KR20060010840A - 라세미2-[[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오]-3-[4-(2-[4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시]에틸)페닐]프로판산의 제조 방법 - Google Patents

라세미2-[[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오]-3-[4-(2-[4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시]에틸)페닐]프로판산의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20060010840A
KR20060010840A KR1020057024130A KR20057024130A KR20060010840A KR 20060010840 A KR20060010840 A KR 20060010840A KR 1020057024130 A KR1020057024130 A KR 1020057024130A KR 20057024130 A KR20057024130 A KR 20057024130A KR 20060010840 A KR20060010840 A KR 20060010840A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
phenyl
formula
phenoxy
oxy
Prior art date
Application number
KR1020057024130A
Other languages
English (en)
Inventor
크예 앤더슨
에바-롯떼 린드스테트-알스터마크
헨릭 소렌슨
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20060010840A publication Critical patent/KR20060010840A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 불활성 용매중에서 하나의 거울상 이성체가 풍부한 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산을 염기와 반응시키는 것을 포함하는 실질적으로 라세미인 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

라세미 2-[[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오]-3-[4-(2-[4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시]에틸)페닐]프로판산의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF RACEMIC 2-[[2-(4-HYDROXYPHENYL)ETHYL]THIO]-3-[4-(2-[4-[(METHYLSULFONYL)OXY]PHENOXY]ETHYL)PHENYL]-PROPANOIC ACID}
발명의 분야
본 발명은 인슐린 내성 및 기타 대사 증후군의 소견을 갖거나 또는 갖지 않건 간에 지질 질환 (고지혈증)을 비롯한 임상 상태를 치료하는데 있어서 유용성을 갖는 특정의 3-페닐-2-아릴알킬티오프로피온산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
동시계류중인 PCT 출원 제PCT/GB02/05743호는 선택적 PPARα 조절체인 하기 화학식 A의 화합물, 이의 광학 이성체 및 이의 라세메이트, 이의 약학적 허용염, 전구약물, 용매화물 및 결정형 형태에 대하여 개시한다:
Figure 112005073576513-PCT00001
상기 화학식에서, R1은 클로로, 플루오로 또는 히드록시이다. 이러한 화합물은 인슐린 내성 및 기타 대사 증후군의 소견을 갖거나 또는 갖지 않건 간에 지질 질환 (고지혈증)을 비롯한 임상 상태를 치료하는데 있어서 유용하다. 이러한 화합물은 키랄 중심을 포함한다. 종종, 하나의 거울상 이성체는 다른 이성체보다 활성이 훨씬 더 크며, 바람직한 거울상 이성체는 분해 방법에 의하여 또는 키랄 크로마토그래피에 의하여 얻는다. 이러한 성질로 인하여, 라세미 혼합물의 분해 방법에 의하면 폐기하게 되는 바람직하지 않은 물질 50%를 산출하게 된다. 이러한 상황은 바람직하지 않은 거울상 이성체가 라세미 반응에 의하여 라세미 혼합물로 다시 전환될 수 있다. 그러므로, 분해 단계를 반복하고, 이러한 방법에서의 물질의 폐기를 감소시키도록 불필요한 이성체를 라세미화 처리하는 유용하면서도 비용면에서 효과적인 방법에 대한 수요가 존재한다.
발명의 설명
본 발명은 불활성 용매중에서 하나의 거울상 이성체가 풍부한 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산을 염기와 반응시키는 것을 포함하는 실질적으로 라세미인 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산의 제조 방법을 제공한다. 임의로, 이러한 산은 라세미화 이전에 에스테르로 전환될 수 있거나 또는, 라세미 도중에 에스테르로 전환될 수 있다. 에스테르의 적절한 예로는 C1-6 알킬 에스테르, 예를 들면 메틸 및 에틸 에스테르 등이 있다. 염기의 적절한 예로는 수 산화칼륨 또는 수산화나트륨 등이 있다. 라세미화된 에스테르는 예를 들면 염기 가수분해에 의하여 또는 산 가수분해에 의하여 가수분해되어 라세미산을 산출한다.
