JP2006527751A

JP2006527751A - ラセミ体の２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を製造するための方法

Info

Publication number: JP2006527751A
Application number: JP2006516435A
Authority: JP
Inventors: アンダーソン，キェール; リンドステット−アルスターマーク，エヴァ−ロッテ; ソレンセン，ヘンリック
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2003-06-19
Filing date: 2004-06-16
Publication date: 2006-12-07
Also published as: US20060167309A1; WO2004113285A1; AU2004249487A1; IL172376A0; CA2529252A1; MXPA05013716A; US7429675B2; ZA200509944B; NO20055883L; CN1835918A; KR20060010840A; GB0314260D0; EP1638929A1; BRPI0411450A

Abstract

本発明は、不活性溶媒中における、塩基と１種のエナンチオマーに富む２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を反応させることを含む、実質的にラセミ体の２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸の製造のための方法を提供する。

Description

発明の詳細な説明

発明が属する技術分野
本発明は、インスリン耐性および他のメタボリックシンドロームの徴候に関連してもしなくてもよい、脂質疾患（脂質代謝異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａｓ））を含む臨床状態を処置することにおける有用性を有する、ある種の３−フェニル−２−アリールアルキルチオプロピオン酸誘導体を製造するための方法に関する。

発明の背景
同時係属中のＰＣＴ出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＧＢ０２／０５７４３は選択的ＰＰＡＲα調節因子である、式Ａ：

（式中Ｒ^１はクロロ、フルオロまたはヒドロキシを表す）の化合物、ならびにその光学異性体およびラセミ体、ならびにその薬剤的に受容できる塩、プロドラッグ、溶媒和物および結晶性形態を開示する。これらの化合物は、インスリン耐性および他のメタボリックシンドロームの徴候に関連してもしなくてもよい脂質疾患（脂質代謝異常）を含む臨床状態を処置することにおいて有用である。上記の化合物はキラル中心を有する。しばしば、一方のエナンチオマーは、他方よりずっと活性が高く、そして好ましいエナンチオマーは分割工程、またはキラルクロマトグラフィーにより得られる。その性質により、ラセミ混合物の分割工程は、廃棄されることになる、５０％の所望しない物質をもたらす。所望しないエナンチオマーを、ラセミ化工程によりラセミ混合物に戻すことができるのであれば、状況を改善できる可能性がある。したがって、分割工程が繰り返され、工程における材料の損失を軽減できるように、所望しない異性体をラセミ化するための、効率的で費用効果の高い工程の必要性が存在する。

発明の詳細な説明
本発明は、不活性溶媒中で１種のエナンチオマーに富む２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を塩基と反応させることを含む、実質的にラセミ体の２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸の製造のための方法を提供する。場合により、酸はラセミ化前にエステルに変換されてもよく、またはラセミ化中にエステルに変換されてもよい。適切なエステルには、Ｃ_１〜６アルキルエステル、たとえばメチルおよびエチルエステルが挙げられる。適切な塩基には、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが挙げられる。適切には、ラセミ化エステルは次に、たとえば塩基加水分解、または酸加水分解により、加水分解されてラセミ体の酸を生じる。

一側面において、本方法は、温度０〜１５０℃の範囲で、不活性溶媒存在中、含窒素塩基の存在下で、ハロシランと１種のエナンチオマーに富む２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を反応させることを含む。

富む（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）という用語は、２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のエナンチオマー混合物において、１種のエナンチオマーが、上記酸の＞５０％、好ましくは６０〜８０％、そして最も好ましくは８０〜１００％を構成することを意味する。

別の側面において、本発明は、温度０〜１５０℃の範囲で、不活性溶媒存在中、含窒素塩基の存在下で、式ＣｌＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は独立してＣ_１〜６アルキル基またはアリールを表す）のクロロシランと１種のエナンチオマーに富む式Ｉ：

の化合物を反応させ、式ＩＩ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は先に定義される）の化合物を得て、それが加水分解されて式ＩＩＩ：

のラセミ化合物を生じることを含む。
適切な含窒素塩基には、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、場合により置換されたピリジンおよび場合により置換されたイミダゾールが挙げられる。とりわけ、塩基は１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンである。

適切なハロシランには、クロロトリアルキルシラン、たとえばクロロトリエチルシランおよびクロロジメチルｔｅｒｔブチルシラン、およびクロロトリアリールシラン、たとえばクロロトリフェニルシランならびに混合クロロアリールアルキルシラン、たとえばクロロジメチルフェニルシランが挙げられる。とりわけ、クロロシランはクロロトリメチルシランである。

さらに別の側面において、本発明は温度０〜１５０℃の範囲で、不活性溶媒存在中、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの存在下でクロロトリメチルシランと１種のエナンチオマーに富む式Ｉ：

