UA64712C2 - A method for preparing biologically active derivative of 1,2,3-triazole and intermediate compounds used in this method - Google Patents

A method for preparing biologically active derivative of 1,2,3-triazole and intermediate compounds used in this method Download PDF

Info

Publication number
UA64712C2
UA64712C2 UA98126691A UA98126691A UA64712C2 UA 64712 C2 UA64712 C2 UA 64712C2 UA 98126691 A UA98126691 A UA 98126691A UA 98126691 A UA98126691 A UA 98126691A UA 64712 C2 UA64712 C2 UA 64712C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acid
formula
compound
hydrazine
reaction
Prior art date
Application number
UA98126691A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA64712C2 publication Critical patent/UA64712C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/02—Preparation of hydrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/12—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C243/16—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C243/18—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Цей винахід належить до галузі органічного хімічного синтезу і відноситься до нового способу одержання біологічно активного похідного 1,2,4-триазолу, що має загальну назву флуконазол, який є важливою протигрибковою сполукою, з монозаміщених гідразинів та 5-триазину. Ця протигрибкова сполука використовується в медицині, ветеринарії та сільському господарстві.
Існує необхідність в спрощеному і промислово придатному способі синтезу флуконазолу, який являє собою бістріазольну протигрибкову активну речовину для використання при лікуванні людини
ІОВ 2,099,818 (1982)), Мегек Іпадех, 117 Едійоп, р. 645.)
Синтез флуконазолу, хімічна назва 2-(2,4-діфторфеніл/|-1,3-біс/1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-пропан-2-ол формули) прод : ем М й
М М щи щ.
Е
І розкрито в В 2,099,818, 05 4,404,216, МО 42770, Е5 512,882 і Е5 520,794, Е5 618,198, МО 95/07895, АТ 900,961.
В наведених патентах використовують два основних шляхи синтезу, які схематично показані на схемах 1 і 2.
Способи синтезу флуконазолу здійснюються розкриттям похідного оксирану(І!) 1,2,4- тріазолом(ісхема 1 нижче) або заміщенням реакційноздатної групи 1,2,4-триазолом у проміжній сполуці(І), обидва способи здійснюють в сильному лужному середовищі. При заміщенні реакційної групи Х(Х являє собою галоген, гідрокси, заміщену гідроксильну групу) в реакції утворюється епоксидне похідне, яке, проте, не виділяється в ході реакції(схема 2 нижче).
Схема 1
Ше т | ЩО Як ц й с ( ре щу х хм пи и
Е Е
! й: що -й
Е Е її
Схема2 р пе 1. я
Ов | са Я а ОК Га
Жир Ух Хо те й у. Її вия г. ре щ ра р , а Е сшж те щрй
Її о -е в. ша х г: ;
В обох способах реакцію ведуть в лужному середовищі і 1,2,4-триазол є нуклеофілом. 1,2,4- триазол також частково реагує по 4 положенню і, таким чином, утворюються небажані ізомерні продукти. Така реакційна здатність спричиняє низький вихід реакції і, внаслідок присутності ізомерних продуктів, нижчу чистоту продукту. Якщо реакцію 1,2,4-триазолу ведуть с проміжною сполукоюц(ЇЇ), де Х є хлором, вихід складає до 2695. в УО 96042056 і МО 96042057 описані сполуки, які мають структуру, подібну структурі сполук формули(ІМ) за цим винаходом.
Способом даного винаходу, как описано нижче, запобігають утворенню небажаних продуктів, що утворюються 1,2,4-триазолом в лужних умовах, і вихід реакції наближують до кількісного перетворення. Механізм реакції і умови відрізняються від тих, які відомі в літературі, і стає можливим уникнути утворенню ізомерних продуктів 1,2,4-триазолу. Чистота продукту вище.
Першим об'єктом цього винаходу є спосіб одержання 2-І(2,4-діфторфеніл/|-1,3-біс(1 Н-1,2,4- триазол-1-іл|-пропан-2-олу(флуконазолу) формули)
Ст А би м р жо Е р
Е
1 і його фармацевтично придатних солей, який відрізняється тим, що сполука формули(ІМ) он м уй МУ
МНК
Е т де В є воднем, бензилом, трифенілметилом і СООВ', де В! є алкілом або арилом, переважно трет-бутилом або етилом, і 7 є радикалом триазолу або радикалом гідразіну, необов'язково заміщеним Я, таким, як визначено вище, необов'язково у вигляді солі, взаємодіє з 5-триазином формули
М
ШИ
Мам в органічному розчиннику в кислих умовах реакції.
В якості органічних розчинників можуть бути використані спирти, переважно етанол, метанол, 1- і 2-пропанол, ефіри, такі як діетиловий ефір, діпропіловий ефір, діззопропиловий ефір, метил трет- бутиловий ефір, ацетонітрил, діметідсульфоксид(ДМСО), діметилформамід(ДМФ), діметилацетамід(ДМАА), М-метилпірролідон.
До розчинника додають неорганічну або органічну кислоту, таку як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, метансульфокислота, малонова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, хлороцтова кислота, діхлороцтова кислота, пропанова кислота або п- толуолсульфокислота, соляна кислота, сірчана кислота і азотна кислота, переважно мурашина кислота або трифтороцтова кислота.
Також як органічний розчинник можуть бути використані самі органічні кислоти. Якщо використовують суміш кислот, наприклад, органічних кислот, вона може бути приготовлена при різних співвідношеннях цих кислот.
Температура реакції знаходиться в інтервалі від -60"С до температури кипіння реакційної суміші, яку використовували.
Для одержання фармацевтично придатних солей флуконазолу може бути використана мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, метансульфокислота, малонова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, п-толуолсульфокислота, а також соляна кислота, сірчана кислота і азотна кислота.
Сполуку (І) (флуконазол) одержують з високим виходом (80 - 10095), що залежить від кислоти або розчинника, які використовувались, часу реакції, температури реакції та рН реакційного середовища.
