DE69628597T2

DE69628597T2 - Verfahren zur herstellung biologisch aktiver derivate des 1,2,4-triazols und in diesem verfahren nuetzliche zwischenprodukte

Info

Publication number: DE69628597T2
Application number: DE69628597T
Authority: DE
Inventors: Alberto Palomo Coll
Original assignee: KRKA Tovarna Zdravil dd
Current assignee: KRKA dd
Priority date: 1996-05-21
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2016-12-21
Also published as: KR20000015811A; HRP970271A2; RU2170736C2; HUP9903524A3; AU1098297A; EP0967210B1; WO1997044330A1; DE69628597D1; UA64712C2; EP0967210A1; ATE242221T1; YU19097A; NO985408L; NO985408D0; HU223570B1; HUP9903524A2; SI9600165A

Description

Technischer Bereich
Die Erfindung gehört in den Bereich der organisch chemischen Synthese und betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines biologisch aktiven Derivates von 1,2,4-Triazol, das den allgemeinen Namen Fluconazol hat, das eine wichtige gegen Pilze wirksame Verbindung ist, aus monosubstituierten Hydrazinen und s-Triazin. Diese gegen Pilze wirksame Verbindung wird in der Humanmedizin, Veterinärmedizin und im Ackerbau benutzt.
Technisches Problem
Es bestand Bedarf an einem vereinfachten und industriell geeigneten Verfahren zur Synthese von Fluconazol, das eine gegen Pilze wirksame Bistriazol-Substanz für die menschliche Anwendung (GB 2,099,818 (1982)), Merck Index, 11. Ausgabe, S. 645) ist.
Stand der Technik
Die Synthese von Fluconazol, chemischer Name 2-[2,4-Difluorphenyl]-1,3-bis[1H-1,2,4-triazol-1-yl]-propan-2-ol, der Formel (I)
ist in GB 2,099,818, US 4,404,216 , YU 42770, ES 512,882 und ES 520,794, ES 618,198, WO 95/07895, AT 900,961 offenbart.
In diesen Patenten werden zwei Hauptsynthesewege verwendet, die schematisch in den Schemata 1 und 2 offenbart sind.
Die Synthesewege von Fluconazol werden durch Öffnung des Oxiranderivates (II) mit 1,2,4-Triazol (Schema 1 unten) oder durch Substitution der reaktiven Gruppen mit 1,2,4-Triazol am Intermediat (III) durchgeführt, in beiden Fällen in einem stark alkalischen Medium. Bei der Substitution der reaktiven Gruppen X (X repräsentiert Halogen, Hydroxy, eine substituierte Hydroxygruppe) wird in der Reaktion ein Epoxidderivat gebildet, das allerdings nicht während der Reaktion isoliert wird (Schema 2 unten).
SCHEMA 1
SCHEMA 2
Bei beiden Wegen wird die Reaktion in einem alkalischen Medium durchgeführt, und 1,2,4-Triazol repräsentiert ein Nucleophil. 1,2,4-Triazol wird teilweise ebenfalls in der 4-Position umgesetzt und somit werden ungewünschte isomere Produkte gebildet. Eine solche Reaktivität führt außerdem zu einer niedrigen Reaktionsausbeute und in Folge der Gegenwart von isomeren Produkten zu einer geringeren Reinheit des Produkts. Wenn die Reaktion von 1,2,4-Triazol mit dem Intermediat (III), in dem X Chlor repräsentiert, durchgeführt wird, erreicht die Ausbeute 26%.
In WO 9604256 und WO 9604257 sind Verbindungen, die eine entsprechende Struktur wie erfindungsgemäße Verbindungen IV haben, offenbart.
Die erfindungsgemäße Lösung
Entsprechend dem unten beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren wird die Bildung ungewünschter Produkte, die mit 1,2,4-Triazol unter alkalischen Reaktionsbedingungen gebildet werden, verhindert, und die Reaktionsausbeute liegt nahe an einer quantitativen Umsetzung. Der Reaktionsmechanismus und die -Bedingungen unterscheiden sich von den in der Literatur bekannten, und die Bildung von isomeren 1,2,4-Triazolprodukten wird vermieden. Die Reinheit des Produkts ist größer.
Der erste Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-[2,4-Difluorphenyl]-1,3-bis[1H-1,2,4-triazol-1-yl]-propan-2-ol (Fluconazol) der Formel (I)
und von pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IV)
in der R H, Benzyl, Triphenylmethyl und COOR¹ repräsentiert, wobei R¹ Alkyl oder Aryl, bevorzugt tert-Butyl oder Ethyl ist, und Z ein Triazolrest oder ein Hydrazinrest, gegebenenfalls substituiert durch R der obigen Definition repräsentiert, gege- benenfalls in der Salzform, mit s-Triazin der Formel
in einem organischen Lösungsmittel und unter sauren Reaktionsbedingungen zur Reaktion gebracht wird.
Als organische Lösungsmittel können Alkohole, bevorzugt Ethanol, Methanol, 1- und 2-Propanol, Ether, wie Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butyl-ether, Acetonitril, DMSO, DMF, DMAA (Dimethylacetamid), N-Methylpyrrolidon verwendet werden.
