JP2023513186A - （ｒ）－２－アミノブタン酸からのｓ－ベフルブタミドの合成プロセス - Google Patents

（ｒ）－２－アミノブタン酸からのｓ－ベフルブタミドの合成プロセス Download PDF

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Abstract

（Ｒ）－２－アミノブタン酸を亜硝酸アルカリ金属化合物及び臭化水素酸によって処理することによって調製される（Ｒ）－２－ブロモブタン酸から、化合物Ｓ－１を調製するための方法が開示される。【化１】TIFF2023513186000100.tif29170

Description

本発明は、ベフルブタミド（ｂｅｆｌｕｂｕｔａｍｉｄ）の（Ｓ）－鏡像異性体を調製する方法に関する。
特許文献１は、除草性化合物として式１のＮ－ベンジル－２－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェノキシ）－ブタン酸アミドを開示する。それはアミド部分の２－炭素において単一不斉中心を有し、したがって、キラル分子であることが可能である。
Figure 2023513186000002
ラセミ体のこの化合物は、穀類の双子葉雑草の出現前後の防除のための土壌除草剤として、通称ベフルブタミドで市販されている。それは、カロチノイドの生合成に関与する酵素フィトエン－デサチュラーゼを阻害する。カロチノイドの減少によって、クロロフィルの光酸化、及び影響を受ける雑草の漂白／萎黄病が導かれる。
また、特許文献１は、（－）－光学異性体はラセミ混合物より除草的に活性であることを開示する。より活性の鏡像異性体は、化合物Ｓ－１として示される（Ｓ）－構成を有するものとして識別されている（非特許文献１及び非特許文献２）。
Figure 2023513186000003
米国特許第４，９２９，２７３号明細書
Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１３，４７，６８０６－６８１１ Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２０１３，４７，６８１２－６８１８
上記の参照文献に開示される方法は所望の化合物Ｓ－１を提供することができるが、特に商業的規模で材料を提供する方法の開発において、継続的に改善が求められている。したがって、よりコストが低いか、より効率的であるか、よりフレキシブルであるか、又はより都合よく実施される新規方法が必要とされ続けている。
実施形態Ａ．本発明は、化合物Ｓ－１
Figure 2023513186000004
 を化合物Ｒ－２
Figure 2023513186000005
 から調製する方法であって、化合物Ｒ－２が、
化合物Ｒ－３
Figure 2023513186000006
 を亜硝酸アルカリ金属及び臭化水素酸によって処理することによって調製される方法を提供する。
実施形態Ｂ．本発明は、化合物Ｓ－１
Figure 2023513186000007
 を化合物Ｒ－２
Figure 2023513186000008
 から調製する方法であって、化合物Ｒ－２が、
化合物Ｒ－３
Figure 2023513186000009
 を亜硝酸アルカリ金属及び臭化水素酸によって処理することによって調製され、
化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換することをさらに含む方法も提供する。
実施形態Ｃ．本発明は、化合物Ｓ－１
Figure 2023513186000010
 を調製する方法であって、
化合物Ｒ－３
Figure 2023513186000011
 を亜硝酸アルカリ金属及び臭化水素酸によって処理し、化合物Ｒ－２
Figure 2023513186000012
 を調製することと、
化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換することと
を含む、方法も提供する。
実施形態Ｄ．本発明は、化合物Ｓ－１
Figure 2023513186000013
 を調製する方法であって、
化合物Ｒ－３
Figure 2023513186000014
 を亜硝酸アルカリ金属及び臭化水素酸によって処理し、化合物Ｒ－２
Figure 2023513186000015
 を調製することと、
化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
Figure 2023513186000016
 を調製することと、
化合物Ｒ－８を化合物７（すなわち、ベンジルアミン）
Figure 2023513186000017
 によって処理し、化合物Ｒ－９
Figure 2023513186000018
 を調製することと、
化合物Ｒ－９を化合物５（すなわち、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール）
Figure 2023513186000019
 によって処理することと
を含む方法も提供する。
本明細書で使用するとき、「含む」（「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｃｏｎｔａｉｎｓ」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」）、「有する」（「ｈａｓ」、「ｈａｖｉｎｇ」）、「を特徴とする」（「ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ」）という用語、又はそれらのいずれかの変化形は、明示的に指示されたいずれかの制限に従った、非排他的包含を含むことを意図している。例えば、任意の要素を含む組成、混合物、プロセス又は方法は、必ずしもそれらの要素のみに限定されることはなく、そのような組成、混合物、プロセス、又は方法に明示的に指示されなかったり、或いは固有でなかったりする、他の要素も含むことができる。