В реакції 2-(2,4-діфторфеніл)-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-3-гідразинпропан-2-олу (ІМ) з в-триазином в абсолютному спирті і з доданням соляної кислоти вихід складає 8095. Якщо в якості розчинника використовують оцтову кислоту, реакція проходить практично кількісно(більше 9595) вже через 45 хвилин. Якщо використовують мурашину кислоту, перетворення стає кількісним вже через 20 хвилин при температурі в інтервалі міжо і 576.
Проведені реакції показують, що перетворення сполук гідразину(ІМ) реакцією з 5-триазином в сполуку(І) відбувається краще і швидше в сильнокислотних умовах реакції, коли сполука(ІМ) присутня у вигляді солі, такої як гідрохлорід, сульфат, ацетат, форміат, метансульфонат та інші. Як відначено вище, сполука(ІМ) може бути використана у вигляді основи або у вигляді її солі.
Перевага цього процесу є очевидною, оскільки в реакції сполуки(ІМ) з в-триазином кількісно утворюється 2-(2,4-діфторфеніл|-1,3-біс(1 Н-1,2,4-тріазол-1-іл|І-пропан-2-ол (І) (флуконазол). Реакцію проводять в кислотних і сильнокислотних умовах реакції(рН дорівнює 1 - 6). Усі відомі в цій галузі техніки способи синтезу флуконазолу проводять в основних умовах реакції (рН дорівнює 7 - 14).
Механізм реакції з-триазину із сполукою (ІМ), де А є воднем і 7 є радикалом 1,2,4-триазолу, наведено на наступній схемі.
ях ху оч и 1» й рі баню смисеовх 00 РЕМ вам Мо вт
Є нем щих : о Мп пікова о вНез
МЕН СМИНОНОВМ Женя пк ВН ШИ роз
МиНУ а НИ па я як шу г Х Мих
Я- я
І; пиМ ОВ ий
З ! ех ай 7 ЗМЕМу плн 3: дсминтооМ ж ЗМНву ми К хто х ях, : (4)
Ма ї . У - окіра вне
Сполуки формули(М) є новими і також являють собою об'єкт цього винаходу. Якщо їх використовують у вигляді солі, вони є солями мурашиної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, сульфокислоти, метансульфокислоти, малонової кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти і п-толуолсульфокислоти, а також соляної кислоти, сірчаної кислоти і азотної кислоти.
Сполука формули(ІМ), де 7 є радикалом триазолу, одержують по одному із варіантів способу, як описано на схемі 3.
Схема З
НІ їх піка р я «0 сво юю «ЇЇ меш | КІ -ї а "кн
СГ у щи -я ; ї 2-(2,4-діфторфеніл)-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)упропан-2,3-епоксид формули(Ії) взаємодіє ("із сполукою гідразину формули
МНгЯнА (М) де В такий як визначено вище. Сполука формули(М) може бути використана, коли А є воднем, у вигляді чистого гідразин гідрату, гідразин гідрату у воді, гідразин гідрату в органічних розчинниках, таких як ацетонітрил, або в суміші органічних розчинників і води, в той час як, коли А такий як визначено вище, але відрізняється від водню, сполуку формули(МУ) використовують в органічному розчиннику.
Сполуку формулицІМ), де 2 є залишком триазолу, одержують за іншим варіантом цього способу, як описано на схемі 4.
Схема 4 веж Ма ще о зво ов «емо о В хі и ХЕ 1 : ри
Ми свв тн с Мине г ач пт МНЧНК у ди з ще ре У я
Е ко Е
У чі їх
З 1-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)етан-1-ону (МІЇ) галометилуванням дігалометаном
СНа(Вг)», де ЕВ» є хлором, бромом або йодом, і в присутності каталізатора, який може бути йодидом самарію(!І) або металевим самарієм, одержують 2-(2,4-діфторфеніл)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-3- галопропан-2-ол формули(МІ!!), де Аг такий, як визначено вище, і потім галоген заміщається на відповідний гідразин формули(м).
Сполуки формули(ІМ), де 2 є радикалом гідразину, необов'язково заміщеним В, таким як визначено вище, одержують за способом, описаним на схемі 5.
Схема 5 ві и (6)2і В
Я ; М. х й ви "юВв , го еру
МРОМНЕ ! ще
І
Е Е
Щ . Ії
З 2-(2,4-діфторфенілу)-1,3-дізаміщеного пропан-2-олу формули), де Х є галогеном, гідрокси або заміщеної гідрокси групою, одержують сполуку( М) заміщенням групи Х сполукою гідразину формули(М). Якщо А у сполуці формули(М) є воднем, заміщення може проводитись з надлишком гідразингідрату або з мінімальним надлишком гідразингідрату в органічному розчиннику, переважно, ацетонітрилі.
Усі ці способи одержання сполуки формули(ІМ) також являють собою об'єкти цього винаходу, як описано далі. Усі вони здійснюються при температурі реакційної суміші між -25"С і температурою флегми їх проводять в органічному розчиннику.
Таким чином, об'єктом цього винаходу є спосіб одержання сполуки формули(ІМ), де 7 є радикалом триазолу, який відрізняється тим, що: а) 2-(2,4-діфторфеніл)-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл) пропан-2,3-епоксид формули (І
С
! ни
С ша «Е н у вигляді кислотно-аддитивної солі взаємодіє із сполукою гідразину формули
МНгЯнА (М) де В такий, як визначено вище, або р) 1-(2,4-діфторфеніл)-2-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)етан-1-он (МІ!)
Бе «її в я : їй ще
Е
У галометилують дігалометаном СНе(Аг)2, де Н2 є хлором, бромом або йодом, і в присутності каталізатора, який може бути йодидом самаріюції) або металевим самарієм, до 2-(2,4-діфторфеніл)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-3-галопропан-2-олу формули(МІ)
С Н х
М то й Е й
Й
Е ані де Р» такий, як визначено вище, і потім в реакції заміщення галоген заміщають на відповідний гідразин формули(М).
Об'єктом цього винаходу також є спосіб одержання сполуки формули(ІМ), де 7 є радикалом гідразину, необов'язково заміщеним ВА таким, як визначено вище, який відрізняється тим, що з 2-(2,4- діфторфеніл)-1,3-дізаміщеного пропан-2-олу формулиції!) н хо х
Її ех Е -
Е
ДН! де Х є галогеном, гідрокси або замішеної гідрокси групою, одержують сполуку формули(ІМ) заміщенням групи Х сполукою гідразину формули(мМ).