한 구체예에서, 이러한 방법은 질소 염기의 존재하에 불활성 용매의 존재하에서 0℃∼150℃ 범위내의 온도에서 하나의 거울상 이성체가 풍부한 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산을 할로실란과 반응시키는 것을 포함한다.
용어 '풍부하다'라는 것은 하나의 거울상 이성체가 이러한 산의 거울상 이성체의 혼합물중에서 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산을 >50%, 바람직하게는 60∼80%, 가장 바람직하게는 80∼100% 포함한다는 것을 의미한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 질소 염기의 존재하에 불활성 용매의 존재하에서 0℃∼150℃ 범위내의 온도에서 하나의 거울상 이성체가 풍부한 하기 화학식 I의 화합물을 화학식 ClSiR1R2R3의 클로로실란과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 산출하고, 이를 가수분해시켜 하기 화학식 III의 라세미 화합물을 얻는 것을 포함한다:
Figure 112005073576513-PCT00002
Figure 112005073576513-PCT00003
Figure 112005073576513-PCT00004
상기 화학식에서, R1 , R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬기 또는 아릴을 나타낸다.
질소 염기의 적절한 예로는 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크-7-엔, 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민, 임의로 치환된 피리딘 및 임의로 치환된 이미다졸 등이 있다. 특히, 염기는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이다.
할로실란의 적절한 예로는 클로로트리알킬실란, 예를 들면 클로로트리에틸실란 및 클로로디메틸t-부틸실란 및 클로로트리아릴실란, 예를 들면 클로로트리페닐실란 및 혼합 클로로아릴알킬실란, 예를 들면 클로로디메틸페닐실란 등이 있다. 특히 클로로실란은 클로로트리메틸실란이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에서 불활성 용매의 존재하에서 0℃∼150℃ 범위내의 온도에서 하나의 거울상 이성체가 풍부한 하기 화학식 I의 화합물을 클로로트리메틸실란과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 얻으며, 이를 가수분해하여 하기 화학식 III의 라세미 화합물을 산출하는 것을 포함한다:
화학식 I
Figure 112005073576513-PCT00005
화학식 III
Figure 112005073576513-PCT00006
Figure 112005073576513-PCT00007
본 발명의 화합물은 통상의 기법을 사용하여 이들의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 산, 예를 들면 염산의 존재하에서 가수분해를 수행하는 것이 바람직하나, 또한 염기성 가수분해를 사용할 수 있다.
용어 "불활성 용매"라는 것은 목적 생성물의 수율에 불리하게 영향을 미치지 않는 방법으로 출발 물질, 제제, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 의미한다. 적절한 용매의 예로는 에테르, 예를 들면 디알킬 에테르, 특히 디C1-6 알킬 에테르, 또는 고리형 에테르, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 탄화수소, 예를 들면 톨루엔 등이 있다.
아릴이라는 것은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐 등이 있으며, 이들 각각은 1 이상의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 할로로 임의로 치환된다.
풍부한 산은 다수의 (+)거울상 이성체를 포함하는 것이 바람직하다. (하기에서 설명한 조건하에서 측정함).
실시예
1H NMR 및 13C NMR 측정은 각각 300, 400, 500 및 600 ㎒의 1H 주파수에서 그리고, 각각 75, 100, 125 및 150 ㎒의 13C 주파수에서 작동하는 Varian Mercury 300 또는 Varian UNITY plus 400, 500 또는 600 분광계에서 실시한다. 델타 단위 (δ)로 측정한다. 특별한 언급이 없는 한, 화학 이동은 내부 표준물질로서 용매를 사용 하여 ppm 단위로 기록한다.
