PT95157A

PT95157A - Processo para a preparacao de intermediarios para o fabrico de compostos antifungicos, a partir de treonina

Info

Publication number: PT95157A
Application number: PT95157A
Authority: PT
Inventors: Viyyor M Girijavallabhan; Ashit K Ganguly; Richard W Versace
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1989-09-01
Filing date: 1990-08-30
Publication date: 1991-05-22
Also published as: WO1991003473A1; IL95539A0; EP0489818A1; MY106469A; IE903145A1; ZA906933B; CA2065259A1; KR927003566A; AU6346390A; EP0415748A1

Description

Os Pedidos de Patente Europeia Publicados Mos» 178533 s 61835 revelam certos compostos sntlfangicos que tfm dois centros assimétricos de fórmula de estruturas IΓ

N

J <?>" OH R1 f I i I N I I I CHg—C—ΟΙ I, Ph R' S—R" em que Ph é um grupo fsni1o ou um grupo fenilo substituído com um I o ou dois átomos de haloqénio¥ R“ é um qrupo alquilo Lh~C.,3 R"~ é um y. £ a · átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo €^-0^=. R'" ê um um grupo i ú: alquilo um grupo cicloalquilalquilo C^-CR ou um grupo cicloalquilo C_r~CR e n é 05l ou 2., e os seus sais por adição da ácido,, Tem-se verificado que certos destes isómeros proporcionam mais propriedades vantajosas do que as misturas racémicas das quais eles derivam» Contudo3 nenhum pedido de patente publicado revela qualquer síntese química assimétrica para o fabrico dos isómeros individuais» Tornar—se—ia altaments vantajoso produsir processos e intermediários através dos quais os Isómeros puros individuais pudessem ser preparados de modo económico e- com bom rendimento» A U»S» ratent MS 4 526 983 revela um processo para d fabrico de certos compostos antifúngicos de propanoato de imida-solilo optlcamente activos que a fórmula de estrutura ο Ν

Cl

(RVChfe— S— (CH;,)—CHg *ΌΗ em que n é um inteiro de valor 3 ou 4, e os seus sais par adição de ácido, por separação diastereómera utilizando um éster de ácido carboxílico opticamente activo. Este processo de separação não é adequado para síntese comercial em grande escala, é laborioso, de baixo rendimento e caro» O presente invento envolve uma série de compostos novos e importantes, úteis como intermediários na fabrica de compostas enantiómeros quimicamente puros que t‘i'm actividade aníifungosa, Um aspecto do invento envolve um novo composto intermediário de fórmula de estrutura III ou Va que tem um centro assimétrico como

química absoluta R ou S) e que está substancialmente livre da sua forma enantiómera opostas

III ΟΓ

Va em ques Z representa 0 ou NOP*, j P" ©

H, S. í w U ilo. benzi lo, benziIo subs tituido, alcoxifenilo substituí™ do, alq? ui loa islquilo, alquiltioa 1 q ti i 1 o ou R ‘ Pr" ’* R " ' 'si . Ϊ. ilo onde R' , R ** e Fr" '' pode ser iguais ou diferentes e cada um é escolhi- do cJs? snir.r*s alquilo, cicloaiquilo ou. feriilo? Γ; i .. ?·*. Π. podem ser iguais cu H 3. *f η|~0Π L. ada um indepe ndenteraen : XIS ϊ •eprsssnta H? alquila, T fc.’S i X 1 O -1 f !=.'Π llu subsfci- tuído DU l~% 5? R“ conjuntamente com o carbono ao qual BStSO ligado 5 represe ή taíi a o grupa

Y é Ο, SCO) ou (CRaRb)s •, p e R° podem ser iguais ou diferentes e cada um é indepsndentemente escolhido de entre H, alquilo, alcaxilo, fenilo, fenilo substituído ou -CDOH ou um seu éster de alquilo, fenilo ou fenilo substituída, p é θ, 1 ou 2;

H é Θ, ou F,J” é H ou um grupo de protecçSo de amino.

Outro composto intermediário do inventa tem a fórmula % de estrutura VII, em que ambos os asteriscos C') representam a mesma configuração esiereaquímica absoluta (i.»e, , as formas RR ou SS), e em que centros de carbono assimétrico indicadas pelo $ asterisco C “) têm a mesma configuração estereoquímica absoluta, e em que o composto está substancialmente livre de compostos que têm outras configuraçSes ssterecqu.ímicas absolutas nos centros de J; carbono indicados pelo asterisco {*) (1=,0,, se os asteriscos na fórmula de estrutura VII indicam uma forma RR, α composto está substancialmente livre das suas formas SS, SR e RS)s Β

em qu.es ío, jC ou .jr ;ur anila, *T .Jt***’ ou 5- (1 .11' o. n, ώ. t> 4 ou ou ηi1ο, 2- ou 3-tienilo substituído, 2- ou 3-3-furaniIo substituído, 2-, 4- ou 5--imidazolilo; -triazolilo), 5~ietrazolilo, 2-, 4- ou 5-tiaze 5~OKe.zol i Io, ou o—isoκazoiilo, ou 4-piridinilo ou 3--pirroIilo, 3~ ou 4-pirrazoliÍQ, 2-benziffiidazoliio, 2-benzo-tiazolilo ou 2”, 4- ou è-purinilo, em que os átomos de azoto saturados nas grupos imidazolila, triazolilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo e purinilo referidos podem ser substituídos com H, alquilo, alquilo substituído, cicioalquilo, cicloalquilo substituído, fenilo ou fenilo substituído? e em que R1 e R*· sSo definidos do mesmo modo que anteriormente»

Os compostos III, Va e VII t‘§'m também outros possíveis 1 **? carbonos assimétricos, i»e«, o carbono ligado a R s ou o carbono ligado a. iMHP^ na formula de estrutura 111= A configuração estereoquímica absoluta nestes outros centros de carbono não está limitada pelo presente invento uma vez que nos processos descritos a seguir a estereoconfiguração específica nestes outros átomos de carbono não afecta o produto final desejado

Um composto intermediário novo preferido do invento tem a. fórmula de estrutura Va, em que Σ é 0 ou NOH, R è preferivelmente H e é preferivelmente fenilo ou fenilo substituído. Preferivelmente., o composto de fórmula de estrutura Va no átomo de carbono indicado pelo asterisco <' ) está na sua configuração estereoquímica absoluta R»

Outro composta intermediária preferida do invento tem a 1 fórmula de estrutura VI1= R“ é preferivelmente H e FC é preferivelmente fenilo, Ar é preferivelmente fenilo substituído, mais preferivelmente Ar é fenilo mono, di ou tri-halo-substituído, e.g.j fenilo 2,4-difluoro, 2,6-difluoro, 4-fluoro, 2,4—diclaro, 2,6-diciaro, 4—claro, 2—cloro-substituído. Ar particularmente preferido ê 2,4-difluorofenilo. centros assimétricos indicados pelo asterisco í - -T- , estão 2-fluoro, Um grupo Ambos os preferi- velmente na sua configuração estereoquímica absoluta R, produzem

Qs novos compostos intermediários anteriores muitos materiais de pa tos finais antifúngieo .ida vantajosos para o fabrico dos produ-desejados que fira a fórmula, de estrutura xv:

XVI

em que ambos os centros oe carbono a ~-s x ΐ πètr .1.co xndica.*· das pelos asteriscos í?'> t'§m a mesma configuração estereoquimica absoluta, e em que o referido composto está substancialmente livre de compostos que têm outras configurações estereoquímicas absolutas em tais centros de carbono?