Вихідна сполука формули(МІ!!), що використовується в варіанті Б) способу одержання сполуки формули(ІМ), де 2 є радикалом триазолу, також є новою сполукою і являє собою один з об'єктів цього винаходу.
Об'єктом цього винаходу також є спосіб одержання сполуки формули(МП!)
С ї х
М Ка г си
Е
УШ де В2 є хлором, бромом або йодом, який відрізняється тим, що 1-(2,4-діфторфеніл)-2-(1Н-1,2,4- триазол-1-іл) етан-1-он (МІЇ)
С
Мт . Е
Е чи галометилують дігалометаном СНо(Нг)»2 де Но такий, як визначено вище, і в присутності каталізатора, який може бути йодидом самарію(ії) або металевим самарієм. Спосіб проводять при температурі реакційної суміші від -25"С до температури флегми. Його проводять в органічному розчиннику.
На фіг1, 2, 3 і 4 показані ІЧ спектр, ЯМР спектр, УФ спектр и мас спектр(ББА) сполуки формули(ІМ), де А є воднем і 2 є радикалом 1,2,4-триазолу.
Цей винахід проілюстровано, але не обмежено, наступними прикладами.
Приклад 1
Синтез сполуки гідразину формули(ІМ) (7 є радикалом триазолу, А є воднем) із сполуки формулиціЇ).
До ацетонітрилу(12.5мл) і епоксиду формули(ІІ) у вигляді метансульфонату(1.67г, 0.005моль), додають гідразингідрат(0.бімл, 0.0125моль; 9995). Одержують реакційну суміш, що складається з трьох фаз: дві безбарвні фази і фаза суспензії з білою твердою речовиною. Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння, і одержують тільки двофазову систему з двох безбарвних фаз.
Реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння на протязі З годин, до тих пір поки, за допомогою тонкошарової хроматографіїїхлороформ/метанол 15/2) не встановлять закінчення реакції. Реакційну суміш охолоджують до 0 - 57С на протязі 10 хвилин. Одержаний білий осадок відфільтровують і промивають ацетонітрилом(одержують 0.64г гідразинметансульфонату). Фільтрат випарюють при пониженому тиску, на бані, що має температуру не вище 40"С. Одержують білий продукт(1.35г) (ІМ), 2-(2,4-діфторфеніл)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-3-гідразин-пропан-2-ол.
Приклад 2
Синтез сполуки гідразину формули(ІМ) (7 є радикалом триазолу, А є воднем) із сполуки формулиці!).
Проводять, як описано в прикладі 1. Після закінчення реакції реакційну суміш розміщують в ділільну лійку, додають метилен хлорід(25мл) і насичений водний розчин хлоріду натрію(15мл).
Суміш струшують, відділяють органічну фазу і водну фазу, водну фазу промивають іметиленхлорідом(5Змл), органічні фази об'єднують, сушать з безводним сульфатом натрію, розчинник випарюють у вакуумі(тиск менше 1.33мбар) і одержують цільову сполуку(1.28г), яку кристалізують в холодильнику.
Приклад З
Синтез сполуки гідразину формули(ІМ) (7 є радикалом триазолу, А є етоксикарбонільною групою).
Суміш ацетонітрилу(1Омл), епоксиду формули(І!) (0.333г; 0.001моль) і етилкарбазату(0.520г; 0.005моль) кип'ятять на протязі 4 годин із зворотним холодильником. Після закінчення реакції реакційну суміш охолоджують і додають хлороформ(25мл) і насичений водний розчин хлоріду натрію" 15мл). Суміш струшують в ділільній лійці, органічну фазу відділяють від водної фази і сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарюють і виділяють оліїстий продукт(0.314г).
ІЧ(олійна плівка): 3290, 3060, 3020, 2940, 1690, 1600, 1480, 1250, 1130, 945, 835.
Мас спектр (ББА) м/з: 342(МНУ)
ІН ЯМР (СОСІз, ЗО0МГЦ) 6 (п/м): 1.26 (т, ЗН, 3) - 7.1Гц), 2.88(д, 1Н, 2) - 4.7Гу), 2.95(д, 1Н, у - 4.7Гу), 3.76(широкий сигнал, 2Н, -МНМН-), 4.16(кв, 2Н, 3) - 7.1Гц), 4.52(д, 1Н, 2) - 14.8Гц), 4.82(д, 1Н, 23 - 14.8Гц), 6.85(м, 2Н), 7.17 (м, 1Н), 7.87 (с, 1Н), 8.07(с, 1Н).
Приклад 4
Синтез сполуки гідразину формули(ІМ) (7 є радикалом триазолу, А є бутоксікарбонільною групою).
Суміш ацетонітрилу(1Омл), епоксиду формули(Ії) (0.333г; 0.00імоль) и трет-бутил карбазату(0.660Ог; 0.005моль) кип'ятять на протязі 4 годин із зворотним холодильником. Після закінчення реакції реакційну суміш охолоджують і додають хлороформ(25мл) і насичений водний розчин хлоріду натрію(15мл). Суміш струшують в ділільній лійці, органічну фазу відділяють від водної фази і сушать над безводним сульфатом натрію. Розчинник випарюють і виділяють оліїстий продукт(0.328Гг).
ІЧ(олійна плівка): 3380, 3070, 3020, 2940, 1680, 1590, 1575, 1470, 1400, 1250, 1115, 945, 850.
Мас спектр(ББА) м/з; З70О(МН", 2395), З14(10095), 289(1595), 230(2495), 177(1695), 89(1295), 79(5290), 57(4095).
ІНЯМР (СОСІ1з, ЗООМГЦ) 6 (п/м): 1.43(с, 9Н), 2.88(д, 1Н, 2) - 4.7Гц), 2.95(д, 1Н, 2) - 4.7Гц), 4.51(д, 1Н, 2) - 14.8Гц), 4.83(д, 1Н, 2) - 14.8Гц), 6.84(м, 2Н), 7.17(м, 1Н), 7.86(с, 1Н), 8.07(с, 1Н).