Zu dem Lösungsmittel wird eine anorganische oder organische Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Propansäure oder para-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, bevorzugt Ameisensäure oder Trifluoressigsäure gegeben.
Auch organische Säure allein kann als organisches Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn eine Mischung von Säuren z. B. von organischen Säuren verwendet wird, kann mit verschiedenen Verhältnissen dieser Säuren gearbeitet werden.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen –60°C und dem Siedepunkt der verwendeten Reaktionsmischung.
Für die Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Fluconazol können Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, para-Toluolsulfonsäure und außerdem Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure verwendet werden.
Die Verbindung (I) (Fluconazol) wird in hoher Ausbeute (80–1000 in Abhängigkeit von der verwendeten Säure oder Lösungsmittel, der Reaktionszeit, der Reaktionstemperatur und dem pH des Reaktionsmediums erhalten.
Bei der Reaktion zwischen 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-hydrazin-propan-2-ol (IV) und s-Triazin in absolutem Alkohol und unter Zugabe von HCl beträgt die Ausbeute etwa 80%. Wenn Essigsäure als das Lösungsmittel verwendet wird, ist die Reaktion bereits nach 45 Minuten nahezu quantitativ (über 95%). Wenn Ameisensäure verwendet wird, ist die Umwandlung bereits nach 20 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C quantitativ.
Die durchgeführten Reaktionen zeigen, dass die Umwandlung von Hydrazinverbindungen (IV) bei der Reaktion mit s-Triazin zu der Verbindung (I) besser und schneller in stark sauren Reaktionsbedingungen abläuft, wobei die Verbindung (IV) in der Salzform, wie als Hydrochlorid, Sulfat, Acetat, Formiat, Methansulfonat und andere, vorliegt. Wie bereits erwähnt, kann die Verbindung (IV) in der Form einer Base oder in der Form der obigen Salze verwendet werden.
Der Vorteil des vorliegendes Verfahrens ist offensichtlich, da bei der Reaktion zwischen der Verbindung IV und s-Triazin 2-[2,4-Difluorphenyl]-1,3-bis[1H-1,2,4-triazol-1-yl]-propan-2-ol (I) (Fluconazol) quantitativ gebildet wird. Die Reaktion wird unter sauren und stark sauren Reaktionsbedingungen (pH ist 1–6) durchgeführt. Alle Verfahren, die bisher für die Synthese von Fluconazol bekannt sind, sind unter basischen Reaktionsbedingungen (pH ist 7–14) durchgeführt worden.
Der Mechanismus der Reaktion von s-Triazin mit der Verbindung (IV), in der R H ist und Z 1,2,4-Triazolrest ist, wird durch das folgende Schema wiedergegeben.
Verbindungen der Formel (IV) sind neu und stellen ebenfalls einen Gegenstand dieser Erfindung dar. Wenn sie in der Salzform verwendet werden, handelt es sich um Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Sulfonsäure, Methansulfonsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure und para-Toluolsulfonsäure sowie mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure.
Die Verbindung der Formel (IV), in der Z einen Triazolrest repräsentiert, wird gemäß einer Verfahrensvariante, wie in Schema 3 offenbart, erhalten.
Schema 3
2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2,3-epoxid der Formel (II) wird mit einer Hydrazinverbindung der Formel NH₂NHR (V)zur Reaktion gebracht, in der R die obige Bedeutung hat. Die Verbindung der Formel (V) kann, wenn R Wasserstoff ist, in der Form von Hydrazinhydrat allein, Hydrazinhydrat in Wasser, Hydrazinhydrat in organischen Lösungsmitteln, wie Acetonitril, oder in einer Mischung von organischen Lösungsmitteln und Wasser verwendet werden, während in dem Fall, dass R die verbleibenden von Wasserstoff verschiedenen Bedeutungen hat, in einem organischen Lösungsmittel verwendet wird.
Die Verbindung der Formel (IV), in der Z ein Triazolrest ist, wird gemäß einer anderen Verfahrensvariante, wie in Schema 4 offenbart, erhalten.
Schema 4
Aus 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethan-1-on (VII) wird durch Halomethylierung mit Dihalomethan CH₂(R₂)₂, in dem R₂ Cl, Br oder I repräsentiert, und mit einem Katalysator, der Samarium(II)iodid oder Samariummetall sein kann, 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-halopropan-2-ol der Formel (VIII), in der R₂ die obige Bedeutung hat, erhalten, und dann wird in einer Substitutionsreaktion Halogen durch ein geeignetes Hydrazin der Formel (V) ausgetauscht.
Die Verbindungen der Formel (IV), in denen Z ein Hydrazinrest ist, der gegebenenfalls durch R der obigen Bedeutung substituiert ist, werden gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten, wie in Schema 5 offenbart.
Schema 5
Aus 2-(2,4-difluorphenyl)-1,3-disubstiuiertem Propan-2-ol der Formel (III), in der X Halogen, Hydroxy oder substituierte Hydroxygruppe repräsentiert, wird eine Verbindung der Formel (IV) durch Substitution der Gruppe X mit einer Hydrazinverbindung der Formel (v) erhalten. Wenn R in der Verbindung der Formel (V) Wasserstoff repräsentiert, kann die Substitution mit einem Überschuss an Hydrazinhydrat oder mit Hydrazinhydrat in einem minimalen Überschuss in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, durchgeführt werden.