Ar representa fenilo, fenilo substituído, 2 ou 3-tieni-lo, 2 ou 3~tienilo substituído, 2 ou 3-furanilo, 2 ou 3-furanilo substituído, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, 3- ou 5-< i,2,4-triazoliIo>, 5—tetra2olilo, 2—, 4— ou 5—tiazolilo, 2—, 4— ou 5—OKazolilo, 3—, 4- ou 5-isoKazalila, 2-benzotiazolilo ou 2—, 4- ou 6—purinilo, em que os átomos de azoto saturados nos grupos imidazolilo, triazo— lilo, tetrasolilo, banzimidazolilo, benzotiazolilo e purinilo referidos podem ser substituídos com H,, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, fenilo ou fenilo substituídos 1-(1,3,4- 1 em que nr representa 1-í1,2,4-triazolilo> triazolilo) ou l-imidazolilos F'·'"’ é alquilo, cicloalquilo ou cicloalquílalquilo? e em que η έ 1 ou 2. 11 1 ο ι ->

Nos processos a seguir descritos, Ar, R , R*", P e P'" sSo definidos do mesmo modo que anteriormente a menos que seja indicado de outra maneira» As linhas onduladas indicam misturas dos isóroeros possíveis e os asteriscos < A) indicam <aqui e em toda esta memória descritiva) um centro de carbono assimétrico na sua forma estereoquímica absoluta R ou S, que está substancialmente livre da sua forma enanteómera oposta» O duplo asterisco ( '") representa um centro de carbono assimétrico que tem a configuração estereoquímica absoluta aposta â do carbono referen- ciado com asterisco í ’) no esquema que se segue» Por exempla, se _ §· o asterisco isolado <"> indica uma forma estereoquímica absoluta $ & R, o asterisco duplo C ) indica uma forma estereoquímica absoluta B e vice-versa.

Por conseguinte, um aspecto do processo do invento envolve a reacção de um composto de fórmula de estrutura I que tem um centro assimétrico como está indicada peia asterisco ( ) e que está substancialmente livre da sua forma enantiómera opostas

OH

I

ou de um seu éster com um agente de redução para formar um composto de fórmula de estrutura II

OH

Π; NHP2

OH

e a r-eacção do composto de fórmula de estrutura II com um agente de farmação de acetal ou. cetal de fórmula R4R's'C=0? r4r2c (0—a1— quil)^ du Fd”CH0 para formar um composto de fórmula ds estrutura III

III. 0 composto ds fórmula ds estrutura I sstá geralmente disponível comerciaimente ou obtêm-se com facilidade e é barato» A configuração sstereoquímica absoluta dos carbonos assimétricos ,-2 1 o 1 λ gados a ΝΗΡ*- e a R* e RJ'á n-So é importante no processo do invento» 0 primeiro grupo é convertida para um grupo Z como a seguir se eKplica e o último grupo é eliminado antes de se obter o produto final desejado»

0 composto de fórmula de estrutura III pode em seguida reagir com um agente de desprotecção (quando ntía é H> para formar um composto de fórmula de estrutura IV

U COiHDOStO ds

Toraus se estrutura

Dudtf em çpfijí i n;

-sr oxid-adíj í.fsi~-5 iuríTs-sr u.íB coiiipO':-Lo de TòrmuIa ds s~·lj~uLu-ra. VI

VI. 0

A

itruturs OS C :una a fórmula de estrutura VI mantém? surpreendertemente5 a sua integridade snanteómera no ijf •SCO °nu AC.52, na.la .ber ta 5 ps 1 c í COI fCOr rs rapid israen X t-uhs 0 c oro p im c. Qfftp QStO -J — Utí í sara fo rmar um c Γίπ!! 1 . com asterisco <v) = Em compostos de cadeia "àrio, a racemisacao de unsa a—hidroxx—cetona Ò! rmula de estrutura VI pode ,ω n am que f 1 representa um Q TU fórmula OO £?£:-t !'"*Li tLIr ’-5 V x 1 e reagir com dâdtó HiOflur dfe? um GOuipCte&CQ u8

onde 3_í0 ÒljíS iiía- i_ !“Π X. Γ L!b *Jtsr C a Γ bΟΓ10 Qi-i© X. £r fii ; O asterisco na fórmula de e* xr. 1**** utUTS V J. J. t*Ê?íFf câ !Ηβ*™·ϋΐ^ configuração 8S tiereoq ι.ι χ πi x c a absoIu ta ( ... « V-í ti tf as formas RR Qlj £3¾ ) tj en quan to o c ers t r 0 de carbono pus tem 0 •sst^r xsc0 xso1ao0 i *è‘ “* ) Q Q centro de car bon 0 que tem o a s t e r i s-c 0 duplo fc p: í’") na fórmu :1a de es íruturs VIIa tem c on f i o u r a— ç -áo es tsreoq u i hi i c· a 0 pos ta 3 i .»a, p o car ItrO C-í vc: carbono que tem 0 asterisco isolada t, \ í repr ssenta uma forma K © 0 esn tro de carbono que tem α « A. — .~ w.£i ise 0 duplo <ίΓ'φ) representa uma forma s Qt 5 •i- 0 centro de uãrbDHu QUtí tem KJ •3.'=· t ss Γ i Sc u ^___ ™ i _j· _ / -V* \ JLftUiáUO \ í representa uma forma S s 0 centro de carbo na que tem O 3.St.0r ISCO , , ulipi O \ }

representa uma. forma R

Surpreender?temente, o composto de fórmula de estrutura. VII é obtido como produto principal3 contrari^mente à literatura ÍJ. fim, Chem, Soc,? 1987 ? Vol. 109, pp. 908-9Que indica que deveria ser obtida a forma snanteómera oposta» Por conseguinte? $ se se partir com um composto í com o asterisco {· Ϊ numa configuração estereoquímica absoluta R e se seguir a série anterior de passos- de reacção5 então obter-se-á o composta VII como componente principal com ambos os centros de carbono assimétrico que têm o asterisco a ter a configuração estersoquímica absoluta R e um componente secundário VIIa que tem os átomos de carbono com o $ $ $ asterisco isolado ( ) e com o asterisco duplo í ) com configuração estereoquímica absoluta R e S5 respectivamente.

Nos compostos de fórmula de estrutura VII e VIIa a configuração estereoquiroica R á mantida no carbono que suporta o grupo metilo e o novo centro assimétrico criado pela adição de ArH è função carbonilo na fórmula de estrutura VI possui quer a configuração estereoquímica R quer a configuração estereoquímica S, resultando consequentemente na fórmula de estrutura VII ou vIIa, respectivamente. 0 composto de fórmula de estrutura VII pode também ser preparada pela reacção do composto de fórmula de estrutura V com um anião de Ar1 para formar um composto de fórmula ArH em que M é um grupo metálico para formar um composto de fórmula de estrutura VIII onde os centras assimétricos indicados pelo asterisco {*) tim a mesma configuração estereoquímica absoluta; ·* iL. X Ui

vm; que em seguida reage com um agente nitrosante tal como NaMO__, em X. ácido moderado para formar o composto de fórmula de estrutura VII. 0 composto de fórmula de estrutura VII pode reagir (quando representa H) com um agente de oxidação* tal como N-halo-succinimida ou halogénio-água, para formar um composto de 1 fórmula de estrutura IX onde Z~ é 0 e X é halogénio, com um agente de redução (quando R* representa H) para formar um composto de fórmula de estrutura IX onde Z1 é e X é OH, ou com um agente de hidrolí :-:ação para formar um triol de fórmula de estrutura I Xas

IX or

estrutura IX ara um grupo em seguida a um aniSo de XII ou XIII, 0 grupo hidroxilo principal na fórmula da (se X é OH) ou sm IXa è primeiramente convertido p separável^ tal como um grupo mesilato ou halo3 e composto de fórmula de estrutura IX ou IXa reage com Ar1 para formar um composto de fórmula de estrutura respecfcivamente s

