SU1251802A3 - Способ получени производных триазола - Google Patents
Способ получени производных триазола Download PDFInfo
- Publication number
- SU1251802A3 SU1251802A3 SU843712079A SU3712079A SU1251802A3 SU 1251802 A3 SU1251802 A3 SU 1251802A3 SU 843712079 A SU843712079 A SU 843712079A SU 3712079 A SU3712079 A SU 3712079A SU 1251802 A3 SU1251802 A3 SU 1251802A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- methylene chloride
- triazole
- water
- mixture
- triazol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных триазола, про вл юп111х противогрибковую активность , формулы
V f
Nf; J-CHi-C-C--Nr N i I :j,/
R CHaN
где R - 4-фтор-; 4-хлор-; 2,4-дифтор-; 2,4-дихлорфенил или 5-хлорпирид-2-ил;
R - атом водорода или СН,.
Целью вл етс синтез новых производных триазолов, обладающих повышенной противогрибковой активностью по сравнению с известными структурными аналогами.
Пример 1, 1,3-Бис(1Н-1,2,4- -тpиaзoл-l-ил)-2- (2,4-дифторфенил)- -З-метил-бутан-2-ол.
К раствору 2-(2,4-дифтop)фeнш,)-2- - 2-( IH-1 ,2,4-триазол-1гил)-проп-2- -ил) оксирана (0,49 г, 1,8 моль) в диметилформамиде (20 мл) добавл ют 1,2,4-триазол (0,25 г, 3,6 ммоль) и безводный карбонат кали (0,25 г, 1,8 ммоль). Нагревают при при перемешивании 4 ч. Затем выпаривают растворитель, добавл ют воду (100мл и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 X 30 мл). Объединенные органические экстракты промьшают водой (3 х X 20 нл), высушивают над безводным сульфатом магни и выпаривают до.получени неочищенного твердого вещества весом 6,73 г.
Очистку производ т на быстродействующей колонке, заполненной сили- кагелем (230-300 мещ, торговое наименование Кизельгель 60 фирмы Мерк). Отмывают из адсорбента метиленхлоридом , содержащим посто нно возрастающие количества метанола (1-5%). Соответствующие фракции после вьтаривани дают масло, которое кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают 0,36 г целевого соединени (60%-ный выход), т.пл. 155- 157.
Найдено, Z: С 53,6; Н 4,8; N 24,9.
С
Вычислено, %: С 53,9; Н 4,8; N 25,1 .
Н р и м € р 2. 1,3-Бис(1Н-1 ,2,4- -тpиa oJI-l-ил)-2-(2 ,4-дифторфенил)- бутан-2-ол.
К раствору 2-(2,4-дифторфенил)- -2- 1 -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил оксипана (0,5 г, 1,9 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавл ют 1,2,4триазол (0,27 г, 3,8 ммоль) и безводный карбонат кали (0,27 г, 1 ,9 ммоль) . Нагревают при 85 С и перемешивают 3 ч. Растворитель выпаривают , добавл ют воду (100 мл) и смесь
экстрагируют метиленхлоридом (3 х X 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3 х 20мл), высущивают над безводным сульфатом магни и выпаривают до твердого неочищенного вещества весом 0,6 г.
Очистку производ т на быстродействующей колонке, заполненной сили- кагелем (230-400 меш, марка Кизельгель 60 фирмы Мерк). Отмывают из
адсорбента метиленхлоридом, содержа- постепенно возрастающее количество метанола (1-5%).
Соответствующие фракции после выпаривани дают твердое вещество, после перекристаплизации которого из изо- пропанола получают указанное соединение (0,42 г, выход 60%, т.пл. 186- 188 С).
Найдено, %: С 52,4; Н 4,5;
N 26,5.
Вычислено, %: С 52,5; Н 4,4;
N 26,2.
Пример 3. 1,3-Бис-(1Н-1,2,4- -триазол-1-ил)-2-(5-хлорпирид-2-ил)- бутан-2-ол-2-ол.
