JPH04503522A - トレオニン由来不整化学合成および抗真菌性化合物製造のための中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （Ｃ）　式ＸＶの化合物を酸化剤と反応させて式Ｘ■の化合物を生成する；（式 中、Ａｒ、Ａｒ’　、Ｒ”およびｎは請求項１６で定義したとおり）という、そ れ自体は既知の方法を含む請求項１６に記載の方法。 （式中、ｎは３または４の整数である）レオニン　ム　゛よび　ム　Ｕ金 色だ塁凶虫回体 欧州特許公開第１７８５３３および６１８３５号は式：（式中、Ｐｈはフェニル 基または１つまたは２つのハロゲン原子で置換された）工二ル基であり、Ｒ１は Ｃ＋　Ｃｘアルキル基であり、Ｒ２はハロゲン原子またはＣ１−Ｃ，アルキル基 であり、Ｒ：はＣ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルアルキル基ま たはＣ，−Ｃ，シクロアルキル基であり、およびｎは０゜１または２である） の２つの不整中心を持つある種の抗真菌性化合物またはその酸付加塩を開示して いる。これらの異性体のあるものはそれらが誘導されるラセミ混合物よりも都合 のよい性質を示すことが見い出されている。しかしながら、公開された出願はど れも、個々の異性体を製造するための不整化学合成について開示していない。個 々の純粋な異性体を経済的におよび良好な収率で製造できる方法および中間体を 提供するのは非常に都合のよいことであろう。 米国特許第４，５２６，９８３号は式 を待つある橿の光字苗惟なイミダゾリル　７０バノア一ト仇具閑江化合吻および その酸付加塩を、光学活性カルボン酸エステルを用いてのジアステレオマー分離 により製造する方法を開示している。この分離工程は大規模な商業合成には適し ていない、それは労力を要し、低収量であり、しかも不経済である。 本発明は、抗真菌性活性を持つ化学的に純粋なエナンチオマー化合物製造におけ る中間体として有用な一連の重要な新規化合物を含んでいる。本発明の１つの態 様は、アステリスク（＊）により示されている不整中心（すなわち、ＲまたはＳ 立体化学的絶対配置）を持ち、その反対のエナンチオマー形を実質的に含んでい ない式■またはＶａの新規中間体化合物を含んでいる：Ｚは０またはＮＯＰ’で あり； ｐ＋は Ｈ，アルキル、ベンジル、置換ベンジル、アルコキシ−置換フェニル、アルキル オキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはＲ’　Ｒ’　Ｒ“シリル（式中、 Ｒ′。 Ｒ′およびＲ′は同じでも異なっていてもよく、各々アルキル、シクロアルキル またはフェニルから選択される）である；Ｒ１およびＲ１は同じでも異なってい てもよく、各々独立してＨ，アルキル。 フェニル、置換フェニルを表わすか、またはＲ’およびＲ１はそれらに結合する 炭素と一緒になり基 を表わし； ＹはＯ，５（０）、または（ＣＲ’″Ｒゝ）であり；Ｒ”およびＲゝは同じでも 異なっていてもよく、各々独立してＨ，アルキル。 アルコキシ、フェニル、置換フェニル、または−〇〇〇Ｈまたはそのアルキル。 フェニルまたは置換フェニルエステルから選択され；ｐは０．　１または２であ り； ｎはＯ，ｌまたは２であり；および Ｒ２はＨまたはアミノ保護基を表わす、〕。 本発明の別の中間体は構造式■を持っており、式中両方のアステリスク（＊）は 同じ立体化学的絶対配置（すなわちＲＲまたはＳＳ形）を表わし、化合物はアス テリスク（＊）炭素中心での他の立体化学的絶対配置を持つ化合物を実質的に含 まない（すなわち、式■中のアステリスクがＲＲ形を示すなら、その化合物はそ のＳＳ、ＳＲおよびＲ３形を実質的に含んでいない）：（式中、Ａｒはフェニル 、置換フェニル、２−または３−チェニル、置換２−または３−チェニル、２− または３−フラニル、置換２−または３−フラニル、２−５４−または５−イミ ダゾリル、３−または５−（１，２，４−）リアゾリル）。 ５−テトラゾリル、２−．４−または５−チアゾリル、２−．４−または５−オ キサシリル、３−．４−または５〜イソオキサシリル、２−．３−または４−ピ リジニル、２−または３−ピロリル、３−または４−ピラゾリル、２−ベンゾイ ミダゾリル、２−ベンゾチアゾリルまたは２−２４−または６−プリニルを表わ し、ここで前記イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリ ル、ベンゾチアゾリル、およびプリニル基土の飽和窒素原子はＨ，アルキル、置 換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニ ルで置換されていてもよ＜ｉＲ’およびＲ２は前に定義したとおりである。）。 化合物ＩＩ、Ｖａおよび■はまた別の不整炭素、すなわち、Ｒ１およびＲ１に結 合している炭素または弐■中のＮＨＰ”に結合している炭素、を持つことができ る。以下に記載する方法において、これらの他の炭素原子の特定の立体配置は所 望の最終生成物に影響を及ぼさないので、これらの他の炭素中心の立体化学的絶 対配置は本発明では制限されない。 本発明の好適な新規中間体化合物は式Ｖａの化合物であり、式中Ｚは０またはＮ ＯＨである　Ｒ１で好適であるのはＨであり、Ｒ１で好適であるのはフェニルま たは置換フェニルである。好適には、式Ｖａの化合物のアステリスク（＊）炭素 原子はＲ立体化学的絶対配置である。 本発明の別の好適な中間体は式■のものである　Ｒ１は好適にはＨであり、Ｒ２ は好適にはフェニルである。Ａｒは好適には置換フェニルであり、より好適には Ａｒはモノ、ジまたはトリー置換ハロフェニル、例えば２，４−ジフルオロ。 ２．６−ジフルオ０．４−フルオロ、２−フルオロ、２．４−ジクロロ、２．６ −ジクロロ、４−クロロまたは２−クロロ置換フェニルである。特に好適なＡｒ 基は２゜４−ジフルオロフェニルである。アステリスク（＊）で示される両方の 不整中心は好適にはＲ立体化学的絶対配置である。 上記の新規中間化合物は式ＸＶＩ （式中、アステリスク（＊）で示される不整炭素中心の両方とも同じ立体化学的 絶対配置を持ち、該化合物はそのような炭素中心で他の立体化学的絶対配置を持 つ化合物を実質的に含ます； 式中、Ａｒはフェニル、置換フェニル、２−または３−チェニル、置換２−また は３−チェニル１２−または３−２ラニル、ＩＦ置換−または３−フラニル、２ −１４−または５−オキサシリル、３〜，４−または５−イソオキサヅリル、２ −ベンゾチアゾリル、または２−９４−または６−プリニルを表わし、ここで前 記イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチ アゾリルおよびプリニル基土の飽和窒素原子は、Ｈ，アルキル、置換アルキル、 シクロアルキル、置換シクロアルキル、フェニルまたは置換フェニルで置換され ていてもよく； 式中Ａｒ’はＩ　−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，３，４−）リア ゾリル）または１−イミダゾリルを表わし； Ｒ３はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；および 式中ｎは１または２である） を持つ、所望の抗真菌性最終生成物の製造のための非常に都合のよい出発物質を 提供する。 