XIII, ? 4—triazolilo) 1 em que Ar representa í~ΐ13 v,4-tria zoli1o), I — í i . 1 ou 1—imidazolilo e em que Z representa H,H ou 0« 0 composta de fórmula de estrutura VIIa pode reagir com um agente de mesilação para formar um composto de fórmula de estrutura X em que Ms representa um grupo mesilo CCH_rSCw-) e os * “ centros de carbono que têm o asterisco isolado {") e os centros de carbono que têm o asterisco duplo {'*"*> t@m configuracHes estereoquímicas absolutas opostas

Por sua vez, o composto de fórmula de estrutura X reage (quando R1 é H> com um agente de oxidação,,. tal como um pe ré eido, oEonos óxido de selênio, etc,, seguido por tratamento com base para formar um composto de fórmula de estrutura. XI onde Z1 é 0, com um agente de redução (quando R* é H) seguido por tratamento com base para formar um composto de fórmula de estrutura XI onde Z * é Η.-,, ou com um agente de hidrolísaçlo seguido por tratamento com base para formar um composto de fórmula de estrutura Xlas

A configuração estersoquimica nos compostos de fórmulas de estrutura XI ou Xis está invertida no átomo de carbono ligado ao grupo Ar em relação è. configuração no mesmo átomo de carbono nos composto* de estrutura

de fór XI e XI

composto de fórmula de estrutura XII mula de estrutura X,.· Os compostos de fórmulas Ί a reagem com um anx-lo de Ar- para formar um ou X Ί11? respec tivamen te. 19 0 composto ser empregue para desejados de fórmula conhecidos de per se de Patente Europeia de fórmula de esirutun prepa rar os produtos de estrutura XVI pela tais lDIHQ os descrito' N2 0 178 pela r& . XIII pode em seguida finais antifúngicos aplicação de métodos • no publicado Pedido cção do composto de

fórmula de estrutura XIII com um agente de mesilaçSo p um composto de fórmula XIV formar

0SQ>CH3 XIV;

reagindo o composto de mercaptano de fórmula R' estrutura XV fórmula de estrutura XIV com o 7 *5 para formar um composto de fórmul ctniâo a de

onde R° é alquilo, cicloalquilo ou ciolocclquilalquilo^ e a reacção do composto de fórmula de estrutura XV com um agente de oxidação para se formar um composto ds fórmula de estrutura XVI

XVI, 1 em que n è 1 ou 2« Ar" é preferivelmente i~( :l 5254-triazolilo) * Ar «9* ê preferivelmente 2,4-dif luorofenilo, R'-' é preferivelmente metilo, n é preferivelmente 2 e os asteriscos indicam preferivelmente a forma estereoquimica absoluta RR do composto» Utilizando uma qu.imica semelhante e partindo com um composto de fórmula de Λ estrutura I que tem a carbono com asterisco <") na configuração

estereoquimica absoluta S, o composto de fórmula de estrutura XVI pode também ser obtida possuindo configuração estereoquimica absoluta S em ambos os carbonos assimétricos assinalados com φ _ asterisco C ) <i„e. Sb')« ainda mais 5

Este invento refere-se a enanteómeros substancialmente puros e a processos para o fabrico de tais enanteómeros substancialmente puros» Por substancialmente puro, queremos dizer substancialmente livres de qualquer das outras formas enanteóme··· ras de tais compostos, e»g., um enanteómero está presente em quantidades superiores a cerca de 95 % numa base molar, mais preferivelmente maior do que cerca de 97 % molar - 21 -

preferivelmente maior do que cerca de 99 % molar, em relação a qualquer outro snanteórnero*

Os seguintes termos, quando aqui significados dados a seguir, a menos que indicados u t i 1 i satíos, têm os de outro modo seja acilo - representa alcanoílo, alquiicarboniio halo-—substituído, bensoílo e bensoilo substituído; alquilo (incluindo as porçoes alquilo de alcanoílo, alquiltio, alcoxilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo, alcanoi-loxilo, etc.) - representa uma cadeia de hidrocarbonsto linear ou ramificada que tem desde 1 até 12, preferivelmente desde i até 6, átomos de carbonos grupo de protecçSo de amino - representa um grupo que protegerá um grupo a.mino durante uma reacção química desejada tal como as reacções anteriormente descritas, e»g„, grupos de protec-ção de amino adequados incluem benzilo, benzilo substituída, alcoxi-fenilo substituído, acilo, alcoxicarbonilo, alcoxiearboni-la ha1o-su hstituído, aliloxicarbonilo substituído ou não substituído, etc»; cicloalquilo (incluindo a porção cicloalquilo de cicloalquilalquilo) - representa um anel carbocíclico saturada que tem desde 3 até 8, preferivelmente desde 3 até 6, átomos de carbono; cicloalquilo substituído - representa um grupo cicloalquilo como anteriormente definido em que um ou dois dos hidrogénios em carbonos diferentes do anel são substituídos com um substituinte escolhido entre halo, alquilo, alcoxilo, alquiltio, fenoxilo, alcanoílo dialqui 1 aminoetc. % bsnsoílo

alcanoilox i1o. benzoiloxilo. halo - representa fluoro, cloro, bromo ou iodo, grupo de protecção de hidroxilo - representa um grupo que protegerá um grupo hidroxi lo durante uma reacção química desejada tal como as reacçSes anteriormente descritas-, e.g., grupos- de protecção de hidroxilo adequados incluem benzilo, benzilo substituído, alcoxi—fenilo substituído, acilo, alcoxicar-bonilo, alcoxicarbonilo halo-substituído, alíloxiearbonilo substituído ou. não substituído,

H

X

Oalkyl alquilo, alquiloxialquilo, alquiltioalquilo ou R'R*'R'''sililo onde R·' , R' ' e R' ' ' podem ser iguais ou diferentes e cada um deles è escolhido de entre alquilo, cicloalquilo, ou fenilop fenilo substituído, benzilo substituído, benzoilo benzei- substituído - representa grupos em que os seus anéis de fenilo são substituídos com um ou mais grupos substituintes escolhidos de entre halo, alquila, hiriroxialquilo, hidroxilo, alcoxilo, alqu.iltio, fenoxilo, alcanoílo, benzoilo, alcanoiloxilo, loxilo, amino, alquilamino, d ial qui lamino, etc„, e

alilajiicarbonilo substituído - representa um grupo alilOKicarbonilo em que o grupo alilo é substituído com halo, fenilo, fenilo substituído, etc»

Os processos e os novos compostos intermediários do invento slo ilustrados na seguinte sequência de reacçSo esquemá- 1 i o ~ 7, 1 2 1 rica, em que Ar? Ar ? R*, R 5 R“? P 3 P 5 Z e n sSo definidos do

O mesmo modo que anteriormente e o asterisco isolado í" > asterisco duplo Γ ) têm os significados anteriormente descritosí

Μ' Μ

pelo asterisco elmenie ne sua resultará num 0 centra de carbono assimétrico indicado $ isolado ( > na fórmula de estrutura I está preferi-fornia estereoquimica absoluta R e por consequinte produto final de rmu qu( :em configuração estereoquimica assina1ados pelo fórmula de estru absoluta R em ambos os centros de carbono asterisco <^)=, i.e»., a forma RR do composto de tura XVI. Se o composto de fórmula de estrutura I tem a configuração estereoquimica absoluta S no carbono assinalado pelo 'k * asterisco ( ' ), ambos os átomos de carbono assinalados pelo asterisco ( > no produto final XVI estarão na sua configuração i s -« estereoquímica absoluta 3, fórmula de estrutura XVI» a forma 33 do composto de