移行句の「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、特定されていない、いかなる要素、ステップ、又は成分も排除する。特許請求項において、請求項が、不純物は別として、引用されたものとは異なる物質を包含するようにして閉じているのなら、通常、それと関連している。「ｃｏｎｓｉｓｉｔｉｎｇ ｏｆ」という句が、前文の直後というよりは、請求項の主要部の条項の中に現れている場合には、それは、その請求項の中で言及された要素のみを限定する；その他の要素は、全体として、その請求項から排除されることはない。
移行句「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、文字どおり開示されたものに加えて、物質、ステップ、特徴、成分、又は要素を含む組成、プロセス又は方法を定義するために用いられ、但し、これらの追加の物質、ステップ、特徴、成分、又は要素は、特許請求される発明の基本的な且つ新規な特性に、実質的に影響を及ぼさないことを条件とする。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ」という用語は、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」と「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ」の中間を占めている。
出願人が、発明又はその一部を、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のようなオープンエンド用語で定義した場合には、（そうではないとの記述がない限り）、その記述は、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ」又は「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ」の用語を使用しているそのような発明もまた記述していると解釈するべきであるということは容易に理解されるべきである。
さらに、それとは反対に、明示的に記述されていない限り、「又は（ｏｒ）」は、包括的な「ｏｒ」を指すのであって、排他的「ｏｒ」を指すのではない。例えば、条件「Ａ又はＢ（Ａ ｏｒ Ｂ）」は、以下のいずれかにより満たされる：Ａが真であり（又は存在し）且つＢが偽である（又は存在しない）、Ａが偽であり（又は存在しない）且つＢが真である（又は存在する）、並びに、ＡとＢの両方が真である（又は存在する）。
さらに、本発明の要素又は成分に先行する、不定冠詞の「ａ」及び「ａｎ」は、その要素又は成分の場合（すなわち、出現）の数に関しては非限定的であるものとする。したがって、「ａ」及び「ａｎ」は、１つ、又は少なくとも１つを含むと読み取るべきであり、その要素又は成分のそのような単数の語形には、その数が単数を意味していることが明らかではない限り、複数もまた含まれる。
本明細書で使用される場合、「適切である」という用語は、そのように記載された実体又は状態が、示された状況又は環境での使用に適切であることを示す。本明細書で使用される場合、「処理」又は「処理すること」という用語は、他の材料、化学物質又は化合物の現在の状態を変更するために化学物質又は化学プロセスを使用することを意味する。「変換する」という用語は、化合物などの実体に、構造、形態、特徴又は機能における変化を引き起こすことを指す。例えば、上記で定義されるように、第１の式又は構造の化合物は、１つ以上の処理を含む化学プロセスによって第２の式又は構造の化合物に変換される。
上の説明における、単独、又は「ハロアルカン」などの化合物用語で使用される「アルキル」又は「アルカン」という用語には、直鎖又は分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、又は各種のブチル、ペンチル若しくはヘキシル異性体が含まれる。「アルコキシ」には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、並びに各種のブトキシ、ペントキシ、及びヘキシロキシ異性体が含まれる。「アルカノール」とは、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール及び各種のブタノール、ペンタノール及びヘキサノール異性体を含むアルカンアルコールをいう。
本明細書で使用される場合、「アルカリ金属」は、リチウム、ナトリウム、カリウム及びセシウム、好ましくは、ナトリウム若しくはカリウム、又は化合物を画定するためにアニオン対イオンと組み合わせて使用される場合などのそのカチオンを含む、周期表の第１属の成分を指す。
単独で、又は「ハロゲナーゼ」などの化合物用語のいずれかでの「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が含まれる。「塩素化剤」という用語は、化合物に塩素原子を導入する試薬を指す。
置換基の中の炭素原子の合計数は、「Ｃｉ～Ｃｊ」の接頭表記によって示されるが、ここでｉ及びｊは、１～６の数である。
「任意選択的に」という用語は、本明細書で使用される場合、任意選択的な状態が存在していても、又はしていなくてもよいことを意味する。例えば、反応が任意選択的に溶媒の存在下で実行される場合、溶媒は存在していても、又はしていなくてもよい。
本発明は、ラセミ混合物と比較して鏡像異性的に富化させた化合物、例えば、式Ｓ－１の化合物、又は式Ｓ－１の化合物を調製するための本明細書に記載されるプロセスのいずれかの中間体の鏡像異性体を含む。式Ｓ－１の化合物、又は式Ｓ－１の化合物を調製するための本明細書に記載されるプロセスのいずれかの中間体の本質的に純粋な鏡像異性体も含まれる。
鏡像異性体的に富化させた場合、一方の鏡像異性体が、他のものよりも多い量で存在し、その濃縮の程度は、鏡像異性体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ、「ｅｅ」）の表現で定義することが可能であるが、それは、（Ｆｍａｊ－Ｆｍｉｎ）＊１００％として定義され、ここで、Ｆｍａｊは、混合物中で多い方の鏡像異性体のモル分率であり、Ｆｍｉｎは、混合物中のより少ない方の鏡像異性体のモル分率である（例えば、２０％の「ｅｅ」は、６０：４０の鏡像異性体の比率に相当する）。