以下に記載する方法においては、Ａｒ、Ｒ’　、Ｒ”、Ｐ’およびＲ２は、特に 指示しない限り、上に定義したとおりである。波線は可能な異性体の混合物を示 し、アステリスク（＊）は（ここでおよび本明細書を通して）絶対立体化学的に ＲまたはＳ形の不整炭素中心を示し、それはその反対のエナンチオマー形を実質 的に含んでいない、二重アステリスク（＊＊）は以下のスキームにおいてアステ リスク（＊）炭素と反対の立体化学的絶対配置を持つ不整炭素中心を示す、例え ば、もし単一アステリスク（＊）が立体化学的絶対Ｒ形を示すなら、二重アステ リスク（＊＊）は立体化学的絶対Ｓ形を示しまた逆もまた同しである。 それ故、本発明の一つの方法においてはアステリスク（＊）で示される不整炭素 中心を持ち、その反対のエナンチオマー形を実質的に含んでいない弐■の化合物 またはそのエステルを還元剤と反応させて式■の化合物を生成させ、式■の化合 物を式Ｒ’ＲにＣｏ、Ｒ’Ｒ１Ｃ（Ｏアルキル）。 またはＲ”　ＣＨＯのアセタールまたはケタール形成試薬と反応させ弐■の化合 物を生成する。 式Ｉの化合物は一般に市販品として入手可能であるかまたは容易に手に入れるこ とができ安価である。ＮＨＰ’およびＲ１およびＲ２に結合している不整炭素の 立体化学的絶対配置は本発明の方法においては重要ではない、前の基は以下に説 明するごとくＺ基へ変換され、後の基は所望の最終生成物を得る前に脱離される 。 式■の化合物は次に脱保護剤と反応させて（Ｐ！がＨでない場合）弐■の化合物 を生成する。弐■の化合物を次に酸化荊と反応させ（ｐ＋がＨでない場合は必要 に応じて続いて水酸基保護試薬と反応させ）、式■ の化合物を生成させる０式■の化合物を更に酸化して式■の化合物を生成するこ とができる０式■のこの環状ケトン構造は驚くことにはアステリスク（＊）を付 けた炭素でそのエナンチオマーの完全さを保っている。対照的に開いた鎖状化合 物では、そのようなケトンを塩基性試薬で処理した場合、アルファーヒドロキシ ケトンのラセミ化が急速に起こる。 式■の化合物は式ＡｒＭ（式中Ｍは金属基を表わす）と反応させて式■の化合物 およびより少ない量の式■ａの化合物を生成することができる。 ここで式■中のアステリスクは両方とも同じ立体化学的絶対配置を持ち（すなわ ちＲＲまたはＳＳ形）、一方式■ａ中の単一アステリスク（＊）炭素および二重 アステリスク（本市）炭素は反対の立体化学的配置を持っている、すなわち、単 一アステリスク（＊）はＲ形を、二重アステリスク（＊＊）がＳ形を表わすか、 または単一アステリスク（＊）がＳ形を、二重アステリスク（＊＊）がＲ形を表 わす、ｉ！＜ことに、式■の化合物は文献（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１ ９８７　、　Ｖｏｌ、　１０９、　ｐｐ９０８−９１０）と逆の主生成物として 得られており、そのことは反対のエナンチオマー形が得られるであろうことを示 している。それ故、もしアステリスク（＊）がＲ立体化学的絶対配置の化合物■ から出発し、上記の一連の反応工程に従えば、両方のアステリスク不整中心がＲ 立体化学的絶対配置を主成分とし、単一アステリスク（＊）および二重アステリ スク（＊＊）炭素原子が各々ＲおよびＳ立体化学的絶対配置である副成分■ａと する化合物■を得るであろう、■および■ａにおいてはメチル基を持つ炭素にお いてはＲ立体化学的配置が維持されており、ＲまたはＳ立体化学的配置を持つ新 しい不整中心が式■のカルボニル官能基へのＡｒＭの付加により作られ、各々式 ■または■ａを生じる。 式■の化合物はまた式■の化合物とＡｒ’アニオンと反応させて式■の化合物（ 式中アステリスク不整中心Ｃ本）は同一の立体化学的絶対配置である）を生成す る： それを続いて緩和な酸中のＮａＮ０ｔのごときニトロソ化剤と反応させると、式 ■の化合物が生成する。 式■の化合物はＮ−ハローコハク酸イミドまたはハロゲン−水のごとき酸化剤と 反応させることができ（Ｒ’がＨを表わす場合）、式■（式中、ＺｌはＯであり 、Ｘはハロゲンである）の化合物が生成し、還元剤との反応では（Ｒ１がＨを表 わす場合）式■（式中ＺＩはＲ２であり、ＸはＯＨである）の化合物が生成し、 加水分解剤とでは式ＩＸａのトリオールが生成する：式■（もしＸがＯＨであれ ば）またはＩＸａ中の一級水酸基は最初にメシレートまたはハロ基のごとき脱離 基へ変換され、次に弐■またはＩＸａの化合物をＡｒアニオンと反応させて各々 式Ｘ■またはＸ■の化合物を生成する：〔式中、Ａｒ’は１−　（１，２，４− トリアゾリル）、１−　（１，３，４−トリアゾリル）または１−イミダゾリル を表わし、式中Ｚ１はＨ，ＨまたはＯを表わす〕。 弐■ａの化合物はメシル化剤と反応させて式Ｘ〔式中Ｍｓはメシル基（ＣＨ３Ｓ Ｏ□−）を表わし、単一アステリスク（＊）および二重アステリスク（＊＊）を 持つ炭素中心は逆の立体化学的絶対配置である〕の化合物を生成する：式Ｘの化 合物は順に過酸、オゾン、酸化セレンなどの酸化剤と反応させ（Ｒ’がＨである 場合）、続いて塩基で処理して弐ＸＩ（式中２１はＯである）の化合物を生成さ せ、塩基処理に続いて還元剤（Ｒ’がＨである場合）と反応させれば式ＸＩ（式 中２１はＲ２である）が生成し、または塩基処理に続いて加水分解剤とでは式χ ｒａの化合物が生成する： 式ＸＩおよびＸＴａの化合物中の立体化学は式Ｘの化合物の同じ炭素原子に関し ては逆である。式ＸＩおよびＸｌａの化合物はＡｒ’アニオンと反応させると各 々式Ｘ■またはＸ■の化合物が生成する。 式Ｘ■の化合物をメシル化剤と反応させて弐ＸＩＶの化合物を生成し、弐ＸｒＶ の化合物を式Ｒ”Ｓ−のメルカプタンアニオンと反応させて式ＸＶの化合物を生 成し； （式中Ｒ”はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである） そして式ＸＶの化合物を酸化剤と反応させて式Ｘ■の化合物を生成する〔式中、 ｎは１または２であり、Ａｒ’は好適には１−　（１，２，４−トリアゾリル） であり、Ａｒは好適には２．４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ３は好適にはメ チルであり、ｎは好適には２であり、およびアステリスクは化合物のＲＲ絶対立 体化学形を示す〕 ことによる欧州特許公開第０１７８５３３号に記載されている方法のごときそれ 自体が既知の方法を応用することにより、式ＸＶＩの所望の抗真菌性最終生成物 を製造するために式Ｘ■の化合物が使用されるであろう、同様の化学を用い、Ｓ 立体化学的絶対配置のアステリスクの炭素を持つ弐Ｉの化合物で出発すると、ア ステリスク（＊）をつけた不整炭素の両方がＳ立体化学的絶対配置を持つ化合物 ＸＶＩを得ることができる（すなわちＳＳ）。 