Приклад 5
Синтез 2-(2,4-діфторфеніл)-1-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3-йодпропан-2-олу формули(МІП).
В двічі перегнаний сухий тетрагідрофуран(ТГФ) (10мл) розміщують дійодметан(2ммоль; 536бмг) під аргоном і додають 0.1М розчин йодиду самарію в ТГФ(ІЇ) (25мл). Потім поступово додають розчин 1-(2,4-діфторфеніл)-2-(1 Н-1,2,4-триазоло-1-іл)етан-1-ону(МІ) в ТГфФ(223мг; Тммоль). Після додання розчин перемішують на протязі ще 30 хвилин при кімнатній температурі. Одержаний осадок фільтрують відсмоктуванням, розчиник випарюють у вакуумі, до залишка додають метилен хлорід(2о0мл), розчин сушать над сульфатом натрію, розчинник випарюють і неочищений продукт кристалізують з ізопропанолу. Одержують цільову сполуку(335мг; 8290).
ІЧ: 3120, 2970, 2960, 1610, 1500, 1420, 1275, 1140, 1105, 970, 855, 680.
ІН ЯМР (СОСІз, ЗООМГц) 5 (п/м): 2.88(д, 1Н, 2) - 4.7Гц), 2 95(д, 1Н, 2у - 4.7Гц), 3.58(д, 1Н, 2 - 10.7Гу), 3.76(д, 1Н, 2) - 10.7Гц), 6.8(м, 2Н), 7.2(м, 1Н), 7.87(с, 1Н), 8.07 (с, 1Н).
Приклад 6
Синтез гідразину формулицІМ) (2 є радикалом триазолу, А є воднем) із сполуки формули(МІ!!)
Сполуку формули(МіІ!) (3б5мг; тммоль) одержану за прикладом 5, гідразингідрат(125мг; 2.5ммоль) і ацетонітрил(1Омл) кип'ятять на протязі З годин із зворотним холодильником. Після закінчення реакції додають діхлорметан(!5мл) і насичений водний розчин хлоріду натрію(1Омл), суміш струшують в ділільній лійці, органічну фазу відділяють від водної фази, сушать над безводним сульфатом натрію, розчинник випарюють у вакуумі і одержують цільову сполуку(241мг; 89.690).
Приклад 7
Синтез флуконазолу
До неочищеної сполуки гідразину( ТМ) з прикладу 1(1.35г; 0.005моль) додають триазин(1.42г; 0.017моль; 97905) і оцтову кислоту(1Омл). Жовтувату реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником(116 - 118"С) на протязі 2 годин 45 хвилин. За цей період жовта реакційна суміш стає оранжевою. Закінчення реакції визначають за допомогою тонкошарової хроматографіїїхлороформ/метанол 15/2). Оцтову кислоту випарюють при зниженому тиску і температурі бані 70 - 7570. До оранжевого залишку після випарювання додають воду(1Омл) і хлорід натрію(Зг) і додають метилен хлорід(25мл). рН водної фази 2 - 3. рН водної фази доводять до 7 за допомогою 3395 розчину гідроксиду натрію і потім розчин декантують. Водну фазу промивають метилен хлорідом(1Омл), органічні фази об'єднують і сушать над безводним сульфатом натрію. їх фільтрують, промивають метилен хлорідом і метилен хлорід випарюють при температурі 40"С при зниженому тиску. Виділяють рожеву тверду речовину(1.49г; 97.49).
Тонкошарова хроматографія: хлороформ/метанол 15/2, НАО.51.
Дані спектроскопікІЧ, "Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 8
Синтез флуконазолу
До сполуки гідразину(ІМ) з прикладу 1(1.35г; 0.005моль) додають триазин(1.42г; 0.017моль; 9790) і мурашину кислоту(1Омл; 9895). Одержану жовтувату реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником(100 - 10272) на протязі 40 хвилин до тих пір, поки реакційна суміш не стане оранжевою і закінчення реакції визначають за допомогою тонкошарової хроматографії. Мурашину кислоту випарюють при зниженому тиску і температурі бані 70 - 717"С. До залишку додають воду Омл) і хлорід натрію(Зг), додають метилен хлорід(25мл). рН водної фази 2 - 3. рН розчину доводять до 7 за допомогою 3395 розчину гідроксиду натрію і потім розчин декантують. Органічну фазу промивають метилен хлорідом(1Омл), органічні фази об'єднують і сушать над безводним сульфатом натрію. Їх фільтрують, промивають метилен хлорідом і метилен хлорід випарюють при температурі 40"С при зниженому тиску. Виділяють трохи офарбований продукт(1.48г; 96.790).
Тонкошарова хроматографія: хлороформ/метанол 15/2, АО.51.
Дані спектроскопіцІчЧ, "Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 9
Синтез флуконазолу.
Проводять як в прикладі 8. Час проведення реакції складає 70 хвилин при кип'ятінні із зворотним холодильником(100 - 1017С). Одержують трохи офарбований продукт(1.44г; 94.19).
Тонкошарова хроматографія: хлороформ/метанол 15/2, АО.51.
Дані спектроскопікІЧ, "Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 10
Синтез флуконазолу.
Проводять як в прикладі 8. Час проведення реакції складає 50 хвилин при температурі 80 - 8576.
Одержують трохи офарбований продукт(1.50г; 9890).
Тонкошарова хроматографія: хлороформ/метанол 15/2, АО.51.
Дані спектроскопі(Іч,"Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 11
Синтез флуконазолу
До сполуки гідразину(ІМ) з прикладу 1(1.35г; 0.005моль) додають триазин(1.42г; 0.017моль; 9790) і мурашину кислоту(1Омл; 9895). Одержану жовтувату реакційну суміш нагрівають до температури 30С і потім нагрівають на протязі 75 хвилин при 30 - 35"С. Жовтувата реакційна суміш стає оранжевою і закінчення реакції визначають за допомогою тонкошарової хроматографіїїхлороформ/метанол 15/2). До реакційної суміші додають воду(Омл) і хлорід натрію(Зг), додають метилен хлорід(25мл). рН водної фази 1.15. рН розчину доводять до 7 за допомогою 3395 розчину гідроксиду натрію і декантують безбарвну водну фазу і жовтувату органічну фазу. Фази розділяють, водну фазу промивають метилен хлорідом(1Омл), органічні фази об'єднують і сушать над безводним сульфатом натрію. Їх фільтрують, речовину, що висушує, промивають метилен хлорідом і розчинник випарюють при температурі 40"С при і зниженому тиску. Виділяють білий продукт(1.49г; 97.490).