No Passo A, o grupo de ácido cachos*ilico ou a sua farias, adequadamente protegida (s-g-, um éster) é reduzido para um grupo hidrm;i 1 o« Pode ser empregue qualquer agente de redução adequa— do, e.g», hidreto de alumínio e lítio (quando a fórmula de estrutura I está na forma de éster) ou diborano t quando a fórmula de estrutura I está na forma de ácido) num solvente não participante tal como tetra—hidrofarano, éter dietílico e semelhantes- A temperatura de reacção pode situar—se na gama desde cerca de 0 °C até uma temperatura de refluxo, preferivelmente cerca da temperatura ambiente- Quando a redução está completa, o reagente eni excesso pode ser neutralizado, e»g«, utilizando ácido acético diluído ou solução aquosa de MH^Ci- Na operação anterior o grupo amino livre é temporariamente protegida quer como um grupo benzoíío quer como um grupo benzila tendo em vista a conveniência da manipulação extractiva» Este grupo de protecçSo é normalmente removido antes do Passo B por um processo hidroge-rador-

No Passo B, o grupo amino da fórmula de estrutura II é normalmente protegido por um qualquer grupo de protseção adequado, e-g-, um grupo acilo, preferivelmente por um grupo trifluoro-acetilo» Em seguida, ambos os grupos hidroxilo são protegidos como um grupo acetal ou cetal por reacção com um agente de formação de acetal ou cetal de fórmula rVcQ, R1R2C(0-alquil o ou RTHO- A reacção é usual mente conduzida sob catálise ácida a temperaturas que se situam numa gama desde cerca de & °C até cerca de 1Θ0 °C em qualquer solvente adequado tal como talueno- etc-- A mistura de reacção é manipulada neutralizando-a até pH 7 e separando a camada orgânica de uma maneira convencional . 27

Μα Passo C, q grupa de praLecçSa de amina na fórmula de estrutura III e removido» Se for um grupo ac.11d3 ê removido por hi.drali.se de base convencional Ce.g», NaOH/H^O), num solvente adequada tal como etanol, acetonitrilo, etc. , a cerca de *3 C'C até cerca de 60 L,C, preferivelmente à temperatura ambiente. 0 produto pode ser sxtraetado para um solvente orgânica tal cama cloreto de metileno, éter dietílico, etc». oxidado

No Raspara um ° D5 α grupo amino da fórmula da estrutura IV grupo oxima (na fórmula de estrutura V) é ou órmuis de estrutu directamente para um grupo carbonilo (coma na ra VI). A DKxdaçSo pode ser realizada utilizando na presença de tungstato de sódio ÍNa^WG^) ou. por hipocloritos ou por quinonas» A oxidação é usualmente realizada em meio aquosa na. presença de um solvente orgânica miscível tal como etanol, metanol, dimetilsulfóxido ÍDMSO), dimetilformamida (DMF), etc». A temperatura de reacção pode situar-se numa gama desde cerca de 0 °C até cerca, de 80 °C, preferivelmente à temperatura ambiente. 0 produto normalments cristaliza fora do meio. A quantidade de solvente miscível com a. água deve ser ajustado para reter a maior parte do produto desejado fora da solução.

No Passo E, a exima de fórmula de estrutura. V (que pode ser protegida por um grupo de protecçSo adequado P1) é ainda oxidado utilizando um agente nitrosante tal coma nitrito de sódio. A reacçSo é normalmente realizada num meio aquoso empregando um solvente orgânica miscível tal como etanol, DMSO, DMF, acetonitrila, etc», a cerca de 0 °C atá cerca de 40 °C5 preferivelmente a cerca de 20 °C até cerca de 30 ’:'C„ Um cataiizador ácido suave, tal como ácido acético, normalmente acelera a oxidação para cetona» Quando a reacção termina, é neutralizada, e.g» para pH 7, e o produto desejado ê extractado para um solvente adequado, e.g», CH.^Cl^» Esta cetona de fórmula de estrutura 28 VI pode também ser obtida directamente a partir da amina por okídação com um reagente quinona, e o intermediário imina resultante é, em seguida, hidrols.sa.do para a cetona durante a manipulação ácida.

No Passo F, o grupo ceto da fórmula de estrutura VI reage com um reagente organometálico ArM para se obter o aditivo desejado. 0 reagente organometálico pode ser um reagente de Grignard5 um derivado de litio de um composto alquilo ou arilo, um derivado de zinco, titSnio, cobre ou estanho de um composto de alquila, arila ou alquilo ou arilo substituídos ou um composto sililado do qual é removido o silício por ião fluoreto para gerar as espécies rsactivas, A reacção é usualmente realizada num solvente não participante tal como os solventes apróticos tipicamente utilizados em reacçSes que utilizam reagentes organometáli-cos, e.g., tetra-hidrofurano ÍTHF), éter dietilico, tolueno, etc.. A temperatura de reacção pode situar-se numa gama desde cerca de -6® °C até cerca de +8® °C, preferivelmente desde cerca de ® °C até cerca de 25 °C, A estereoquímica da adição de ArM á cetona proporciona a quiralidade RR ou SB como espécies- predominantes de fórmula de estrutura VII dependendo da cetona de fórmula de estrutura VI de partida estar na forma R ou S, respec— tivamente. As quantidades menores de isómeros RS ou SR de fórmula de estrutura VIIa formados na reacção anterior, dependendo da cetona de fórmula de estrutura VI de partida* estar na forma R ou B, respectivamente, podem ser utilizadas seguindo os Passos J e K como mais à frente se explica. Contudo, ajustando a natureza do solvente, e.g., THF, éter dietilico, éter t-butilme- tílico, dimetoxietano, dioxano, metálicos tais como Li ‘ , Mg·*· , Cs+, etc., pode-se obter o rendimento máximo. Podem também sa o reagente organometálico for etc„, e misturando com iSes Zn24", Ti4*, Zr4+, Cu+, K+, Na+, isómero RR ou BS desejado com um ser empregues ésteres da coroa fracamente reactivo»

0 composto de fórmula de estrutura VII pode também ser obtido a partir da oxima de fórmula de estrutura V como no Passo 8 anterior reagindo primeiramente com ArM sob as condições descritas, no Passo F, 0 produto de fórmula de estrutura VIII formado reage em seguida no Passo B com um agente de nitrosação tal como NaNO,, em meio ácido suave até nitrosar a hidroxilamina. A perda de N.? dá substancialmente o produto desejado de fórmula de estrutura VII» tí' Xiliell.1. Jl sililo DU reto ds sódio em :e 5© °C p Γ O d \j. 2: o rfe 7i e X = ísença de um inicia- lo dá o éster de

No Passo I, o grupo ds protecçSo dos grupos alcoólicos (grupo cetal ou acetal) na fórmula de estrutura VII pode ser removido ou parcialmente removido, como de desejar, para se obter α grupo hidroxila 'primário livre para outra reacçSo» Por exemplo, a redução na presença de cloreto i triflato de trimetilsilila por cianoboro—i acetonitrilo a cerca de © °C até cerca

>rmula de estrutura IX R^-Cí-i.-j-éter d« OH» A oxidar’ fórmula de estrutura IX <Z = 0 e X é Br). A hidrólise ácida em meio aquoso dâ o trio! de fórmula de estrutura IXa» Quando X = OH, pode ser convertido para um grupo separável tal como um mesilato ou um halogénio (Cl, Br, I) por métodos convencionais» Este grupo reage outra vez em seguida com um nucleófilo, deslocando-se o grupo separável X no próximo passo* 0 diastereómero RS ou SR de fórmula de estrutura VIIa é convertido para a fórmula de estrutura X tornando d grupo hidro-xilo terciário um grupo separável tal como mesilato» Isto é feito por reagentes convencionais tal como cloreto de mesilo em THF na presença de uma base ítrietilamina) a cerca de © °C até cerca de 5© °C, preferivelmente è temperatura ambiente» ao 0 Passo K» que é igual ao Passo I anterior mais um tratamento de base ípor exemplo com trietilamina) depois do Passo I, dá o epóxido de fórmula de estrutura XI ou XIa » De notar que a estereoquímica no centro de carbono de Ar na fórmula de estrutura XI é invertida durante a formação de epóxido catalisada por base. Este epóxido pode reagir directamente com um nucleófilo como abaixa se explica. 0 composto de fórmula de estrutura XII ou XIII é obtido a partir do composto de fórmula da estrutura IX, IXa, XI ou Xla nos Passos Μ, Ν’, L e P por reacçlo com um anilo de Ar* nucleófilo num solvente adequado tal como dimetilformamida, dimetilsulfó- widQ? CH-.CN, etc.,, a temperaturas que se situam numa gama desde «£* cerca de © ’5C até cerca de 8® °C, preferivelmente da temperatura ambiente até cerca de 5© °C.