本発明は実質的に純粋なエナンチオマー、およびそのような実質的に純粋なエナ ンチオマーを製造する方法に関する。実質的に純粋とはその化合物の他のどのよ うなエナンチオマー形も実質的に含まないことを意味し、例えば１つのエナンチ オマーが別のエナンチオマーに関して約９５モル％より多い量（より好適には約 ９７モル％より多く、最も好適には約９９モル％より多く）で存在している。 特に指示しない限り、以下の用語が本明細書で使用されたら下記の意味を有する ニ アシル−アルカノイル、ハロー置換アルキルカルボニル、ベンゾイルおよび置換 ベンゾイルを表わす； アルキル（アルカノイル、アルキルチオ、アルコキシ、アルキルオキシアルキル 、アルキルチオアルキル、アルカノイルオキシなどのアルキル部分を含む）−１ から１２．好適には１から６の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖を 表わす； アミノ保護基−前に記載した反応のごとき所望の化学反応の間アミン基を保護す るであろう基を表わす０例えば、適したアミノ保護基としては、ベンジル、置換 ベンジル、アルコキシ置換フェニル５アシル、アルコキシカルボニル、ハロ置換 アルコキシカルボニル、非置換または置換アリルオキシカルボニルなどが含まれ る； シクロアルキル（シクロアルキルアルキルのシクロアルキル部分を含む）−３か ら８．好適には３から６の炭素原子を持つ飽和炭素環式環を表わす；置換シクロ アルキル−環の異なった炭素上の１つまたは２つの水素がハロ、アルキル、アル コキシ、アルキルチオ、フェノキシ、アルカノイル、ベンゾイル。 アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジアルキルアミノなどから選択される 置換基で置き換えられている上記に定義のシクロアルキル基を表わす；ハローフ ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす；ヒドロキシ保護基−前に記載の 反応のごとき所望の化学反応の間ヒドロキシ基を保護するであろう基を表わし、 例えば、適したヒドロキシ保護基としては、ベンジル、置換ベンジル、アルコキ シ−置換フェニル、アシル、アルコキシカルボニル、ハロ置換アルコキシカルボ ニルまたは非置換または置換アルコキシカルボニル。 アルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキルまたはＲ’　Ｒ’　Ｒ” シリル（式中Ｒ’、Ｒ’およびＲ１は同じでも異なっていてもよく、各々アルキ ル。 シクロアルキルまたはフェニルから選択される）などが含まれる；置換フェニル 、置換ベンジルおよび置換ベンゾイル−そのフェニル環がハロ。 アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、フェ ノキシ、アルカノイル、ベンゾイル、アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ。 アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノなどから各々独立して選択される１ つまたはそれ以上の置換基で置換されている基を表わす；および置換アリルオキ シカルボニル−アリル基がハロ、フェニル、置換フェニルなどで置換されている アルキルオキシカルボニル基を表わす。 本発明の方法および新規中間体化合物は以下の模式的反応系列に図示されており 、式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ１，Ｒ”、Ｐ’、Ｐ”、Ｚ’およびｎは前に定 義したとおりであり、単一アステリスク（＊）および二重アステリスク（率傘） は前に記載した意味を持っている： １　［Ｉ［［ ｘｒｖ　ＸＶ　ＸＶＩ 式Ｉ中の単一アステリスク（＊）で示されている不整炭素中心は好適にはそのＲ 絶対立体化学形であり、アステリスク（＊）を付けた炭素中心の両方がＲ立体化 学的絶対配置を持つ式Ｘ■の最終生成物、すなわち、ＲＲ形の式ＸＶＩの化合物 を与えるであろう、もし式Ｉの化合物が、アステリスク（＊）を付けた炭素がＳ 立体化学的絶対配置を持っているならば、最終生成物ＸＶＩ中のアステリスク（ ＊）で示された炭素原子の両方ともＳ立体化学的絶対配置、すなわち、ＳＳ形の 式ＸＶＴの化合物になるであろう。 工程Ａにおいて、カルボン酸基またはその適した保護形（例えばエステル）はヒ ドロキシル基に還元される。例えば水素化リチウムアルミニウム（式Ｉがエステ ル形の場合）またはジボラン（式Ｉが酸形の場合）などの適当な還元剤が、テト ラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのごとき反応不活性溶媒中で使用できる ０反応の温度は約０°Ｃから還流温度の範囲で、好適には室温近辺であろう０反 応が完了したら、例えば希酢酸またはＮＨ，ＣＩ水溶液を用いて過剰の試薬が中 和されるであろう、上記の操作において抽出処理の都合のため、アミノ基がベン ゾイル基またはベンジル基のどちらかで一時的に保護されている。この保護基は 通常水素添加法により工程Ｂの前に除去される。 工程已においては式■のアミノ基は通常、例えばアシル基、好適にはトリフルオ ロアセチル基などの適当な保護基により保護されている。続いてヒドロキシル基 の両方とも式Ｒ’Ｒ２Ｃ０，ＲＩＲ”Ｃ（Ｏアルキル）２またはＲ”Ｃ）１０の ごときアセタールまたはケタール形成剤との反応によりアセタールまたはケター ル基として保護されている０反応はＣＨ，Ｃｈのごとき適当な溶媒中、約０°Ｃ から約１００℃の温度範囲で酸触媒下通常実施される０反応液は約ｐＨ７へ中和 し、常法により有機層を分離することにより後処理される。 工程Ｃにおいて、弐■中のアミン保護基は除去される。もしそれがアシル基であ れば、エタノール、アセトニトリルなどのごとき適当な溶媒中、約０°Ｃから約 ６０°Ｃ（好適には室温付近）での通常の塩基加水分解（例えばＮａＯＨ／Ｈｚ Ｏ）により除去される。生成物はメチレンクロリド、ジエチルエーテルなどのご とき有機溶媒中へ抽出されるであろう。 工程りにおいて、弐■のアミノ基はオキシム基（弐Ｖ）または直接カルボニルＳ （式■のごとき）へ酸化される。酸化反応はタングステン酸ナトリウム（Ｎａｚ ｗｏａ）存在下のＨ，０□または次亜塩素酸塩によりまたはキノンにより実施で きる。酸化は通常エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのごとき水に混和する有機溶媒の存在下 の水性媒質中で実施される０反応の温度は約Ｏ′Ｃから約８０゛Ｃまででありう るが好適であるのは室温である。