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zide, verwendet werden können.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer Azolderivate der Formel
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worin R1 und R gleich oder verschieden sind und für eine gegebenenfalls substituierte aliphatische, Heteroaryl- oder Arylgruppe stehen, wobei R 1 auch Wasserstoff bedeuten kann, R3 und R4 für Wasserstoff, Halogen, Nitro, eine gegebenenfalls substituierte aliphatische Gruppe, die gegebenenfalls über S, SO, 0 oder SO., gebunden ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe und X für N oder CH stehen, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R, und Ry gleich oder verschieden sind und für eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Cycloalkylalkyl-, eine Arylalkyl-, eine Alkenyl-, eine Arylalkenyl-, eine Heteroaryl- oder eine Arylgruppe, wobei die Arylalkyl-, die Arylalkenyl-, die Heteroaryl- und Arylgruppe gegebenenfalls substituiert sein können, stehen, wobei R 1 auch Wasserstoff bedeuten kann, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, die Nitro-, eine gegebenenfalls durch Halogen oder Phenyl ein-oder mehrfach substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Thioalkyl-, niedere Alkylsulfinyl-,
niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe stehen und X für N oder CH steht, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Azolderivate der Formel (I), worin R. für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R für eine Alkyl-, eine Cycloalkyl-, eine Cycloalkylalkyl-, eine Arylalkyl-, eine Alkenyl-, eine Arylalkenyl-, eine Heteroaryl- oder eine Arylgruppe, wobei die Arylalkyl-, die Arylalkenyl-, die Aryl- und die Heteroarylgruppe unsubstituiert oder durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkinyl-, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Amino-, Alkylaminooder Dialkylaminogruppe, die gegebenenfalls einen Acylrest trägt, eine cyclische Aminogruppe, die ein zweites Heteroatom beinhalten und acyliert sein kann, die Phenyl-, die Phenoxy- oder eine Heteroarylgruppe ein-oder mehrfach substituiert sein können und wobei die als Substituenten angeführten cyclisches Amino, Phenyl, Phenoxy,
niederes Alkinyl und Heteroaryl ihrerseits durch einen weiteren Substituenten R oder R, substituiert sein können, stehen, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Halogen stehen und X für N oder CH steht, in freier Form oder in Form ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Azolderivaten der Formel (I), indem man Verbindungen der Formel
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worin R,, R,, R, und X obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden acyliert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der
Formel (II) mit einem entsprechenden Säurehalogenid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einer organischen oder anorganischen Base, die gleichzeitig als
Säurefänger fungiert, wie Pyridin, gegebenenfalls unter Zusatz eines Acylierungsbeschleunigers, wie 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden. Zur Acylierung kann eine Verbindung der Formel (II) auch mit einem Aktivester umgesetzt werden. Beispielsweise kann die Reaktion mit einem Pyridyl-2-thiolester in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Diniederalkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid, bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Das Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden in freier Form oder in Form der Säureadditionssalze isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die als Substituenten aufscheinenden oder in Substituenten enthaltenen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 7, Kohlenstoffatome. Niedere Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die niederen Alkenyl- und Alkinylgruppen 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Eine Cycloalkylgruppe besitzt vorzugsweise 3 bis 6 Ringglieder. Aryl steht vorzugsweise für die Phenylgruppe. Eine Heteroarylgruppe besitzt vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und kann beispielsweise den Pyridyl- oder Thienylrest bedeuten. Steht R für eine unsubsituierte Arylgruppe, so kann diese beispielsweise Phenyl oder Naphthyl bedeuten. Eine unsubstituierte Arylalkylgruppe bedeutet vorzugsweise eine Phenalkylgruppe, wobei der Alkylteil beispielsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome besitzen kann.
Eine unsubstituierte Arylalkenylgruppe steht vorzugsweise für Phenylalkenyl, wobei der Alkenylteil 2 bis 4, insbesondere 2, Kohlenstoffatome aufweisen kann. Eine Heteroarylgruppe besitzt vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und als Heteroatome ein-oder mehrfach Schwefel oder Stickstoff, beispielsweise steht sie für Thienyl oder Pyridyl.