약어
DMSO: 디메틸 설폭시드
EtOAc: 에틸 아세테이트
DMF: N,N-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
TFA: 트리플루오로아세트산
NH4OAc: 아세트산암모늄
t: 삼중선
s: 단일선
d: 이중선
q: 사중선
m: 다중선
bs: 넓은 단일선
출발 물질의 제조
2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에 틸)페닐]프로판산
(i) 메틸 2-클로로-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트
2-(4-아미노페닐)에탄올 (11 g, 81 mmol) 및 32 ㎖의 진한 HCl을 아세톤에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 20 ㎖ 물중의 아질산나트륨 (5.6 g, 81 mmol)을 적가하였다. 온도를 0℃로 유지하였다. 1 시간 후, 메틸 아크릴레이트 (70 g, 808 mmol) 및 CuI (1.6 g, 8 mmol)를 첨가하였다. (<0℃). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 물 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기상을 푸울링하고, 물로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 용출액으로서 EtOAc 및 헵탄의 65:35 혼합물을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 정제용 HPLC (용출액으로서 0.1M NH4OAc를 포함하는 CH3CN/5% CH3CN-물 상의 구배를 사용)에 의하여 추가로 정제하여 오일인 9.7 g의 생성물 (수율 49%)을 얻었다.
1HNMR ( 400㎒, CDCl3): 2.84 (t, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (t, 3H), 4.43 (t, 1H), 7.17 (d, 4H)
(ii) 메틸 3-(4-{2-[4-(벤질옥시)펜옥시]에틸}페닐)-2-클로로프로파노에이트
질소 대기하에서 트리페닐포스핀 (2.4 g, 9 mmol)을 20 ㎖ 톨루엔중의 메틸 2-클로로-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트 (2.1 g, 8.5 mmol) 및 4-(벤질옥시)페놀 (1.7 g, 8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 55℃로 가온시키고, 디 이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.8 g, 9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 용출액으로서 헵탄 및 EtOAc의 80:20 혼합물을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정인 2.28 g의 목적 생성물 (수율 61%)을 얻었다.
1HNMR (400㎒, CDCl3 ): 3.05 (t, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.45 (t, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.13-7.27 (m, 4H), 7.29- 7.47 (m, 5H).
(iii) 메틸 2-클로로-3-{4-[2-(4-히드록시펜옥시)에틸]페닐}프로파노에이트
메틸 3-(4-{2-[4-(벤질옥시)펜옥시]에틸}페닐)-2-클로로프로파노에이트 (1.0 g, 2.4 mmol) 및 디메틸 설피드 (0.9 g, 14 mmol)를 60 ㎖ CH2Cl2에 용해시켰다. 삼불화붕소 에테레이트 (2.0 g, 14 mmol)을 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 일간 실온에서 교반하였다. 또다른 당량의 (0.4 g, 2.87 mmol) 삼불화붕소 에테레이트를 첨가하고, 밤새 교반을 지속하였다. 물을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기상을 푸울링하고, 세정하고 (물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다. 0.1M NH4OAc를 포함하는 CH3CN/5% CH3CN-물 상의 구배를 사용하는 정제용 HPLC에 의하여 추가로 정제하여 오일인 0.55 g의 목적 생성물 (수율 52%)을 얻었다.
1HNMR (400㎒, CDCl3 ): 3.04 (t, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.40 (t, 1H), 6.75 (m, 4H), 7.12-7.29 (m, 4H).
(iv) 메틸 2-클로로-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로파노에이트
메틸 2-클로로-3-{4-[2-(4-히드록시펜옥시)에틸]페닐}프로파노에이트 (334 mg, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (303 mg, 3.0 mmol)를 20 ㎖중의 디클로로메탄에 용해시키고, 이를 -20℃로 질소 대기하에서 냉각시켰다. 염화메탄설포닐 (114 mg, 1.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온이 되게 하였다. 2 시간후, 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 세정하고 (물, 염수), 건조시키고 (Na2SO4) 및 감압하에서 증발시켜 394 mg의 순수한 생성물 (수율 96%)을 얻었다.
1HNMR (400㎒, CDCl3 ): 3.02-3.11 (m,5H), 3.15 (dd, 1H), 3.35 (dd,1H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.44 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.14-7.25 (m, 6H).