All diese Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) werden bei einer Temperatur zwischen –25°C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Sie wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Ein Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (IV), in der Z ein Hydrazinrest ist, der gegebenenfalls durch R der obigen Bedeutung substituiert ist, welcher dadurch gekennzeichnet ist, dass ausgehend von 2-(2,4-difluorphenyl)-1,3-disubstituiertem Propan-2-ol der Formel (III)
in der X die Bedeutung von Halogen, Hydroxy oder einer substituierten Hydroxygruppe hat, eine Verbindung der Formel (IV) durch Substitution der Gruppe X mit der Hydrazinverbindung der Formel (V) erhalten wird.
In den 1, 2, 3 und 4 sind das IR-Spektrum, NMR-Spektrum, W-Spektrum und Massenspektrum (FAB) der Verbindung der Formel (IV) gezeigt, in der R Wasserstoff ist und Z 1,2,4-Triazolrest ist.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1
Synthese von Hydrazinverbindung der Formel (IV) (Z ist ein Triazolrest, R ist H) aus der Verbindung der Formel (II)
Zu Acetonitril (12,5 ml) und Epoxid (1,67 g, 0,005 mol) der Formel (II) in der Form von Methansulfonat wurde Hydrazinhydrat (0,61 ml, 0,0125 mol, 99%) gegeben. Die Reaktionsmischung bestand aus drei Phasen: zwei farblose Phasen und einer Suspensionsphase mit einem weißen Feststoff. Die Reaktionsmischung wurde bis zum Siedepunkt erhitzt, an dem nur ein Zweiphasensystem von zwei farblosen Phasen beobachtet wurde. Die Reaktionsmischung wurde für drei Stunden auf den Siedepunkt erhitzt, wobei durch TLC (Chloroform/Methanol 15/2) die Vervollständigung der Reaktion festgestellt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in 10 Minuten auf 0–5°C abgekühlt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. (Hydrazinmethansulfonat (0,64 g) wurde erhalten.) Das Filtrat wurde bei verringertem Druck und auf einem Bad mit einer Temperatur nicht über 40°C abgedampft. Ein weißes Produkt (1,35 g) (IV), 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-hydrazin-propan-2-ol, wurde erhalten.
Beispiel 2
Synthese von Hydrazinverbindung der Formel (IV) (Z ist ein Triazolrest, R ist H) aus der Verbindung der Formel (II)
Es wurde wie in Beispiel 1 vorgegangen. Nach Abschluss der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter gegeben, und Dichlormethan (25 ml) und eine gesättigte wässrige NaCl-Lösung (15 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde geschüttelt, die organische Phase und die wässrige Phase wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (5 ml) gewaschen, die organischen Phasen wurden vereint, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum (der Druck wurde unter 1,33 mbar gehalten) abgedampft und die Titelverbindung (1,28 g) wurde erhalten, diese kristallisierte im Gefrierschrank.
Beispiel 3
Synthese von Hydrazinverbindung der Formel (IV) (Z ist ein Triazolrest, R ist EtOOC)
Eine Mischung von Acetonitril (10 ml), dem Epoxid der Formel (II) (0,333 g; 0,001 mol) und Ethylcarbazat (0,520 g; 0,005 mol) wurde für vier Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionsmischung gekühlt und Chloroform (25 ml) und gesättigte wässrige NaCl Lösung (15 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde in einem Scheidetrichter ausgeschüttelt, die organische Phase wurde von der wässrigen getrennt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und ein öliges Produkt (0,314 g) wurde isoliert.
IR (öliger Film): 3290, 3060, 3020, 2940, 1690, 1600, 1480, 1250, 1130, 945, 835.
Massenspektrum (FAB) m/z: 342 (MH⁺)
¹H-NMR CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) : 1,26 (t, 3H, ³J = 7,1 Hz), 2,88 (d, 1H, ²J = 4,7 Hz), 2,95 (d, 1 H, ²J = 4,7 Hz), 3,76 (breites Signal, 2H, -NHNH-), 4,16 (q, 2H, ³J = 7,1 Hz), 4,52 (d, 1H, ²J = 14,8 Hz), 4,82 (d, 1H, ²J = 14,8 Hz), 6,85 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,07 (s, 1H) .
Beispiel 4
Synthese von Hydrazinverbindung der Formel (IV) (Z ist ein Triazolrest, R ist t-BuOOC)
Eine Mischung von Acetonitril (10 ml), dem Epoxid der Formel (II) (0,333 g; 0,001 mol) und tert-Butylcarbazat (0,660 g; 0,005 mol) wurde für vier Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach vollständigem Umsatz wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und Chloroform (25 ml) und gesättigte wässrige NaCl Lösung (15 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde in einem Scheidetrichter ausgeschüttelt, die organische Phase wurde von der wässrigen getrennt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und ein öliges Produkt (0,328 g) wurde isoliert.