本明細書で使用される場合、特定の異性体の少なくとも８０％の鏡像異性過剰、好ましくは少なくとも９０％の鏡像異性過剰、より好ましくは少なくとも９４％の鏡像異性過剰、少なくとも９６％の鏡像異性過剰、又は少なくとも９８％の鏡像異性過剰を有する化合物は、不斉中心における支配的な構成次第で、Ｒ－又はＳ－として示される。より支配的な鏡像異性体の本質的に鏡像異性的に純粋な実施形態（＞９９％ｅｅ）が留意される。本明細書で使用される場合、８０％未満の鏡像異性過剰を有する化合物は、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）として示される。
本明細書において描かれた分子の描写は、一般に、立体化学を描写するための標準的な慣例に従っている。立体的な配置を描写するために、図の面から立ち上がって観察者の方に向かっている結合は、実線のくさび形で表現され、そのくさび形の幅広い方の末端が、以下に示される通り、図の面から立ち上がって観察者の方に向かう原子に結合されており、基Ｂは、図の面の上から立ち上がっている。特に示される場合を除き、不斉中心に結合する水素原子は一般に示されない。
Figure 2023513186000020
図の面の下の方に向かい、観察者から離れていく結合は、点線のくさび形で表現され、そのくさび形の広い方の末端が、原子に結合され、観察者からはさらに遠ざかっていき、すなわち、基Ｂ’は図の面の下にある。
Figure 2023513186000021
一定の幅の線は、実線又は点線のくさびで示された結合に対して、反対すなわち中性の方向を有する結合を示しており、そして一定の幅の線はさらに、立体配置を規定することを意図しない、分子又は分子の一部にある結合を示している。特に本明細書で使用される場合、不斉中心に結合した一定の幅の線は、その中心のＲ－及びＳ－構成が等しい状態も表し、例えば、単一不斉中心を有する化合物はラセミである。ラセミ混合物は、本明細書中、いずれかの特定の化合物に関して意図される場合、それは接頭辞「ｒａｃ－」で示される。
Figure 2023513186000022
 ラセミ混合物又は「ｒａｃ」
本発明の実施形態には以下が含まれる。
実施形態Ａ１．化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する実施形態Ａの方法であって、
化合物Ｒ－２をＣ１～Ｃ６アルカノールによって処理し、式Ｒ－４
Figure 2023513186000023
 （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
式Ｒ－４の化合物を化合物５
Figure 2023513186000024
 によって処理し、式Ｓ－６
Figure 2023513186000025
 （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
式Ｓ－６の化合物を化合物７
Figure 2023513186000026
 によって処理することと
を含む方法による方法。
実施形態Ａ２．化合物Ｒ－２を処理して、式Ｒ－４の化合物を調製することが、
化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
Figure 2023513186000027
 を調製することと、
化合物Ｒ－８をＣ１～Ｃ６アルカノール又はその塩によって処理することと
を含む、実施形態Ａ１の方法。
実施形態Ａ３．塩素化剤が塩化チオニルである、実施形態Ａ２の方法。
実施形態Ａ４．Ｒ１がＣＨ３である、実施形態Ａ１～Ａ３のいずれかの方法。
実施形態Ａ５．化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する実施形態Ａの方法であって、
化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
Figure 2023513186000028
 を調製することと、
化合物Ｒ－８を化合物７
Figure 2023513186000029
 によって処理し、化合物Ｒ－９
Figure 2023513186000030
 を調製することと、
化合物Ｒ－９を化合物５
Figure 2023513186000031
 によって処理することと
を含む方法による方法。
実施形態Ａ６．塩素化剤が塩化チオニルである、実施形態Ａ５の方法。
実施形態Ｂ１．化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する実施形態Ｂの方法であって、
化合物Ｒ－２をＣ１～Ｃ６アルカノールによって処理し、式Ｒ－４
Figure 2023513186000032
 （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
式Ｒ－４の化合物を化合物５
Figure 2023513186000033
 によって処理し、式Ｓ－６
Figure 2023513186000034
 （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
式Ｓ－６の化合物を化合物７
Figure 2023513186000035
 によって処理することと
を含む方法による方法。
実施形態Ｂ２．化合物Ｒ－２を処理して、式Ｒ－４の化合物を調製することが、
化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
Figure 2023513186000036
 を調製することと、
化合物Ｒ－８をＣ１～Ｃ６アルカノール又はその塩によって処理することと
を含む、実施形態Ｂ１の方法。
実施形態Ｂ３．塩素化剤が塩化チオニルである、実施形態Ｂ２の方法。
実施形態Ｂ４．Ｒ１がＣＨ３である、実施形態Ｂ１～Ｂ３のいずれかの方法。
実施形態Ｂ５．化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する実施形態Ｂの方法であって、
化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、式Ｒ－８
Figure 2023513186000037
 の化合物を調製することと、
化合物Ｒ－８を化合物７
Figure 2023513186000038
 によって処理し、化合物Ｒ－９
Figure 2023513186000039
 を調製することと、
化合物Ｒ－９を化合物５
Figure 2023513186000040
 によって処理することと