生成物は通常媒質から結晶化してくる。水混和 性溶媒の量は所望の生成物が溶液から最も析出するように調整されるべきである 。 工程Ｅにおいては、弐＼ｌのオキシム（適当な保護基Ｐ１で保護されていてもよ い）が亜硝酸すトリウムのごときニトロソ化試薬を用いて更に酸化される。反応 はエタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，アセトニトリルなどのごとき有機水混和性溶 媒を用いる水性媒質中、約０℃から約４０℃（好適には約２０から約３０°Ｃ） で通常実施される。酢酸のごとき緩和な酸触媒がケトンへの酸化を通常促進する 。 反応が終ったら例えばｐＨ７へ中和され所望の生成物は適当な溶媒（例えばＣＨ ｚＣｈ）中へ抽出される。式■のこのケトンはキノン試薬で酸化し、生じるイミ ン中間体を続いて酸処理の間にケトンへ加水分解することによりアミンから直接 得ることもできる。 工程Ｆにおいて、式■のケト基と有機金属試薬ＡｒＭど反応させ所望の付加物を 得る。有機金属試薬は、グリニヤール試薬、アルキルまたはアリール化合物のリ チウム誘電体；アルキル、アリールまたは置換アルキルまたはアリール化合物の 亜鉛、チタン、ｗ４またはスズ誘導体；フッ化物イオンによりシリコンが除去さ れ反応活性種が発生するシリル化化合物などであろう０反応は通常、有機金属試 薬を用いる反応で典型的に使用される非プロトン供与性溶媒（例えばテトラヒド ロフラン（ＴＨＦ）、　ジエチルエーテル、トルエン）のごとき反応不活性溶媒 中で実施される。反応の温度は約−６０°Ｃから約＋８０°Ｃで、好適には約Ｏ ′Ｃから約２５°Ｃの間であろう。ケトンへのＡｒＭの付加の立体化学は、式■ き出発ケトンがＲまたはＳ形であるかに依存して各々ＲＲまたはＳＳのキラリテ ィーの優性種■を与える。弐■の出発ケトンがＲまたはＳ形であるかに依存して 上記の反応で形成される各々少量のＲ５またはＳＲの■ａ異性体は以下にさらに 説明される工程ＪおよびＫで利用されるであろう、しかしながら、溶媒の性質を 調整することにより（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエ ーテル、ジメトキシエタン、ジオキサンなど）、およびＬビ、Ｍｇ”、Ｚｎ”、 Ｔｉ”。 Ｚｒ”、Ｃｕ゛、に、Ｎａ’　、Ｃｓ’　、ＡＩ３°などのごとき金属イオンを 混合することにより所望のＲＲまたはＳＳ異性体を最高の収量で得ることができ る。 もし有機金属試薬の反応性が弱いなら、クラウンエーテルを用いてもよい。 式■の化合物は工程Ｆに記載した条件下ＡｒＭを最初に反応させることにより上 記工程Ｇの式■のオキシムからも得ることができる。生成した式■の生成物は次 に緩和な酸媒質中ＮａＮ０．のごときニトロソ化剤と工程Ｈにおいて反応させヒ ドロキシアミンをニトロソ化する　Ｎ２を失うと弐■の所望の化合物を本質的に 与える。 工程Ｉにおいて、次の反応に一級ヒドロキシル基が遊離されていることが要求さ れるので式■中のアルコール性基の保護基（ケタールまたはアセタール基）が除 去または部分的に除去される。例えば、トリメチルシリル　クロリドまたはトリ メチルシリル　トリフレー１・存在下、アセトニトリル中で約Ｏ″Ｃから約５０ ″にてシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる還元ではＲ”Ｃ１１２−エーテル■ （すなわち、Ｚ’　＝Ｈ，およびＸ　＝　ＯＨ）を与える。ベンゾイル　ペルオ キシドのごときラジカル開始側の存在下の、Ｎ−ブロモ　コハク酸イミドによる 酸化では、エステルＩＸ　（Ｚ’　＝Ｏおよびχ＝１３ｒ）を与える。水性媒質 中の酸加水分解ではトリオールＩＸａを与える。Ｘ−〇Ｉ］の場合、常法により メシレートまたはハロゲン（ＣＩ、Ｂｒ、ｌ）のごとき脱離基に変換してもよい 。この基は続いて核試薬とさらに反応させて次に工程でＸ脱離基に置き換える。 弐〜１ａのＲ３またはＳＲジアステレオマーはメンレートのごとき脱離基である 三級ヒドロキシ基を作ることにより式Ｘへ変換される。これはＴＨＦ中、塩基（ トリエチルアミン）存在下、約Ｏ′Ｃから約５０’Ｃにて（好適には室温で）メ シルクロリドのごとき通常の試薬により行われる。 前記工程Ｉと同じであるが、工程Ｉ後に塩基処理（例えばトリエチルアミン）を 加えたものである工程にでは、式ＸＴまたはＸｌａのエポキシドを得る９式ＸＩ 中のＡｒ炭素中心の立体化学が塩基触媒エポキシド形成反応中に逆転しているこ とに注目されたい、このエポキシドは以下に説明するごとく核試薬と直接反応で きる。 ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＣＨ，ＣＮなどのごとき適当な溶媒中、約０°Ｃから約８０ ’Ｃ（好適には室温から約５０°Ｃ）の温度範囲で核試薬Ａｒ’アニオンと反応 させることにより、工程Ｍ、Ｍ’　、ＬおよびＰにおいて式ＩＸ、　ｆＸａ、　 ＸＩまたはＸｌａの化合物から式Ｘ■またはＸ■の化合物が得られる。 工程Ｎにおいて、式Ｘ■中の酸素原子の保護基が常法により除去される０例えば 、Ｚｌが０である場合、水性エタノール中での塩基加水分解（ＮａＯＨ／ＨｚＯ ）は式Ｘ■の化合物を与える。式Ｘ■の化合物はまた式ＸｌａまたはＩＸａの化 合物を前記工程Ｍと同一条件下Ａｒ’アニオンと反応させることによっても得ら れるであろう。 工程Ｑ、　ＴおよびＵは欧州特許公開第０１７８５３３号に記載されているごと くして実施されるであろう。例えば、式Ｘ■の化合物を不活性溶媒中（例えばベ ンゼン、ＤＭＦ、ジクロロメタンなど）、塩基存在下、約０℃から約３０’Ｃで メタンスルホニル　クロリド（ＣＩｂＳＯｚＣ！　）のごときメシル化剤と反応 させると式ＸＩＶのメタンスルホナートまたはメジラードを得る。メシル化剤は 典型的には過剰（１から２当量）に用いられる。塩基は例えばピリジンのごとき 有機アミンであろう。 弐ＸＩＶのメタンスルホナートまたはメジラードは次に工程Ｔで式Ｒ”Ｓ−（式 中Ｒ１はアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）のメ ルカプタンアニオンと反応させる。対イオンは好適にはアルカリ金属塩であり、 溶媒は好適には不活性のもの（例えばＤＭＳＯ，ＤＭＦなど）である、チオール ８０°Ｃである。 式ＸＶのスルフィドは続いて、過酸（例えばメタ−クロロ過安息香酸）のごとき 酸化剤を用い、不活性溶媒中（例えばクロロホルム）約３０°Ｃから還流温度の 温度を用いる工程Ｕで酸化される。 −！−族一■−上 Ｌ−トレオニン（Ａ）（１００ｇ）をエチルアルコール（１０００ｍ）に加える 。チオニル　クロリド（１２５ｍ）を１時間以上かけて満願する。混合物を約３ 時間還流する。高真空下エチルアルコールを除去する。