Die Aryl-, Arylalkyl-, Arylalkenyl- und Heteroarylgruppen können auch ein-oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten sind beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom, Jod oder Fluor, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, die Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen, vorzugsweise durch Methyl, substituiert sein kann, insbesondere Dimethylamino, oder Phenyl geeignet. Weiters kann als Substituent auch eine cyclische Aminogruppe, die ein zweites Heteroatom enthalten kann, beispielsweise Stickstoff, oder ein Heterocyclus dienen. Alle diese Substituenten können ihrerseits durch die bereits angeführten Substituenten nochmals substituiert sein.
R3 und R4 können beispielsweise Halogen, eine ein-oder mehrfach substituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, niedere Thioalkyl-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder niedere Alkoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe, vorzugsweise Halogen oder Wasserstoff, sein.
Bevorzugte Azolderivate der Formel (I) sind solche, worin
Rl für a) Wasserstoff, b) niederes Alkyl, insbesondere Methyl R für a) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, insbesondere mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, b) Arylalkyl, insbesondere Phenalkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann, c) Arylalkenyl, insbesondere Phenalkenyl,
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d) Heteroaryl mit vorzugsweise 5 oder 6 Ringgliedern und Schwefel und/oder Stick- stoff als Heteroatom (e), e) unsubstituiertes Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, f) durch Halogen, niederes Alkyl, Amino oder Dialkylamino ein-oder mehrfach substituiertes Aryl, insbesondere Phenyl, g) Aryl durch Phenyl substituiert, das seinerseits durch Halogen, niederes Alkyl,
Amino der Dialkylamino ein-oder mehrfach substituiert sein kann, h) Aryl durch eine cyclische Aminogruppe,
die ein zweites Heteroatom, beispiels-
Stickstoff, enthalten kann, wobei die cyclische Aminogruppe unsubstituiert oder durch Aminoacyl, Arylacyl, Alkanoyl, Arylalkyl, Aryl oder Alkyl substi- tuiert sein kann ; i) durch Heteroaryl substituiertes Aryl, j) Aryl durch Alkinyl substituiert, das seinerseits durch Aryl substituiert sein kann,
R3 und R4 für a) Wasserstoff, b) Halogen, und X für a) N, b) CH stehen. Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) besitzen Kombinationen dieser Substituenten.
Insbesondere bevorzugt sind Azolderivate der Formel (I), worin R1 für Wasserstoff, R für Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, für unsubstituiertes Phenyl oder Naph-
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gen, substituiertes Phenalkyl, wobei der Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome be- sitzt, für unsubstituiertes oder durch Halogen substituiertes Styryl, für ein- oder mehrfach durch Halogen, niederes Alkyl oder Dialkylamino substituiertes
Phenyl, für durch Phenyl, das durch Halogen, niederes Alkyl oder Dialkylamino substituiert sein kann, substituiertes Phenyl, für durch cyclisches Amino, das als zweites Heteroatom Stickstoff enthalten und durch Phenylalkyl, Phenacyl,
Phenyl, Aminoacyl oder Alkyl substituiert sein kann, substituiertes Phenyl, für durch Heteroaryl substituiertes Phenyl, für durch Phenylalkinyl substituier- tes Phenyl,
R3 und R4 für Wassserstoff oder Halogen und X für N oder CH stehen.
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Die Ausgangsprodukte der Formel (II) sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin Ri nicht Wasserstoff, sondern vorzugsweise Alkyl bedeutet, Verbindungen der Formel
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R4b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), worin Ri für Wasserstoff steht, Ver- bindungen der Formel
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worin Ho, ruz und X obige Bedeutung besitzen und Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht, mit einem Azid, beispielsweise mit LiNg, zu Verbindungen der Formel
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worin R,, R, und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese anschliessend reduziert.
Die Ausgangsprodukte der Formeln (III) und (V) sowie die Acylierungsmittel sind bekannt oder analog zu bekannten Methoden bzw. analog wie in den Beispielen beschrieben herstellbar.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen interessante biologische, insbesondere antimykotische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen in vitro an Mycelformen von Candida albicans im Reihenverdünnungstest nach J. Van Cutsem et al. (Mykosen, 24, 596-602, 1981) ab einer Konzentration von 0, 05 bis zirka 12, 0 IJ. g/ml wie auch in vivo, beispielsweise nach
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systemischer, peroraler Anwendung gegen intravaginale Infektionen der Ratte mit Candida albicans in Dosen ab zirka 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht nachgewiesen werden.
Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von zirka 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei-bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z. B. die Hydrochloride, Hydrogenfumarate und Naphthalin-1, 5-disulfonate.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw., vermischt werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in ähnlicher Weise wie für diese Verwendung bekannte Standardverbindungen, z. B. wie Ketoconazol, eingesetzt werden.
Eine geeignete Tagesdosis für eine bestimmte erfindungsgemäss erhältliche Verbindung hängt
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der vaginalen Candidiasis von Ratten bestimmt worden und führt bei 2 x 12 mg/kg Körpergewicht (oral verabreicht) zur Heilung. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können daher in ähnlicher Dosierung angewendet werden wie die allgemein für Ketoconazol eingesetzte Dosis.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in freier Form oder in einer für die Landwirtschaft geeigneten Salzform oder in Form von Metallkomplexen sind als Fungizide auch geeignet zur Bekämpfung von phytopathogenen Fungi. Die gute fungizide Wirkung geht unter anderem aus in vivo Tests gegen Uromyces appendiculatus (Bohnenrost) auf Stangenbohnen wie auch gegen andere Rostpilze (Hemileia, Puccinia) auf Kaffee, Weizen, Flachs, Pelargonium und Löwenmaul und gegen Erysiphe chichoracearum auf der Gurke und gegen andere echte Mehltaupilze (E. graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) auf Weizen, Gerste, Äpfeln und Rebe hervor.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 : N-Pivaloyl-1- (2, 4-dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-1-yl) -äthanamin
1 g 1- (2, 4-Dichlorphenyl) -2- (lH-imidazol-1-yl) -äthanamin wird in Pyridin gelöst, mit 470 mg Pivaloylchlorid und gewünschtenfalls 1 Äquivalent 4-Dimethylaminopyridin versetzt und bis zum vollständigen Umsatz (zirka 1 h) bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abrotiert, der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die rohe Titelverbindung wird durch Kristallisation aus Isobutylmethylketon/Diisopropyläther gereinigt und in farblosen Kristallen vom Fp. 84 bis 88 erhalten.
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wird gewaschen, getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert.
Es werden farblose Kristalle erhalten. Fp. 246 bis 250 .
Analog wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden :
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R(s, 9H).
6 7, l-7, 8 (n, 5H) ; 7, 0 (s, lH) ; 6, 84 (s, lH) ; 5, 75 (qua, J = 6, 5Hz, 1H) ; 4, 48 (d, J = = 6, 5 Hz, 2H).
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Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermassen erhalten werden :
A) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanamid (für Beispiel 1, 2, 6, 8,17 bis
24,26 bis 28,31, 34 bis 36,40, 41 und 45)
17, 6 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-chloräthan werden zusammen mit 3, 8 g Lithiumazid in Dimethylformamid 2 h bei 900 gerührt. Danach wird Wasser zugefügt, das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das so erhaltene rohe 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-azidoäthan (Rf-Wert im DC identisch mit Ausgangs- -1 1 material, jedoch starke IR-Bande bei 2100 cm wird in einer Hydrierapparatur mit 1 g Pd/C (10%) und Eisessig als Lösungsmittel unter Normaldruck hydriert. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und mit Wasser verdünnt. Die saure wässerige Phase wird mit Methylenchlorid geschüttelt, dann mit Natronlauge alkalisiert und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Diese organische Phase wird gewaschen, getrocknet, eingedampft und die Titelverbindung nach
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30,32 und 33) Man verfährt analog wie unter A) beschrieben.
Fp. 107 bis 110 .
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H) 4-Benzoyl-1- (4-carboxyphenyl) -piperazin (für Beispiel 41) Man verfährt analog wie unter G) beschrieben.
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Fp. 127 bis 1320. b) 4-Benzoyl-1- (4-carboxyphenyl) - piperazin wird direkt weiter umgesetzt.
I) l- (2, 6-Dichlorphenyl)-2- (lH-imidazol-l-yl)-äthanamin (für Beispiel 42 bis 44) a) 2, 6-Dichlor- a-bromacetophenon
50 g 2, 6-Dichloracetophenon werden in 50 ml absolutem Diäthyläther gelöst und an- schliessend mit 0, 5 g fein pulverisiertem Aluminiumchlorid versetzt. Dazu werden unter guter Rührung und Eiskühlung innerhalb von 15 min 41, 6 g Brom zutropfen gelassen. Nach beendeter Zugabe wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die halbfeste gelbliche Masse direkt weiterverarbeitet.
NMR (CDClg) : 4, 44 (2H, s, CHzBr) ; 7, 3 - 7, 5 (3H, m, subst. Phenyl).
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amid mit 22, 9 g Imidazol versetzt und 24 h bei Raumtemperatur reagieren gelassen.
Zur Aufarbeitung wird in etwa die doppelte Menge gesättigter Natriumchloridlösung gegossen, mit Essigester extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet, das
Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand über Kieselgel
60 mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol/Petroläther (Kp. 60 bis 800 ;
7/1/4) chromatographiert. Es resultiert ein zähes, farbloses Öl, das laut DC einheit- lich ist.
NMR : 5, 15 (2H, s, CH) ; 7, 02 (1H, t) ; 7, 14 (1H, t) und 7, 58 (lH, t) ; Imidazol- ring ; 7, 40 (3H, s, subst. Phenyl). c) 2-(1H-Imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichlorphenyl)-äthan-1-ol
20 g a- (lH-Imidazol-l-yl)-2, 6-dichloracetophenon werden in 100 ml Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur und guter Rührung mit 2, 95 g Natriumborhydrid versetzt und
4 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Zersetzen von überschüssigem Hydrid mit einigen Tropfen verdünnter Salzsäure, Verdünnen mit
Wasser und Entfernen des Grossteils an Äthanol im Vakuum. Der Rückstand wird mit
Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über
Natriumsulfat getrocknet und abgedampft.
Chromatographie an Kieselgel 60 mit Di- chlormethan/Methanol/Petroläther (Kp. 60 bis 800 ; 7/1/4) liefert farblose Kristalle.
Fp. 137 bis 141 . d) 2-(1H-Imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichlorphenyl)-1-methansulfonyloxyäthan
Die Lösung von 12, 8 g 2-(1H-Imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichlorpheyl)-äthan-1-ol in
50 ml absolutem Dichlormethan wird nacheinander unter Eiskühlung mit 5, 03 g Tri- äthylamin und 5, 7 g Methansulfonylchlorid versetzt. Nach fünfstündigem weiterem
Rühren wird durch Ausschütteln mit Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung aufgearbeitet. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organi- sche Phase im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 chromatogra- phiert (Dichlormethan/Methanol/Petroläther = 7/1/4).
Man erhält ein zähes farbloses Öl.
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Eine Mischung von 12, 9 g 2- (lH-Imidazol-1-yl)-1- (2, 6-dichlorphenyl)-1-methansulfo- nyloxyäthan, 3, 77 g Natriumazid und 2, 45 g Lithiumchlorid in 25 ml absolutem Dime- thylformamid werden 4 h unter guter Rührung auf 1000 erhitzt. Anschliessend wird mit Wasser verdühnt, mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit gesättigter Natrium-
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chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingedampft.
Die resultierenden farblosen Kristalle (Fp. 45 bis 490) werden ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
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din gelöst ; die Lösung wird mit so viel Wasser versetzt, dass sie noch klar bleibt.
Dann wird bei einer Temperatur von 35 bis 40 30 min Schwefelwasserstoff eingelei- tet. Nach weiteren 2 h wird der überschüssige Schwefelwasserstoff mit Stickstoff ausgeblasen, das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2N Salzsäure aufgenommen. Schliesslich wird mit Dichlormethan und 20% wässeriger Natronlauge ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewa- schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der farblose zähe Rückstand wird direkt weiterverarbeitet.
NMR : 1, 96 (2H, b, -NHz) ; 4, 42 (2H, d, J = 7 Hz, -CHz) j 5, 06 (lH, t, J = 7 Hz, - CH) ; 6, 97 (1H, b) ; 7, 04 (1H, b) und 7, 50 (lH, b) : Imidazolringj 7, 10 bis
7, 40 (6H, m).
J) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-äthanamid (für Beispiel 38) Man verfährt analog wie unter I) beschrieben.
Fp. (Dihydrochlorid) : 262 bis 270 .
K) 1-(4-Chlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-äthanamin (für Beispiel 39) Man verfährt analog wie unter I) beschrieben.
Fp. (Dihydrochlorid) : 214 bis 220 .