К раствору 2-(5-хлорпирид-2-ил)- 2- l-(lH-1,2,4-триазол-1-ил)-зтил оксирана (70 мг, 0,28 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавл ют 1,2,4- триазол (39 мг, 0,5 ммоль) и безводный карбонат капи (39мг, 0,28 ммоль). Затем нагревают при 80 С при перемешивании 3 ч, выпаривают растворитель , добавл ют воду (20 мл) и экстрагируют смесь метиленхлоридо| (3 X 10 мп). Объединенные органические экстракты промьгаают водой (3 х X 5 мл), высушивают над безводным
сульфатом магни и выпаривают до масла (100 мг). Очищают на быстродействующей колонке, заполненной двуокисью кремни (230-400 меш, марка Кизельгель 60 фирмы Мерк), извлекают из адсорбента метиленхлоридом , содержащим постепенно возрастающие количества метанола (1-5%). После выпаривани соответствующих
31
фракций получают чистое указанное соединение (25 мг, выход 28,1%, т.пл. 156-157 С).
Пример 4. 1,3-Биc-(lH-l,2,4 -тpиaзoл- 1-ил)-2-(4-хлорфенил)-3-ме- тил-бутан-2-ол.
А) 4 -Хлор-2-метш1-2-(1Н-1,2,4- -триаэол-I-ил)пропиофенон.
4 -Хлор-2-(IH-1,2,4-триазол-1-ш1) пропиофенон (2 г) в сухом тетрагидро фуране (30 мл) добавл ют к суспензии гидрида натри (480 мг 60%-ной дисперсии в масле) в сухом тетрагидрофура- не (20 мл) при в атмосфере азота . После 10 мин перемешивани до- бавл ют капл ми метил-йодид (2,28 г) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при О С I ч, далее всю ночь - при комнатной температуре. Затем реакцион- ную смесь разбавл ют водой (20 мл), экстрагируют эфиром (3 х 25 мл) и объединенные органические экстракты промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магни . Остаток полученный после удалени растворител , хроматографируют по быстродействующему способу на двуокиси кремни (130 г), использу дл отмывки из адсорбента этиладетат (гек- сан) диэтиламин (50:50:30 по объему на объем/объем) и фракции, содержащие продукт, выпаривают, полученный остаток кристаллизуют из этилацетата с гексаном, получают продукт общей формулы (1,68 г, йьгход 84%, т.пл.118- ).
Найдено, %: С 57,8,; Н 4,9; N 1,69.
....
Вычислено, %: С 57,7; Н 4,8; N 1,68.
Б) 2-(4-Хлорфенил)-2-(1Н-1,2,4- -триазол-I-ил)-проп-2-ил-оксиран.
Смесь 4 -хлор-2-метил-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил )-пропиофенона (I ,375 г) триметил-сульфоксони йодида (1,6 г) водного гидрата окиси натри (5Н, 13,5 bin), цетримида (80 мг) и 1,1,1- трихлорэтана (30 мл) нагревают до 80 С 24 ч. Раствор охлаждают и разбавл ют метиленхлоридом (30 мл), органический слой отдел ют и высушивают над сульфатом магни . Раствори- тель удал ют, затем хроматографируют остаток по быстродействующему способу на двуокиси кремни (100 г) с применением смеси растворителей - этил
j
ю 15 20 25 JQ
5 0 5
5
8024
ацетата (гексана) диэтRпaминa д.а удалени с адсорбента (40:60:3 по объему на объем/объем), в результате чего после собирани соответствующих фракций и испарени получают оксиран в виде масла 1,15 г (выход 79%).
Масс-спектрометрический анализ: найден исходный ион т/е 263, (Н ); вычислено дп ,CtNjO 263 (М).
В) 1 ,3-Бис(,4-триазол-1-ил)- -2-(4-хлорфенил)-3-метил-бутан-2-ол.
Смесь 2-(4-хлорфенил)( -1,2,4-триазол-1-ил)-проп-2-ил окси- рана (1,1 г), I,2,4-триазола (2 г), карбоната кали (5 г) и сухого диме- тилформамида (25 мл) нагревают при 80 С в атмосфере азота 15 ч. Реакционную смесь затем охлаждают, фильтруют , промьшают ксилолом и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток азеотро- пируют ксилолом (2 X 30 мл) и раздел ют на части между метиленхлоридом и водой (50 мл). Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3 х 50 мт) и объединенные органические фа зы промывают водой (50 мл) и высушивают над сульфатом магни . Остаток, полученный после удалени растворител , хроматографируют по быстродействующему способу на двуокиси кремни (150 г), использу дл отмывки из адсорбента смесь растворителей: метилен хлорид : метанол : насьш;енный . водный раствор аммиака (93:7:1 по o6beNjy на объем/объем) . Фракции, содержащие продукт, после выпаривани с последующей кристггплизацией из этил- ацетата с гексаном дают 983 мг (71%- ньй выход) названного в заголовке соединени , т.пл. 128-9 С.