５００ｄのエチルアルコ ールおよび７４ｇの重量で５０％の水酸化ナトリウム溶液を加えるとｐＨが約９ となる。高真空下溶媒を除去する。熱エーテルで二度抽出する。固体塩化ナトリ ウムを濾過して除き、弐Ｂの生成物をエーテルから結晶化させる。 収量１０１．７ｇ（８２％）。 一実一施一惚一又 ２５０ＩｄのＨ，Ｏおよび２５０ｍのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物へ 炭酸ナトリウム（２８ｇ）および前記実施例１からの弐Ｂのトレオニンエステル （２５ｇ）を添加する０反応混合物をＯ″Ｃに冷却し、約１時間以上かけて２６ ｇのベンゾイル　クロリドを満願する。塩化ナトリウムを加えて飽和させる０反 応混合物を酢酸エチルで抽出する。真空蒸留により溶媒を除去する。得られた式 Ｃの固形生成物をメチレンクロリド／ヘキサンで再結晶する。収量：４２ｇ。 −！−族−■−１ ＣＤ ３リットルの三つロフラスコ中の１０００ｄのＴＨＦにＮオパージ下、水素化リ チウムアルミニウム（６５ｇ）を加える。５００ｄのＴＨＦに前記の実施例２か らの式Ｃのトレオニンエステル（２０３ｇ）を溶解する。水浴で水素化リチウム アルミニウム溶液を冷却し、フラスコの気圧を保つためＮ２を用い、二重光の針 を通してトレオニン　エステル溶液を加える０反応混合物がちょうど還流を起こ すような速度でトレオニンエステル溶液を加える。添加完了後、混合物は１時間 半還流させる。冷却し、−夜攪拌する。反応混合物へ５０１Ｉ１．の酢酸エチル 、続いて７０Ｈ１の１５％水酸化すｌ・リウム溶液を加える。１５０ｊｄのＨ， Ｏを加える。 セライトを通して反応混合物を濾過する。濾液をシリカゲルに通す、所望の化合 物を溶出するために１０％ＣＨｘＯＨ／ＣＨｚＣＩ　ｘを通す、溶出物を回転蒸 発器にかけると式りの所望の生成物を得る。収量：１５９ｇ。 −実一施一倒一土 ２リツトルのパールボトルに、前記実施例３からの式りの生成物（１５９ｇ）、 ２０ｇの１０％パラジウム炭素および１リツトルのエチルアルコールを加える。 Ｎ２の取り込みが停止するまでＮ２でボトルを５０ｐｓｉの気圧に保つ、Ｐｄ／ Ｃを濾過して除き、溶媒を蒸発させると式Ｅの所望の生成物を結晶性固形物とし て得る。収量：６９．５ｇｅ −実一施一例一五− Ｅ　Ｆ 前記実施例４からの式Ｅのアミノジオール（６９ｇ）へメチルアルコール（３５ ０ａｆりを加える。トフルオロ酢酸エチル（１３５ｍ）を加える。約１時間後、 回転蒸発器および高真空を用いて揮発性溶媒を除去すると弐Ｆの所望の生成物を 結晶性固形物として得る。収量：１２８ｇ。 −夫一施二例一旦一 １５０ｄのトルエンに前記実施例５からの式Ｆのアミドジオール（１０ｇ）、ベ ンズアルデヒド　ジメトキシアセクール（４０ｍ）および０．５ｇのピリジンパ ラトルエンスルホン酸（ＰＰＴＳＡ）を加える。真空下（２４０閤Ｈｇ＠８０° Ｃ）、メタノールおよびトルエンを徐々に蒸留して除く。約３０７の溶媒を集め た後残っているトルエン溶液は水で洗浄し、高真空下蒸発乾固させる。残渣は２ ５％ＣＨ，Ｃｌオ／ヘキサン→１００％ＣＨｔＣＩｚの勾配溶離を用いるシリカ ゲルカラムにて精製すると１１．３ｇの弐Ｇの所望の生成物を油状物として得る 。 −実一施−■−１− ５０−の水に前記実施例６から弐Ｇの生成物（ｌ１ｇ）および１２５ｄの飽和Ｎ ｌｌ！／Ｃ１ｈＯＨ溶液を加え、すべての出発物質が脱保護されるのがＴＬＣ（ シリカゲル／メチレンクロリド）で示されるまで攪拌する０反応混合物をメチレ ンクロリドで抽出し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥する。１００％メチレンクロリド→２ ０％Ｃ）１３０Ｈ／ＣＨｚＣｈ　（ＮＨｓ飽和Ｃ）１．０１１を用い）の勾配溶 離を用いてシリカカラムから式Ｈの生成物を溶出させて精製する。収量ニア、２ ｇ（９８％）。 −丈一族一透−ｌ− ５０ｊ１１！のメチルアルコールに３ｇの前記実施例７からの式Ｈのアミン生成 物、１ｇのＮａＪＯｇおよび５０ｄの２５％Ｎ２−水溶液を加える０反応混合物 を約３時間攪拌する。反応混合物をＨｔＯ／ＣＨｚＣｂに分配し、メチレンクロ リド部分をＮａｘＳＯａで乾燥させる。メチレンクロリドを蒸発させると式Ｊの 所望の生成物を結晶性固形物として得る。収量：２．７ｇ　（８４％）。 −実一族−■−ニー フラスコに１ｇの前記実施例８からの式Ｊのオキシム、１．５８のＮａＮ０□、 ８．３−の酢酸、１５ｄのＴＨＦおよび１５ｍの水を入れる０反応混合物を約２ 時間攪拌する０反応混合物を８１０／ＣＨｚＣＩｚに分配する。メチレンクロリ ド部分をＭｇ５Ｏａで乾燥する。メチレンクロリドを蒸発させると弐にの生成物 を結晶性固形物として得る。収量ニア９３■（８５％）。 −案一施一例一刊一 マグネシウム（Ｉｇ）をフラスコに入れＮｚでパージしながら加熱する。フラス コを室温まで冷却し、１０ｄのＴＨＦおよび８ｇの１−プロモル２，４−ジフル オロベンゼンを加える０反応が始まったら４０ｙｄのＴＨＦを加え、水浴で発熱 を制御する０反応混合物を一夜攪拌させると所望のグリニヤール試薬を得る。 窒素雰囲気下、フラスコにグリニヤール試薬（１，２５当量、２ｄＴＨＦ溶液） を加える。フラスコを０°Ｃに冷却し、５ｄのＴＨＦに溶解した前記実施例９か らの弐にの生成物（２５０Ｉｉ）を約１分以上かけて添加する０反応混合物は室 温で約１時間半撹拌する。１１１１の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、攪拌 する。 ＣＨｚＣｌｇで抽出する。抽出液をＮａｚＳＯａで乾燥する。真空蒸留により溶 媒を除去し、残渣をＣＨ，ＣＩ□／ヘキサン（５０１５０）を用いるシリカカラ ムにより精製すると１６５■の式りのＲ，Ｒ異性体を得る。弐ＭのＲ，Ｓ異性体 も約４０■の収量で単離された。 −ス−】Ｌ」には− ２ｄの四塩化炭素に６６１ｍｇの前記実施例ＩＯからの式りのＲ，Ｒ化合物、４ ０■のＮ−プロモーコハク酸イミド（ＮＢＳ）おらび２にのベンゾイルペルオキ シドを加える。反応混合物をＵＶランプに１時間半暴露する。１０％酢酸エチル ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより反応混合物を精製する と前記式Ｎのブロモヒドリン生成物を得る。収量：２７■。 −実一施一拠−■− ２５Ｉ１ｇの前記式Ｎのブロモヒドリンを含む１−のジメチルホルムアミドにト リアゾールナトリウム（１００ｇ）を加える９反応混合物を８０°Ｃに約２時間 加熱し、室温まで冷却する。反応混合物をＨｚＯ／ＣＨｚＣ１ｇに分配する。メ チレンクロリドを除去すると残渣を得る。５ｄのメチルアルコールおよび３滴の ５０％の水酸化ナトリウム水溶液を加える。約１時間後Ｎ、気流でメチルアルコ ールを除去する。得られた残渣は１００％ＣＬＣＩＸ→５％ＣＩ（ｆｆｏ）Ｉ／ ＣＨｚＣｂの勾配溶離を用いるシリカカラムでのクロマトグラフィーにより精製 すると５■の前記式Ｐの所望の生成物を得る。 