Md Passo N, o grupo de protecçlo do átomo de oxigénio na fórmula ds estrutura XII é removido por métodos convencionais. 1

Por exemplo, quando 2 è 0, a hidrólise básica íNaOH/H^Q) em etanol aquoso dá o composto de fórmula de estrutura XIII. Quando Z* é H, a hidrogenaçlo catalítica dá o composto de fórmula de estrutura XIII. 0 composto de fórmula de estrutura XIII pode também ser obtido por reacçlo quer do composto de fórmula de estrutura Xla quer do composto de fórmula de estrutura IXa com um anilo de Ar* sob as mesmas condições que as do Passo M anterior.

Os Passos 0, T e U podem ser realizados como está descrito no Pedido de Patente Europeia publicado MS €? 178 533. Por exemplo, o composto de fórmula de estrutura XIII reage com um agente de mesilaçio tal como cloneto de metanossulfonilo ÍCH-SQ2CI) num solvente inerte Ce»g, benzeno, dimeti 1 formamida, diclorometano, etc.) na presença de uma base a cerca de © C’C- até cerca de 3© °C para dar o matanossulfanato ou mesilato de fórmula - 31

de estrutura XIV » 0 agente de mesilação ê empregue, tipicamente, em eKcesso íi a 2 equivalentes). A ba.se pode ser, por exemplo, uma amina orgânica, e.g., oiridina*

0 metanossulfonato ou mesilato de fórmula de estrutura XIV reage em seguida com uns anilo de mercaptano de fórmula R^S '“l onde R·4- é alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo. 0 contra™ -ião è preferivelmente um sal de metal alcalino e o solvente é, de modo preferivel, inerte (e.g., DHBO, DiiF, etc.). 0 sal de tiol pode sei'· empregue em excesso <2 a 1® equivalentes) e a temperatura situa-se tipicamente numa gama desde cerca de ® °C até cerca de 8Θ °C. 0 sulfureto de fórmula de estrutura XV é em seguida oxidada na Passo U utilizando um agente de oxidação tal como s.tm perécido, e.g., ácido metacloroperbenzóico, num solvente inerte, e.g», clorofórmio, a uma temperatura que se situa numa gama desde cerca de -3® °C até à temperatura de refluxo. EXEMPLO 1

álcool etilico

Adicionar L-treonina CA) C1ΘΘ q> í100© ml). Adicionar cloreto de tionilo (125 ml) gota a gota durante 1 hora. Refluxar a mistura ds rsacçio durante cerca da 3 horas. Remover o álcool etilico por alto vácuo. Adicionar 50Θ ml ds álcool etilico e 74 g de uma soluçSo de hidróxido de sódio a 50 7. numa base ponderai para dar um pH de cerca de 9. Remover o solvente par alto vácuo. E;rtractar duas vezes com éter quente. Separar por filtração o cloreto de sódio sólido e cristalizar o produto de fórmula de estrutura B a partir de éter.

Rendimentos 101,7 q <82 %).

Adicionar carbonato da sódio <28 g> e o éster de treonina de fórmula de estrutura B <25 g) do Exempla 1 anterior a uma mistura de 250 ml de égua s 25£? ml de tetra-hidrofurano (THF)» Arrefecer a mistura de reacção até © *0 e adicionar 26 g de cloreto de bensollo gota a gota durante cerca de 1 hora« Adicionar cloreto ds sódio até saturar» Repartir a. mistura de reacçãci com acetato de atilo» ção a vácuo» Ríscristalisar estrutura C obtido em cloreto

Remover os solventes por destila-o produto sólido de fórmula de ds metileno/hexano»

Rendimentos 42 g»

EXEMPLO

Adicionar hidreto de alumínio e lítio <65 g> a 1ΘΦΘ ml de t e t r a - h i d r o f u ra η α sob purga de N„ num frasco de tr?s tubuladuras de 3 litros. Dissolver α éster de treonina de fórmula de estrutura C (2€*3 g) do Exemplo 2 anterior em 5Θ& ml de tetra-hi-drofurano» Arrefecer a solução de hidreto de alumínio e lítio num banho de gelo e adicionar a solução do éster de treonina via uma agulha de ponta dupla utilizando !\L para pressurizar o frasco. Adicionar a solução do éster de treonina numa razão que apenas cau.se por pouco o refluxo da mistura de reacçao. Apés se completar a adição? refluxar a mistura durante 1 1/2 hora. Arrefecer e agitar durante a noite. Adicionar 5ΦΘ ml de acetato de etilo à mistura de reacção e em seguida 7Θ ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 15 %. Adicionar 150 ml de água. Filtrar a mistura de reacção através de um tampão da celits. Passar o filtrado através de um tampão de gel de sílica. Passar CH^OH a 10 %/CH._,Cl,-, para eluir o composto desejado. Vaporizar num vaporizador rotativo o eluato para dar o produto desejado de fórmula de estrutura D. iov g,

Rendimento

EXEMPLO 4

to ds fórmula de estrutura: D do <159 g)? 2Θ g ds paládia a 10 % sobre carbono ST ês de Pa rr de Z litros. krta _~s .ii. í. COCT? até parar a ão O Pd / c e evaporar o ;do de fórm LC .1 S Gtr 0 0· ’C LA X. Lí Γ" S\

Adicionar o produt Eíiefíipio 3 anterior e í litro de álcool etílico s Pressurizar a garrafa até 5Θ \ captação de H^,= Separar por filtração solvente para se obter o produto de E na forma ds uns sólido cristalino π Rsndimento s 69*5 q, EXEMPLO 5

trifluoroaceiato de etila (135 ml). Apôs cerca de 1 hora., remover os solventes voláteis utilizando um vaporizador rotativo e alta vácuo até se obter o produto desejado de fórmula de estrutura F na forma de um sólido cristalino.