Найдено, %: С 54,1; Н 5,2; N 25,4.
,
Вычислено, %:С54,1; Н 5,1; N 25,3.
Пример 5. Получение 1,3-бис- -(IH-1,2,4-триазол-I-ил)-2-(4-xлopфe- нил)-бyтaн-2-oл .
Реакцию 2-(4-хлорфенил)-2- 1-(Н- -1,2 ,4-триазол- I -и.) этил | оке Ирана, соли метилсульфоната (1,82 г) с 1,2,4- триазолом (2 г) и карбонатом кали (3,4 г) в диметилформамиде (30 мл) осуществл ют, смешива в атмосфере азота с последующим нагреванием до .70°С. Охлажденньш раствор фильтруют, твердое вещество промывают ксилолом (50 мл) и объединенные фильтраты промьшают ксилолом (50 мл) и объединенные фильтраты выпаривают в вакууме. Последние следы диметилформамида удап ют посредством азеотрогшровани с кс1толом (2 х 30 м). HenwHiueHHhtfi остаток раздел ют между метиленхло- ридом (200 мл) и водой (100 мл), затем метиленхлоридньй экстракт промывают водой и высушивают над сульфато магни . После удалени метиленхлорид в вакууме остаток хроматографируют по быстродействующему способу на двуокиси кремни (150 г). Отмывают из адсорбента метиленхлоридом, содержащим 8 об.% метанола. Каждую фракцию, например фракции 29-39 по 50 мл объедин ют и выпаривают, что дает 1,1 г смеси диастереоизомерных пар. Изомерные пары получают хроматографиро- ванием по быстродействующеьгу способу (flash chromatography) на двуокиси кремни (100 г) и отмьшанием их адсорбента смесью этилацетат (диэтиламин) метанол (80:20:2 по объему). Объеди- н ют фракции 13-16 (кажда по 25 мл) и выпаривai3T, что дает указанную ди- астереомерн ю пару 1 (796 мг, т.пл. т.пл.I12-113 с). Выпариванием фракций 31-49 (кажда по 25 мл) получают диастереомерную пару 2 (70 мг, т.пл. 50-52 с) из этилацетата с бензолом.
Масс-спектральные данные - т/е 313 (М), вычислено дл С Н
f14 IЬ t
М 318.
Диастереомерна пара I: ЯМР (CDC1) 1,25 (d, Т 7Н, ЗН, СН,); 3,76 (d, Т 13HZ, 1Н, NCH ); 4,32 (d, Т 13 HZ, 1Н, NCH ); 4,92 (q, Т 7HZ, 1Н, N-CH(CH,)1; 5,48 (S-OH; допускает обмен с ) : 7,12 (m, 4Н, 7,55 (S, 1Н), 7,70 (S, 1Н); 7,92 (S, 1Н); 8,30 (S, 1Н) - триазольные протоны |.
Диастереомерна пара 2: ЯМР (CDC1, ) fi 1,53 (d, Т 7HZ, ЗН, НС,)Г4,56 (S, 2Н, NCH,); 4,72 (Т 7Н, 1Н, СН(СНр; 3,52 (сН, допускает обмен с ); 6,95 (4Н, ,); 7,65 (S, 1Н), 7,78 (S, 2Н); 7,88 (S, IH) - триазольные протоны.
Пример 6. Получение 1,3- -бис (1И-,2,4-триазол-1-ил)-2-(4- -фторфенил)-бутан-2-ола.
К раствору 2-(А-фторфенил)-2- -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил|ок- сирана (0,5 г, 2,1 моль) в диметил- формамиде (30 м.ч) добавл ют 1,2,4- триазол (0,29 г, 4,2 ммоль) и безводньп карбонат кали (0,29 г, 4,2 ммоль). Нагревают при 85 С при пepe -шивaнии 3 ч. Растворитель вы- 5 паривают, добавл ют воду (65 мл), затем смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 X 20 мл) объединенные органические экстракты промывают водой (3 X 10 мл) высушивают над безводным
0 сульфатом магни и выпаривают до
смолообрайной массы (1,1 г). Очищают смолу с применением быстродействующей колонки (flash columm) двуокиси кремни (230-400 меш, марка Киэель5 гель 60 фирмы Мерк). Отмьшают из адсорбента метиленхлоридом, содержащим постепенно возрастающие количества метанола (5-10%). Из фракций после выпаривани получают указанное .