Тонкошарова хроматографія: хлороформ/метанол 15/2, НО.51.
Дані спектроскопіцІчЧ, "Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 12
Синтез флуконазолу.
Проводять як в прикладі 11. Час проведення реакції складає 2 години 35 хвилин при температурі - 2570. Одержують трохи офарбований продукт(1.51г; 98.795).
Тонкошарова хроматографія: хлороформ/метанол 15/2, АО.51.
Дані спектроскопіцІчЧ, "Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 13
Синтез флуконазолу
Проводять як в прикладі 11. Час проведення реакції складає 1 годину при температурі 0 - 576.
Одержують трохи офарбований продукт(1 50г; 9890).
Тонкошарова хроматографія: хлорофорім/метанол 15/2, АЮ.51.
Дані спектроскопі(Іч,"Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 14
Синтез флуконазолу
Проводять як в прикладі 11. Час проведення реакції складає 90 хвилин при температурі 0 - 576.
Одержують білий продукт(1.46г; 9590).
Тонкошарова хроматографія: хлороформ/метанол 15/2, АО.51.
Дані спектроскопікІЧ, "Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 15:
Синтез флуконазолу
Проводять як в прикладі 11. Час проведення реакції складає 1 годину при температурі 0 - 576.
Використовують 97905 триазин(0.7г; 0.009моль). Одержують трохи офарбований продукт(1.46Гг; 95.49).
Тонкошарова хроматографія: хлороформ/метанол 15/2, АО.51.
Дані спектроскопі(Іч,"Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 16
Синтез флуконазолу
До сполуки гідразину( М) з прикладу 1(1.35г; 0.005моль) додають метилен хлорід(20мл), трифтороцтову кислоту(2мл; 0.02бмоль) і з-триазин(0О.8г; 0.00987моль). Двофазну систему нагрівають до температури 37"С і додають мурашину кислоту(4мл; 9895) до одержання жовтого розчину. Реакційну суміш витримують на протязі 17 години при температурі 35"С. Тонкошарова хроматографія показує закінчення реакції. Потім додають розчин хлоріду натрію(Зг) в воді(1Омл). рн 0.28. Додають 3395 розчин гідроксиду натрію до рН 7.56 і потім розчин декантують. Водну фазу одержують безбарвною, і органічну фазу одержують блідо рожевою. Водну фазу промивають метилен хлорідом(1Омл), органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію, промивають метиленхлорідом і випарюють на роторному випарнику в вакуумі(температура бані 40"С). Виділяють білий продукт(1.39г; вихід 9190).
Тонкошарова хроматографія(хлороформ/метанол 15/2) показала, що продукт є дуже чистим(один колір); АО.51.
Дані спектроскопії(ІЧ, "Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 17
Синтез флуконазолу
До сполуки гідразину( М) з прикладу 1(1.35г; 0.005моль) додають метилен хлорід(1Омл), мурашину кислоту(4мл; 9895), трифтороцтову кислоту(1.7мл; 0.022моль) і 5-триазин(О.бг; 0.0074моль). Одержують червоно-оранжевий розчин. Реакційну суміш витримують на протязі 1 години при температурі 2570. Тонкошарова хроматографія показує закінчення реакції. Потім додають розчин води(!Омл) і хлоріду натрію(Зг) і метиленхлорід(їОмл). рН 0.05. Додають 3395 розчин гідроксиду натрію до рН 8.14 і потім розчин декантують. Водну фазу одержують безбарвною і органічну фазу одержують жовтою. Водну фазу промивають метиленхлорідом(1Омл) і потім знову метиленхлорідом(2 х 5мл). Органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, промивають метилен хлорідом і овипарюють на роторном випарнику в вакуумі(температура бані 40"С). Одержують бежевий продукт(1.48г; вихід 96.79).
Дані спектроскопіцІчЧ, "Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 18
Синтез флуконазолу
До сполуки гідразину(!М) з прикладу 1(1.35г; 0.005моль) додають метилен хлорід(40мл), мурашину кислоту(4мл; 9895), трифтороцтову кислоту(1.7мл; 0.022моль) і зв-триазин(О.бг; 0.0074моль). Одержують оранжеву емульсію(дві фази), що означає, що реакція проходить в гетерогенній фазі. Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником(41"С) і одержують ті ж дві фази. Таку реакційну суміш витримують на протязі 1 години при кип'ятінні із зворотним холодильником. Тонкошарова хроматографія показує закінчення реакції. Потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і додають розчин хлоріду натрію(Зг) в воді(1Омл). рН 0.17.
Додають 33905 розчин гідроксиду натрію до рН 8.45 і потім розчин декантують. Водну фазу одержують безбарвною і органічну фазу одержують майже безбарвною. Водну фазу промивають метиленхлорідом(1Омл) і потім знову метиленхлорідом(2 х 5мл). Органічні фази об'єднують, сушать з безводним сульфатом натрію, фільтрують, промивають метиленхлорідом і випарюють на роторному випарнику в вакуумі(температура бані 40"С) Одержують білу тверду речовину(1.48г; вихід 96.790).
Тонкошарова хроматографія(хлороформ/метанол 15/2) показала, що продукт є дуже чистим(один колір).
Дані спектроскопіцІчЧ,Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 19
Синтез флуконазолу
До сполуки гідразину(!М) з прикладу 1(1.35г; 0.005моль) додають метилен хлорід(20мл), мурашину кислоту(4мл; 9895), трифтороцтову кислоту(1.7мл; 0.022моль) і зв-триазин(О.бг; 0.0074моль). Одержують оранжевий розчин(30"С). Реакційну суміш витримують на протязі 1 години при температурі(30"С). Тонкошарова хроматографія показує закінчення реакції. Додають розчин хлоріду натрію(Зг) в воді(1Омл). рН 0.27. Додають 3395 розчин гідроксиду натрію до рН 8 і потім розчин декантують. Водну фазу одержують безбарвною і органічну фазу одержують жовтою. Водну фазу. промивають метиленхлорідом(1Омл) і потім знову метиленхлорідом(2 х 5мл). Органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, промивають метиленхлорідом і випарюють на роторному випарнику в вакуумі(температура бані 40"С). Одержують бежеву тверду речовину(1.51г; вихід 98.7 90).
Дані спектроскопіцІчЧ, "Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 20 Синтез флуконазолу
До сполуки гідразину( М) з прикладу 1(1.35г; 0.005моль) додають метилен хлорід(4Омл), мурашину кислоту(їмл; 9895) і трифторуксусну кислоту(1.7мл; 0.022моль) і реакційну суміш охолоджують до -5"С. Потім додають 5-триазин(О0.6бг; 0.0074моль) і реакційну суміш витримують при температурі від -57С до -10"С на протязі 1 години. Утворюються дві фази, що означає, що реакція проходить в гетерогенній фазі. Тонкошарова хроматографія показує закінчення реакції. Потім температуру реакційної суміші підвищують до 15 - 20"С і додають розчин хлоріду натрію(Зг) в воді(Омл). рН 0.01. Додають 3395 розчин гідроксиду натрію до рН 8.15 і потім розчин декантують.
Водну фазу одержують безбаровною і органічну фазу одержують блідо жовтою. Водну фазу промивають метиленхлорідом(!Омл) і потім знову метиленхлорідом(2 х Б5мл). Органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, промивають метиленхлорідом і випарюють на роторному випарнику в вакуумі(температура бані 40"С). Одержують тверду речовину(1.49г; вихід 97.490).
Тонкошарова хроматографія(хлороформ/метанол 15/2) показала, що продукт є дуже чистим(один колір).
Дані спектроскопікІЧ, "Н ЯМР, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Приклад 21
Синтез флуконазолу
До сполуки гідразину(ІМ) з прикладу 1(1.35г; 0.005моль) додають ацетонітрил(2омл), мурашину кислоту(4мл; 9895) и трифтороцтову кислоту(1.7мл; 0.022моль) і реакційну суміш охолоджують до - 5"С. Потім додають 5-триазин(0.бг; 0.0074моль) и одержують жовтий розчин. Систему витримують при температурі від -5"С до -10"С на протязі 1 години і потім температуру реакційної суміші підвищують до 15 - 207С і додають метилен хлорід(2Омл) і розчин хлоріду натрію(Зг) в воді(1Омл). рн 1.22. Додають 3395 розчин гідроксиду натрію до рН 8.35 і потім розчин декантують. Водну фазу одержують безбарвною і органічну фазу одержують жовтою. Водну фазу промивають метиленхлорідом(1Омл) і потім знову метиленхлорідом(2 х 5мл). Органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, промивають метиленхлорідом і випарюють на роторному випарнику в вакуумі(температура бані 40"С). Одержують бежевий продукт(1.53г; вихід 10095).
Тонкошарова хроматографія(хлороформ/метанол 15/2) показала, що продукт є дуже чистим(один колір).
Приклад 22
Синтез флуконазолу
До сполуки гідразину(!М) з прикладу 1(1.35г; 0.005моль) додають метилен хлорід(40мл), мурашину кислоту(їмл; 9895) і трифтороцтову кислоту(1.7мл; 0.022моль) и реакційну суміш охолоджують до -57С. Одержують дві фази. Потім додають 5-триазин(О0.8г; 0.00987моль). Одержують жовту емульсію(дві фази), що означає, що реакція відбувається в гетерогенній фазі. Реакційну суміш витримують при температурі від -57С до -10"С на протязі 1 години, потім температуру реакційної суміші підвищують до 15 - 20702 і додають розчин хлоріду натрію(Зг) в воді(Омл). рН 0.57. Додають 3395 розчин гідроксиду натрію до рН 8.29 і потім розчин декантують. Водну, фазу одержують безбарвною і органічну фазу одержують майже безбарвною. Водну фазу промивають метиленхлорідом(1Омл) і потім знову метиленхлорідом(2 х 5мл). Органічні фази об'єднують, сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, промивають метиленхлорідом і випарюють на роторному випарнику в вакуумі(температура бані 40"С). Одержують бежевий продукт(1.48г; вихід 96.79).
Тонкошарова хроматографія(хлороформ/метанол 15/2) показала, що продукт є дуже чистим(один колір).
Приклад 23
Синтез флуконазолу.
До ацетонітрилу(12.5мл) і епоксиду(1.67г; 0.005моль) формули(ІІ) у вигляді метансульфонату додають гідразингідрат(0.6б1мл, 0.0125моль; 9995). Реакційну суміш одержують таку, що складається з трьох фаз: дві безбарвні фази і фаза суспензії з білою твердою речовиною. Реакційну суміш нагрівають до температури кипіння, одержують тільки двофазну систему з двох безбарвних фаз.
Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником на протязі З годин, потім за допомогою тонкошарової хроматографіїїхлороформ/метанол 15/2) встановлюють закінчення реакції.
Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури і потім додають метансульфокислоту(0.2 мл), метансульфонат гідразину, що утворився, фільтрують і потім промивають ацетонітрилом(ЗОмл). Ацетонітрил випарюють на роторному овипарнику і до неочищеного продукту додають 98956 мурашину кислоту(5мл) і метиленхлорід(5мл). Систему охолоджують до температури від 0 до -57С і додають 5-тріазин(0.бг; одержаний за методикою, описаною у |М/.КапіЦенпег єї аї., Зупіпезіз, 1979. 690) з одержанням жовто-оранжевого розчину.
Систему витримують на протязі 1 години при температурі від О до -57С і потім додають розчин хлоріду натрію(Зг) в воді(1Омл) а також метиленхлорід(15мл). Додають 3395 розчин гідроксиду натрію для досягнення рівня рН 8.12(приблизно 12мл 3395 гідроксиду натрію) і декантують. Водну фазу промивають один раз 10мл метиленхлоріду, потім 5мл метиленхлоріду і ще раз 5мл метиленхлоріду.
Органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують, промивають і випарюють на роторному випарнику на протязі 2 годин при температурі бані 80"С. Вихід 1.41 (92965).
Приклад 24
Кристалізація рлуконазолу
Варіант 1
Неочищений флуконазол(2.5г) змішують з ізопропанолом(2О0мл) і одержують суспензію.
Реакційне середовище нагрівають до температури 557"С до розчинення нерозчинених частинок і одержують розчин рожевого кольору. Додають активоване вугілля(0.5г) і реакційну суміш нагрівають на протязі 20 хвилин при температурі 55 - 65"С. Тверді частинки відфільтровують і промивають ізопропанолом. Фільтрат концентрують при зниженому тиску до об'єму 5мл і охолоджують на протязі 12 годин до температури 0 - 5"С. Одержаний продукт фільтрують і промивають ізопропанолом, охолодженим до -117С. Одержують сніжно-білий осадок(1.89г). Вихід 80905.
Температура плавлення перекристалізованого продукту: 135 - 13776.
Дані спектроскопій(ІЧ, ""Е ЯМР, УФ, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
Маточну рідину і ізопропанол, який використано для промивання, використовують для подальшої перекристалізації
До флуконазолу(2.22г) додають розчинник(2о0мл: 7мл маточної рідини з попередньої перекристалізації і 1Змл ізопропанолу) і суміш нагрівають до 55"С. Додають активоване вугілля(0.5г) і реакційну суміш перемішують на протязі 20 хвилин при температурі 55 - 60"С, промивають ізопропанолом і концентрують до 5мл ізопропанолу. її охолоджують до -57С на протязі 12 годин і флуконазол відфільтровують. Його промивають охолодженим ізопропанолом(3 х 2.5мл). Виділяють сніжно-білий продукт(1.90г)| Вихід 90905.
Температура плавлення перекристалізованого продукту: 135 - 13870.
Дані спектроскопії(ІЧ, "ЕЕ ЯМР, УФ, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.
До маточної рідини додають воду(ЗОмл) і метиленхлорід(15мл). Водну фазу декантують і екстрагують метилен хлорідом(2 х 1Омл). Органічні фази об'єднують і сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і розчинник випарюють при зниженому тиску. Виділяють оранжевий продукт(0.64г). Додають ізопропанол(О.5мл) і розчин охолоджують до -57"С. Одержаний продукт фільтрують відсмоктуванням.
Варіант 2
Неочищений флуконазол(2.5г) змішують з етилацетатом(20мл) і нагрівають до температури кипіння, додають активоване вугілля(0.Зг) і нагрівання продовжують із зворотним холодильником на протязі ще 10 хвилин. Суміш фільтрують і фільтрат концентрують до об'єму 5мл Реакційну суміш охолоджують до температури 0"С і одержаний продукт фільтрують відсмоктуванням. Одержують білий продукт з температурою плавлення 136 - 138"С(2.25г; 9095). Маточна рідина може бути використана для подальшої перекристалізації.
Приклад 25
Синтез метансульфонату флуконазолу
Флуконазолі(1г; 0.00327моль) змішують з метил трет-бутиловим ефіром(1Омл) і одержують білу суспензію. До реакційної суміші краплями додають метансульфокислоту(0.2імл; 0.00327моль).
Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі на протязі 1 години, фільтрують і твердий осадок промивають метил трет-бутиловим ефіром(2 х 5мл). Виділяють білий осадок(1.30Гг).
Температура плавлення: 77 - 8076.
Дані спектроскопіцІчЧ, "Н ЯМР, УФ, мас спектр) відповідають цільовій сполуці.

Claims (4)

1. Спосіб одержання 2-(2,4-дифторфеніл|)|-1,3-біс(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл|-пропан-2-олу(флуконазолу) формули (І) ОН х М М І; М ЯМ Е Е і його фармацевтично придатних солей, який відрізняється тим, що сполуку формули (ІМ) оннН
7 М. Е МНК Е ІУ де В є воднем, бензилом, трифенілметилом і СООВ', де В! є алкілом або арилом, переважно трет-бутилом або етилом, і 7 є радикалом триазолу або радикалом гідразину, необов'язково заміщеним ЕК таким, як визначено вище, необов'язково у вигляді солі, піддають взаємодії з 5-триазином формули М
М
М.М в органічному розчиннику як реакційному середовищі в кислих умовах реакції і при температурі від -60"С до температури флегми реакційної суміші.
2. Спосіб по пункту 1, який відрізняється тим, що як реакційне середовище використовують а) органічний розчинник, такий як спирти, переважно етанол, метанол, 1- і 2-пропанол, ефіри, такі як діетиловий ефір, дипропіловий ефір, діізопропіловий ефір, метил трет-бутиловий ефір, ацетонітрил, диметилсульфоксид, диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон і мінеральні і органічні кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, метансульфокислота, малонова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, хлороцтова кислота, дихлороцтова кислота, пропанова кислота або п-толуолсульфокислота, соляна кислота, сірчана кислота і азотна кислота, переважно мурашина кислота або трифтороцтова кислота, або БЮ) тільки органічну кислоту.
3. Сполуки гідразину формули (ІМ) оннН
7 М. МНК Е Е ІУ де В є воднем, бензилом, трифенілметилом і СООВ', де В! є алкілом або арилом, переважно трет-бутилом або етилом, і 7 є радикалом триазолу або радикалом гідразину, необов'язково заміщеним РЕ, таким, як визначено вище, за винятком сполуки, де Е є воднем і 2 є триазолом, необов'язково у вигляді солі.
4. Спосіб одержання сполуки формули (ІМ), де 7 є залишком гідразину необов'язково заміщеним А таким, як визначено вище, який відрізняється тим, що з 2-(2,4-дифторфеніл)-1,3-дизаміщеного пропан-2-олу формули (ЇЇ) Іф) ві хх ! АБ Е шШ де Х є галогеном, гідрокси або заміщеною гідроксильною групою, одержують сполуку формули (ІМ) заміщенням групи Х сполукою гідразину формули (М) МНгМНА (М).