Rendimentos 128 g. EXEMPLO h

Adicionar o am.idodio-1 í i€< g> de fórmula, de estrutura F do Exempla 5 anterior,, dimetoxiacetal de benza Ide ido C 40 ml) e €i,5 g de ácido piridina-paratoluenossulfónico (PPTSA) a 15© ml de toluena, Lsntamente, separar por filtração o metanol e o tolueno sob vácuo (24Θ mmHg a 8Θ °C>. E?epoís de serem recolhidos cerca de 30 ml do solvente, α resto da solução de tolueno é lavada com água e em seguida destilada até à secura sob alto vácuo. 0 resíduo ê purificada sobre uma coluna de sílica utilizando um eluente gradiente de cloreto de metileno a 25 %/heKano __> forma de um óleo cloreto de metileno a 10© % para se produzirem 11,3 q do produto desejado de fórmula de estrutura S na * EXEMPLO 7

NHCOCF3

Η

Adicionar ii g do produto de fórmula de estrutura 8 do Exemplo 6 -anterior e 125 ml de soluçSo saturada de ΝΗ_, em CÍ-LdJ.H a 5Θ ml de água e agitar até todo o material de partida ser desprotegido como é indicado por TLC Cgai de silica/cloreto de metileno). Remover os solventes voláteis por alto vácuo- Extractar a mistura de reacçSo com cloreto de meti leno e secar com sulfato de sódio. Purificar o produto de fórmula de estrutura H eluindo-o numa coluna de gel de sílica utilizando um eluente gradiente de cloreto de meti leno a 1@0 % —> metanol a 20 %/clorela de metiie-no) empregando metanol saturado com

Rendimento ; 7,2 g í98 %)„

EXEMPLO 8

X

Ph

H o H// X·,;V' nh2

NOH

Adicionar 3 g do produto amina de fórmula de estrutura H do Exemplo 7 anterior, 1 q de Na^WO* e 5Θ sal de aquoso a 25 7. a 5£J ml de álcool metilico. Agitar a mistura de reacção durante 3 horas» Repartir a mistura de reacçlo com H._>0/cloreto ·£ de meti leno e? em seguida? secar a porção de cloreto de meti leno com sulfato de sódio* Evaporar o cloreto de metileno para se obter o prodi-iio desejado de fórmula de estrutura H na forma de ura sólido cristalino* (84 %),

RendisTsentos 9 ·~ EXEMPLO 9

•9 >Ph H t. >Ph 0 a .....4 JJ l) CHall NOH CH3' T 0 fórmula de estrutura J do ácido acético,

Adicionar í g da oxima de Exempla 8 anterior, i,5 g de MaNO._t? 8,3 ml de 15 ml da tetra—hidrofurarso e 1.5 ml de água a um frasco, Agitar a mistura de reacçSo durante cerca de 2 horas. Repartir a mistura de reacçSo com H^O/cloreto de metileno. Secar a porção de cloreto de meti leno com sulfato de magnésio» Evaporar o cloreto de metileno para se obter'o produto desejado de fórmula de estrutura K na forma de um sólido cristalino»

Rendimentos 793 mg ).

EXEMPLO 1Q

Adicionar magnésio <i g) a um frasco e aquecer com uma purga de N0« Arrefecer o frasco até à temperatura ambiente e adicionar 1Θ ml de teira-hidrofurano e 8 q de l-bromo-2?4-difXuo-robenzsno, Uma vez iniciada a reacção, adicionar 4Θ ml de tetra- banho de água» a noite para dar —hidrofurano s controlar a exotennis com um Deixar a mistura de reacção em agitação durante o desejado reagente de Srignerd.

Adicionar o reagente de Grignard íl525 eq em 2 ml de solução de THF) a um frasco sob azoto» Arrefecer o frasco até Θ °C e adicionar o produto de fórmula de estrutura K do Exemplo 9 anterior (25Θ mg) em 5 ml de tetrs-hidrofurano durante cerca de 1 minuto» Agitar a mistura de reacção durante cerca de hora e meia à temperatura ambiente» Adicionar i ml solução aquosa saturada de cloreto de amónia e agitar» Extractar com cloreto de metileno. Secar o extracio com sulfato de sódio» Remover o solvente por destilação a vácuo e purificar o resíduo sobre uma coluna de sílica utilizando cloreto de metileno/hexano (5Θ/5Θ) para se produzir 165 mg do isómero Η»E de fórmula de estrutura L.» 0 fórmula de estrutura, rendimento de aproximadamente 40 mg» isóroero R?S de M foi também isolado com um EXEMPLO 11

Adicionar 63 mg do composto R?R de fórmula de estrutura L do Exemplo 1.0 anterior, 40 mg de N-bromo-succinimida (NBS) e 2 mg de peróxido de henzoílo a 2 ml de tetracloreto de carbono. Expor a mistura, de reacçSo a. amai lâmpada, de UV durante meia. hora.. Purificar a mistura de reacçSo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando acetato de etilo a 10 %/hexano pa.ra. se produzir o produto de bromo-hidrina de fórmula de estrutura. N anterior. ^7 mg.

Rendimento

Adicionar triazole de sódio <i€«5 mg) a 1 ml de dimetil — formamida que contém 25 mg da bromo-hidrina de fórmula de estrutura N anterior» Aquecer a misture, de reacçSo até 8© C‘C durante cerca de 2 horas e arrefecer até à temperatura ambiente» Repartir a mistura de reacçao com água/cloreto de metileno» Remover o cloreto de metileno até dar um resídua» Adicionar 5 ml de -álcool metí1ico e 3 gotas de uma solução aquosa a 5Θ % de hidróxido de sódio. Após cerca de 1 hora* remover o álcool meti 1ico com uma corrente de N._,» Purificar o resíduo obtido por cromatografia sobre gel de sílica utilizando um eluente gradiente de cloreto de metileno a ΙβΦ % —> metanol a 5 %/cloreto de metileno para se produzir o produto desejado de fórmula de estrutura P anterior.

Adicionar 259 mg do produto ds fórmula de estrutura. P anterior, 2,5 mi de cloreto ds metileno seco e ®,4 ml ds tristil-amina. Arrefecer a solução resultante até 5 °C e adicionar gota a gota Θ}ί ml ds cloreto de mssilo. Remover o banho de arrefecimento e agitar à temperatura ambiente até a reacção estar completa como for indicada por TLC« Diluir a mistura de reacção com cloreto de metileno,,lavar duas vezes com água e secar sobre-sulfato de sódio» Remover o solvente utilizando um vaporizador rotativo para se obter 372 mg do composto mesilatado de fórmula de estrutura Q anterior» EXEMPLO 14

Adicionar 372 mg do mesilato de fórmula de estrutura Q anterior a 1 r.3 ml de dimetilsulfóxido. Adicionar 1,4 ml de sul fureto de meti lo e sódio aquoso a 15 % à temperatura ambiente. A temperatura sobe até cerca de 45 °C„ Aquecer a solução de reacção até 55 °C e agitar a esta temperatura durante 2 horas. 0 produto precipita da solução. Quando a reacção se completar, indicado por TLC, adicionar 3,3 ml de água gelada. Deixar a mistura de reacção em agitação a -5 °C durante 15 minutos. Separar o produto por filtração, lavar com água gelada e, em seguida, uma vez com hexana. Secar o produto num forno de vácuo a. 4€* *C para se obter 232 mg do composto de fórmula de estrutura R anterior.

Dissolver 2v«5 mg do composto de formula de estrutura an ter e adi? ar em I ,3 siil de u1oruí ón«io« Arrefecer a sulucao até d ion ar r-4 pouc o e pouco 299 mg Q0 ctC Í.GC fflEí CB."~\Z I ΟΓΟΟβΓΟΘΠ Zoi

R

!C Q <85 %>» Remover o banho de arrefecimento e deixar a mistura de reacçlo em aqitacão è. temoeratura ambiente durante 2 horas»

Quan do a TLC indicar que sã 1* S -S t- ?J está comp le ta, G's &fl solúveis SãO separados por f iltraç cÍO * LâV*& r o preci pi tad 8 i 5_i í j! ve z com n h-·8 0 eto d(5 meti lenda 0 TI 1 trado é 1avaoa cofli s ο I u cão de carhona— to d 0 sód I o a 1 β % e ? em seguida 5 iaDtti s^yL^-?. sai gada» Secar a 501 u çSo sobra sulfa to de SÓdiO S svaporar tÊ à seo ura num v a po r i z ad o r \ rotativo» T ri turar Ϊ—1 resíduo com â t 0 r tr n ó 1 í u o Od í' a produzir um sói i.da cristal ino h ranco que é f il trado para ss p rodu z ir 223 mg de produto crus Criscaix 2 a r O procuro cru on? aestonitrilo para. se produzir i 1' / ÍBG do COfsipO sto os fórmula ds estrutura S anterior» EXEMPLO i&

Tratar d isómero RR tíe com hidrogénio e paládio—carbono 25 C'C durante 45 minutos para se estrutura T acima,: fórmula ds estrutura L anterior na presença ds ácida acético a produzir o triol de fórmula de EXEMPLO 17

OH OH

Tratar o isómero RR do produto do EKemplo í@ anterior com HgSO^ aquoso C1 M) em metanol à temperatura ambiente durante 2 horas para se produzir o triol de fórmula de estrutura T acima» EXEMPLO 19

OH OH

Dissolver o triol do Exemplo ió acima em cloreto de metileno» Adicionar trietilamina C i 51 equivalente), arrefecer até Θ °C e adicionar i equivalente de cloreto de metano-sulfonilo vagarosaroente. Agitar a mistura de reacçao durante maia hora, repartir com água/cloreto de metileno e secar a fracção de cloreto de metileno com sulfato de sódio» Evaporar o cloreto de metileno para dar o produto cru de fórmula de estrutura U acima» EXEMPLO 19

Adicionar o produto do Exemplo 19 anterior a 2 equivalentes de triazole de sédio em dimeti 1 formamida» Aquecer a mistura de rsscção até S0 C'C durante 2 horas, arrefecer até à temperatura ambiente e repartir água/elGreto de metileno. Remover um resíduo de fórmula de estruturai estabelecido no Exemplo 12 anterior a mistura de reacçSo com o cloreto de metileno para dar W acima e purificar como está EXEHPLO 20

Adicionar o acetal d© henzilideno de fórmula de estrutura L e NaCNBH-, a CHLCN (4 ml), Adicionar lentamente (CH.?)..rSiCl à mistura de reacçSa na forma de liquido não diluída <‘"”3 min)„ Agitar a mistura de reacçSo durante 3 dias» EKtinguir a reacçSo com í ml de CH-rCO_H e 1 ml de rUG. Repartir a mistura de rsacção com água/cloreto de metilena = Secar a camada de cloreto de metileno com sulfato de sódio e purificar o produto de fórmula de estrutura 14 com solução de cloreto de metileno numa coluna de sílica utilizando uma eluiçSo gradiente de cloreto de metileno a l€i0 % —> metanol a 5 %/cloreto de metileno.

Rendimentos 1b mg

i--.as sr rea.í 31r 0 éter di Dl -bensi] L i. C D a nterio: r de fé-rmt cis trutura W do Exemplo 2Θ sn ter ior em c loreto ,-5- ms-tii Is <5 ml ) C Offi cl oret o de metano 1¾¾. Lilfoni' lo Cl , 1 eqí Líi V-~il . 00 ize) trieti lamina í 15 'i. eq u i va 1 en te °C durante 1/2 hora» Repa t í r a. mistura ClS Γ* Er cl C Ç 3. Q COO! água 0 cloreto de met i 1 en 0 „ E κ t r a· tar e 0-0 pS Γ* γΟΓ” ’ί·· intiUíiflU ΐά Q0 \— lorsfco de metileno d a -â.Qua para obter 0 mesila *C0 pV“ifOãI“ÍO Q8 τ dtíhu x a ds estrutura V acima» O pOSisví! · Le IsiVcjíIÍaj Lssnh-â λflO íjãa.Γ 2. tij StTi fi â.i ---w. COtienâu ClísTí uS SHSmpIoS P^recedSTi L.SS , ScCo pOSS-i. VSiS· íTs?_iÍÍSS· Varia— çass e -31isrn31.i. vas - I em—se -3. in tsnç3o de toda.·-· estas variaçcias e alternativas se situarem dentro do -Sfub 1 to s alcance das reivin— a.i.caçoes r-sistj.vss a este invento»

Claims

REIVINDICAÇÕES iã.- Processo para a preparação de um composto de assimétrico como substanc iaImen te fórmula de estrutura III ou Va que tem um centro está indicado por um asterisco í ) e que está livre da sua forma enantiómera oposta5

.Oalkyl »

0 aicov; i-sufas t i-~ fenilo H, alquila, benzilo, benzila substituída, tuído, alquiloiíialquilo, alquiltioalquilo ou R'R''R'''-siliio onde R', R' ' e R''' pode ser iguais ou diferentes e cada um ê escolhido de entre alquilo, cicloalquilo ou fenilo§ Rx e podem ser iguais ou diferentes e cada um independentemente representa H, alquilo, fenilo, fenila subsfci— 12 tuído ou R e R conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados representam o grupo

(CH2)n Y é 0, SCO) ou <CRaRb); diferentes e H, alquilo, cada um é alcoj-íilo, a ’ b p R e R pudem ssr iguais uu independentemente escolhido de entre fenilo, fenilo substituído ou -CuOH ou um seu éster de alquilo, fenila au. fenilo substituído. ρ é 0, 1 ou k ;í π é ô, i ou 2; e P*" é H ou um grupo de protecçlo de aminoj caracterizada por compreender: a) a reacção de um composto de fórmula de estrutura I que tem um centra assimétrico como está indicado pelo asterisco

( ν’) e que· está substancialment opostas aa i& Torsna anantiamera

ou de um seu éster com um a.qe-nte de redução para. formar um composto de fórmula da estrutura II

e a í'~0&ccMq do compos T Dl' ff!Li 1 cl de formação ds acsta 1 ou cetal d' qui 1)ou R ~C HO d a r a. f ormar um coi com Tòrmuia Κ"Κ“ϋ=0;! .to agente *·. X t—.j/Z, .-¾ t _ *; t K ULÍâi" £:3-1 f" Li U L( Γ* cl III 54 54

III, e/ou b) a reacçso do composto de um agente de de-sprotecção, quando fórmula lSb estrutura 111 com P*~ não é H, para formar um composto de fórmula de estrutura IV

IV; e a reacção ao composto de fórmula de estrutura IV com um agente de oMidaçSos seguido, se desejado, pela reacção com um agente de 11 protecção P , quando P não é H, para formar um composto de fórmula de estrutura V Η

V, Ctt il Η "OP1 em que representa

v OalkylX, H, alquilo, benzilo, benziio substituída, fenila alcosíi—substi-tuído, alqui loKie.Iq'ui lo, alqui 1 tioalqui lo ou R" R' ' R' " ' si 1 i 1 o onde R' , R'' e R'' pode ser iguais ou diferentes e cada um é escolhido de entre alquilo, cicloalquilo ou fenilog e/ou c) a i' um agente de os· acção do composto de fórmula de i dação para formar um composto ?e-ti* u uurs V de fórmula com estrutura VI VI.