の化合物を反応させ、式ＩＶ：

の化合物を得て、それが加水分解されて式ＩＩＩ：

のラセミ化合物を生じることを含む。
本発明の化合物は、慣用の技術を使用して、それらの反応混合物から単離してもよい。加水分解は好ましくは酸、たとえば塩酸の存在下において行われるが、塩基性加水分解を使用してもよい。

“不活性溶媒”という表現は、所望する生成物の収率に有害な影響を与える様式で、出発物質、試薬、中間体または生成物と反応しない、溶媒を表す。適切な溶媒には、エーテル、たとえばジアルキルエーテル、とりわけ、ジＣ_１〜６アルキルエーテル、もしくは環状エーテル、たとえばテトラヒドロフラン、または炭化水素、たとえばトルエンが挙げられる。

アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを意味し、それらのそれぞれは場合により１以上のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシまたはハロにより置換される。

好ましくは、富んだ（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）酸はより多くの（＋）エナンチオマーを含有する（以下に記載の条件で測定される）。
実施例
^１ＨＮＭＲおよび^１３ＣＮＭＲ測定は、^１Ｈ周波数がそれぞれ３００、４００、５００および６００ＭＨｚならびに^１３Ｃ周波数がそれぞれ７５、１００、１２５および１５０ＭＨｚで作動するＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ３００またはＶａｒｉａｎＵＮＩＴＹｐｌｕｓ４００、５００もしくは６００スペクトロメーターで行われた。測定はデルタスケール（δ）で行われた。

特記しない限り、化学シフトは内部標準として溶媒を使用し、ｐｐｍで表す。
略語
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭｅＯＨメタノール
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＮＨ_４ＯＡｃ酢酸アンモニウム
ｔトリプレット
ｓシングレット
ｄダブレット
ｑカルテット
ｍマルチプレット
bs ブロードシングレット
出発物質の製造
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
（ｉ）メチル２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート
２−（４−アミノフェニル）エタノール（１１ｇ、８１ｍｍｏｌ）および３２ｍｌ濃ＨＣｌをアセトンに溶解し、０°Ｃに冷却した。２０ｍｌ水中の亜硝酸ナトリウム（５．６ｇ、８１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。温度は０°Ｃ未満に保った。１時間後、メチルアクリレート（７０ｇ、８０８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した（＜０°Ｃ）。反応混合物は一晩室温で撹拌した。溶媒を留去し、水を添加した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相をプールし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で留去した。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃとヘプタンの６５：３５混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＣＨ_３ＣＮ／０．１ＭＮＨ_４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ_３ＣＮ‐水相のグラジエントを使用）によりさらに精製し、オイルとして９．７ｇの生成物（収率４９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．８４（ｔ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，３Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，４Ｈ）
（ｉｉ）メチル３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−クロロプロパノエート
トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２０ｍｌトルエン中のメチル２−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］プロパノエート（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および４−（ベンジルオキシ）フェノール（１．７ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を５５°Ｃに加熱し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩５５℃で撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を、溶離液としてヘプタンとＥｔＯＡｃの８０：２０混合物を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物２．２８ｇ（収率６１％）を無色結晶として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．０５（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．４７（ｍ，５Ｈ）．
（ｉｉｉ）メチル２−クロロ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
メチル３−（４−｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］エチル｝フェニル）−２−クロロプロパノエート（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフィド（０．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２６０ｍｌに溶解した。三フッ化ホウ素エーテラート（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。別の当量（０．４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素エーテラートを添加し、一晩撹拌を続けた。