0 соединение (318 г, выход 49,1%, т.пл. ШЗ-Юб С).
Найдено, %: С 55,3; Н 5,0; N 27,8.
С,
5 Вычислено, %: С 55,6; Н 5,0; N 27,7.
П р и м е р 7. Получение I,3-бис- -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(4-фтор- фенил)-З-метилбутан-2-ола.
0 К раствору 2-(4- фторфенил) -(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)проп-2-ил 1 оксирана (1,0 г, 4,0 ммол) в диме- тилформамиде (50 мл) добавл ют 1,2,4-триазол (0,56 г, 8,0 ммоль) и
5 безводный карбонат кали (0,56 г, 4,0 ммоль). Нагревание при 80 С и перемешивании продолжают 19 ч. Затем растворитель выпаривают, добавл ют воду (75 нп) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3 х 30 мл), высушивают над безводным сульфатом магни и выпаривают, получают неочищенную
смолистую массу (1,15 г). Смолу очищают на быстродействующей колонке двуокиси кремни (230-400 меш марка Кизельгель 60 фирмы Мерк). Отмывают из адсорбента метиленхлоридом и 5%-ным раствором метанола р мети- ленхлориде. Выпариванием фракций получают твердое вещество, которое после перекристаллизации из диизопропи- ловог о эфира и изопропилового спирта дает указанное соединение (0,4 г, выход 31,9%, т.пл. 156-158 0).
Найдено, %: С 56,9; Н 5,4; N 26,6. С Н FN ,
16 1 г t
0
5
Вычислено, %: N 26,4.
С 57, I; Н 5,3;
Примеры 8 и 9. Следующие соединени получают аналогично (см. табл. 1).
Фармакологические испытани , В табл. 2 даны значени показател PDj (оральное введение) дл соединений формулы (I) против С. albicans у мышей.
При испытани х на действие против системного аспергиллозиса у мышей мышь заражали штаммом Aspergillus flavus, поддерживаемом по Пфайзеру, посредством внутривенной инъекции, в хвост. Необработанна (контрольна мьш1ь обычно погибала через 5-50 дней после заражени А. flavus. Каждое испытуемое соединение ввод т с лечебной целью группе инфицированных мышей при уровне дозы, принимаемой через рот 20 мг/кг через 1 ч и 4 ч пос . он
NЛТПо Отт -ьт
ле заражени , затем дважды в день в последующие 4 дн . При этом определ ют возрастание среднего времени выживани (MST) у обработанных мьштей в сравнении с контрольной группой, инфицированной тем же штаммом в то же врем .
Таким образом, соединени формулы (I) активно действуют против штамма А. flavus. Далее приведены результаты сравнени этих соединений с их аналогами, имеющими -СНj по сравне
нию с
к
I
-С - 1 сн.
в (см. табл. 3).
Данные LD (самка мьш1и, оральное введение), мг/кг:
Соединение по LDj
примеру
1610
4610
Кетоконазол
(известный
фунгицид) 620
Все соединени практически безвредны .
Таблица I
Таблица 2
Дродолжение табл. 2
5 (диасте- реоизомерна пара)
4 ( пара 2)
6
7
8
9
0,1
0,3 0,1 0,3
0,5 1,6
ТаблицаЗ
F
СН.
+20
СН.
СН
+ 13
Структурный аналог
+4,5
СН,
+ 7
СН,
+5,4
СН,
СН.
+9,6
Структурный аналог
Н
+ 1
Диастереоизо- мер пи примеру 5
сн.
+ 18,6
СН.