IR (öliger Film): 3380, 3070, 3020, 2940, 1680, 1590, 1575, 1470, 1400, 1250, 1115, 945, 850.
Massenspektrum (FAB) m/z: 370 (MH⁺, 23%), 314(100%), 289(15%), 230(24%), 177(16%), 89(12%), 70(52%) , 57(40%).
¹H-NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) : 1,43 (s, 9H), 2,88 (d, 1H, ²J = 4,7 Hz), 2,95 (d, 1H, ²J = 4,7 Hz), 4,51 (d, 1H, ²J = 14,8 Hz), 4,83 (d, 1H, ²J = 14,8 Hz), 6,84 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,07 (s, 1H) .
Beispiel 5
Synthese von 2-(2,4-Difluorphenyl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-iodpropan-2-ol der Formel (VIII)
In redestilliertes trockenes THF (10 ml) wurde Diiodmethan (2 mmol; 536 mg) unter Argon gegeben und 0,1 M THF-Lösung (25 ml) von Samarium(II)iodid wurde zugegeben. Dann wurde allmählich eine THF-Lösung von 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethan-1-on (VII) (223 mg; 1 mmol) zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Absaugen abfil triert, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, Dichlormethan (20 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und ein Rohprodukt wurde aus Isopropanol kristallisiert. Die Titelverbindung (335 mg; 82%) wurde erhalten.
IR: 3120, 2970, 2960, 1610, 1500, 1420, 1275, 1140, 1105, 970, 855, 680
CDCl₃, 300 MHz) δ (ppm) : 2,88 (d, 1H, ²J = 4,7 Hz), 2,95 (d, 1H, ²J = 4,7 Hz), 3,58 (d, 1H, ²J = 10, 7 Hz), 3,76 (d, 1H, ²J = 10, 7 Hz), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).
Beispiel 6
Synthese von Hydrazinverbindung der Formel (IV) (Z ist ein Triazolrest, R ist H) aus der Verbindung der Formel (VIII)
Die nach Beispiel 5 erhaltene Verbindung der Formel (VIII) (365 mg; 1 mmol), Hydrazinhydrat (125 mg; 2,5 mmol) und Acetonitril (10 ml) wurden für drei Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach vollständiger Reaktion wurden Dichlormethan (15 ml) und gesättigte wässrige NaCl-Lösung (10 ml) zugegeben, die Mischung wurde in einem Scheidetrichter ausgeschüttelt, die organische Phase wurde von der wässrigen getrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und die Titelverbindung (241 mg; 89,6) wurde erhalten.
Beispiel 7
Synthese von Fluconazol
Zu der rohen Hydrazinverbindung (IV) aus Beispiel 1 (1,35 g; 0,005 mol) wurden Triazin (1,42 g; 0,017 mol; 97%) und Essigsäure (10 ml) gegeben. Eine gelbliche Reaktionsmischung wurde für zwei Stunden und 45 Minuten auf Rückflusstemperatur (116-118°C) erhitzt. Während dieses Zeitraums wurde die gelbe Reaktionsmischung orange. Die Vervollständigung der Reaktion wurde durch TLC (Chloroform/Methanol 15/2) verfolgt. Essigsäure wurde bei verringertem Druck und bei einer Badtemperatur von 70–75°C abgedampft. Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) wurden nach der Verdampfung zu dem orangefarbenen Rückstand gegeben und Dichlormethan (25 ml) wurde zugegeben. Der pH der wässrigen Phase betrug 2–3. Der pH der wässrigen Phase wurde mit einer 33%igen NaOH-Lösung auf 7 eingestellt und dann wurde dekantiert. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen, die organischen Phasen wurden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und Dichlormethan wurde bei einer Temperatur von 40°C und bei verringertem Druck abgedampft. Ein pinkfarbener Feststoff (1,49 g; 97,4) wurde isoliert.
TLC: Chloroform/Methanol 15/2, Rf 0,51.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 8
Synthese von Fluconazol
Zu der Hydrazinverbindung (IV) (1,35 g; 0,005 mol) aus Beispiel 1 wurden Triazin (1,42 g; 0,017 mol; 97%) und Ameisensäure (10 ml; 98%) gegeben. Die erhaltene gelbliche Reaktionsmischung wurde für 40 Minuten auf der Rückflusstemperatur (100–102°C) erhitzt, bis die Reaktionsmischung orange wurde, und die Vervollständigung der Reaktion wurde durch TLC detektiert. Ameisensäure wurde bei verringertem Druck und bei einer Badtemperatur von 70–71°C abgedampft. Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) und Dichlormethan (25 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben. Der pH der wässrigen Phase betrug 2–3. Der pH der Lösung wurde mit einer 33%igen NaOH-Lösung auf 7 eingestellt und es wurde dekantiert. Die organische Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen, die organischen Phasen wurden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und Dichlormethan wurde bei einer Temperatur von 40°C und bei verringertem Druck abgedampft. Ein leicht gefärbtes Produkt (1,48 g; 96,7) wurde isoliert.