(v) 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로파노에이트
2-[4-(벤질옥시)페닐]에탄티올 (334 mg, 1.4 mmol), 메틸 2-클로로-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로파노에이트 (394 mg, 0.95 mmol) 및 탄산칼륨 (189 mg, 1.4 mmol)을 14 ㎖의 무수 DMF에 용해시키고, 질소 대기하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 용해시켰다. 유기상을 세정하고 (물, 염수), 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. CH3CN/5% CH3CN-0.1M NH4OAc를 포함하는 물 상의 구배를 사용하는 정제용 HPLC에 의한 추가의 정제로 477 ㎎의 목적 생성물 (수율 75%)를 얻었다.
1HNMR (400㎒, CDCl3): 2.76-2.89 (m, 4H), 2.95 (dd, 1H), 3.09 (m,5H), 3.20 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.91 (m, 4H), 7.07-7.24 (m, 8H), 7.31-7.48 (m, 5H).
(vi) 메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로파노에이트
메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로파노에이트 (477mg, 0.8mmol) 및 15 ㎖ 디클로로메탄의 용액에 디메틸 설피드 (239 ㎎, 3.8 mol) 및 삼불화붕소 에테레이트 (545 mg, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 18 시간 동안 교반후, 물을 반응에 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 푸울링하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 오일인 274 ㎎의 목적 생성물 (수율 67%)을 얻었다.
1HNMR (400㎒, CDCl3): 2.70-2.85 (m, 4H), 2.91 (dd, 1H), 3.05 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.10-7.22 (m, 6H)
(vii) 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산
메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로파노에이트 (105 mg, 0.2 mmol)를 6.5 ㎖의 THF 및 물의 7:1 혼합물에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. 수산화리튬 (9.4 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. THF를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 1 M 염산으로 산성화시켰다. 물 상을 EtOAc (x3)로 추출하고, 유기상을 푸울링하고, 세정하고 (물, 염수), 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 정제용 HPLC (용출액: CH3CN/5% CH3CN-0.1M NH4OAc를 포함하는 물 상)를 사용하여 미정제 생성물을 정제하여 오일인 74 ㎎의 목적 생성물 (수율 97%)을 얻었다.
1HNMR (400㎒, CDCl3): 2.68-2.95 (m, 5H), 3.05 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.47 (m, 1H), 4.12 (t, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.97 (d , 2H), 7.12-7.21 (m, 6H).
13CNMR (100㎒, CDCl3): 33.8, 35.1, 35.5, 37.2, 37.3, 48.1, 69.3, 115.6, 115.8, 123.3, 129.3, 129.4, 129.9, 132.3, 136.2, 136.9, 142.8, 154.4, 158.0, 177.2.
(viii) (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산
2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산의 라세메이트를 키랄 크로마토그래피를 사용하여 이의 거울상 이성체로 분리하였다. Chiralpak AD JDB01 + AS003 (336 x 100 mm 내경) 및 에탄올/포름산 100/0.01%을 이동상으로서 사용하였다. 라세메이트 (9 g)를 에탄올에 용해시키고, 이를 컬럼에 주입하였다. 제1 용출 피이크를 수집하고, UV 검출하였다. 거울상 이성체 순도가 >99%인 생성물 (4.1 g)을 얻었다. 0.64 g/100 ㎖의 농도를 산출하도록 거울상 이성체를 메탄올에 용해시켜 광학 회전이 [α]20 D = -33°인 것으로 밝혀졌다. 광학 회전은 20℃에서 나트륨 라인을 사용하여 589 nm에서 측정하였다. 그후, 컬럼으로부터 (+) 거울상 이성체를 분리하고, 이를 라세미화 반응을 위한 출발 물질로서 사용하였다.
1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.17-7.22 (6H, m), 6.99 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.69 (2H, d), 4.17 (2H, t), 3.46 (1H, t), 3.16 (3H, s), 3.13 (1H, dd), 3.05 (2H, t), 2.69-2.88 (5H, m).