UA98126691A 1996-05-21 1996-12-20 A method for preparing biologically active derivative of 1,2,3-triazole and intermediate compounds used in this method UA64712C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9600165A SI9600165A (en) 1996-05-21 1996-05-21 Process for preparation of biological active derivative of 1,2,4- triazole and intermediates useful in this process
PCT/ES1996/000245 WO1997044330A1 (es) 1996-05-21 1996-12-20 Procedimiento para la preparacion de derivados biologicamente activos de 1,2,4-triazol e intermedios utiles en este procedimiento

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA64712C2 true UA64712C2 (en) 2004-03-15

Family

ID=20431850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA98126691A UA64712C2 (en) 1996-05-21 1996-12-20 A method for preparing biologically active derivative of 1,2,3-triazole and intermediate compounds used in this method

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0967210B1 (uk)
KR (1) KR20000015811A (uk)
AT (1) ATE242221T1 (uk)
AU (1) AU1098297A (uk)
DE (1) DE69628597T2 (uk)
HR (1) HRP970271A2 (uk)
HU (1) HU223570B1 (uk)
NO (1) NO985408L (uk)
RU (1) RU2170736C2 (uk)
SI (1) SI9600165A (uk)
UA (1) UA64712C2 (uk)
WO (1) WO1997044330A1 (uk)
YU (1) YU19097A (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100327818B1 (ko) * 1999-04-16 2002-03-09 윤재승 플루코나졸의 제조방법
KR100341688B1 (ko) * 1999-04-16 2002-06-24 윤재승 플루코나졸의 제조방법
AU2002328176A1 (en) * 2002-08-26 2004-03-11 Ranbaxy Laboratories Limited Azole derivatives as antifungal agents
EP2984080B1 (en) 2013-04-12 2017-08-30 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel triazolinthione derivatives
BR102013027313B1 (pt) * 2013-10-23 2019-06-18 Iharabras S.A. Indústrias Químicas Processo para a preparação seletiva de (1h-1,2,4-triazol-1-il) alcanóis, composto hidrazinil alcanol obtido por tal processo e seu uso

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2099818A (en) * 1981-06-06 1982-12-15 Pfizer Ltd Triazoles
IT1249211B (it) * 1990-06-08 1995-02-20 Ind Chimica Srl Processo per la preparazione di triazolil isopropanoli in particolare fluconazolo
CA2106032C (en) * 1993-09-13 1995-11-07 Gamini Weeratunga Methods for the manufacture of fluconazole and forms thereof, intermediates useful in the manufacture thereof, and combinations comprising fluconazole
HU212424B (en) * 1993-09-23 1996-06-28 Richter Gedeon Vegyeszet New propan-2-ol derivatives substituted with triazole or imidazole and process for producing them
GB9415544D0 (en) * 1994-08-02 1994-09-21 Zeneca Ltd Chemical process and intermediates
GB9415617D0 (en) * 1994-08-02 1994-09-21 Zeneca Ltd Pharmaceutical compound

Also Published As

Publication number Publication date
SI9600165A (en) 1997-12-31
EP0967210A1 (en) 1999-12-29
ATE242221T1 (de) 2003-06-15
KR20000015811A (ko) 2000-03-15
HUP9903524A2 (hu) 2000-02-28
YU19097A (sh) 1999-09-27
HRP970271A2 (en) 1998-04-30
HUP9903524A3 (en) 2001-12-28
DE69628597D1 (de) 2003-07-10
NO985408L (no) 1999-01-20
EP0967210B1 (en) 2003-06-04
HU223570B1 (hu) 2004-09-28
NO985408D0 (no) 1998-11-20
AU1098297A (en) 1997-12-09
DE69628597T2 (de) 2004-04-22
RU2170736C2 (ru) 2001-07-20
WO1997044330A1 (es) 1997-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2943476B1 (en) Process for the preparation of substituted oxiranes and triazoles
EP2444398A2 (en) Novel intermediates of voriconazole and preparation method of voriconazole using the same
JP4028173B2 (ja) トリアゾリンチオン誘導体の製造方法
EP2173736A2 (en) Process for preparing voriconazole
US5466816A (en) Process for preparation of azolylmethylcycloalkanol derivatives
US20090156811A1 (en) Process for the Preparation of Bosentan
RU2742885C2 (ru) Способ получения 5-гидроксиалкилзамещенных производных 1-фенил-1,2,4-триазола
SK278414B6 (en) Producing method of pyrazoles
UA64712C2 (en) A method for preparing biologically active derivative of 1,2,3-triazole and intermediate compounds used in this method
DK2847183T3 (en) PROCEDURE FOR MAKING TRIAZOL COMPOUNDS
US9738607B2 (en) Scalable process for the preparation of Sorafenib tosylate ethanol solvate and Sorafenib tosylate form III
KR20160120009A (ko) 4,4-디플루오로-((2-디알킬아미노)메틸렌)-3-옥소부탄산 알킬에스테르의 새로운 제조방법
MXPA04011458A (es) Procedimiento para la obtencion de 1, 2, 4-triazolilmetil-oxiranos.
JPH0468309B2 (uk)
JP7515684B2 (ja) アゾール誘導体の製造方法
EP1067121B1 (en) 5-Aminopyrazole-4-carboxylate derivative and process for preparing the same
HU204792B (en) Process for producing 1-aryl-5-aminopyrazole derivatives
JP4754145B2 (ja) ２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノール類の製造法
US5153329A (en) Process for producing n-alkylpyrazoles
KR100448640B1 (ko) 페닐프로피온산 유도체의 제조방법
US7227032B2 (en) 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitriles, process for preparation thereof and process of preparing 5-amino-4-nitrosopyrazoles or salts thereof by the use of the same
US5391760A (en) Process for producing n-alkylpyrazoles
CA2239943A1 (en) Triazole derivatives and their production
KR850000095B1 (ko) 1-치환-4-벤조일-5-히드록시-3-메틸피라졸 유도체의 제법
JPS5942338A (ja) ケトアルデヒド誘導体およびその製造方法