一実一施一舅一■− ２５９ｍｇｇ前記式Ｐの化合物、２．５ｄの乾燥メチレンクロリドおよび０．４ 　ａｆのトエリチルアミンを混合する。得られた溶液を５”Ｃに冷却し、０．１ ｄのメシルクロリドを満願する。冷却浴を除き、反応の完了がＴＬＣで示される まで室温で攪拌する０反応混合物をメチレンクロリドで希釈し、水で２回洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥させる０回転蒸発器で溶媒を除去すると３７２■の前記 式Ｑのメシル化化合物を得る。 一実一族一斑一ロー １．３雌のジメチルスルホキシドへ３７２■の前記式Ｑのメシル化物を加える。 室温で１．４　ｍの工５％ナトリウムメチルスルフィド水溶液を加える。反応溶 液を５５°Ｃに暖め、この温度で２時間攪拌する０反応の完了がＴＬＣで示され たら３．３Ｍ１の氷水を加える０反応混合物は一５°Ｃで】５分間攪拌する。生 成物を濾過し、氷水次に一度ヘキサンで洗浄する。真空オーブン中４０°Ｃで生 成物を乾燥させると３３２Ｎの前記式Ｒの化合物を得る。 −叉一施一曇一旦一 １．３−のクロロホルムに２２０＊の前記式Ｒの化合物を溶解する。溶液を５” Ｃに冷却し、２９９■のメタ−クロロ−過安息香＃（８５％）を一部づつ加える 。 冷却浴を除き反応混合物は室温で２時間攪拌させる。ＴＬＣが反応が完了したこ とを示した時不溶物を濾過して除く、沈殿物を一度メチレンクロリドで洗浄する 。 濾液を１０％炭酸ナトリウム溶液、次に食塩水て洗浄する。硫酸ナトリウムで溶 液を乾燥し、回転蒸発器にて蒸発乾固する。残渣をエチルエーテルで摩砕すると 白色結晶性固形物を得、それを濾過すると２２３■の粗生成物を得る。アセトニ トリル中粗生成物を結晶化すると１１７■の前記式Ｓの化合物を得る。 −災一族一桝一履一 前記式りのＲＲ異性体を酢酸存在下２５°Ｃにて４５分間水素およびパラジウム 炭素で処理すると前記式Ｔのトリオールを得る。 −実一族一拠−Ｕ− 前記実施例のＲＲ異性体をメタノール中室温にて２時間Ｈ，ＳＯ，水溶液＜ＩＮ ）で処理すると前記式Ｔのトリオールを得る。 −実一施一洛一ルー 前記実施例１６からのトリオールをメチレンクロリドに溶解する。トリエチルア ミン（１，１当量）を加え、０℃に冷却し、１当量のメタンスルホニルクロリド を徐々に添加する０反応混合物を１時間半攪拌し、水／メチレンクロリドに分配 し、メチレンクロリド分画をＮａ１ＳＯ，で乾燥する。メチレンクロリドを蒸発 させると前記式Ｕの粗生成物を得る。 一実一族一斑−■− 前記実施例１８の生成物を２当量のトリアゾールナトリウムを含むジメチルホル ムアミド溶液に加える０反応混合物を８０℃に２時間加熱した後、室温に冷却し 、反応混合物をＨｚＯ／ＣＨｚＣＩｔに分配する。メチレンクロリドを除去する と前記式Ｐの残渣を得、前記実施例１２に示したごとくして精製される。 −爽一施一例一毅一 １、　Ｗ ＣｌｈＣＮ（４ｍ）に式りのベンジリデンアセタールおよびＮａＣＮＢＨｓを加 える０反応混合物に（ＣＨｓ）　５ｓｉｃ１をそのままの液体として徐々に（〜 ３分）添加する０反応液を３日間攪拌する。ｌｉｄのＣＨ３ＣＯ，Ｈおよび１ｄ のＨ２Ｏで反応を停止させる０反応液をｏ、ｏ／ＣＨｚＣＩ　ｚに分配する。　 ＣＨｔＣｈ層をＮａ１ＳＯ，で乾燥し、１００％ｃｏｚｃ＋ｔ→５％ＣＨｓＯＨ ／ＣＨｇＣ１ｔの勾配溶離を用いるシリカカラムで式Ｗの生成物のＣＨｚＣｈ溶 液を精製する。生成物の収量＝１５■。 前記実施例２０からの式Ｗの前記ジオールベンジルエーテルのメチレンクロリド （５ｄ）溶液とメタンスルホニルクロリド（１，１当量）およびトリエチルアミ ン（１，１当量）を１０℃で２時間反応させる０反応混合物は水およびメチレン クロリドに分配する。水からメチレンクロリド層を分離すると前記式Ｙの一級メ シル化物を得る。 本発明は前述の実施例に関連して説明さてきたが、多くの変形物および代替物が 可能である。すべてそのような変形物および代替物は以下の請求の範囲内に含ま れることが意図されている。 手続補正書 平成　４年　３月　２日り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アステリスク（＊）により示される不整中心を持ち、その反対のエナンチオ マー形を実質的に含まない構造式ＩＩＩまたはＶａの化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩまたは▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｖａ〔式中： ＺはＯまたはＮＯＰ１を表わし； ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼アルキル，Ｈ，アルキル，ベンジル，置換ベンジ ル，アルコキシー置換フェニル，アルキルオキシアルキル，アルキルチオアルキ ルまたはＲ′Ｒ′′Ｒ′′′シリル（式中、Ｒ′，Ｒ′′およびＲ′′は同じで も異なっていてもよく、各々アルキル，シクロアルキルまたはフェニルから選択 される）であり；Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく、各々独立して Ｈ，アルキル，フェニル，置換フェニルを表わすかまたはＲ１およびＲ２がそれ らに結合されている炭素と一緒になって基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし； ＹはＯ，Ｓ（Ｏ）ｐまたは（ＣＲａＲｂ）であり；ＲａおよびＲｂは同じでも異 なっていてもよく、各々独立してＨ，アルキル，アルコキシ，フェニル，置換フ ェニルまたは−ＣＯＯＨまたはそのアルキル，フェニルまたは置換フェニルエス テルから選択され；ｐはＯ，１または２であり； ｎはＯ，１または２であり；および ｐ２はＨまたはアミノ保護基である〕 ２．Ｒ１がＨであり、Ｒ２がフェニルまたは置換フェニルであり、ＺがＯまたは ＮＯＨであり、および式中Ｐ２がＨ，ベンジル，置換ベンジル，置換フェニル， アシル，アルコキシカルボニル，ハロ−置換アルコキシカルボニル，または非置 換または置換アリルオキシカルボニルから選択される、請求項１に記載の化合物 。 ３．アステリスク（＊）により示されている不整中心がＲ立体化学的絶対配置で ある、請求項１または２に記載の化合物。 ４．構造式ＶＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩであって、アステリスク（＊）により 示されている不整炭素中心の両方とも同じ立体化学的絶対配置を持ち、および該 化合物はそのような炭素中心で別の立体化学的絶対配置を持つ化合物を実質的に 含まない、上記構造式ＶＩＩの化合物。 