TLC: Chloroform/Methanol 15/2, Rf 0,51.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 9
Synthese von Fluconazol
Es wurde wie in Beispiel 8 vorgegangen. Die Reaktionszeit betrug 70 Minuten bei Rückflusstemperatur (100–101°C). Ein leicht gefärbtes Produkt (1,44 g; 94,1) wurde erhalten.
TLC: Chloroform/Methanol 15/2, Rf 0,51.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 10
Synthese von Fluconazol
Es wurde wie in Beispiel 8 vorgegangen. Die Reaktionszeit betrug 50 Minuten bei 80–85°C. Ein leicht gefärbtes Produkt (1,50 g; 98%) wurde erhalten.
TLC: Chloroform/Methanol 15/2, Rf 0,51.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 11
Synthese von Fluconazol
Zu der Hydrazinverbindung (IV) (1,35 g; 0,005 mol) aus Beispiel 1 wurden Triazin (1,42 g; 0,017 mol; 97%) und Ameisensäure (10 ml; 98%) gegeben. Die gelbliche Reaktionsmischung wurde auf eine Temperatur von 30°C erhitzt und dann für 75 Minuten auf 30–35°C erhitzt. Die gelbe Reaktionsmischung wurde orange und die Vervollständigung der Reaktion wurde durch TLC (Chloroform/Methanol 15/2) detektiert. Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) und Dichlormethan (25 ml) wurden zu der Reaktionsmischung gegeben. Der pH der wässrigen Phase betrug 1,15. Der pH der Lösung wurde mit einer 33%igen NaOH-Lösung auf 7 eingestellt, und eine farblose wässrige Phase und eine gelbliche organische Phase wurden dekantiert. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen, die organischen Phasen wurden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wurde filtriert, das Trockenmittel wurde mit Dichlormethan gewaschen und das Lösungsmittel wurde bei einer Temperatur von 40°C und bei reduziertem Druck abgedampft. Ein weißes Produkt (1,49 g; 97,4%) wurde isoliert.
TLC: Chloroform/Methanol 15/2, Rf 0,51.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 12
Synthese von Fluconazol
Es wurde wie in Beispiel 11 vorgegangen. Die Reaktionszeit betrug 2 Stunden 35 Minuten bei einer Temperatur von 20–25°C. Ein leicht gefärbtes Produkt (1,51 g; 98,7) wurde erhalten.
TLC: Chloroform/Methanol 15/2, Rf 0,51.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten zu der Titelverbindung.
Beispiel 13
Synthese von Fluconazol
Es wurde wie in Beispiel 11 vorgegangen. Die Reaktionszeit betrug eine Stunde bei einer Temperatur von 0–5°C. Ein leicht gefärbtes Produkt (1,50 g; 98%) wurde erhalten.
TLC: Chloroform/Methanol 15/2, Rf 0,51.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 14
Synthese von Fluconazol
Es wurde wie in Beispiel 11 vorgegangen. Die Reaktionszeit betrug 90 Minuten bei einer Temperatur von 0–5°C. Ein weißes Produkt (1,46 g; 95%) wurde erhalten.
TLC: Chloroform/Methanol 15/2, Rf 0,51.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 15
Synthese von Fluconazol
Es wurde wie in Beispiel 11 vorgegangen. Die Reaktionszeit betrug eine Stunde bei einer Temperatur von 0–5°C. 97% Triazin (0,7 g; 0,009 mol) wurden verwendet. Ein leicht gefärbtes Produkt, 1,46 g; 95,4) wurde erhalten.
TLC: Chloroform/Methanol 15/2, Rf 0,51.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 16
Synthese von Fluconazol
Zu Hydrazinverbindung (IV) (1,35 g; 0,005 mol) aus Beispiel 1 wurden Dichlormethan (20 ml), Trifluoressigsäure (2 ml; 0,026 mol) und s-Triazin (0,8 g; 0,00987 mol) zugegeben. Das Zweiphasensystem wurde auf 37°C erhitzt, und Ameisensäure (4 ml; 98%) wurde zugegeben, um eine gelbe Lösung zu ergeben. Die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei 35°C gehalten. TLC zeigte an, dass die Reaktion vollständig war. Dann wurde eine Lösung von Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) zugegeben. Der pH betrug 0,28. Eine 33%ige NaOH-Lösung wurde zugegeben, bis der pH 7,56 betrug und dann wurde dekantiert. Die wässrige Phase war farblos und die organische Phase war leicht pink. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen, die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat gewaschen, filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und am Rotationsverdampfer im Vakuum (Badtemperatur 40°C) abgedampft. Ein weißes Produkt (1,39 g; Ausbeute 91%) wurde erhalten.