を含む方法による方法。
実施形態Ｂ６．塩素化剤が塩化チオニルである、実施形態Ｂ５の方法。
実施形態Ｃ１．化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する実施形態Ｃの方法であって、
化合物Ｒ－２をＣ１～Ｃ６アルカノールによって処理し、式Ｒ－４
Figure 2023513186000041
 （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
式Ｒ－４の化合物を化合物５
Figure 2023513186000042
 によって処理し、式Ｓ－６
Figure 2023513186000043
 （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
式Ｓ－６の化合物を化合物７
Figure 2023513186000044
 によって処理することと
を含む方法による方法。
実施形態Ｃ２．化合物Ｒ－２を処理して、式Ｒ－４の化合物を調製することが、
化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
Figure 2023513186000045
 を調製することと、
化合物Ｒ－８をＣ１～Ｃ６アルカノール又はその塩によって処理することと
を含む、実施形態Ｃ１の方法。
実施形態Ｃ３．塩素化剤が塩化チオニルである、実施形態Ｃ２の方法。
実施形態Ｃ４．Ｒ１がＣＨ３である、実施形態Ｃ１～Ｃ３の方法。
実施形態Ｃ５．化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する実施形態Ｃの方法であって、
化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
Figure 2023513186000046
 を調製することと、
化合物Ｒ－８を化合物７
Figure 2023513186000047
 によって処理し、化合物Ｒ－９
Figure 2023513186000048
 を調製することと、
化合物Ｒ－９を化合物５
Figure 2023513186000049
 によって処理することと
を含む方法による方法。
実施形態Ｃ６．塩素化剤が塩化チオニルである、実施形態Ｃ５の方法。
実施形態Ｄ１．塩素化剤が塩化チオニルである、実施形態Ｄの方法。
上記の実施形態Ａ１～Ａ６、Ｂ１～Ｂ６、Ｃ１～Ｃ６及びＤ１、並びに本明細書に記載のいずれかの他の実施形態を含む本発明の実施形態は、いずれの様式でも組合せ可能であり、そして実施形態中の変数の説明は、式Ｓ－１の化合物のみに関与するのではなく、式Ｓ－１の化合物を調製するために有用である出発化合物及び式２～１１の中間体化合物にも関与する。
以下のスキーム中、以下の式Ｒ－４及びＳ－６の化合物中のＲ１の定義は、他に明記されない限り、上記の発明の概要及び実施形態の説明において定義された通りである。
本明細書に記載される方法は、式Ｓ－１の化合物の効率的且つ確実な合成を提供する。
鏡像異性純度の高い酸を得ることは、触媒不斉合成、クロマトグラフィ分離、抽出分離、膜分離、酵素分離及びジアステレオマー塩分離を含む、いくつかの様式で達成することができる。光学活性１－（１－ナフチル）エチルアミンを使用する２－ハロ酸の分離は開示されている（特開昭６１２２７５４９号公報）。Ｓ－ハロ鏡像異性体と選択的に反応し、鏡像異性純度の高いＲ－２－ハロブタン酸を生じる、２－ハロ酸デハロゲナーゼ又はハロアルカンデハロゲナーゼによってラセミ２－ハロブタン酸を処理することによって、Ｒ－２－ハロブタン酸を得ることもできる（特開平０４３２５０９６号公報；特開平０２２３８８９５号公報）。
或いは、官能基相互交換によって、鏡像異性純度の高い別の化合物から所望の酸を得ることができる。この例では、臭化水素酸の存在下、（Ｒ）－２－アミノブタン酸のジアゾ化によって、（Ｒ）－２－ブロモブタン酸の調製を容易に達成することができる（米国特許第９，１４５，４２５号明細書；特開２０１１０９３８６９号公報；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，７３２；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，４４４３；Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８３，６６，１０２８；及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，３３３２）。スキーム１にまとめた通り、式Ｓ－１の化合物は、式Ｒ－２の化合物から調製可能であり、式Ｒ－２の化合物は、臭化水素酸の存在下で式Ｒ－３の化合物のジアゾ化によって得られる。式Ｓ－１の化合物への式Ｒ－２の化合物の変換は、本明細書にその後記載されるいくつかの反応順序のいずれかによっても達成可能である。
ジアゾ化は、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属を使用して達成可能である。亜硝酸ナトリウムが好ましい。反応は、通常約－１０～１０℃において、任意選択的にトルエンなどの有機溶媒の存在下、水性混合物中で実行可能である。或いは、臭化水素酸はその場で発生可能である（例えば、硫酸及び臭化ナトリウム又は臭化カリウムの組合せによって）。
或いは、式Ｒ－３の化合物の処理は、穏やかな酸性溶媒系中で亜硝酸メチル、亜硝酸アミル又は亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルなどの亜硝酸アルキルを使用するクネーフェナーゲル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）条件下で実行され得る。ビス（トリフルオロメタン）－スルホンイミド（ＣＦ３ＳＯ２）２ＮＨ、（ＴＦＳＩ－Ｈ）及び氷酢酸の混合物が温和な酸性剤として使用可能である。
スキーム１
Figure 2023513186000050
特に、キラル中心の構成が維持される。いずれかの理論によって束縛されないが、構成の維持が、その隣接基補助又は隣接基関与がスキーム２に示す反応において役割を果たすことを示唆する。最初に形成されたジアゾニウム種Ｉ－１０のカルボキシレート基は、ＳＮ２攻撃によって二窒素を置換し、α－ラクトンＩ－１１を提供することができる。環ひずみのために、α－ラクトンＩ－１１は、第２のＳＮ２ステップにおいて求核ブロミドイオンによって容易に開放され、生成物化合物Ｒ－２を形成する。