〔式中： Ａｒはフェニル，置換フェニル，２−または３−チエニル，置換２−または３− チエニル，２−または３−フラニル，置換２−または３−フラニル，２−，４− または５−イミダゾリル，３−または５−（１，２，４−トリアゾリル），５− テトラゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，２−，４−または５−オキサ ゾリル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，３−または４−ピリジ ニル，２−または３−ピロリル，３−または４−ピラゾリル，ベンゾイミダゾリ ル，２−ベンゾチアゾリル、または２−，４−または６−プリニルを表わし、こ こで該イミダゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベン ゾチアゾリル，およびプリニル基上の飽和窒素原子はＨ，アルキル，置換アルキ ル，シクロアルキル，置換シクロアルキル，フェニルまたは置換フェニルで置換 されていてもよい； Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく、各々独立してＨ，アルキル，フ ェニル，置換フェニルを表わすかまたはＲ１およびＲ２はそれらに結合されてい る炭素と一緒になって基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし； ＹはＯ，Ｓ（Ｏ）ｐまたは（ＣＲａＲｂ）であり；ＲａおよびＲｂは同じでも異 なっていてもよく、各々Ｈ，アルキル，アルコキシ，フェニル，置換フェニル， −ＣＯＯＨまたはそのアルキル，フェニルまたは置換フェニルエステルから選択 され；ｐは０，１または２であり；および ｎは０，１または２である〕 ５．Ｒ１がＨであり、Ｒ３がフェニルまたは置換フェニルであり、Ａｒがフェニ ルまたは置換フェニルである、請求項４に記載の化合物。 ６．Ａｒが２，４−ジフルオロフェニルである、前記の請求項のいずれかに記載 の化合物。 ７．アステリスク（＊）により示されている不整中心が両方ともＲ立体化学的絶 対配置である、請求項４に記載の化合物。 ８．アステリスク（＊）で示された不整中心を持ち、その反対のエナンチオマー 形を実質的に含まない式Ｉの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ またはそのエステルを還元剤と反応させ式ＩＩ▲数式、化学式、表等があります ▼ＩＩの化合物を生成する； そして式ＩＩの化合物を式Ｒ１Ｒ２Ｃ＝Ｏ，Ｒ１Ｒ２Ｃ（Ｏアルキル）２または Ｒ２ＣＨＯのアセタールまたはケタールー形成試薬と反応させて式ＩＩＩの化合 物を生成する； ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、 Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく、および各々独立してＨ，アルキ ル，フェニル，置換フェニルを表わすかまたはＲ１およびＲ２がそれらに結合さ れている炭素と一緒になって基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし； ＹはＯ，Ｓ（Ｏ）ｐまたは（ＣＲａＲｂ）であり；ＲａおよびＲｂは同じでも異 なっていてもよく、および各々Ｈ，アルキル，アルコキシ，フェニル，置換フェ ニル，−ＣＯＯＨまたはそのアルキル，フェニルまたは置換フェニルエステルか ら選択され；ｐは０，１または２であり； ｎは０，１または２であり；および Ｐ■はＨまたはアミノ保護基を表わす）ことを含む、請求項１に記載に記載の式 ＩＩＩの化合物の製造方法。 ９．（ａ）式ＩＩＩの化合物と脱保護剤を反応させ（Ｐ２がＨでない場合）式Ｉ Ｖの化合物を生成する；そして ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（ｂ）式ＩＶの化合物を酸化剤と反応さ せ、必要に応じ続いて保護剤Ｐ１と反応させることにより（Ｐ１がＨではない場 合）式Ｖの化合物を生成する；▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、Ｐ１は ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼アルキル，Ｈ，アルキル，アルキルオキシアルキ ル，アルキルチオアルキルまたはＲ′Ｒ′′Ｒ′′′シリル（式中Ｒ′，Ｒ′′ およびＲ′′′は同じでも異なっていてもよく、および各々アルキル，シクロア ルキルまたはフェニルから選択される）を表わす〕ことをさらに含む、請求項８ に記載の方法。 １０．式Ｖの化合物と酸化剤を反応させて式ＶＩの化合物を生成することをさら に含む、請求項９に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ１１．式ＶＩの化合物と式ＡｒＭ（式中 、Ｍは金属基を表わし、Ａｒは下に定義されるとおりである）を反応させ式ＶＩ Ｉおよび／またはＶＩＩａの化合物を生成することをさらに含む、請求項１０に 記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩまたは▲数式、化学式、表等がありま す▼ＶＩＩ〔式中： 単一アステリスク（＊）および二重アステリスク（＊＊）を持つ炭素中心は不整 炭素中心を示し、二重にアステリスクを付けられた（＊＊）炭素は一つのアステ リスクを付けられた（＊）炭素中心と逆の立体化学的絶対配置を持つ；および Ａｒはフェニル，置換フェニル，２−または３−チエニル，置換２−または３− チエニル，２−または３−フラニル，置換２−または３−フラニル，２−，４− またはイミダゾリル，３−または５−（１，２，４−トリアゾリル），５−テト ラゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，２−，４−または５−オキサゾリ ル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，３−または４−ピリジニル ，２−または３−ピロリル，３−または４−ピラゾリル，２−ベンゾイミダゾリ ル，２−ベンゾチオゾリル、または２−，４−または６−プリニルを表わし、こ こで該イミダゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベン ゾチアゾリルおよびプリニル基上の飽和窒素原子はＨ，アルキル，置換アルキル ，シクロアルキル，置換シクロアルキル，フェニルまたは置換フェニルで置換さ れていてもよく、および式中Ｒ１およびＲ２は請求項８に定義したとおりである 〕１２．