TLC (Chloroform/Methanol 15/2) zeigte, dass das Produkt sehr rein war (ein Fleck), Rf 0,51.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 17
Synthese von Fluconazol
Zu der Hydrazinverbindung (IV) (1,35 g; 0,005 mol) aus Beispiel 1 wurden Dichlormethan (10 ml) , Ameisensäure (4 ml; 98%), Trifluoressigsäure (1,7 ml; 0,022 mol) und s-Triazin (0,6 g; 0,0074 mol) gegeben. Eine orange-rote Lösung wurde erhalten. Die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei 25°C gehalten. TLC zeig te, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Dann wurden eine Lösung aus Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) und Dichlormethan (10 ml) zugegeben. Der pH betrug 0,05. Eine 33%ige NaOH-Lösung wurde zugegeben, bis pH 8,14 erreicht war, und dann wurde dekantiert. Die wässrige Phase war farblos und die organische Phase war gelb. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen und dann erneut mit Dichlormethan (2 × 5 ml). Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und am Rotationsverdampfer im Vakuum (Badtemperatur 40°C) abgedampft. Ein beige-farbenes Produkt (1,48 g; Ausbeute 96,7) wurde erhalten.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 18
Synthese von Fluconazol
Zu der Hydrazinverbindung (IV) (1,35 g; 0,005 mol) aus Beispiel 1, wurden Dichlormethan (40 ml), Ameisensäure (4 ml; 98%), Trifluoressigsäure (1,7 ml; 0,022 mol) und s-Triazin (0,6 g; 0,0074 mol) gegeben. Eine orangefarbene Emulsion (zwei Phasen) wurde erhalten, was bedeutet, dass die Reaktion in einer heterogenen Phase ablief. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss (41°C) erhitzt und es waren weiterhin zwei Phasen vorhanden. Diese Reaktionsmischung wurde für eine Stunde unter Rückfluss gehalten. TLC zeigte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung aus Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) wurde zugegeben. Der pH betrug 0,17. Eine 33%ige NaOH-Lösung wurde bis pH 8,45 zugegeben und dann wurde dekantiert. Die wässrige Phase war farblos und die organische Phase war nahezu farblos. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen und dann erneut mit Dichlormethan (2 × 5 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und am Rotationsver dampfer im Vakuum (Badtemperatur 40°C) abgedampft. Ein weißer Feststoff (1,48 g; 96,7%) wurde erhalten.
TLC (Chloroform/Methanol 15/2) zeigte, dass das Produkt sehr rein war (ein Fleck).
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 19
Synthese von Fluconazol
Zu der Hydrazinverbindung (IV) (1,35 g; 0,005 mol) aus Beispiel 1 wurden Dichlormethan (20 ml), Ameisensäure (4 ml, 98%), Trifluoressigsäure (1,7 ml; 0,022 mol) und s-Triazin (0,6 g; 0,0074 mol) gegeben. Eine orange-farbene Lösung (30°C) wurde erhalten. Die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei 30°C gehalten. TLC zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Eine Lösung von Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) wurde zugegeben. Der pH betrug 0,27. Eine 33%ige NaOH-Lösung wurde bis pH 8 zugegeben, und dann wurde dekantiert. Die wässrige Phase war farblos und die organische Phase war gelb. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) und dann erneut mit Dichlormethan (2 × 5 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und am Rotationsverdampfer im Vakuum (Badtemperatur etwa 40°C) abgedampft. Ein beige-farbener Feststoff (1,51 g; Ausbeute 98,7) wurde erhalten.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 20
Synthese von Fluconazol
Zu der Hydrazinverbindung (IV) (1,35 g; 0,005 mol) aus Beispiel 1 wurden Dichlormethan (40 ml), Ameisensäure (4 ml; 98%) und Trifluoressigsäure (1,7 ml; 0,022 mol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde auf –5°C gekühlt. Dann wurde s-Triazin (0,6 g; 0,0074 mol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei –5°C bis –10°C gehalten. Zwei Phasen lagen vor, was bedeutet, dass die Reaktion in heterogener Phase ablief. TLC zeigt, dass die Reaktion vollständig war. Dann wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf 15–20°C erhöht und eine Lösung von Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) wurde zugegeben. Der pH betrug 0,01. Eine 33%ige NaOH-Lösung wurde bis pH 8,15 zugegeben und dann wurde dekantiert. Die wässrige Phase war farblos und die organische Phase war schwach-gelb. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) und dann erneut mit Dichlormethan (2 × 5 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und am Rotationsverdampfer im Vakuum (Badtemperatur 40°C) abgedampft. Ein Feststoff (1,49 g; Ausbeute 97,40 wurde erhalten.
TLC (Chloroform/Methanol 15/2) zeigte, dass das Produkt sehr rein war (ein Fleck).
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Beispiel 21
Synthese von Fluconazol
Zu der Hydrazinverbindung (IV) (1,35 g; 0,005 mol) aus Beispiel 1 wurden Acetonitril (20 ml), Ameisensäure (4 ml; 98%) und Triflüoressigsäure (1,7 ml; 0,022 mol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf –5°C abgekühlt. Dann wurde s-Triazin (0,6 g; 0,0074 mol) zugegeben und eine gelbe Lösung wurde erhalten. Das System wurde für eine Stunde bei –5°C bis –10°C gehalten und dann ließ man auf 15–20°C erwärmen, und Dichlormethan (20 ml) und eine Lösung aus Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) wurden zugegeben. Der pH betrug 1,22. Eine 33%ige NaOH-Lösung wurde bis pH 8,35 zugegeben und dann wurde dekantiert. Die wässrige Phase war farblos und die organische Phase war gelb. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) und dann erneut mit Dichlormethan (2 × 5 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Rotationsverdampfer im Vakuum (Badtemperatur 40°C) abgedampft. Ein beige-farbenes Produkt (1,53 g; Ausbeute 100) wurde erhalten.
TLC (Chloroform/Methanol 15/2) zeigte, dass das Produkt rein war (ein Fleck).
Beispiel 22
Synthese von Fluconazol
Zu der Hydrazinverbindung (IV) (1,35 g; 0,005 mol) aus Beispiel 1 wurden Dichlormethan (40 ml), Ameisensäure (4 ml; 98%) und Trifluoressigsäure (1,7 ml; 0,022 mol) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf –5°C abgekühlt. Zwei Phasen wurden erhalten. Dann wurde s-Triazin (0,8 g; 0,00987 mol) zugegeben. Eine gelbe Emulsion (zwei Phasen) wurde erhalten, was bedeutet, dass die Reaktion in heterogener Phase ablief. Die Reaktionsmischung wurde für eine Stunde bei –5°C bis –10°C gehalten, dann ließ man die Temperatur auf 15–20°C ansteigen, und eine Lösung aus Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) wurde zugegeben. Der pH betrug 0,57. Eine 33%ige NaOH-Lösung wurde bis pH 8,29 zugegeben und dann wurde dekantiert. Die wässrige Phase war farblos und die organische Phase war nahezu farblos. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) und dann erneut mit Dichlormethan (2 × 5 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und am Rotationsverdampfer im Vakuum (Bad temperatur 40°C) abgedampft. Ein beige-farbenes Produkt (1,48 g; Ausbeute 96,70 wurde erhalten.
TLC (Chloroform/Methanol 15/2) zeigte, dass das Produkt sehr rein war (ein Fleck).
Beispiel 23
Synthese von Fluconazol
Zu Acetonitril (12,5 ml) und Epoxid (1,67 g; 0,005 mol) der Formel (II) in der Form von Methansulfonat wurde Hydrazinhydrat (0,61 ml; 0,0125 mol; 99%) gegeben. Die Reaktionsmischung lag in drei Phasen vor: zwei farblosen Phasen und einer Suspensionsphase mit einem weißen- Feststoff. Die Reaktionsmischung wurde auf den Siedepunkt erhitzt, bei dem nur ein Zweiphasensystem aus zwei farblosen Phasen beobachtet wurde. Die Reaktionsmischung wurde für drei Stunden auf den Siedepunkt erhitzt, bis durch TLC (Chloroform/Methanol 15/2) die Vervollständigung der Reaktion festgestellt wurde.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann wurde Methansulfonsäure (0,2 ml) zugegeben, das gebildete Hydrazinmethansulfonat wurde abfiltriert und dann wurde mit Acetonitril (30 ml) gewaschen. Acetonitril wurde am Rotationsverdampfer abgedampft und zu dem Rohprodukt wurden 98% HCOOH (5 ml) und Dichlormethan (5 ml) gegeben. Das System wurde auf 0 bis –5°C abgekühlt und s-Triazin (0,6 g; gemäß der Vorschrift, die in W. Kantlehner et al., Synthesis, 1979, 690 offenbart ist, hergestellt) wurde zugegeben, um eine gelb-orange Lösung zu ergeben. Das System wurde für eine Stunde bei 0 bis –5°C gehalten und anschließend wurde eine Lösung aus Wasser (10 ml) und NaCl (3 g) und außerdem Dichlormethan (15 ml) zugegeben. Eine 33%ige NaOH-Lösung wurde zugegeben, um einen pH von 8,12 (ungefähr 12 ml der 33%ige NaOH) zu ergeben, und es wurde dekantiert. Die wässrige Phase wurde einmal mit 10 ml Dichlormethan gewaschen, dann mit 5 ml Dichlormethan und erneut mit 5 ml Dichlormethan. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natri umsulfat getrocknet, filtriert, gewaschen und am Rotationsverdampfer für zwei Stunden bei einer Badtemperatur von 80°C abgedampft. Ausbeute 1,41 g (92%).
Beispiel 24
Kristallisation von Fluconazol
Variante I:
Rohes Fluconazol (2,50 g) wurde mit Isopropanol (20 ml) gemischt und eine Suspension wurde erhalten. Das Reaktionsmedium wurde auf eine Temperatur von 55°C erhitzt, bis ungelöste Teilchen gelöst waren und eine pinkfarbene Lösung erhalten wurde. Aktivkohle (0,5 g) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 20 Minuten auf 55–65°C erhitzt. Feste Teilchen wurden abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck auf ein Volumen von 5 ml konzentriert und in 12 Stunden auf 0–5°C abgekühlt. Das erhaltene Produkt wurde filtriert und mit Isopropanol gewaschen, welches auf –11°C abgekühlt worden ist. Ein schneeweißer Niederschlag (1,89 g) wurde erhalten. Ausbeute 80%.
Schmelzpunkt des umkristallisierten Produkts: 135–137°C.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹⁹F-NMR, UV, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Die Mutterlauge und das zum Waschen verwendete Isopropanol wurden für weitere Umkristallisationen verwendet:
Zu Fluconazol (2,22 g) wurde ein Lösungsmittel (20 ml: 7 ml der Mutterlauge aus der vorherigen Umkristallisation und 13 ml Isopropanol) gegeben und die Mischung wurde auf 55°C erhitzt. Aktivkohle (0,5 g) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 20 Minuten bei 55–60°C gerührt, bei 55°C filtriert, mit Isopropanol gewaschen und auf 5 ml Isopropanol konzentriert. Es wurde in 12: Stunden auf –5°C gekühlt und Fluconazol wurde abfiltriert. Es wurde mit gekühltem Isopropanol (3 × 2,5 ml) ge waschen. Ein schneeweißes Produkt (1,90 g) wurde isoliert. Ausbeute 90%.
Schmelzpunkt des umkristallisierten Produkts: 135–138°C.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹⁹F-NMR, W, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.
Zu der Mutterlauge wurden Wasser (30 ml) und Dichlormethan (15 ml) gegeben. Die wässrige Phase wurde dekantiert und mit Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft. Ein orangefarbenes Produkt (0,64 g) wurde isoliert. Isopropanol (0,5 ml) wurde zugegeben und es wurde auf –5°C abgekühlt. Das erhaltene Produkt wurde durch Absaugen abfiltriert.
Variante II:
Rohes Fluconazol (2,5 g) wurde mit Ethylacetat (20 ml) vermischt und bis zum Siedepunkt erhitzt, Aktivkohle (0,3 g) wurde zugegeben und das Erhitzen wurde unter Rückfluss für weitere 10 Minuten fortgesetzt. Es wurde filtriert und das Filtrat wurde auf ein Volumen von 5 ml konzentriert. Es wurde auf 0°C gekühlt und das erhaltene Produkt wurde durch Absaugen abfiltriert. Ein weißes Produkt (2,25 g; 90%) mit einem Schmelzpunkt von 136-138°C wurde erhalten. Die Mutterlauge konnte für weitere Umkristallisationen verwendet wurden.
Beispiel 25
Synthese von Fluconazolmethansulfonat
Fluconazol (1 g; 0,00327 mol) wurde mit Methyl-tert-butylether (10 ml) gemischt, und eine weiße Suspension wurde erhalten. Methansulfonsäure (0, 21 ml; 0, 00327 mol) wurde Tropfen für Tropfen zu der Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, filtriert und der feste Niederschlag wurde mit Methyl-tert-butylether (2 × 5 ml) gewaschen. Ein weißer Niederschlag (1,30 g) wurde isoliert.
Schmelzpunkt: 77–80°C.
Die spektroskopischen Daten (IR, ¹H-NMR, W, Massenspektrum) korrespondierten mit der Titelverbindung.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-[2,4-Difluorphenyl]-1,3-bis[1H-1,2,4-triazol-1-yl]-propan-2-ol (Fluconazol) der Formel (I)
und von pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (IV)
in der R H, Benzyl, Triphenylmethyl und COOR¹ repräsentiert, wobei R¹ Alkyl oder Aryl ist, und Z ein Triazolrest oder ein Hydrazinrest, gegebenenfalls substituiert durch R der obigen Definition, gegebenenfalls in der Salzform, repräsentiert, mit s-Triazin der Formel
in einem organischen Lösungsmittel unter sauren Reaktionsbedingungen als dem Reaktionsmedium und bei einer Temperatur von –60°C bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung zur Reaktion gebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R¹ tert.-Butyl oder Ethyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Reaktionsmedium a) ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole, Ether, wie z. B. Diethylether, Dipropylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Acetonitril, DMSO, DMF, DMAA (Dimethylacetamid), N-Methylpyrrolidon und mineralische und organische Säuren, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Propansäure oder Para-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, oder b) eine organische Säure allein. verwendet wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der Alkohol Ethanol, Methanol, 1- oder 2-Propanol ist, und die organische Säure Ameisensäure oder Trifluoressigsäure ist.
Hydrazinverbindungen der Formel (IV)
in der R H, Benzyl, Triphenylmethyl und COOR¹ repräsentiert, wobei R¹ Alkyl oder Aryl ist, und Z ein Triazolrest oder Hydrazinrest, gegebenenfalls substituiert durch R der obigen Definition, repräsentiert, gegebenenfalls in der Salzform, mit der Ausnahme der Verbindung, in der R H und Z ein Triazolrest ist.
Hydrazinverbindungen nach Anspruch 5, bei denen R¹ tert.-Butyl oder Ethyl ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV), wie in Anspruch 5 oder 6, definiert, wobei Z ein Hydrazinrest, gegebenenfalls substituiert durch R der oben genannten Bedeutung, ist, dadurch gekennzeichnet, dass aus 2-(2,4-Difluorphenyl)-1,3-disubstituiertem Propan-2-ol der Formel (III)
wobei X die Bedeutung von Halogen, Hydroxy oder einer substituierten Hydroxygruppe hat, eine Verbindung der Formel (IV) durch Substitution der Gruppe X mit einer Hydrazinverbindung der Formel (V), NH₂NHR (V),erhalten wird.