,, cloro? bromo? iodo ou P* onde P“ representa feniloxilo alcoxi-substituído? benziloxilo? benziloxilo substituído? aciloxilo? alquiltio? feniltio? feniltio substituído rv ou —NHP'1' onde P"" ê um qrupo de proteccSo de aminop e representa .sm grupo de proteeçSo de hidroxiloj caracterizado por compreender? rsacçsc QS um CDíiipQSIU uniu j. a HrH ei« qub rr representa feniXo, 3""tienilo? -S—tienilo substituído, d—"furanilo ou 3-furanilo substituído? com um composto enanteómero cialmente puro de fórmula de estrutura I
    λ λ em que ο r eρresenta alquilo asterisco <‘v) indica um centro assimétrico e R ou cicloa1qui1o5 L representa um grupo separá vel e X representa cloro5 bromo ou. iodo., na presença de um ácido órmula de estrutura II de Lewis para formar um composta de 0 Ar
    R II X a reacção do composto de fórmula de estrutura II com um agente de redução não básica para formar um composto de fórmula de estrutura ΊΙΙ S 3 uma base para OH
    reacçMo do composto de fórmula de estrutura III formar um composto de fórmula de estrutura IV com H
    IV em q; o centro assimétrico no composto de fórmula de estrutura IV indicado pelo duplo relação aos centros assimétricos % C ) nos compostos de fórmulas de asterisco está invertido em indicados pelo asterisco isolado estrutura I—III anteriormente menclanadasp ou reacção do composto tormuiâ os S- tt U tl
    V OH com um agente de protec :çSo de hidrorilo para formar C O ff; pOS to ds íórm ula de estrutura VI ϊ ϊ χ· Ar -Áf·* OP VIII í=í que P representa H ou uns pruoo de protsccão de fórmula de estrutura si du com O Ar
    R OP XI. com um sqente de redução p. uf um :omposto >Sío defi π i. Cl OS· como i ia reivind. empesta ds fó rmu i a de estrub 1 de okí d -~5 Cl eii o para T ΟΓίΛϊΞΙΓ UlT; de íi'-)ί ΐΓίυ. i, a. de es- cj" utui- a IX.
    ΟΡ e depois disso a r eaicçSo do composto de fórmula de SStTUtU.rS IX C Uiil Uilf agente de reduçSo para formar um composto de fórmula de estrutura Kl O *^fR xi. OP ou cosTi iii) com um agente de oxidação para formar um composto de fórmula de estrutura X OH
    de fórmula de um composto de e aepoxs disso a reacção do composto estrutura X com um agente de oxidaçlo para formar fórmula de estrutura XI* ou
    XI.
    XII esn qus R“ representa H ou alauilo» roc ••5D os acordo com a reivim :acãc :aracte- os átomos de carbono risada por se preparar um composto em que indicados pelo asterisco isolado (:) estSc nas suas conf iQurações absolutas asterisco dupl absolutas R, K } BSti _ r- í~ i A. - fc? O » sá t.C ϋΐΤϊΟβ ΐ-ϊ ver C wC i Oui · 1·»® x 11 o x c a d p£« i o aS 5U-3S con' figurações es r eogu £ in x c s s os o Processo us acordu cusíi a í sivindicaçâo 15 caracLe·" risado por se preparar um composto qus tem a fórmula de estrutura V T T A i i. / ,CH°\l .. Ar—Ã~C~R PO H XII ίΤϊ quw Ar $ t-% Re R s3q definidos coíbo na reivindica-· 1« QU 41 = Processo ds acordo com a rs ivindii caçSo 13 'd. ou 3 3 c a r a c t e r i z a d o : por se pr eparar um composto Eli! Π U 0 Ar é 2 , 4"di f 1 uo- rofenilci, em que κ c j-T-ijs tilo, em que P é 2- hidrcipiraniloy em ? que R" é H e em que X é cloro ou bromo = 5 UM '-Li p-âTír; -5 P i~‘S p -3 Γ Su Su ϋθ Tfiuia ds estrutur X1
    V OH eiTS UlÃte? •1 χ t λ represe* = ca Uh ,;i u. 1 oru n ur GiTiU , XOuu yu h*"’ onde pi -epresenta alcosilo, fenilos :11d, feniloKilo substituído. hen z i 1 D“ ·?x 1 o,j benziloMiio substituí do, acilosilo. alquiltio. fenilt XO 8 de estrutura IV
    R Sffi Q U. 0 o dup 10 a.lr> terisco r φ) indic a um csn t ro 3b>SÍ ΙΠέ* 4. ri. t_ u em qu e A r rep rssen ΐ-w* 1 τΐΓΐ tl i u « t en x 1 o =. ubs t X tlU x dO ^ _4- IS* n il " *S •fcieni lo sub sti tuído b -X5**"* T Cl r” *5 nx 1 o ou 3— f ura nila sufc ?p. ti tu id= S R r ©pr essnt 1 - t, J. LJ -L.Í ilo ou c ícloalqu 7 1 í~r s com u m ag ©Π ilsf „i l=í bert ur< d e ep ÓXX do pa ra for mar um c omposta i4g f órmula de 8S'trU tur B. V = amino e em que a estereoquímica marcado com duplo asterisco C caracfcerizado oor compreender a Ol! uta no c entru assi .fflé ti ico ê su bs t snci a1mente re ti do ? d O uS um composto de fórm lU. X 44 óâ. Processa para a preparação de um composto de fórmula de estrutura XIII, caracterisado por compreenders a) a reaeção ds um composto de fórmula de estrutura IV H R/sl o Ar'7>j:R O IV em que o duplo asterisco í ‘‘ ') indica um centro assimétrico e em que Ar representa fenilo? feniio substituído, 3-tie~ nilOj 3-tienilo substituído, 3-furanilo ou 3-fixranilo substituído e R representa alquilo ou cicloalquilo, com um agente de oxidação para formar um composto de fórmula ds estrutura VI e/ou VII OH Ar
    VI OH
    R em que a configuração assimétrico marcado com duplo fórmula de estrutura VI e/ou relação à do composto de fórmul es t sreoquí mi c a asterisco \ i absoluta no centro com compostos ds VII ê substancialmente retida em a de estrutura IV5 b) (i) VI com um agente to de fórmula de a. reaeção do composto de fórmula de estrutura de protseção ds hidroxilo para formar um compos-estrutura X X.
    ΟΡ ou h><2> a reacção do composto de fórmula de estrutura VII com um agente de protecçSo de hidrosíilo para formar um composto de fórmula de estrutura XI 0 Ar
    R OP XI.
    Ar
    R OP XII Γ ) a reacção do composta de fórmula de estrutura XI com um agente estruturai XII epoxidante para formar um composto de fórmula de R1 em que R“ representa H ou alquilo,, s d) a reacção do composto de· fórmula de estrutura XII com um anião de Ar" nucleofílico para formar um composta de fórmula de estrutura XIII
    /§« P Γ u *—1= ir- '=· O pSi~3 3 p Γ « p B, Γ 3 Ç 3.D d fórmula de estrutura XVI empasto de
    S(0)nR2 caracterisada por compreender a aplicacSo de métodos conhecidas ds per se a um composto de fórmula de estrutura XIII DOS «''w' OH Ar
    r XIII, OH carbono em que o s centros de carbono a to s x n\í~ t r x c o s estão Jinoxca*” iS di ;J p 105 ^ Λ asteriscos C ’J‘ ‘ ) 3 sm que ambos os centros de indi^ cados ps&os dupios as-tsi '"Í5CD5 <**) têm a mesma 47 *
    configuração estereoquímica absoluta e em que α referido composto está substancialmente livre de compostos que t?m outras configurações estereoquímicas absolutas em tais centros de carbono? GíU QUG Ar representa fenilo? fenilo substituído» 2- ou 3-tia··-nilo, 2- ou 3-tienilo substituída, 2- au 3-furanila» 2- au (1,2,4- 3-furanilo substituído» 2-, 4- ou 5-imidazolílo, 3- ou -triazalilo), o-tetrazolila, 2“. ou 3 tlazoiilo, 2-, 4- ou
  2. 5-OKazolilo, 3-, 4- ou 5—isoxazolilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo ou 2-j 4- ou 6-purinilo, em que os átomos de azoto saturados nos grupos imidazolilo, triazolíIo, tetrazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo e purinilo referidos podem ser substituídos com H, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, fenilo ou fenilo substituído? Ar^ representa 1-C1,2,4~triazolilo), 1—(1,3,4—triazo— lilo) ou i—imidazolilo? R representa alquilo, alquilo substituído ou cicloalquilo? R* representa H ou alquila? O R"” representa alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilal- quilo; e em que n é 1 ou 2. Bâ, Processo de acordo com a reivindicação /, caraciB-rizado por os métodos conhecidos da par se da reivindicado 9 compreenderem (a) a reacçlo do composto de fórmula de estrutura XIII com um agente de sul fonação de meta.no para formar um composto de fórmula de estrutura XIV * *
    ih) a reacçSo da composta do férmula de estrutura XIV com um anião de mercapta.no de fórmula R^S para. formar um composto de fórmula de estrutura XV
    e (c) a reacçãa do composta de fórmula, de estrutura XV corri um agente de oxidação para formar um composto de fórmula de estrutura XVI
    XVI, 49 % em que R, R“f K' , ηγ, í4r” e n reivindicação 7» So definidas do- mesmo moda que na Lisboa, 3β de Aposto da iv90
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CT0R CORDON, 10-A 3.“ 1200 LISBOA
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