실시예 1
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (4.11 g)를 주사기로 5 분간 (+)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산 (3.83 g), 톨루엔 (8.65 g) 및 테트라히드로푸란 (44 g)의 교반 된 혼합물에 첨가한 후, 주사기로 5 분간 클로로트리메틸실란 (2.24 g)을 첨가하였다. 생성된 슬러리는 반응이 완료될 때까지 (3 시간) 실온에서 교반하였다. 2 N 염산 (31.2 g)을 반응 혼합물에 첨가하여 TMS 에스테르를 가수분해시킨 후, 염수를 첨가하였다. 수성층의 분리후, 추가의 염수를 첨가하고, 1 M의 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH를 pH 2.5-3.5로 조절하였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 대기압하에서 증류시켜 물을 제거하였다. 에탄올을 첨가하고, 진공 증류를 실시하여 THF를 제거하고, 에탄올중의 라세미 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산의 용액을 얻었다.

Claims (8)

  1. 불활성 용매중에서 하나의 거울상 이성체가 풍부한 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산을 염기와 반응시키는 것을 포함하는 실질적으로 라세미인 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 산은 라세미화 이전에 또는 라세미화 도중에 에스테르로 전환되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 라세미화된 에스테르를 가수분해하여 라세미산을 산출하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 질소 염기의 존재하에 불활성 용매의 존재하에서 0℃∼150℃ 범위내의 온도에서 하나의 거울상 이성체가 풍부한 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산을 할로실란과 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  5. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에서 불활성 용매의 존재하에서 0℃∼150℃ 범위내의 온도에서 하나의 거울상 이성체가 풍부한 2-{[2-(4-히드 록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산을 클로로트리메틸실란과 반응시키는 것을 포함하는 실질적으로 라세미인 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]펜옥시}에틸)페닐]프로판산의 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서, 질소 염기의 존재하에 불활성 용매의 존재하에서 0℃∼150℃ 범위내의 온도에서 하나의 거울상 이성체가 풍부한 화학식 I의 화합물을 화학식 ClSiR1R2R3의 클로로실란과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 얻고, 이를 가수분해하여 화학식 III의 라세미 화합물을 얻는 것을 포함하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112005073576513-PCT00008
    화학식 II
    Figure 112005073576513-PCT00009
    화학식 III
    Figure 112005073576513-PCT00010
    상기 화학식에서, R1 , R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬기 또는 아릴이다.
  7. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112005073576513-PCT00011
    상기 화학식에서, R1 , R2 및 R3은 독립적으로 C1-6 알킬기 또는 아릴을 나타낸다.
  8. 하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    Figure 112005073576513-PCT00012
KR1020057024130A 2003-06-19 2004-06-16 라세미2-[[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오]-3-[4-(2-[4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시]에틸)페닐]프로판산의 제조 방법 KR20060010840A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0314260.1A GB0314260D0 (en) 2003-06-19 2003-06-19 Therapeutic agents
GB0314260.1 2003-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060010840A true KR20060010840A (ko) 2006-02-02

Family

ID=27636892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057024130A KR20060010840A (ko) 2003-06-19 2004-06-16 라세미2-[[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오]-3-[4-(2-[4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시]에틸)페닐]프로판산의 제조 방법

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7429675B2 (ko)
EP (1) EP1638929A1 (ko)
JP (1) JP2006527751A (ko)
KR (1) KR20060010840A (ko)
CN (1) CN1835918A (ko)
AU (1) AU2004249487A1 (ko)
BR (1) BRPI0411450A (ko)
CA (1) CA2529252A1 (ko)
GB (1) GB0314260D0 (ko)
IL (1) IL172376A0 (ko)
MX (1) MXPA05013716A (ko)
NO (1) NO20055883L (ko)
WO (1) WO2004113285A1 (ko)
ZA (1) ZA200509944B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ATE386013T1 (de) 2002-06-20 2008-03-15 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
GB0314075D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0427524D0 (en) 2004-12-16 2005-01-19 Astrazeneca Ab Chemical process
RU2480453C2 (ru) * 2007-03-08 2013-04-27 Альбирео Аб Новые соединения
FR2986804A1 (fr) * 2012-02-09 2013-08-16 Servier Lab Procede de synthese enzymatique de l'acide (7s) 3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene 7-carboxylique ou de ses esters, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61197530A (ja) * 1985-02-25 1986-09-01 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ラセミ化法
DE3683512D1 (de) 1985-02-25 1992-03-05 Mitsubishi Gas Chemical Co Verfahren zur optischen isomerisierung von optisch aktiver aminosaeure und verfahren zur herstellung von optisch aktiver aminosaeure.
