JP2006527751A - ラセミ体の2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を製造するための方法 - Google Patents
ラセミ体の2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を製造するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006527751A JP2006527751A JP2006516435A JP2006516435A JP2006527751A JP 2006527751 A JP2006527751 A JP 2006527751A JP 2006516435 A JP2006516435 A JP 2006516435A JP 2006516435 A JP2006516435 A JP 2006516435A JP 2006527751 A JP2006527751 A JP 2006527751A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- phenyl
- phenoxy
- oxy
- thio
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- PGZGQQFVPOZCAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethylsulfanyl]-3-[4-[2-(4-methylsulfonyloxyphenoxy)ethyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C1OCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)SCCC1=CC=C(O)C=C1 PGZGQQFVPOZCAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims abstract description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 2- {4-[(methylsulfonyl) oxy] phenoxy} ethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUMLTZUXCBEICL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]propanoate Chemical compound COC(=O)C(Cl)CC1=CC=C(CCO)C=C1 RUMLTZUXCBEICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXFFSZYLLJCBIN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-[4-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OC)=CC=C1CCOC1=CC=C(O)C=C1 LXFFSZYLLJCBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLPJPXUNMRBICU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-[4-[2-(4-methylsulfonyloxyphenoxy)ethyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(Cl)C(=O)OC)=CC=C1CCOC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 KLPJPXUNMRBICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VDAWMDDHZHTZJT-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(OCCC2=CC=C(C=C2)CC(C(=O)OC)Cl)C=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.C(C1=CC=CC=C1)OC1=CC=C(OCCC2=CC=C(C=C2)CC(C(=O)OC)Cl)C=C1 VDAWMDDHZHTZJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFRTRCQSBELAN-UHFFFAOYSA-N CSOc1ccc(CCSC(Cc2ccc(CCOc(cc3)ccc3OS(C)(=O)=O)cc2)C(OS(C)=C)=O)cc1 Chemical compound CSOc1ccc(CCSC(Cc2ccc(CCOc(cc3)ccc3OS(C)(=O)=O)cc2)C(OS(C)=C)=O)cc1 YTFRTRCQSBELAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAMLSJUWAAGTH-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C(C=C1)CCSC(C)CC1=CC=C(C=C1)CCOC1=CC=C(C=C1)OS(=O)(=O)C Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)CCSC(C)CC1=CC=C(C=C1)CCOC1=CC=C(C=C1)OS(=O)(=O)C DWAMLSJUWAAGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 MNKYQPOFRKPUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLUIIIBQSFURV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(4-methylsulfonyloxyphenoxy)ethyl]phenyl]-2-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethylsulfanyl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CCSC(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1CCOC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 DQLUIIIBQSFURV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011137 process chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本発明は、不活性溶媒中における、塩基と1種のエナンチオマーに富む2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を反応させることを含む、実質的にラセミ体の2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸の製造のための方法を提供する。
Description
発明が属する技術分野
本発明は、インスリン耐性および他のメタボリックシンドロームの徴候に関連してもしなくてもよい、脂質疾患(脂質代謝異常(dyslipidemias))を含む臨床状態を処置することにおける有用性を有する、ある種の3−フェニル−2−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体を製造するための方法に関する。
本発明は、インスリン耐性および他のメタボリックシンドロームの徴候に関連してもしなくてもよい、脂質疾患(脂質代謝異常(dyslipidemias))を含む臨床状態を処置することにおける有用性を有する、ある種の3−フェニル−2−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体を製造するための方法に関する。
発明の背景
同時係属中のPCT出願No.PCT/GB02/05743は選択的PPARα調節因子である、式A:
同時係属中のPCT出願No.PCT/GB02/05743は選択的PPARα調節因子である、式A:
(式中R1はクロロ、フルオロまたはヒドロキシを表す)の化合物、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびにその薬剤的に受容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物および結晶性形態を開示する。これらの化合物は、インスリン耐性および他のメタボリックシンドロームの徴候に関連してもしなくてもよい脂質疾患(脂質代謝異常)を含む臨床状態を処置することにおいて有用である。上記の化合物はキラル中心を有する。しばしば、一方のエナンチオマーは、他方よりずっと活性が高く、そして好ましいエナンチオマーは分割工程、またはキラルクロマトグラフィーにより得られる。その性質により、ラセミ混合物の分割工程は、廃棄されることになる、50%の所望しない物質をもたらす。所望しないエナンチオマーを、ラセミ化工程によりラセミ混合物に戻すことができるのであれば、状況を改善できる可能性がある。したがって、分割工程が繰り返され、工程における材料の損失を軽減できるように、所望しない異性体をラセミ化するための、効率的で費用効果の高い工程の必要性が存在する。
発明の詳細な説明
本発明は、不活性溶媒中で1種のエナンチオマーに富む2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を塩基と反応させることを含む、実質的にラセミ体の2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸の製造のための方法を提供する。場合により、酸はラセミ化前にエステルに変換されてもよく、またはラセミ化中にエステルに変換されてもよい。適切なエステルには、C1〜6アルキルエステル、たとえばメチルおよびエチルエステルが挙げられる。適切な塩基には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが挙げられる。適切には、ラセミ化エステルは次に、たとえば塩基加水分解、または酸加水分解により、加水分解されてラセミ体の酸を生じる。
本発明は、不活性溶媒中で1種のエナンチオマーに富む2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を塩基と反応させることを含む、実質的にラセミ体の2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸の製造のための方法を提供する。場合により、酸はラセミ化前にエステルに変換されてもよく、またはラセミ化中にエステルに変換されてもよい。適切なエステルには、C1〜6アルキルエステル、たとえばメチルおよびエチルエステルが挙げられる。適切な塩基には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが挙げられる。適切には、ラセミ化エステルは次に、たとえば塩基加水分解、または酸加水分解により、加水分解されてラセミ体の酸を生じる。
一側面において、本方法は、温度0〜150℃の範囲で、不活性溶媒存在中、含窒素塩基の存在下で、ハロシランと1種のエナンチオマーに富む2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を反応させることを含む。
富む(enriched)という用語は、2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸のエナンチオマー混合物において、1種のエナンチオマーが、上記酸の>50%、好ましくは60〜80%、そして最も好ましくは80〜100%を構成することを意味する。
別の側面において、本発明は、温度0〜150℃の範囲で、不活性溶媒存在中、含窒素塩基の存在下で、式ClSiR1R2R3(式中、R1、R2、およびR3は独立してC1〜6アルキル基またはアリールを表す)のクロロシランと1種のエナンチオマーに富む式I:
の化合物を反応させ、式II:
(式中、R1、R2、およびR3は先に定義される)の化合物を得て、それが加水分解されて式III:
のラセミ化合物を生じることを含む。
適切な含窒素塩基には、1,8ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、場合により置換されたピリジンおよび場合により置換されたイミダゾールが挙げられる。とりわけ、塩基は1,8ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである。
適切な含窒素塩基には、1,8ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、場合により置換されたピリジンおよび場合により置換されたイミダゾールが挙げられる。とりわけ、塩基は1,8ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンである。
適切なハロシランには、クロロトリアルキルシラン、たとえばクロロトリエチルシランおよびクロロジメチルtertブチルシラン、およびクロロトリアリールシラン、たとえばクロロトリフェニルシランならびに混合クロロアリールアルキルシラン、たとえばクロロジメチルフェニルシランが挙げられる。とりわけ、クロロシランはクロロトリメチルシランである。
さらに別の側面において、本発明は温度0〜150℃の範囲で、不活性溶媒存在中、1,8ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンの存在下でクロロトリメチルシランと1種のエナンチオマーに富む式I:
の化合物を反応させ、式IV:
の化合物を得て、それが加水分解されて式III:
のラセミ化合物を生じることを含む。
本発明の化合物は、慣用の技術を使用して、それらの反応混合物から単離してもよい。加水分解は好ましくは酸、たとえば塩酸の存在下において行われるが、塩基性加水分解を使用してもよい。
本発明の化合物は、慣用の技術を使用して、それらの反応混合物から単離してもよい。加水分解は好ましくは酸、たとえば塩酸の存在下において行われるが、塩基性加水分解を使用してもよい。
“不活性溶媒”という表現は、所望する生成物の収率に有害な影響を与える様式で、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない、溶媒を表す。適切な溶媒には、エーテル、たとえばジアルキルエーテル、とりわけ、ジC1〜6アルキルエーテル、もしくは環状エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、または炭化水素、たとえばトルエンが挙げられる。
アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを意味し、それらのそれぞれは場合により1以上のC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはハロにより置換される。
好ましくは、富んだ(enriched)酸はより多くの(+)エナンチオマーを含有する(以下に記載の条件で測定される)。
実施例
1HNMRおよび13CNMR測定は、1H周波数がそれぞれ300、400、500および600MHzならびに13C周波数がそれぞれ75、100、125および150MHzで作動するVarian Mercury 300またはVarian UNITY plus 400、500もしくは600スペクトロメーターで行われた。測定はデルタスケール(δ)で行われた。
実施例
1HNMRおよび13CNMR測定は、1H周波数がそれぞれ300、400、500および600MHzならびに13C周波数がそれぞれ75、100、125および150MHzで作動するVarian Mercury 300またはVarian UNITY plus 400、500もしくは600スペクトロメーターで行われた。測定はデルタスケール(δ)で行われた。
特記しない限り、化学シフトは内部標準として溶媒を使用し、ppmで表す。
略語
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
TFA トリフルオロ酢酸
NH4OAc 酢酸アンモニウム
t トリプレット
s シングレット
d ダブレット
q カルテット
m マルチプレット
bs ブロードシングレット
出発物質の製造
2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸
(i)メチル2−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]プロパノエート
2−(4−アミノフェニル)エタノール(11g、81mmol)および32ml濃HClをアセトンに溶解し、0°Cに冷却した。20ml水中の亜硝酸ナトリウム(5.6g、81mmol)を滴下して加えた。温度は0°C未満に保った。1時間後、メチルアクリレート(70g、808mmol)およびCuI(1.6g、8mmol)を添加した(<0°C)。反応混合物は一晩室温で撹拌した。溶媒を留去し、水を添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、有機相をプールし、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で留去した。粗生成物を、溶離液としてEtOAcとヘプタンの65:35混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分取HPLC(溶離液としてCH3CN/0.1M NH4OAcを含有する5% CH3CN‐水相のグラジエントを使用)によりさらに精製し、オイルとして9.7gの生成物(収率49%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):2.84(t,3H),3.15(dd,1H),3.35(dd,1H),3.75(s,3H),3.84(t,3H),4.43(t,1H),7.17(d,4H)
(ii)メチル3−(4−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エチル}フェニル)−2−クロロプロパノエート
トリフェニルホスフィン(2.4g、9mmol)を窒素雰囲気下、20mlトルエン中のメチル2−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]プロパノエート(2.1g、8.5mmol)および4−(ベンジルオキシ)フェノール(1.7g、8mmol)の溶液に添加した。溶液を55°Cに加熱し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.8g、9mmol)を添加した。反応混合物を一晩55℃で撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンとEtOAcの80:20混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物2.28g(収率61%)を無色結晶として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):3.05(t,2H),3.16(dd,1H),3.36(dd,1H),3.75(s,3H),4.12(t,2H),4.45(t,1H),5.01(s,2H),6.82(m,2H),6.90(m,2H),7.13−7.27(m,4H),7.29−7.47(m,5H).
(iii)メチル2−クロロ−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エチル]フェニル}プロパノエート
メチル3−(4−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エチル}フェニル)−2−クロロプロパノエート(1.0g、2.4mmol)およびジメチルスルフィド(0.9g、14mmol)をCH2Cl260mlに溶解した。三フッ化ホウ素エーテラート(2.0g、14mmol)を撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。別の当量(0.4g、2.87mmol)の三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、一晩撹拌を続けた。
略語
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
TFA トリフルオロ酢酸
NH4OAc 酢酸アンモニウム
t トリプレット
s シングレット
d ダブレット
q カルテット
m マルチプレット
bs ブロードシングレット
出発物質の製造
2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸
(i)メチル2−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]プロパノエート
2−(4−アミノフェニル)エタノール(11g、81mmol)および32ml濃HClをアセトンに溶解し、0°Cに冷却した。20ml水中の亜硝酸ナトリウム(5.6g、81mmol)を滴下して加えた。温度は0°C未満に保った。1時間後、メチルアクリレート(70g、808mmol)およびCuI(1.6g、8mmol)を添加した(<0°C)。反応混合物は一晩室温で撹拌した。溶媒を留去し、水を添加した。水相をEtOAcで3回抽出し、有機相をプールし、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で留去した。粗生成物を、溶離液としてEtOAcとヘプタンの65:35混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分取HPLC(溶離液としてCH3CN/0.1M NH4OAcを含有する5% CH3CN‐水相のグラジエントを使用)によりさらに精製し、オイルとして9.7gの生成物(収率49%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):2.84(t,3H),3.15(dd,1H),3.35(dd,1H),3.75(s,3H),3.84(t,3H),4.43(t,1H),7.17(d,4H)
(ii)メチル3−(4−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エチル}フェニル)−2−クロロプロパノエート
トリフェニルホスフィン(2.4g、9mmol)を窒素雰囲気下、20mlトルエン中のメチル2−クロロ−3−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]プロパノエート(2.1g、8.5mmol)および4−(ベンジルオキシ)フェノール(1.7g、8mmol)の溶液に添加した。溶液を55°Cに加熱し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.8g、9mmol)を添加した。反応混合物を一晩55℃で撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンとEtOAcの80:20混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物2.28g(収率61%)を無色結晶として得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):3.05(t,2H),3.16(dd,1H),3.36(dd,1H),3.75(s,3H),4.12(t,2H),4.45(t,1H),5.01(s,2H),6.82(m,2H),6.90(m,2H),7.13−7.27(m,4H),7.29−7.47(m,5H).
(iii)メチル2−クロロ−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エチル]フェニル}プロパノエート
メチル3−(4−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エチル}フェニル)−2−クロロプロパノエート(1.0g、2.4mmol)およびジメチルスルフィド(0.9g、14mmol)をCH2Cl260mlに溶解した。三フッ化ホウ素エーテラート(2.0g、14mmol)を撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌した。別の当量(0.4g、2.87mmol)の三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、一晩撹拌を続けた。
水を添加した。相を分離し、水相をCH2Cl2で2回抽出した。有機相をプールし、洗浄(水、ブライン)し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去した。CH3CN/0.1M NH4OAcを含有する5%CH3CN−水相のグラジエントを使用した分取HPLCによりさらに精製し、所望する生成物0.55g(収率52%)をオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):3.04(t,2H),3.16(dd,1H),3.35(dd,1H),3.75(s,3H),4.10(t,2H),4.40(t,1H),6.75(m,4H),7.12−7.29(m,4H).
(iv)メチル2−クロロ−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート
メチル2−クロロ−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エチル]フェニル}プロパノエート(334mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(303mg、3.0mmol)を20mlのジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、−20°Cに冷却した。メタンスルホニルクロリド(114mg、1.0mmol)を滴下して加えた。混合物を室温に戻した。2時間後、ジクロロメタンを添加し、混合物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去して、純粋な生成物394mg(収率96%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):3.02−3.11(m,5H),3.15(dd,1H),3.35(dd,1H),3.74(s,3H),4.14(t,2H),4.44(t,1H),5.29(s,2H),6.88(d,2H),7.14−7.25(m,6H).
(v)メチル2−({2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}チオ)−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート
2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エタンチオール(334mg、1.4mmol)、メチル2−クロロ−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート(394mg、0.95mmol)および炭酸カリウム(189mg、1.4mmol)を14mlの乾燥DMFに溶解し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒は減圧下で留去し、残渣をトルエンに溶解した。有機相を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、留去した。CH3CN/0.1M NH4OAcを含有する5%CH3CN−水相のグラジエントを使用した分取HPLCによりさらに精製し、所望する生成物477mg(収率75%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):2.76−2.89(m,4H),2.95(dd,1H),3.09(m,5H),3.20(dd,1H),3.53(m,1H),3.70(s,3H),4.15(t,2H),5.06(s,2H),6.91(m,4H),7.07−7.24(m,8H),7.31−7.48(m,5H).
(vi)メチル2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート
メチル2−({2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}チオ)−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート(477mg、0.8mmol)およびジクロロメタン15mlの溶液に、ジメチルスルフィド(239mg、3.8mol)および三フッ化ホウ素エーテラート(545mg、3.8mmol)を添加した。18時間撹拌後、反応物に水を添加した。相を分離し、水相はジクロロメタンで2回抽出した。有機相をプールし、乾燥(MgSO4)し、減圧下で留去した。所望する生成物274mg(収率67%)をオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):2.70−2.85(m,4H),2.91(dd,1H),3.05(t,2H),3.10(s,3H),3.17(dd,1H),3.49(m,1H),3.68(s,3H),4.13(t,2H),6.72(d,2H),6.87(d,2H),6.99(d,2H),7.10−7.22(m,6H)
(vii)2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸
メチル2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート(105mg、0.2mmol)をTHFと水の7:1混合物6.5mlに溶解し、氷浴上で冷却した。水酸化リチウム(9.4mg、0.4mmol)を添加した。室温で24時間撹拌後、反応混合物に水を添加した。THFを減圧下で留去し、残渣を1M塩酸で酸性化した。水相をEtOAc(x3)で抽出し、有機相をプールし、洗浄(水、ブライン)し,乾燥(MgSO4)し、留去した。粗生成物を分取HPLC(溶離液:CH3CN/0.1M NH4OAcを含有する5%CH3CN−水相)を使用して精製し、所望する生成物74mg(収率97%)をオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):2.68−2.95(m,5H),3.05(t,2H),3.10(s,3H),3.17(dd,1H),3.47(m,1H),4.12(t,2H),6.70(d,2H),6.86(d,2H),6.97(d,2H),7.12−7.21(m,6H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):33.8,35.1,35.5,37.2,37.3,48.1,69.3,115.6,115.8,123.3,129.3,129.4,129.9,132.3,136.2,136.9,142.8,154.4,158.0,177.2.
(viii)(−)−2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸
2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸のラセミ体をキラルクロマトグラフィーを使用して、そのエナンチオマーに分離した。Chiralpak AD JDB01+AS003(336x100mm i.d.)およびエタノール/ギ酸100/0.01%を移動相として使用した。ラセミ体(9g)をエタノールに溶解し、カラムに注入した。初めの溶出ピークを集め、UVで検出した。生成物(4.1g)をエナンチオマー純度>99%で得た。エナンチオマーをメタノール中濃度0.64g/100mlに溶解したところ、旋光度は、[α]20 D=−33°であった旋光度はナトリウム線を使用して、20℃、589nmで測定した。
1HNMR(500MHz,CD3OD):7.17−7.22(6H,m),6.99(2H,d),6.94(2H,d),6.69(2H,d),4.17(2H,t),3.46(1H,t),3.16(3H,s),3.13(1H,dd),3.05(2H,t),2.69−2.88(5H,m).
実施例1
1,8ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(4.11g)を(+)−2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)−フェニル]プロパン酸(3.83g)、トルエン(8.65g)およびテトラヒドロフラン(44g)の撹拌混合物に5分間かけてシリンジにより添加し、続いてクロロトリメチルシラン(2.24g)を5分間かけてシリンジにより添加した。得られたスラリーを、反応が完了するまで(3時間)室温で撹拌した。2N塩酸(31.2g)を反応混合物に添加してTMSエステルを加水分解し、続いてブラインを添加した。水相の分離後、さらにブラインを添加し、1M炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、pHをpH2.5〜3.5に調節した。水相を分離し、有機相を大気圧で蒸留し、水を除去した。エタノールを添加し、減圧蒸留を行ってTHFを除去し、エタノール中のラセミ体の2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]−フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸溶液を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):3.04(t,2H),3.16(dd,1H),3.35(dd,1H),3.75(s,3H),4.10(t,2H),4.40(t,1H),6.75(m,4H),7.12−7.29(m,4H).
(iv)メチル2−クロロ−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート
メチル2−クロロ−3−{4−[2−(4−ヒドロキシフェノキシ)エチル]フェニル}プロパノエート(334mg、1.0mmol)およびトリエチルアミン(303mg、3.0mmol)を20mlのジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、−20°Cに冷却した。メタンスルホニルクロリド(114mg、1.0mmol)を滴下して加えた。混合物を室温に戻した。2時間後、ジクロロメタンを添加し、混合物を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で留去して、純粋な生成物394mg(収率96%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):3.02−3.11(m,5H),3.15(dd,1H),3.35(dd,1H),3.74(s,3H),4.14(t,2H),4.44(t,1H),5.29(s,2H),6.88(d,2H),7.14−7.25(m,6H).
(v)メチル2−({2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}チオ)−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート
2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エタンチオール(334mg、1.4mmol)、メチル2−クロロ−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート(394mg、0.95mmol)および炭酸カリウム(189mg、1.4mmol)を14mlの乾燥DMFに溶解し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒は減圧下で留去し、残渣をトルエンに溶解した。有機相を洗浄(水、ブライン)し、乾燥(MgSO4)し、留去した。CH3CN/0.1M NH4OAcを含有する5%CH3CN−水相のグラジエントを使用した分取HPLCによりさらに精製し、所望する生成物477mg(収率75%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):2.76−2.89(m,4H),2.95(dd,1H),3.09(m,5H),3.20(dd,1H),3.53(m,1H),3.70(s,3H),4.15(t,2H),5.06(s,2H),6.91(m,4H),7.07−7.24(m,8H),7.31−7.48(m,5H).
(vi)メチル2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート
メチル2−({2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}チオ)−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート(477mg、0.8mmol)およびジクロロメタン15mlの溶液に、ジメチルスルフィド(239mg、3.8mol)および三フッ化ホウ素エーテラート(545mg、3.8mmol)を添加した。18時間撹拌後、反応物に水を添加した。相を分離し、水相はジクロロメタンで2回抽出した。有機相をプールし、乾燥(MgSO4)し、減圧下で留去した。所望する生成物274mg(収率67%)をオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):2.70−2.85(m,4H),2.91(dd,1H),3.05(t,2H),3.10(s,3H),3.17(dd,1H),3.49(m,1H),3.68(s,3H),4.13(t,2H),6.72(d,2H),6.87(d,2H),6.99(d,2H),7.10−7.22(m,6H)
(vii)2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸
メチル2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパノエート(105mg、0.2mmol)をTHFと水の7:1混合物6.5mlに溶解し、氷浴上で冷却した。水酸化リチウム(9.4mg、0.4mmol)を添加した。室温で24時間撹拌後、反応混合物に水を添加した。THFを減圧下で留去し、残渣を1M塩酸で酸性化した。水相をEtOAc(x3)で抽出し、有機相をプールし、洗浄(水、ブライン)し,乾燥(MgSO4)し、留去した。粗生成物を分取HPLC(溶離液:CH3CN/0.1M NH4OAcを含有する5%CH3CN−水相)を使用して精製し、所望する生成物74mg(収率97%)をオイルとして得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3):2.68−2.95(m,5H),3.05(t,2H),3.10(s,3H),3.17(dd,1H),3.47(m,1H),4.12(t,2H),6.70(d,2H),6.86(d,2H),6.97(d,2H),7.12−7.21(m,6H).
13CNMR(100MHz,CDCl3):33.8,35.1,35.5,37.2,37.3,48.1,69.3,115.6,115.8,123.3,129.3,129.4,129.9,132.3,136.2,136.9,142.8,154.4,158.0,177.2.
(viii)(−)−2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸
2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸のラセミ体をキラルクロマトグラフィーを使用して、そのエナンチオマーに分離した。Chiralpak AD JDB01+AS003(336x100mm i.d.)およびエタノール/ギ酸100/0.01%を移動相として使用した。ラセミ体(9g)をエタノールに溶解し、カラムに注入した。初めの溶出ピークを集め、UVで検出した。生成物(4.1g)をエナンチオマー純度>99%で得た。エナンチオマーをメタノール中濃度0.64g/100mlに溶解したところ、旋光度は、[α]20 D=−33°であった旋光度はナトリウム線を使用して、20℃、589nmで測定した。
1HNMR(500MHz,CD3OD):7.17−7.22(6H,m),6.99(2H,d),6.94(2H,d),6.69(2H,d),4.17(2H,t),3.46(1H,t),3.16(3H,s),3.13(1H,dd),3.05(2H,t),2.69−2.88(5H,m).
実施例1
1,8ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)(4.11g)を(+)−2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)−フェニル]プロパン酸(3.83g)、トルエン(8.65g)およびテトラヒドロフラン(44g)の撹拌混合物に5分間かけてシリンジにより添加し、続いてクロロトリメチルシラン(2.24g)を5分間かけてシリンジにより添加した。得られたスラリーを、反応が完了するまで(3時間)室温で撹拌した。2N塩酸(31.2g)を反応混合物に添加してTMSエステルを加水分解し、続いてブラインを添加した。水相の分離後、さらにブラインを添加し、1M炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、pHをpH2.5〜3.5に調節した。水相を分離し、有機相を大気圧で蒸留し、水を除去した。エタノールを添加し、減圧蒸留を行ってTHFを除去し、エタノール中のラセミ体の2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]−フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸溶液を得た。
Claims (8)
- 不活性溶媒中、塩基と1種のエナンチオマーに富む2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を反応させることを含む、実質的にラセミ体の2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を製造するための方法。
- ラセミ化前、またはラセミ化中に酸がエステルに変換される、請求項1に記載の方法。
- ラセミ化されたエステルが次に加水分解されてラセミ体の酸を生じる、請求項2に記載の方法。
- 温度0〜150℃の範囲で、不活性溶媒存在中、含窒素塩基の存在下でハロシランと1種のエナンチオマーに富む2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を反応させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 温度0〜150℃の範囲で、不活性溶媒存在中、1,8ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンの存在下で、クロロトリメチルシランと1種のエナンチオマーに富む2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を反応させることを含む、実質的にラセミ体の2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を製造するための方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0314260.1A GB0314260D0 (en) | 2003-06-19 | 2003-06-19 | Therapeutic agents |
PCT/GB2004/002599 WO2004113285A1 (en) | 2003-06-19 | 2004-06-16 | Process for the preparation of racemic 2-{[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]thio}-3-[4-(2-{4-[(methylsulfonyl)oxy]phenoxy}ethyl)phenyl]-propanoic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006527751A true JP2006527751A (ja) | 2006-12-07 |
JP2006527751A5 JP2006527751A5 (ja) | 2007-07-05 |
Family
ID=27636892
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006516435A Withdrawn JP2006527751A (ja) | 2003-06-19 | 2004-06-16 | ラセミ体の2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]チオ}−3−[4−(2−{4−[(メチルスルホニル)オキシ]フェノキシ}エチル)フェニル]プロパン酸を製造するための方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7429675B2 (ja) |
EP (1) | EP1638929A1 (ja) |
JP (1) | JP2006527751A (ja) |
KR (1) | KR20060010840A (ja) |
CN (1) | CN1835918A (ja) |
AU (1) | AU2004249487A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0411450A (ja) |
CA (1) | CA2529252A1 (ja) |
GB (1) | GB0314260D0 (ja) |
IL (1) | IL172376A0 (ja) |
MX (1) | MXPA05013716A (ja) |
NO (1) | NO20055883L (ja) |
WO (1) | WO2004113285A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200509944B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0104333D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
PT1517883E (pt) | 2002-06-20 | 2008-04-21 | Astrazeneca Ab | Derivados do ácido benzóico substituído na posição orto para o tratamento de resistência à insulina |
GB0314075D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
GB0427524D0 (en) | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
CN101790512A (zh) * | 2007-03-08 | 2010-07-28 | 阿尔比里奥公司 | 2-取代-3-苯基丙酸衍生物及其在炎性肠病治疗中的用途 |
FR2986804A1 (fr) * | 2012-02-09 | 2013-08-16 | Servier Lab | Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0193113B1 (en) | 1985-02-25 | 1992-01-22 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Process for optically isomerizing optically active alpha-amino acid amides and process for producing optically active alpha-amino acids |
JPS61197530A (ja) | 1985-02-25 | 1986-09-01 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | ラセミ化法 |
TW472047B (en) | 1994-02-04 | 2002-01-11 | Merck & Co Inc | Process for making HIV protease inhibitors |
SE9801992D0 (sv) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I |
MA26634A1 (fr) | 1998-06-04 | 2004-12-20 | Astra Ab | Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues |
SE0104333D0 (sv) * | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
-
2003
- 2003-06-19 GB GBGB0314260.1A patent/GB0314260D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-06-16 JP JP2006516435A patent/JP2006527751A/ja not_active Withdrawn
- 2004-06-16 WO PCT/GB2004/002599 patent/WO2004113285A1/en active Application Filing
- 2004-06-16 EP EP04736920A patent/EP1638929A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-16 CN CNA2004800231458A patent/CN1835918A/zh active Pending
- 2004-06-16 AU AU2004249487A patent/AU2004249487A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-16 BR BRPI0411450-7A patent/BRPI0411450A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 US US10/561,161 patent/US7429675B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-16 CA CA002529252A patent/CA2529252A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-16 KR KR1020057024130A patent/KR20060010840A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 MX MXPA05013716A patent/MXPA05013716A/es unknown
-
2005
- 2005-12-05 IL IL172376A patent/IL172376A0/en unknown
- 2005-12-07 ZA ZA200509944A patent/ZA200509944B/en unknown
- 2005-12-12 NO NO20055883A patent/NO20055883L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7429675B2 (en) | 2008-09-30 |
WO2004113285A1 (en) | 2004-12-29 |
ZA200509944B (en) | 2006-12-27 |
MXPA05013716A (es) | 2006-03-08 |
US20060167309A1 (en) | 2006-07-27 |
NO20055883L (no) | 2006-01-09 |
CN1835918A (zh) | 2006-09-20 |
IL172376A0 (en) | 2009-02-11 |
CA2529252A1 (en) | 2004-12-29 |
GB0314260D0 (en) | 2003-07-23 |
AU2004249487A1 (en) | 2004-12-29 |
EP1638929A1 (en) | 2006-03-29 |
BRPI0411450A (pt) | 2006-07-18 |
KR20060010840A (ko) | 2006-02-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2376285C2 (ru) | Процесс получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенилэтил]-1,3-пропандиола] и его гидратов, а также промежуточные продукты их получения | |
JP2024023340A (ja) | グルホシネートアンモニウムの調製方法 | |
JP3635247B2 (ja) | 光学活性な中間体および該製造法 | |
ZA200509944B (en) | Process for the preparation of racemic 2-{[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]thio}-3[4-(2-{4-[(methylsulfonyl)oxy]phenoxy}ethyl)phenyl]-propanoic acid | |
KR100598079B1 (ko) | 신규의 보로네이트 에스테르 | |
JP4645986B2 (ja) | (4e)−5−クロロ−2−イソプロピル−4−ペンテン酸エステルおよびその光学活性体の製造方法 | |
JPH032134B2 (ja) | ||
US4532328A (en) | Process for making optically active esters of phenoxyphenoxypropionic acids or pyridyloxyphenoxypropionic acids | |
EP1735297B1 (fr) | Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines | |
WO2004005241A1 (en) | Process for producing optically active amide | |
US5580989A (en) | Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N | |
EP0719755B1 (en) | Process for the preparation of the enantiomers of 2-(2-fluoro-4-biphenyl)-propionic acid | |
CA2998438A1 (en) | New process and intermediates for preparing sacubitril or derivatives thereof | |
JP2004537589A (ja) | エポチロン及びエポチロン誘導体の合成のための保護された3,5−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−バレロニトリル、その生成方法及び使用 | |
EP0160241B1 (en) | Process for producing an alpha-aromatic group substituted alkanoic acid derivative | |
KR100320772B1 (ko) | (s)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (r)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법 | |
JPH1087568A (ja) | 光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルの製造法 | |
JP2922943B2 (ja) | イミダゾリジノン誘導体 | |
JP2022110339A (ja) | α-(メルカプトメチル)アクリル酸エステルの製造法 | |
JP2000086639A (ja) | サイトキサゾンの合成方法 | |
WO2005058918A1 (fr) | Nouveaux derives d’acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation | |
SE453599B (sv) | Enantiomert rena monoestrar av malonsyra och ett enzymatiskt forfarande liksom mellanprodukter for framstellning derav | |
CA2439208A1 (en) | Process for producing optically active n-aryl-1-amino-2-propanol derivatives | |
JPH0811752B2 (ja) | (3r,4s,5r)−3−アミノ−5−メチル−5−ペンタノリド−4−カルボン酸およびその塩の製造方法 | |
JPH10279564A (ja) | 光学活性なグアニジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070515 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070515 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20070928 |