水を添加した。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。有機相をプールし、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で留去した。ＣＨ_３ＣＮ／０．１ＭＮＨ_４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ_３ＣＮ−水相のグラジエントを使用した分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、所望する生成物０．５５ｇ（収率５２％）をオイルとして得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．０４（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，４Ｈ）．
（ｉｖ）メチル２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−クロロ−３−｛４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート（３３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下、−２０°Ｃに冷却した。メタンスルホニルクロリド（１１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に戻した。２時間後、ジクロロメタンを添加し、混合物を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で留去して、純粋な生成物３９４ｍｇ（収率９６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．０２−３．１１（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．２５（ｍ，６Ｈ）．
（ｖ）メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エタンチオール（３３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロ−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（３９４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１４ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒は減圧下で留去し、残渣をトルエンに溶解した。有機相を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、留去した。ＣＨ_３ＣＮ／０．１ＭＮＨ_４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ_３ＣＮ−水相のグラジエントを使用した分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、所望する生成物４７７ｍｇ（収率７５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．７６−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｍ，４Ｈ），７．０７−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，５Ｈ）．
（ｖｉ）メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート
メチル２−（｛２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］エチル｝チオ）−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（４７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１５ｍｌの溶液に、ジメチルスルフィド（２３９ｍｇ、３．８ｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテラート（５４５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌後、反応物に水を添加した。相を分離し、水相はジクロロメタンで２回抽出した。有機相をプールし、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で留去した。所望する生成物２７４ｍｇ（収率６７％）をオイルとして得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．７０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，６Ｈ）
（ｖｉｉ）２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
メチル２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパノエート（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦと水の７：１混合物６．５ｍｌに溶解し、氷浴上で冷却した。水酸化リチウム（９．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物に水を添加した。ＴＨＦを減圧下で留去し、残渣を１Ｍ塩酸で酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機相をプールし、洗浄（水、ブライン）し，乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：ＣＨ_３ＣＮ／０．１ＭＮＨ_４ＯＡｃを含有する５％ＣＨ_３ＣＮ−水相）を使用して精製し、所望する生成物７４ｍｇ（収率９７％）をオイルとして得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．６８−２．９５（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），６．７０（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，６Ｈ）．
^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３３．８，３５．１，３５．５，３７．２，３７．３，４８．１，６９．３，１１５．６，１１５．８，１２３．３，１２９．３，１２９．４，１２９．９，１３２．３，１３６．２，１３６．９，１４２．８，１５４．４，１５８．０，１７７．２．
（ｖｉｉｉ）（−）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸のラセミ体をキラルクロマトグラフィーを使用して、そのエナンチオマーに分離した。ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤＪＤＢ０１＋ＡＳ００３（３３６ｘ１００ｍｍｉ．ｄ．）およびエタノール／ギ酸１００／０．０１％を移動相として使用した。ラセミ体（９ｇ）をエタノールに溶解し、カラムに注入した。初めの溶出ピークを集め、ＵＶで検出した。生成物（４．１ｇ）をエナンチオマー純度＞９９％で得た。エナンチオマーをメタノール中濃度０．６４ｇ／１００ｍｌに溶解したところ、旋光度は、［α］^２０ _Ｄ＝−３３°であった旋光度はナトリウム線を使用して、２０℃、５８９ｎｍで測定した。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．１７−７．２２（６Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ），６．９４（２Ｈ，ｄ），６．６９（２Ｈ，ｄ），４．１７（２Ｈ，ｔ），３．４６（１Ｈ，ｔ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ），３．０５（２Ｈ，ｔ），２．６９−２．８８（５Ｈ，ｍ）．
実施例１
１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（４．１１ｇ）を（＋）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）−フェニル］プロパン酸（３．８３ｇ）、トルエン（８．６５ｇ）およびテトラヒドロフラン（４４ｇ）の撹拌混合物に５分間かけてシリンジにより添加し、続いてクロロトリメチルシラン（２．２４ｇ）を５分間かけてシリンジにより添加した。得られたスラリーを、反応が完了するまで（３時間）室温で撹拌した。２Ｎ塩酸（３１．２ｇ）を反応混合物に添加してＴＭＳエステルを加水分解し、続いてブラインを添加した。水相の分離後、さらにブラインを添加し、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液の添加により、ｐＨをｐＨ２．５〜３．５に調節した。水相を分離し、有機相を大気圧で蒸留し、水を除去した。エタノールを添加し、減圧蒸留を行ってＴＨＦを除去し、エタノール中のラセミ体の２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］−フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸溶液を得た。

Claims

不活性溶媒中、塩基と１種のエナンチオマーに富む２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を反応させることを含む、実質的にラセミ体の２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を製造するための方法。
ラセミ化前、またはラセミ化中に酸がエステルに変換される、請求項１に記載の方法。
ラセミ化されたエステルが次に加水分解されてラセミ体の酸を生じる、請求項２に記載の方法。
温度０〜１５０℃の範囲で、不活性溶媒存在中、含窒素塩基の存在下でハロシランと１種のエナンチオマーに富む２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
温度０〜１５０℃の範囲で、不活性溶媒存在中、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの存在下で、クロロトリメチルシランと１種のエナンチオマーに富む２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を反応させることを含む、実質的にラセミ体の２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］チオ｝−３−［４−（２−｛４−［（メチルスルホニル）オキシ］フェノキシ｝エチル）フェニル］プロパン酸を製造するための方法。
温度０〜１５０℃の範囲で、不活性溶媒存在中、含窒素塩基の存在下で、式ＣｌＳｉＲ^１Ｒ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は独立してＣ_１〜６アルキル基またはアリールを表す）のクロロシランと１種のエナンチオマーに富む式Ｉ：

の化合物を反応させて、式ＩＩ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は先に定義される）の化合物を得て、それが加水分解されて式ＩＩＩ：

のラセミ化合物を生じることを含む、請求項４に記載の方法。
式ＩＩ：

の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が独立してＣ_１〜６アルキル基またはアリールを表す）。
式ＩＶ：

の化合物。