式ＶＩＩの化合物（Ｒ１がＨである場合）を、酸化剤（Ｒ１がＨである 場合）と反応させて式ＩＸの化合物（式中、Ｚ１はＯであり、およびＸはハロで ある）を生成する；還元剤と反応させて式ＩＸの化合物（式中、Ｚ１はＨ２であ り、およびＸはＯＨである）を生成する；または 加水分解剤と反応させて式ＩＸａのトリオールを生成し：▲数式、化学式、表等 があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸａ式ＩＸまたはＩＸ ａ中の一級水酸基を脱離基に変換し；そしてそのような脱離基をＡｒ１アニオン と反応させて各々式ＸＩＩまたはＸＩＩＩの化合物を生成することをさらに含む 、請求項１１に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩまたは▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＩＩＩ〔式中、Ａｒ１は１−（１，２，４−トリアゾリル），１−（１， ３，４−トリアゾリル）または１−イミダゾリルを表わし、式中Ｚ１はＨ２また はＯを表わす〕１３．式ＶＩＩａの化合物とメシル化剤を反応させて式Ｘ（式中 、Ｍｓはメシル基を表わす）の化合物を生成し； ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ 式Ｘの化合物（Ｒ１がＨである場合）を、酸化剤と反応させ続いて塩基処理を行 って式ＸＩの化合物（式中Ｚ１はＯである）を生成する； 還元剤（Ｒ１がＨである場合）と反応させて、続いて塩基処理して式ＸＩの化合 物（式中Ｚ１はＨ２である）を生成する；または加水分解剤と反応させて続いて 塩基処理して式ＸＩａの化合物を生成し；そして▲数式、化学式、表等がありま す▼ＸＩまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩａ〔ここで、式ＸＩまた はＸＩａ中のＡｒ炭素での不整中心の絶対立体化学は式Ｘ中の二重にアステリス クを付けた炭素（＊＊）の絶対配置に関して逆転している〕式ＸＩの化合物とＡ ｒ１アニオンを反応させて式ＸＩＩの化合物を生成することをさらに含む、請求 項１１に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ〔式中： Ａｒ１は１−（１，２，４−トリアゾリル），１−（１，３，４−トリアゾリル ）または１−イミダゾリルを表わし；およびＺ１はＨ２またはＯを表わす〕 １４．式Ｖの化合物と式ＡｒＭ（式中、Ｍは金属基である）の化合物を反応させ 、式ＶＩＩＩの化合物を生成する；そして▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ＩＩＩ（式中、両方のアステリスクを付けた不整中心は同じ立体化学的絶対配置 を持っている） 式ＶＩＩＩの化合物をニトロソ剤と反応させて式ＶＩＩの化合物を生成すること をさらに含む、請求項９に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中： Ａｒはフェニル，置換フェニル，２−または３−チエニル，置換２−または３− チエニル，２−または３−フラニル，置換２−または３−フラニル，２−，４− または５−イミダゾリル，３−または５−（１，２，４−トリアゾリル），５− テトラゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，２−，４−または５−オキサ ゾリル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，３−または４−ピリジ ニル，２−または３−ピロリル，３−または４−ピラゾリル，２−べンゾイミダ ゾリル，２−ベンゾチアゾリル，または２−，４−または６−プリニルを表わし 、ここで該イミダゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，ベンゾイミダゾリル， ベンゾチアゾリルおよびプリニル基上の飽和窒素原子はＨ，アルキル，置換アル キル，シクロアルキル，置換シクロアルキル，フェニルまたは置換フェニルで置 換されていてもよく、およびＲ１およびＲ２は請求項８で定義したとおりである ）１５．式ＸＩＩの化合物とヒドロキシ脱保護剤を反応させて式ＸＩＩＩの化合 物を生成することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＩ１６．式ＸＩＩＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＩ（ここで、アステリスク（＊）で示 されている両方の不整炭素中心とも同じ立体化学的絶対配置を持ち、該化合物は そのような炭素中心で別の立体化学的絶対配置を持つ化合物を実質的に含んでい ない）に、それ自体は既知である方法を応用することを含む、式ＸＶＩの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩ（ここで、アステリスク（＊）で示さ れている両方の不整中心とも逆のエナンチオマー形を実質的に含まない） の製造方法。 〔上記式中、 Ａｒはフェニル，置換フェニル，２−または３−チエニル，置換２−または３− チエニル，２−または３−フラニル，置換２−または３−フラニル，２−，４− または５−イミダゾリル，３−または５−（１，２，４−トリアゾリル），５− テトラゾリル，２−，４−または５−チアゾリル，２−，４−または５−オキサ ゾリル，３−，４−または５−イソオキサゾリル，２−，３−または４−ピリジ ニル，２−または３−ピロリル，３−または４−ピラゾリル，２−べンゾイミダ ゾリル，２−ベンゾチアゾリル，または２−，４−または６−プリニルを表わし 、ここで該イミダゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，ベンゾイミダゾリル， ベンゾチアゾリルおよびプリニル基上の飽和窒素原子はＨ，アルキル，置換アル キル，シクロアルキル，置換シクロアルキル，フェニルまたは置換フェニルで置 換されていてもよく；および Ａｒ１は１−（１，２，４−トリアゾリル），１−（１，３，４−トリアゾリル ）または１−イミダゾリルを表わし；Ｒ３はアルキル，シクロアルキルまたはシ クロアルキルアルキルであり；および 式中ｎは１または２である〕 １７．（ａ）式ＸＩＩＩの化合物をメシル化剤と反応させて式ＸＩＶ化合物を生 成する；▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶ（ｂ）式ＸＩＶの化合物と式 Ｒ３Ｓ−のメルカプタンアニオンを反応させて式ＸＶの化合物を生成する；およ び ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ（ｃ）式ＸＶの化合物を酸化剤と反応さ せて式ＸＶＩの化合物を生成する；▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶＩ（ 式中、Ａｒ，Ａｒ１，Ｒ３およびｎは請求項１６で定義したとおり）という、そ れ自体は既知の方法を含む請求項１６に記載の方法。