スキーム２
Figure 2023513186000051
スキーム３に示すように、酸接触エステル化によるＣ１～Ｃ６アルカノールによる処理によって、ゼオライトなどの吸水剤による脱水によって、又はＣ１～Ｃ６アルカノールの存在下、アセチルクロリドなどの酸クロリドによる処理によって、化合物Ｒ－２を式Ｒ－４の化合物に変換することができる（Ｃｌｉｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ １９８１，１１１，９１－９８）。メチル又はエチルエステルが好ましく、メチルエステルがより好ましい。或いは、塩素化剤による処理によって化合物Ｒ－８を調製し、続いて、Ｃ１～Ｃ６アルカノールによる処理によって、化合物Ｒ－２を式Ｒ－４の化合物に変換することができる。適切な塩素化剤としては、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２又はＣＯＣｌ２が含まれる。塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）は好ましい塩素化剤である。適切な溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、トルエン又はアセトニトリル、より好ましくはトルエンが含まれる。
スキーム３
Figure 2023513186000052
リパーゼ酵素を使用して、化合物ｒａｃ－４の速度論的分離によって、式Ｒ－４の化合物を調製することもできる（ＣＮ１０５０６３１２０号明細書）。
図Ａ
Figure 2023513186000053
スキーム４に示すように、塩基の存在下、式Ｒ－４の化合物を化合物５によって処理し、式Ｓ－６の化合物を提供することができる（特開２０１１０９３８６９号公報を参照されたい）。適切な溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒としては、ジクロロエタン、トルエン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、より好ましくはトルエンが含まれる。反応のために適切な追加的な塩基としては、ナトリウムヒドリドなどのアルカリ金属ヒドリド；又はナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；又は水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物；又は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩；又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基；又はトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンが含まれる。好ましい塩基としては、好ましくは水溶液としての水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが含まれる。
式Ｓ－６の化合物を化合物７（すなわち、ベンジルアミン）によって処理し、化合物Ｓ－１を提供することができる。好ましくは、処理は、約１００～１２５℃、例えば約１１０～１２０℃において、約２～５モル当量、例えば約３モル当量の化合物７と一緒に式Ｓ－６の化合物を加熱することを含む。任意選択的に、トルエンなどの溶媒を使用することができる。過剰量のベンジルアミンの除去後、得られる粗製材料をイソプロパノール及び水の混合物から再結晶して、化合物Ｓ－１を提供することができる。
スキーム４
Figure 2023513186000054
或いは、スキーム５に示すように、追加的な塩基の存在下、スキーム３で調製された化合物Ｒ－８を式７の化合物によって処理し、化合物Ｒ－９を調製することができる。適切な溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、トルエン又はアセトニトリル、より好ましくはトルエンが含まれる。反応のために適切な追加的な塩基としては、ナトリウムヒドリドなどのアルカリ金属ヒドリド；又はナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；又は水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物；又は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩；又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基；又はトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンが含まれる。好ましい塩基としては、好ましくは水溶液としての水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが含まれる。
追加的な塩基の存在下、化合物Ｒ－９を化合物５によって処理して、化合物Ｓ－１を調製することができる。適切な溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロエタン、トルエン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、トルエン又はアセトニトリル、より好ましくはトルエンが含まれる。反応のために適切な追加的な塩基としては、ナトリウムヒドリドなどのアルカリ金属ヒドリド；又はナトリウムイソプロポキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；又は水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物；又は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩；又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基；又はトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンが含まれる。好ましい塩基としては、好ましくは水溶液としての水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムが含まれる。
スキーム５
Figure 2023513186000055
ハロアルカンデハロゲナーゼを使用して、式ｒａｃ－９の化合物の速度論的分離によって、Ｒ－９の化合物を調製することもできる（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２０１１，３５３，９３－４４）。
図Ｂ
Figure 2023513186000056
いくつかの実施形態において、式Ｒ－２、Ｒ－４、Ｒ－８、Ｒ－９及びＳ－６の化合物のそれぞれを、調製後、及び次のステップに運送する前に単離することができる。或いは、中間化合物を単離することなく、式Ｒ－２の化合物から式Ｓ－１の化合物への２つ以上のステップを組み合わせることができる。例えば、トルエンを用いて式Ｒ－２の化合物を水相から抽出する場合、単離することなく塩素化剤によって処理して、式Ｒ－８の化合物を調製することができる。他の実施形態において、式Ｒ－８の化合物を単離することなく、式Ｒ－２の化合物から式Ｒ－６又はＲ－９の化合物への変換を実行することができる。別の実施形態において、式Ｒ－９の化合物を単離することなく、式Ｒ－８の化合物を式Ｓ－１の化合物に変換することができる。別の実施形態において、式Ｒ－８及びＲ－９の化合物を単離することなく、式Ｒ－２の化合物から式Ｓ－１の化合物への変換を実行することができる。別の実施形態において、式Ｒ－８及びＲ－４の化合物を単離することなく、式Ｒ－２の化合物から式Ｓ－８の化合物への変換を実行することができる。別の実施形態において、式Ｒ－８、Ｒ－４及びＳ－８の化合物を単離することなく、式Ｒ－２の化合物から式Ｓ－１の化合物への変換を実行することができる。
式１～１１の化合物の調製に関して上記されたいくつかの試薬及び反応条件は、中間体中に存在する特定の官能性とは両立し得ないことが認識される。それらの場合においては、合成への、一連の保護／脱保護採用、又は官能基の相互転換が、所望の反応生成物を得る手立てとなるであろう。保護基の使用及び選択は、化学合成に精通する者には明らかであろう（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい）。当業者は、いくつかの場合においては、式１～１１の化合物の合成を完成させるためには、いずれかの個々のスキームにおいて示された所与の試薬を導入した後で、詳しくは記述されていない追加の通常の合成ステップを実施することが必要となり得ることを認識するであろう。また、当業者は、式１～１１の化合物を調製するために提示された特定の順序とは違う順序で、上述のスキームで説明されたステップを組み合わせて実施することが必要となり得ることを認識するであろう。さらに当業者は、本明細書に記載の式１～１１の化合物及び中間体を、各種の求電子性反応、求核性反応、ラジカル反応、有機金属反応、酸化反応及び還元反応にかけて、置換基を加えたり、又は既存の置換基を変性したりすることも可能であることも認識するであろう。
先の記述を使用する当業者は、余分な努力をしなくても、本発明を、その最大限まで利用することが可能であると考えられる。したがって、以下の実施形態は、単なる例として構成され、本開示をいずれかの様式で限定するものではない。以下の実施例におけるステップは、合成変換全体におけるそれぞれのステップのための手順を説明するものであり、そしてそれぞれのステップのための出発物質は、必ずしも、その手順が他の実施例又はステップで記述されている、特定の調製操作によって調製される必要はない。パーセントは重量による。略語「ｈ」は、「時間」を表す。略語「ＧＣＡ」は「ガスクロマトグラフィ分析」を表し、そして略語「ＬＣＡ」は「液体クロマトグラフィ分析」を表す。
合成実施例１
ステップ１：（Ｒ）－２－ブロモブタン酸の調製
撹拌器、滴下漏斗、冷却器及び温度計ポケットを備えた１リットルの丸底フラスコに、（Ｒ）－２－アミノブタン酸（４２．８ｇ、０．４０モル）及び臭化水素酸（４０％水溶液、２４４．０ｇ、１．２０モル）を装填した。得られた混合物を－１０～０℃に冷却した。反応混合物を－１０～０℃に維持しながら、３時間かけて亜硝酸ナトリウムの水溶液（２６．３％水溶液、４１．４ｇ、０．６０モル）を反応混合物に滴下して添加した。添加の完了後、混合物を１時間撹拌した。トルエン（３×２４０ｇ）を用いて水層を抽出した。２５℃において、３４％ＨＣｌ（１２４．０ｇ、１．１５モル）によって水層を酸性化した。トルエン（６６０ｇ）を添加し、得られた混合物を－１０～０℃で１時間撹拌した。トルエン（４×２３０ｇ）を用いて－１０～０℃で水層を抽出した。組み合わせた有機相を４０～５０℃で乾固するまで濃縮し、９１％の純度（ＬＣＡ）及び８２～８５％の収率、ｅｅ９６～９７％で表題の化合物（１２８ｇ）を得た。
ステップ２：（Ｒ）－２－ブロモブタン酸クロリドの調製
撹拌器、冷却器、温度計ポケット、滴下漏斗、窒素インレット及びスクラバーを備えた３リットルの丸底フラスコを窒素洗浄し、そして撹拌しながら、トルエン（２１０ｇ）溶液中のＲ－２－ブロモブタン酸（２１０．７３ｇ）、すなわち、ステップ１の表題の化合物の溶液を装填した。溶液を約４８～５０℃まで加熱した。これに、塩化チオニル（１２６．３ｇ）を４８～５０℃で１．５～２時間かけて、滴下漏斗を通して添加した。反応から発生する二酸化硫黄及び塩酸ガスを水酸化ナトリウム水溶液中へと洗浄した。反応終了まで反応物質を６０℃で加熱し、そして減圧下で濃縮した。トルエン溶液中の（Ｒ）－２－ブロモブタン酸クロリド（４３９ｇ）が得られた。ＧＣＡによる純度は９９．３％であり、ｅｅは９５．１％であり、そして収率は（Ｒ）－２－ブロモブタン酸から９９％であった。
ステップ３：（Ｒ）－２－ブロモ－Ｎ－ベンジルブタンアミドの調製
撹拌器、冷却器、温度計ポケット、滴下漏斗及び窒素インレットを備えた３リットルの丸底フラスコに、撹拌しながら、トルエン（７４４ｇ）中の（Ｒ）－２－ブロモ酪酸クロリド（４４３．５ｇ）の溶液を装填した。溶液を－２～３℃まで冷却した。この溶液に、ベンジルアミン（１１８．５ｇ）を－２～３℃で１～１．５時間かけて、滴下漏斗を通して添加した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液（４４０ｇ）を－２～３℃で１時間かけて、滴下によって添加した。反応終了まで反応物質を－２～３℃で撹拌し、次いで、相分離に備えた。有機相を分離した。トルエンを用いて水相を抽出し、そして有機相を組み合わせ、水で洗浄した。組み合わせた有機相を蒸発乾固させ、表題の化合物（２５６ｇ）を得た。ＧＣＡによる純度は９８．７４％であり、ｅｅは９４％であり、そして収率は９８．７％であった。
ステップ４：（２Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチルフェノキシ）－ブタン酸アミドの調製
撹拌器、冷却器、温度計ポケット、減圧アウトレット及び共沸水除去機構を備えた３リットルの丸底フラスコに、撹拌しながら、４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール（２５３．５ｇ）、水酸化ナトリウム（１００ｇ）及びトルエン（５００ｇ）を装填した。反応混合物を５５～６０℃まで加熱し、そして減圧下で水を共沸蒸留によって除去した。次いで、トルエン（５００ｇ）中の（Ｒ）－２－ブロモ－Ｎ－ベンジルブタンアミド（２５７ｇ）、すなわち、ステップ３からの表題の化合物の溶液を５０～５５℃において反応混合物中に添加した。反応終了まで反応物質を８５～１００℃で加熱した。反応混合物を希釈ＮａＯＨ溶液で洗浄し、有機相を分離した。トルエンを用いて水相を抽出した。組み合わせた有機相を塩水溶液で洗浄した。トルエン回収のために、塩水で洗浄した有機相を減圧下で乾固するまで処理した。得られた粗製生成物をイソプロピル及び水の混合物中で精製した。９９．６％の純度、９８．９％のｅｅ及び８８．５％の収率の固体（３１７．５１ｇ）として、表題の化合物が得られた。

Claims (24)

  1. 化合物Ｓ－１
    Figure 2023513186000057
     を化合物Ｒ－２
    Figure 2023513186000058
     から調製する方法であって、化合物Ｒ－２が、
    化合物Ｒ－３
    Figure 2023513186000059
     を亜硝酸アルカリ金属及び臭化水素酸によって処理することによって調製される方法。
  2. 化合物Ｒ－２をＣ１～Ｃ６アルカノールによって処理し、式Ｒ－４
    Figure 2023513186000060
     （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
    式Ｒ－４の化合物を化合物５
    Figure 2023513186000061
     によって処理し、式Ｓ－６
    Figure 2023513186000062
     （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
    式Ｓ－６の化合物を化合物７
    Figure 2023513186000063
     によって処理することと
    を含む方法によって、化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する、請求項１に記載の方法。
  3. 化合物Ｒ－２を処理して、式Ｒ－４の化合物を調製することが、
    化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
    Figure 2023513186000064
     を調製することと、
    化合物Ｒ－８をＣ１～Ｃ６アルカノール又はその塩によって処理することと
    を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 前記塩素化剤が塩化チオニルである、請求項３に記載の方法。
  5. Ｒ１がＣＨ３である、請求項２に記載の方法。
  6. 化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
    Figure 2023513186000065
     を調製することと、
    化合物Ｒ－８を化合物７
    Figure 2023513186000066
     によって処理し、化合物Ｒ－９
    Figure 2023513186000067
     を調製することと、
    化合物Ｒ－９を化合物５
    Figure 2023513186000068
     によって処理することと
    を含む方法によって、化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する、請求項１に記載の方法。
  7. 前記塩素化剤が塩化チオニルである、請求項６に記載の方法。
  8. 化合物Ｓ－１
    Figure 2023513186000069
     を化合物Ｒ－２
    Figure 2023513186000070
     から調製する方法であって、化合物Ｒ－２が、
    化合物Ｒ－３
    Figure 2023513186000071
     を亜硝酸アルカリ金属及び臭化水素酸によって処理することによって調製され、
    化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換することをさらに含む方法。
  9. 化合物Ｒ－２をＣ１～Ｃ６アルカノールによって処理し、式Ｒ－４
    Figure 2023513186000072
     （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
    式Ｒ－４の化合物を化合物５
    Figure 2023513186000073
     によって処理し、式Ｓ－６
    Figure 2023513186000074
     （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
    式Ｓ－６の化合物を化合物７
    Figure 2023513186000075
     によって処理することと
    を含む方法によって、化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する、請求項８に記載の方法。
  10. 化合物Ｒ－２を処理して、式Ｒ－４の化合物を調製することが、
    化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
    Figure 2023513186000076
     を調製することと、
    化合物Ｒ－８をＣ１～Ｃ６アルカノール又はその塩によって処理することと
    を含む、請求項９に記載の方法。
  11. 前記塩素化剤が塩化チオニルである、請求項１０に記載の方法。
  12. Ｒ１がＣＨ３である、請求項９に記載の方法。
  13. 化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
    Figure 2023513186000077
     を調製することと、
    化合物Ｒ－８を化合物７
    Figure 2023513186000078
     によって処理し、化合物Ｒ－９
    Figure 2023513186000079
     を調製することと、
    化合物Ｒ－９を化合物５
    Figure 2023513186000080
     によって処理することと
    を含む方法によって、化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する、請求項８に記載の方法。
  14. 前記塩素化剤が塩化チオニルである、請求項１３に記載の方法。
  15. 化合物Ｓ－１
    Figure 2023513186000081
     を調製する方法であって、
    化合物Ｒ－３
    Figure 2023513186000082
     を亜硝酸アルカリ金属及び臭化水素酸によって処理し、化合物Ｒ－２
    Figure 2023513186000083
     を調製することと、
    化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換することと
    を含む方法。
  16. 化合物Ｒ－２をＣ１～Ｃ６アルカノールによって処理し、式Ｒ－４
    Figure 2023513186000084
     （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
    式Ｒ－４の化合物を化合物５
    Figure 2023513186000085
     によって処理し、式Ｓ－６
    Figure 2023513186000086
     （式中、Ｒ１はＣ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を調製することと、
    式Ｓ－６の化合物を化合物７
    Figure 2023513186000087
     によって処理することと
    を含む方法によって、化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する、請求項１５に記載の方法。
  17. 化合物Ｒ－２を処理して、式Ｒ－４の化合物を調製することが、
    化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
    Figure 2023513186000088
     を調製することと、
    化合物Ｒ－８をＣ１～Ｃ６アルカノール又はその塩によって処理することと
    を含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記塩素化剤が塩化チオニルである、請求項１７に記載の方法。
  19. Ｒ１がＣＨ３である、請求項１６に記載の方法。
  20. 化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
    Figure 2023513186000089
     を調製することと、
    化合物Ｒ－８を化合物７
    Figure 2023513186000090
     によって処理し、化合物Ｒ－９
    Figure 2023513186000091
     を調製することと、
    化合物Ｒ－９を化合物５
    Figure 2023513186000092
     によって処理することと
    を含む方法によって、化合物Ｒ－２を化合物Ｓ－１に変換する、請求項１５に記載の方法。
  21. 前記塩素化剤が塩化チオニルである、請求項２０に記載の方法。
  22. 化合物Ｓ－１
    Figure 2023513186000093
     を調製する方法であって、
    化合物Ｒ－３
    Figure 2023513186000094
     を亜硝酸アルカリ金属及び臭化水素酸によって処理し、化合物Ｒ－２
    Figure 2023513186000095
     を調製することと、
    化合物Ｒ－２を塩素化剤によって処理し、化合物Ｒ－８
    Figure 2023513186000096
     を調製することと、
    化合物Ｒ－８を化合物７
    Figure 2023513186000097
     によって処理し、化合物Ｒ－９
    Figure 2023513186000098
     を調製することと、
    化合物Ｒ－９を化合物５
    Figure 2023513186000099
     によって処理することと
    を含む方法。
  23. 前記塩素化剤が塩化チオニルである、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記塩素化剤が塩化チオニルである、請求項２０に記載の方法。
JP2022547878A 2020-02-11 2021-02-10 （ｒ）－２－アミノブタン酸からのｓ－ベフルブタミドの合成プロセス Pending JP2023513186A (ja)

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