СН,
И5
Структурный аналог
Cl
Н
+ 2,4
Составитель Ю. Белоусов Редактор М. Недолуженко Техред Л.Сердюкова
Заказ 4429/60Тираж 379
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска иаб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
Корректор В. Синицка
Подписное
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-НЫХ ТРИАЗОЛА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ (I) n^>-ch2-c- c-NC*NМ R 6н3<где R( - атом водорода или метильная группа;R - 4-хлор-; 4-фтор; 2,4-дихлор-2,4-дифторфенил или 5-хлорпирид-2-ил, отличающийся тем, что соединение формулыСН3 В где R и R( имеют указанные значения, подвергают реакции с 1,2,4-триазолом в диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 70-85 С с после.дующим выделением целевого продукта.SU 1251802 АЗ « 12
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838307232A GB8307232D0 (en) | 1983-03-16 | 1983-03-16 | Antifungal agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1251802A3 true SU1251802A3 (ru) | 1986-08-15 |
Family
ID=10539674
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843712079A SU1251802A3 (ru) | 1983-03-16 | 1984-03-15 | Способ получени производных триазола |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59176266A (ru) |
DD (1) | DD246296A5 (ru) |
GB (1) | GB8307232D0 (ru) |
SU (1) | SU1251802A3 (ru) |
ZA (1) | ZA841894B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2580318C2 (ru) * | 2010-05-19 | 2016-04-10 | Сандоз Аг | Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
RU2585683C2 (ru) * | 2010-05-19 | 2016-06-10 | Сандоз Аг | Очистка позаконазола и промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE58738B1 (en) * | 1984-09-05 | 1993-11-03 | Ici Plc | Antifungal azole compounds |
GB8819308D0 (en) * | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
-
1983
- 1983-03-16 GB GB838307232A patent/GB8307232D0/en active Pending
-
1984
- 1984-03-14 ZA ZA841894A patent/ZA841894B/xx unknown
- 1984-03-15 SU SU843712079A patent/SU1251802A3/ru active
- 1984-03-16 JP JP5081984A patent/JPS59176266A/ja active Granted
-
1985
- 1985-07-30 DD DD27914585A patent/DD246296A5/de unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент Великобританни 2099818, кл. С 07 D 249/08, 1982. Патент GB № 2078719, кл. С 07 D 403/06, 1982. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2580318C2 (ru) * | 2010-05-19 | 2016-04-10 | Сандоз Аг | Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
RU2585683C2 (ru) * | 2010-05-19 | 2016-06-10 | Сандоз Аг | Очистка позаконазола и промежуточных продуктов для синтеза позаконазола |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6346075B2 (ru) | 1988-09-13 |
ZA841894B (en) | 1985-11-27 |
JPS59176266A (ja) | 1984-10-05 |
GB8307232D0 (en) | 1983-04-20 |
DD246296A5 (de) | 1987-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69628117T2 (de) | Antifungale tetrahydrofurane | |
DE602004007808T2 (de) | Neue gamma-sekretase-inhibitoren | |
US4898954A (en) | Process for the preparation of oxiranes | |
NO316173B1 (no) | Tetrahydrofuran-antifungale midler | |
CA1096873A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols, a process for their production and their use as medicaments | |
DD284010A5 (de) | Verfahren zum herstellen von gengen pilzbefall wirksamen triazol-verbindungen | |
RO109648B1 (ro) | Derivati 1 h-1,2,4-triazol,procedee pentru prepararea acestora,intermediari pentru realizarea procedeelor si metoda pentru tratarea sau prevenirea infectiei fungice | |
SK48894A3 (en) | Fungicidal trisubstituted tetrahydrofurans | |
FR2542315A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
US4210657A (en) | Aryl imidazolyl vinyl ethers and processes for using same | |
SU1251802A3 (ru) | Способ получени производных триазола | |
DK160825B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret pyridyl)-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
HU211515A9 (en) | Optically active triazole derivatives and compositions | |
EP0323799B1 (de) | Imidazolderivate II | |
JPH0466237B2 (ru) | ||
DE3732385A1 (de) | Hydroxyalkylcyclopropyl1-1,2,4-triazolyl- oder -imidazolyl-derivate und ihre verwendung als antimykotische mittel | |
MXPA04007581A (es) | R-(-) -1- [2 -(7- clorobenzo [b]tiofen -3-il- metoxi) -2-(2, 4- diclorofenil) -etil]- 1h- imidazol. | |
DE69628597T2 (de) | Verfahren zur herstellung biologisch aktiver derivate des 1,2,4-triazols und in diesem verfahren nuetzliche zwischenprodukte | |
AU621815B2 (en) | 1-(1-aryl-2-hydroxyethyl)-imidazoles and salts thereof, processes for the preparation thereof, medicaments containing these compounds, and the use thereof | |
US4607045A (en) | Azolylmethylcycloacetals, their preparation and their use as drugs | |
JPH01102066A (ja) | 抗糸状菌剤 | |
EP1395580B1 (de) | Verfahren zur reinigung von triazolylmethyl-oxiranen | |
GB2039887A (en) | Acyl-1h-1,2,4-triazoles | |
EP0108322B1 (de) | Keten-0,0-acetale und Verfahren zu ihrer Herstellung |