2ã.- Processa de acorda caos a reivindicação l, caracte-risada por se preparar um campasta em que R* é H, Rz é fenilo ou *7» fenila substituído, Z é 0 ou NOH e em que é escolhida de entre H, benzilo, benzilo substituído, acila, alcoxicarbonilo, alcoxi-carbonilo halo-substituído ou aliloxicarbonilo substituído ou não substituída» 3ã«- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por se preparar um composto em que o centro assimé— $ trica indicado por um asterisco í'> tem a configuração estereo-quimíca absoluta R. 4â.— Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte— rizado por compreender ainda a reacção do composto de fórmula de estrutura VI com um composto de fórmula ArH, em que M representa um grupo metálico e Ar está definido a seguir, para formar um composto de fórmula de estrutura VII e/ou Vilas

em que; * os centros de carbono que fem o asterisco isolado í ) e o asterisco duplo (} indicam centros de carbono assimétrico, ;f; Ί tendo o centro de carbono com asterisco duplo C '> configuração estersoquímica absoluta oposta à do centro de carbono com aste-$ risco isolado C e Ar representa fenilo, fenilo substituído, 2- ou 3—tie— nilo, 2- ou 3-tienila substituído, 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-furanilo substituído, 2-, 4- ou 5~imidazoiIIo, 3- ou 5-(1,2,4- —triazolilo), 5—tetrazolilo, 2-, 4— ou 5-tiazoiilo, 2-, 4- ou
5-OKazolilo, 3-, 4- ou 5-isoKazolilo, 2-, 3- ou 4-piridinilo, 2- ou 3-pirrolilo, 3- ou 4—pirrazolilo, 2-benzimidazolilo, 2-benzo- tiazolilo ou 2-, 4- ou ò-purinilo, em que os átomos de azoto saturados nos grupos imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo e purinilo referidos podem ser substituídos com H, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, fenilo ou fenilo substituído, e em que „ 3, K e R-" são definidos como na reivindicação 1 „

5â.~ Processo de acordo com a reivindicação 4-, caracts-· í ~ o risada por se preparar um composto em que R é H, R é fenilo ou fenilo substituído e Ar é fenilo ou fenilo substituído» 6â.- Processo de acordo com qualquer das reivindicações anterioras, caracterizado por se preparar um composto em que Ar é 2,4~di f1uorofeni i o» 7ã.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se preparar um composto em que os centros assimétricos * indicados pelos asteriscos ( ) estão ambos nas suas configurações estereoquímicas absolutas R. 8â.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por compreender ainda a reacção do composto de fórmula de estrutura VII (quando R" á H) com um agente de oxidação (quando R1 é H) para formar um composto de fórmula de estrutura IX onde j Zé 0 e X é halo, com um agente de redução para formar um composto de fórmula de estrutura IX onde Z“ é H0 e X é OH, ou com um agente de hidrólise para formar um triol de fórmula de estrutura 1 Xa;

IXa; a conversão de qualquer grupo hidroxilo primário na fórmula de estrutura IX ou IXa num grupo separável? e a reacção deste grupo •Í separável com um anião de Ar1 para formar um composto de fórmula de estrutura XII ou XIII, respectivamentes i em que Ar ou 1-imida

representa o 1 i 1 o e em í ~ (11[2 π 4-tríacol x 1 o) ? i~(l que representa ou 0» 4-tria2olilo) com a reivindicação 4,. reacção do composto de de mesilação para formar em que Ms representa um 9-âUm processo de acordo caracterisado por compreender ainda a fórmula de estrutura VIIa com um agente um composto de fórmula de estrutura X grupo mesilos d R1^R2

MsO X; Ar a reacção do composto de fórmula de estrutura X (quando κ é H) com um agente de oxidação seguida por tratamento com base para 1 formar um composta de tónisula de estrutura XI onde 2 e 0, com um 1 agente de redução (quando R“ ê H) seguida por tratamento com base 1 para formar um composto de fórmula de estrutura XI onde Z é Η_,;ι ou com um agente de hidrólise seguido por tratamento com base para formar um composto de fórmula de estrutura Xlas

em que a estereoquíraica absoluta do centro assimétrico no carbono de Ar na fórmula de estrutura XI ou Xla está invertida em relação à cortfigu.ração absoluta do carbono com asterisco duplo (**) na fórmula de estrutura X; e· a reacção do composto de fórmula de estrutura XI com um snião de Ar para formar um composto de fórmula de estrutura XII

em qu.e 5 1 Ar " representa í — < 1 ?2?4—triazolí Io> , i-< I ?3?4~triasc«- lilo) ou 1-imidazolilo; e Z1 representa H.~, ou 0» 10â«- Um processo de acordo co® a reivindicação í caracterizado por compreender ainda a reaeção do composto de fórmula de estrutura V com um composto de fórmula ArM, em que M é um grupo metálico, para formar um composto de fórmula de estrutura VIII

Ar NHOH VIII, $ asterisco C ) em que ambos os centros assimétricos indicados peio tfffi a mesma configuração estereoquímica absoluta?; e a reacção do composto de fórmula de estrutura VIII com um grupo nitrosante para formar um composto de fórmula de estrutura VII

VII, em que; Ar representa fenilo, fenilo substituído, 2- ou 3-tie- nilo, 2- ou 3-tienilo substituído, 2- ou 3-furanilo, Ξ- ou 3-furanilo substituído, 2-, 4- ou 5-imid az o1í1o, 3- ou 5-(1,2,4- -triazoiilo), 5-tetrazolilo, 2-, 4- ou 5-tiazaIilo, 2-, 4- ou 5~o;{asolilo, 3-, 4- ou S-isoKazoiilD, 2-, 3- ou 4-piridinilo, 2- ou 3-pirrolilo, 3- ou 4—pirrazolilo, 2-benzimidazoIilo, 2-benzo- tiasolilo ou 2-, 4- ou 6-purinilo, em que os átomos de azoto saturados nos grupos imidazolílo, triazolilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo s purinilo referidos podem ser substituídos com H, alquilo, alquilo substituído, cicloalqu.ilo, cicloalquilo substituído, fenilo ou fenilo substituído, e em que 1 Ξ R a R*" são definidos como na reivindicado 1 „ lis*.- Processo de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado por compreender ainda a reacção do composto de fórmula

de estrutura XII com um agente de desprotecção de hidroxila para formar um composto de fórmula de estrutura XIIí OH

Í2i*,~ Processo para a preparação de um composto de fórmula de estrutura XVI

em que ambos os centros assimétricos indicados pelo asterisco \' > estcío substancial mente livres das formas snsntiómeras opostas., que compreende a aplicação de métodos conhecidos de per se a um composto de fórmula de estrutura XIII

OH

Ar1 35 i π d i c ad os {3 e 1 o asterisco í > têm a mesma configuração estereoquímica absoluta, e em que o referido composto está substancialmente livra de compostos que têm outras configurações estereoquímicas absolutas naqueles centras de carbono. em que Ar representa f eni lo, fenilo su bstituí do. ou **? ϋ. -· OU. "T tien.ilo sub Cj.f* tu ído. 2- ou 3 -furani lo. q_ ou CS, ubst: ítu OU 5 -imid azo!lio. 3- ou \ 1,2 :,4~ D ) H— · 3 w tet raso1ilo 5 4 - ou 5—tiazo 1 i 1Q , -—S Sm 4- ou O 3 rj 4- ou 5-isoKa zol i 1 D, 2- sj 1 C-‘Í.i 4-piríd : X Π X lo. 2— •~t.riazQli.lo> ou 3-pirroliIa, 3- ou 4-pirrazoIilo, 2-benzimidazolxlo, 2—benzo-tiazolilo ou 2--·, 4- ou 6-purinilo, em que os átomos da azoto sa.tura.dos nos grupos imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, benzotiezolilo s purinilo referidos podem ser substituídos com H, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, fenilo ou fenilo substituído; e Ar1 representa i-íí,2,4-triazolilo), l-(1,3,4-triazo-lilo) ou 1—imidazolilo? R° é alquilo, cicloalquilo ou cicloal-quila.lqu.ilo; ou e em que n com a reivindicação 12, d® oer se compreendsrems , — Processo ds acordo terizado por os métodos conhecidos (a) a rsacção do composto de fórmula de estrutura XIII com um agente de mesilaçdo paira formar um composto de fórmula ds est.ru.tura XIV 13â carac-

XIV; OSQ2CH3 (b) a reacçSo do composto de fórmula de estrutura XIII com o anião mercaptano de fórmula R°S para formar um composto de fórmula de estrutura XV

e XV; (c} a reacçãcj do composto de fórmula, de estrutura XV com um agente de oxidação para se formar um composto de fórmula de estrutura XVI

XVI; i em que Ar , Ar ,, R' reivindicação 12» e n são definidos da mesma maneira que na Lisboa, 30 de Agosto de 1990

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