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801992D0 (sv) * 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
SE0104333D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2529252A1 (en) 2004-12-29
NO20055883L (no) 2006-01-09
ZA200509944B (en) 2006-12-27
IL172376A0 (en) 2009-02-11
GB0314260D0 (en) 2003-07-23
AU2004249487A1 (en) 2004-12-29
CN1835918A (zh) 2006-09-20
WO2004113285A1 (en) 2004-12-29
US20060167309A1 (en) 2006-07-27
BRPI0411450A (pt) 2006-07-18
JP2006527751A (ja) 2006-12-07
MXPA05013716A (es) 2006-03-08
US7429675B2 (en) 2008-09-30
EP1638929A1 (en) 2006-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2594569B1 (en) Entecavir synthesis method and intermediate compound thereof
HU225294B1 (en) Oxazoline derivatives for synthesis of sidechain-bearing taxanes and preparation thereof
CA2608075A1 (en) Processes for production of phenolic 4-biphenylylazetidin-2-ones
US20230271985A1 (en) Preparation method for glufosinate
CA3183771A1 (en) Process of preparing butyl-(5s)-5-({2-[4-(butoxycarbonyl)phenyl]ethyl}[2-(2-{[3-chloro-4&#39;-(trifluoromethyl)[biphenyl]-4-yl]methoxy}phenyl)ethyl]amino)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylate
ZA200509944B (en) Process for the preparation of racemic 2-{[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]thio}-3[4-(2-{4-[(methylsulfonyl)oxy]phenoxy}ethyl)phenyl]-propanoic acid
KR100598079B1 (ko) 신규의 보로네이트 에스테르
KR100881617B1 (ko) 아토바스타틴 제조를 위한 중간체 및 그의 제조방법
JP3889047B2 (ja) タキソールおよびその誘導体の製造方法
US6806380B2 (en) Modified safe and efficient process for the environmentally friendly synthesis of imidoesters
US7550608B2 (en) Processes for the preparation of docetaxel
US8927237B2 (en) Method for producing acyloxypyranone compound, method for producing alkyne compound, and method for producing dihydrofuran compound
EP1735297B1 (fr) Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines
Yang et al. Asymmetric synthesis of (2R, 5S)-2-methyl-5-hexanolide, the sex pheromone of carpenter bee Xylocopa hirutissima
EP0719755B1 (en) Process for the preparation of the enantiomers of 2-(2-fluoro-4-biphenyl)-propionic acid
JP3726996B2 (ja) サイトキサゾンの合成方法
KR900000738B1 (ko) [3s(z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 염류, 및 그의 제조 방법
JP2922943B2 (ja) イミダゾリジノン誘導体
US20230416280A1 (en) Method for producing 4-borono-l-phenylalanine and intermediate thereof
CA2261843A1 (fr) Derives du thienylcyclohexane pour la synthese de thienylcyclohexyles
JP3605855B2 (ja) α−デヒドロアミノ酸エステルの製造法
JPH1087568A (ja) 光学活性δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルの製造法
EP0601237A1 (en) Method of preparing optically active cyanohydrin derivatives
SE453599B (sv) Enantiomert rena monoestrar av malonsyra och ett enzymatiskt forfarande liksom mellanprodukter for framstellning derav
US20070021612A1 (en) Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid