JP2000086639A - サイトキサゾンの合成方法 - Google Patents

サイトキサゾンの合成方法

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JP2000086639A
JP2000086639A JP10260347A JP26034798A JP2000086639A JP 2000086639 A JP2000086639 A JP 2000086639A JP 10260347 A JP10260347 A JP 10260347A JP 26034798 A JP26034798 A JP 26034798A JP 2000086639 A JP2000086639 A JP 2000086639A
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康治 坂本
Tadashi Nakada
忠 中田
Hiroyuki Osada
裕之 長田
Hideaki Kakeya
秀昭 掛谷
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 サイトキサゾンの立体選択的合成方法を提供
すること。 【解決手段】 一般式(II)で表されるアジドカーボネー
トのアジド基を還元し、必要により、これを脱保護する
ことを特徴とする一般式(I) で表されるサイトキサゾン
の合成方法。 【化１】 式中R1は、アルキル基、アルコキシメチル基、ヒドロキ
シメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基（R5、R6、R7は、アル
キル基又はフェニル基を示す。）を示し、R2は、水素原
子、アルキル又はアルコキシ基を有するフェニル基を示
し、R3は、アルキル基、アルコキシメチル基、又はR5R6
R7SiOCH2基を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、サイトキサゾンの
合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、各種サイトカインによって、免疫
反応やアレルギー反応が引き起こされ、その詳細なメカ
ニズムも次第に明らかになりつつある。一方で、特定の
サイトカインの産生異常が生体防御系の秩序を乱し、免
疫疾患や癌の増殖環境の亢進に深く関わっていることが
明らかになりつつある。そこで、サイトカイン産生を制
御する物質は有効な癌・免疫系疾患の治療薬になると考
えられている。免疫調節剤および抗癌剤として、既に多
数の化合物が医薬品として実用化されているが、副作用
など幾つかの問題を抱えている医薬品が多い。一般に化
学物質の生物活性はその化学構造に依存するところが大
きいため、免疫調節活性および抗癌活性を有し、副作用
の少ない新規な化合物に対しては、不断の希求があると
いえる。理化学研究所の長田・掛谷らは、放線菌Strept
omyces sp. RK95-31培養液からサイトキサゾン (１) を
単離・精製し、その構造を決定している（特願平１０−
１４１５２号）。このサイトキサゾンは、サイトカイン
産生調節作用に基づく免疫調節活性を示し、免疫疾患の
治療薬として期待される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、サイトキサゾンの立体選択的合成方法を提供するこ
とである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(II)で
表されるアジドカーボネートのアジド基を還元し、必要
により、これを脱保護することを特徴とする一般式(I)
で表されるサイトキサゾンの合成方法を提供するもので
ある。
【化３】 式中R1は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル基、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ
メチル基、ヒドロキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基
（R5、R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は
分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
R2は、水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖の
アルキル基、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖の
アルコキシ基を示し、R3は、炭素原子数１〜６の直鎖又
は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖又は分
岐鎖のアルコキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基（R5、
R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖
のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示す。
【０００５】一般式(II)で表されるアジドカーボネート
は、一般式(III) で表されるジオールを、塩化チオニル
で処理してサルファイトとした後、アジド化合物で処理
して、アジドアルコールを得、これをハロ蟻酸エステル
で処理することにより得られる。
【０００６】
【化４】 式中R2は、水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐
鎖のアルキル基、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐
鎖のアルコキシ基を示し、R3は、炭素原子数１〜６の直
鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖又
は分岐鎖のアルコキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基
（R5、R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は
分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
R4は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
又はフェニル基を示す。あるいは、一般式(II)で表され
るアジドカーボネートは、一般式(III) で表されるジオ
ールを、ハロ蟻酸エステルで処理してジカーボネートと
した後、アジド化合物で処理することにより得られる。
さらに、一般式(III) で表されるジオール化合物は、一
般式(IV)で表される化合物を AD-mix-α又は AD-mix-β
で処理することにより、立体選択的に得られる。
【０００７】
【化５】 式中R8は、R3又はCOOR9 を示し、R9は、炭素原子数１〜
６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示す。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下本発明を詳細に説明する。本
発明の一般式(I) で表される化合物の具体例としては、
以下のスキーム１に示す化合物１〜４が挙げられる。化
合物１〜４は、一般式(II)で表される化合物８〜１１を
それぞれ出発原料として合成できる。一般式(II)で表さ
れるアジドカーボネート８及び10は、一般式(III) で表
されるジオール化合物６又は７を、塩化チオニルで処理
してサルファイトとした後、アジド化合物で処理して、
アジドアルコールを得、これをハロ蟻酸エステルで処理
することにより得られる。また一般式(II)で表されるア
ジドカーボネート９及び11は、一般式(III) で表される
ジオール化合物６又は７を、ハロ蟻酸エステルで処理し
てジカーボネートとした後、アジド化合物で処理するこ
とにより得られる。さらに、一般式(III) で表されるジ
オール化合物６又は７は、一般式(IV)で表されるtrans-
けい皮酸エステルを AD-mix-α又は AD-mix-βで処理す
ることにより、立体選択的に得られる。
【０００９】
【化６】
【００１０】本発明の方法を 上記反応スキームに従っ
てさらに具体的に説明する。まず、サイトキサゾン１
を、１）trans-4-メトキシけい皮酸エステル５の不斉ジ
オール化による２つの水酸基の高立体選択的導入、２）
ベンジル位への位置および立体選択的なアジド基の導
入、３）2-オキサゾリジノン環の構築、の行程を経て合
成する。この合成方法では、１）の不斉ジオール化にお
いては、試薬を使い分けることにより化合物６と化合物
７をエナンチオ選択的に合成できることがわかった。そ
こで、２）のアジド基の導入において、共通中間体６
（あるいは７）からアジドカーボネート８と９（あるい
はアジドカーボネート10と11）を作り分けることができ
る。こうして得られるアジドカーボネート８、９、10あ
るいは11から、サイトキサゾン１、その立体異性体であ
る4-epi-サイトキサゾン２、ent-サイトキサゾン３、及
び5-epi-サイトキサゾン４をそれぞれ立体選択的に不斉
合成できる。
【００１１】以下、共通中間体ジオール15、それを出発
原料とするサイトキサゾン１、その立体異性体である4-
epi-サイトキサゾン２の合成方法について説明する。 １）共通中間体ジオール15の合成 trans-4-メトキシけい皮酸エチル12（東京化成工業株式
会社より市販されている。）に AD-mix-α等の不斉補助
剤を含む酸化オスミウム試薬を作用させると、光学活性
なジオール13を99% eeの光学収率で得ることができる。
なお、けい皮酸エステルとAD-mixの反応において、光学
活性ジオールが高い光学収率で得られることは、文献的
に知られている。この化合物13をNaBH4 、LiBH4 、KB
H4、Ca(BH4)2、LiR3BH、BH3 ・SMe2、LiAlH4、i-Bu2Al
H、AlH3等の還元剤によってトリオール14に還元した
後、１級水酸基のみをTBDPS (tert-butyldiphenylsily
l) 、TBDMS (tert-butyldimethylsilyl)、TES (triethy
lsilyl) 、TIPS(triiso-propylsilyl)、DMES (dimethyl
ethylsilyl) 、THP(tetrahydropyranyl)、EE(ethoxyeth
yl) 、MOM(methoxymethyl)、Bn(benzyl)等の保護基で保
護することにより、共通中間体ジオール15を得ることが
できる。
【００１２】
【化７】
【００１３】２）サイトキサゾン１の合成 化合物15にEt3N、i-Pr2EtN、ピリジン等の塩基存在下で
SOCl2 、SOBr2 等のハロゲン化チオニルを反応させる
と、環状サルファイト16を硫黄不斉に基づく２種類の立
体異性体の混合物 (1.4 : 1)として得ることができる。
化合物16を立体異性体の混合物のままLiN3、NaN3等のア
ジド化合物と作用させると、求核置換反応が進行し、ベ
ンジル位に位置選択的に、かつ、立体反転を伴って高立
体選択的にアジド基が導入され、β- アジドアルコール
17を得ることができる。化合物17をClCO2Ph 、ClCO2Me
、ClCO2Et 、ClCO2Pr 等のハロ蟻酸エステルによりカ
ーボネート18とした後、PPh3、PBu3、PEt3、H2/Pd-C 等
の還元剤でアジド基を還元してオキサゾリジノン19へと
変換し、TBDPS 基等の保護基を除去することによりサイ
トキサゾン１を得ることができる。
【００１４】
【化８】
【００１５】３）4-epi-サイトキサゾン２の合成 化合物15をClCO2Et 、ClCO2Me 、ClCO2Pr 、ClCO2Ph 等
のハロ蟻酸エステルによりジカーボネート20とした後、
TMSOTf、 F3・OEt2等のルイス酸存在下でTMSN 3 等のア
ジド化合物をアセトニトリル溶液中、 -48℃〜20℃、例
えば、-43 ℃で反応させると、求核置換反応が進行し、
ベンジル位に位置選択的に、また、α側から立体選択的
にアジド基が導入され、α- アジドカーボネート21a と
β- アジドカーボネート21b （「α、β」はアジド基の
立体化学を示す。）を約６：１の混合物として得ること
ができる。これら立体異性体は、HPLCにより分離できる
が、後の行程においてカラムクロマトグラフィーにより
分離できる。PPh3、PBu3、PEt3、H2/Pd-C 等の還元剤を
用いたアジド基の還元により、化合物21a をカーバメー
ト22とした後、NaH 、LiH 、KH、K2CO3 、NaOMe 、NaOE
t 、LiOMe 、LiOEt、KOt-Bu等の塩基で環化してオキサ
ゾリジノン23へと変換し、TBDPS 基等の保護基を除去す
ることにより4-epi-サイトキサゾン２を得ることができ
る。
【００１６】
【化９】
【００１７】以上のとおり、共通中間体ジオール15か
ら、環状サルファイト16を経由してアジド基を導入すれ
ばβ- アジドカーボネート18を、また、ジカーボネート
20を経由すればα- アジドカーボネート21a を、それぞ
れ立体選択的に作り分けることができる。なお、環状サ
ルファイト化合物に対するアジド基の導入は、文献的に
知られている。また、trans-4-メトキシけい皮酸エチル
12に AD-mix-βを作用させると、同様の合成法によりen
t-サイトキサゾン３と5-epi-サイトキサゾン４も立体選
択的に不斉合成することができる。
【００１８】本発明の上記合成方法は、4,5-二置換の2-
オキサゾリジノン化合物の一般的な立体選択的合成法に
なり得るものである。
【００１９】以下合成例により本発明をさらに具体的に
説明する。 合成例１ ジオール 13 の合成 AD-mix-α(34.0 g)をt-BuOH (60 ml)とH2O (120 ml)の
混合溶媒に加え、Ar雰囲気下、室温で30分間攪拌した
後、trans-4-メトキシけい皮酸エチル12 (5.01 g, 24.3
mmol)の t-BuOH (60 ml) 溶液を水冷下加えた。室温で
６時間１５分攪拌した後、反応液にNa2SO3 (36.6 g) を
加えた。室温で１時間攪拌した後、EtOAcで希釈して分
液した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、
残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:EtOAc
= 5:1) で精製し、ジオール13 (5.41 g, 22.4 mmol, 9
2%,99% ee) を得た。さらに、CH2Cl2-Et2O-ヘキサン溶
媒系を用いた再結晶法により、結晶を得た。
【００２０】mp 89-90℃; IR (KBr) 3467, 1701, 1615, 1518, 1301, 1276, 1256,
1176, 1113, 1030, 769cm-1;1 H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz,2H), 4.93 (br dd, J = 6.4,
3.2 Hz, 1H), 4.31 (br dd, J = 5.9, 3.2 Hz, 1H),
4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.17 (br
d, J = 5.9 Hz, 1H,OH), 2.76 (br d, J = 6.4 Hz, 1H,
OH), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13 C NMR (67.9 MHz, CDCl3) d 172.5, 159.2, 132.0, 1
27.5, 113.7, 74.7, 74.2, 62.1, 55.3, 14.1; [α]26 D +6.3 (c 1.03, CHCl3);元素分析：計算値 C12
H16O5: C, 59.99; H, 6.71 測定値 : C, 59.85; H, 6.
76
【００２１】合成例２ トリオール14の合成 Ar雰囲気下、ジオール13 (52.4 mg, 0.218 mmol)をTHF
(1 ml)に溶解し、0 ℃でNaBH4 (0.0164 g, 0.434 mmol)
を加えた。0 ℃で50分間攪拌した後、反応液に0 ℃で酒
石酸ナトリウムカリウム水溶液をゆっくり加えた。１時
間攪拌した後、EtOAc で希釈して分液した。水層をEtOA
c で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾
燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマ
トグラフィー(SiO2,ヘキサン:EtOAc = 1:5) で精製し、
トリオール14 (28.3 mg, 0.143 mmol, 66%) を得た。さ
らに、CH2Cl2-EtOH-ヘキサン溶媒系を用いた再結晶法に
より、結晶を得た。
【００２２】mp 100-101℃; IR (KBr) 3471, 3344, 1611, 1512, 1244, 1175, 1103,
1033, 833, 752 cm-1; 1 H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2
H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz,2H), 4.67 (br dd, J = 6.8,
3.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (br dddd, J= 6.8,
5.1, 3.4, 3.3 Hz, 1H), 3.61 (br ddd, J = 11.4, 5.
3, 3.4 Hz, 1H),3.50 (br ddd, J = 11.4, 5.9, 5.1 H
z, 1H), 2.93 (br d, J = 3.3 Hz, 1H, OH), 2.68 (br
d, J = 3.0 Hz, 1H, OH), 2.07 (br dd, J = 5.9, 5.3
Hz, 1H, OH);13 C NMR (75.6 MHz,アセトン-d6) d 159.9, 135.4, 12
8.7, 114.1, 77.2, 74.5,63.9, 55.4; [α]27 D +37.0 (c 1.01, MeOH); 元素分析：計算値 C10H14O4: C, 60.59; H, 7.12 測定
値: C, 60.48; H, 7.13
【００２３】合成例３ ジオール15の合成 Ar雰囲気下、トリオール14 (1.02 g, 5.15 mmol)をDMF
(15 ml) に溶解し、0℃でイミダゾール (1.05 g, 15.5
mmol)と、TBDPSCl (1.41 ml, 5.41 mmol)を順次加え
た。0 ℃で５時間攪拌した後、反応液をEtOAc で希釈
し、水で洗浄した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサ
ン:EtOAc = 5:1) で精製し、ジオール15 (2.24 g, 5.13
mmol, 99%) を得た。
【００２４】mp 63-65℃; IR (neat) 3427, 2932, 2858, 1514, 1428, 1249, 111
3, 1037, 830, 703 cm -1;1 H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.58-7.66 (m, 4H), 7.33-
7.49 (m, 6H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 4.69 (br dd, J = 6.1, 2.6 Hz, 1H),
3.79 (s, 3H), 3.54-3.78 (m, 3H), 3.00 (d, J = 2.6
Hz, 1H, OH), 2.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H, OH), 1.08
(s, 9H);13 C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 159.2, 135.5, 135.4, 1
32.8, 132.7, 132.6, 129.8, 127.8, 127.7, 113.7, 7
5.8, 73.9, 64.5, 55.1, 26.8, 19.2; [α]26 D +16.0 (c 0.936, CHCl3);元素分析：計算値
C26H32O4Si: C, 71.52; H, 7.39. 測定値 : C, 71.34;
H, 7.43
【００２５】合成例４ サルファイト16の合成 Ar雰囲気下、ジオール15 (0.313 g, 0.718 mmol)をCH2C
l2 (4 ml) に溶解し、0 ℃でEt3N (0.40 ml, 2.87 mmo
l) を加え、さらにSOCl2 (0.063 ml, 0.861 mmol)のCH2
Cl2 (0.5 ml) 溶液を１５分間で滴下した。0 ℃でさら
に１５分攪拌した後、反応液をEt2Oで希釈し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をEt2Oで抽出
後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。
溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
(SiO2,ヘキサン:Et2O = 8:1)で精製し、サルファイト16
(0.343 g, 0.711 mmol, 99%) を硫黄不斉に基づく２種
類の立体異性体の混合物 (1.4 : 1)として得た。
【００２６】IR (neat) 2932, 2859, 1615, 1516, 142
8, 1254, 1211, 1140, 1114, 701 cm-1;1 H NMR (270 MHz, CDCl3) 主異性体: d 7.27-7.68 (m,
12H), 6.91 (d, J = 8.6Hz, 2H), 5.42 (d, J = 9.2 H
z, 1H), 4.77 (dt, J = 9.2(d), 3.1(t) Hz, 2H), 4.05
(dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.5,
3.1 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 1.07 (s, 9H); 副異性体:
d 7.27-7.68 (m, 12H), 6.92 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.8
3 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 8.6(d), 4.3
(t) Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 3.91
(dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 1.05 (s,
9H); 元素分析：計算値 C26H30O5SSi: C, 64.70; H, 6.26;
S, 6.64. 測定値： C, 64.55; H, 6.29; S, 6.74
【００２７】合成例５ β- アジドアルコール17の合成 Ar雰囲気下、サルファイト16 (0.343 g, 0.711 mmol)を
DMF (7 ml)に溶解し、室温でLiN3 (0.174 g, 3.56 mmo
l) を加えた。70℃で１２時間攪拌した後、反応液をEt2
Oで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。
水層をEt2Oで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Mg
SO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:Et2O = 10:1) で精製
し、β- アジドアルコール17 (0.244 g, 0.528 mmol, 7
4%) を得た。
【００２８】IR (neat) 3480, 2932, 2104, 1514, 125
1, 1114, 702 cm-1;1 H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.60-7.68 (m, 4H), 7.33-
7.48 (m, 6H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.86 (ddd
d, J = 7.0, 5.5, 4.8, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.77 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.
3, 4.5 Hz, 1H), 2.42 (br d, J = 4.8 Hz, 1H, OH),
1.08 (s, 9H);13 C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 159.6, 135.5, 135.4, 1
32.8, 129.9, 129.8, 129.1, 128.0, 127.78, 127.75,
114.1, 73.7, 66.1, 64.2, 55.2, 26.8, 19.2; [α]24 D -62.9 (c 0.998, CHCl3)
【００２９】合成例６ β- アジドカーボネート18の合
成 Ar雰囲気下、β- アジドアルコール17 (0.244 g, 0.528
mmol)をピリジン(2.6ml)に溶解し、0 ℃で触媒量のDMA
Pと、ClCO2C6H5(0.13 ml, 1.04 mmol) を順次加えた。
室温で４時間攪拌した後、反応液に水を加え、さらにEt
2Oで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
た。水層をEt2Oで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:Et2O = 15:1)
で精製し、β- アジドカーボネート18(0.294 g, 0.505
mmol, 96%) を得た。
【００３０】IR (neat) 2932, 2107, 1768, 1514, 142
8, 1252, 1212, 1114, 825, 703 cm -1;1 H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.64-7.72 (m, 4H), 7.17-
7.47 (m, 11H), 6.96 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.90
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.06 (ddd, J = 7.3, 5.4,3.6 H
z, 1H), 4.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 1
1.4, 5.4 Hz, 1H),3.83 (dd, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H),
3.83 (s, 3H), 1.08 (s, 9H);13 C NMR (67.9 MHz, CDCl3) d 159.7, 152.7, 150.8, 1
35.43, 135.39, 132.8,132.7, 129.7, 129.23, 129.19,
127.7, 127.63, 127.55, 126.9, 125.9, 120.8, 114.
0, 79.7, 64.0, 62.1, 55.2, 26.8, 19.3; [α]28 D -79.3 (c 0.992, CHCl3)
【００３１】合成例７ オキサゾリジノン19の合成 Ar雰囲気下、β- アジドカーボネート18 (0.236 g, 0.4
06 mmol)をTHF (4 ml)とH2O (0.4 ml)の混合溶媒に溶解
し、室温でPPh3 (0.138 g, 0.526 mmol)を加えた。50℃
で２時間攪拌した後、反応液をEtOAc で希釈し、食塩水
で洗浄した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:EtOAc
= 3:1)で精製し、オキサゾリジノン19 (0.168 g, 0.36
4 mmol, 90%) を得た。
【００３２】IR (neat) 3277, 2932, 1755, 1514, 142
8, 1251, 1113, 758, 704 cm-1；1 H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.25-7.52 (m, 10H), 7.15
(d, J = 8.7 Hz, 2H),6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.4
8 (br s, 1H, NH), 4.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H),4.87 (d
dd, J = 8.1, 6.3, 5.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.51
(dd, J = 11.0,5.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 11.0, 6.3
Hz, 1H), 0.97 (s, 9H);13 C NMR (67.9 MHz, CDCl3) d 159.6, 159.4, 135.30,
135.25, 132.5, 132.4,129.6, 129.5, 128.2, 127.9, 1
27.5, 127.4, 113.9, 80.1, 61.9, 58.0, 55.3,26.7, 1
9.0; [α]28 D -49.2 (c 1.02, CHCl3); 元素分析：計算値 C27H31NO4Si: C, 70.25; H, 6.72;
N, 3.03. 測定値 : C, 70.00; H, 6.72; N, 3.04
【００３３】合成例８ サイトキサゾン1 の合成 Ar雰囲気下、オキサゾリジノン19 (0.150 g, 0.325 mmo
l)をTHF (3.5 ml)に溶解し、0 ℃で n-Bu4NF ・ xH2O
(0.170 g) を加えた。0 ℃で１時間４０分攪拌した後、
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらに
EtOAc で希釈して分液した。水層をEtOAc で抽出後、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を
減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,
EtOAc) で精製し、サイトキサゾン1 (69.6 mg, 0.312
mmol, 96%)を得た。さらに、EtOAc-MeOH溶媒系を用いた
再結晶法により、結晶を得た。
【００３４】mp 122-123℃; IR (KBr) 3482, 3255, 1713, 1515, 1253, 1177, 1050,
1028, 997 cm -1;1 H NMR (600 MHz,アセトン-d6) d 7.23 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 6.95 (br s, 1H,NH), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 5.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J =8.3,
8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H, O
H), 3.79 (s, 3H), 3.22 (ddd, J = 11.7, 8.3, 4.9 H
z, 1H), 3.17 (ddd, J = 11.7, 6.4, 4.4 Hz, 1H);13 C NMR (150.8 MHz, アセトン-d6) d 160.6, 159.5, 1
30.2, 129.0, 114.6, 81.4, 62.5, 57.8, 55.5; [α]26 D -75.7 (c 1.00, MeOH); 元素分析：計算値 C11H13NO4: C, 59.19; H, 5.87; N,
6.27. 測定値 : C, 59.21; H, 5.87; N, 6.35
【００３５】合成例９ ジエチルカーボネート20の合成 Ar雰囲気下、ジオール15 (0.698 g, 1.60 mmol) をCH2C
l2 (8 ml) に溶解し、0 ℃でピリジン (0.78 ml, 9.58
mmol) と、ClCO2Et (0.46 ml, 4.79 mmol)を順次加え
た。0 ℃で２時間攪拌した後、反応液をEt2Oで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をEt2O
で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(SiO 2,ヘキサン:EtOAc = 10:1)で精製し、ジエチ
ルカーボネート20 (0.856 g, 1.47mmol, 92%)を得た。
【００３６】mp 65-66℃; IR (neat) 2934, 1748, 1516, 1373, 1275, 1247, 111
3, 1007,704 cm -1；1 H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.62 (br d, J = 7.7 Hz,
2H), 7.51 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.45 (m, 8
H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.91 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 5.05 (ddd, J = 8.1, 4.2, 3.3 Hz, 1H), 4.03-
4.24 (m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.70 (dd, J = 11.7, 3.3
Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 1.31
(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.0
5 (s, 9H);13 C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 160.0, 154.6, 154.3, 1
35.6, 135.4, 132.9, 132.6, 129.7, 129.6, 128.9, 12
8.0, 127.6, 114.0, 78.9, 77.4, 64.04, 64.02,61.9,
55.2, 26.7, 19.1, 14.2, 14.1; [α]26 D +59.1 (c 0.970, CHCl3); 元素分析：計算値 C32H40O8Si: C, 66.18; H, 6.94 測
定値 : C, 66.26; H, 7.00
【００３７】合成例10 α- アジドカーボネート21a の
合成 Ar雰囲気下、ジエチルカーボネート20 (0.472 g, 0.813
mmol)をCH3CN (8 ml)に溶解し、-43 ℃でTMSN3 (0.65
ml, 4.88 mmol)を加えた後、TMSOTf (0.29 ml,1.63 mmo
l) を滴下した。-43 ℃で１時間攪拌した後、反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、Et2Oで希釈
して分液した。水層をEt2Oで抽出後、有機層を飽和食塩
水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、
残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン:Et2O
= 10:1) で精製し、α- アジドカーボネート21a とβ-
アジドカーボネート21b の約６：１の混合物 (0.431 g,
0.808 mmol, 99%) を得た。これら立体異性体は、ＨＰ
ＬＣ (PEGASIL Silica, 3%EtOAc含有ヘキサン) により
分離できる。
【００３８】α- アジドカーボネート21a IR (neat) 2933, 2105, 1749, 1515, 1252, 1113, 703
cm-1;1 H NMR (270 MHz, CDCl3, 40℃) d 7.61 (dd, J = 7.9,
1.6 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.26
-7.45 (m, 6H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d,
J = 8.7 Hz, 2H), 4.91 (ddd, J = 8.2, 4.1, 3.3 Hz,
1H), 4.86 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.187 (dq, J = 11.9
(d), 7.1(q) Hz, 1H), 4.186 (dq, J = 11.9(d), 7.1
(q) Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 11.5, 3.3
Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.5, 4.1 Hz, 1H), 1.32
(t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H);13 C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 159.9, 154.6, 135.5, 1
35.3, 132.8, 132.6, 129.7, 129.6, 129.0, 127.63, 1
27.60, 127.4, 114.2, 79.7, 64.8, 64.1, 62.2,55.2,
26.7, 19.1, 14.2; [α]24 D +104.1 (c 0.992, CHCl3); 元素分析：計算値 C29H35N3O5Si: C, 65.27; H, 6.61;
N, 7.87 測定値 : C, 65.29; H, 6.65; N, 7.77
【００３９】β- アジドカーボネート21b IR (neat) 2931, 2107, 1751, 1515, 1255, 1114, 703
cm-1;1 H NMR (270 MHz, CDCl3) d 7.66 (dd, J = 7.9, 1.6 H
z, 2H), 7.62 (dd, J =7.9, 1.6 Hz, 2H), 7.31-7.48
(m, 6H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d,J = 8.7
Hz, 2H), 5.00 (ddd, J = 7.1, 5.4, 3.8 Hz, 1H), 4.
83 (d, J = 7.1Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H),
3.87 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.74
(dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz,
3H), 1.05 (s, 9H);13 C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 159.8, 154.4, 135.6, 1
35.5, 133.0, 132.9, 129.8, 129.7, 129.3, 127.74, 1
27.68, 127.2, 114.0, 78.7, 64.14, 64.12, 62.2, 55.
2, 26.7, 19.2, 14.1; [α]24 D -70.0 (c 0.977, CHCl3); 元素分析：計算値 C29H35N3O5Si: C, 65.27; H, 6.61;
N, 7.87 測定値 : C, 65.46; H, 6.78; N, 7.69
【００４０】合成例11 カーバメート22の合成 Ar雰囲気下、α- アジドカーボネート21a (0.116 g, 0.
217 mmol) をTHF (2.2ml)とH2O (0.25 ml) の混合溶媒
に溶解し、室温でPPh3 (62.9 mg, 0.240 mmol)を加え
た。50℃で９時間攪拌した後、反応液をEtOAc で希釈
し、食塩水で洗浄した。水層をEtOAc で抽出後、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,
ヘキサン:EtOAc = 5:1) で精製し、カーバメート22 (9
5.3 mg, 0.188 mmol, 86%) を得た。
【００４１】IR (neat) 3496, 3318, 2931, 1683, 155
1, 1515, 1266, 1245, 1113, 829, 702cm -1;1 H NMR (270 MHz, CDCl3, 40℃) d 7.58-7.66 (m, 4H),
7.32-7.46 (m, 6H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83
(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.50 (br d, J = 8.0 Hz, 1H,
NH), 4.69 (br dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J
= 7.1 Hz, 2H),3.89 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (d
d, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 10.3, 6.8 H
z, 1H), 2.51 (br s, 1H, OH), 1.18 (br t, J = 7.1 H
z, 3H),1.08 (s, 9H);13 C NMR (67.9 MHz, CDCl3) d 158.7, 156.3, 135.41,
135.38, 132.8, 132.7,129.78, 129.76, 127.8, 127.7,
113.9, 74.6, 64.9, 60.9, 55.4, 55.3, 26.9,19.3, 1
4.6; [α]28 D +23.5 (c 0.996, CHCl3); 元素分析：計算値 C29H37NO5Si: C, 68.61; H, 7.35;
N, 2.76 測定値： C, 68.80; H, 7.58; N, 2.79
【００４２】合成例12 オキサゾリジノン23の合成 Ar雰囲気下、カーバメート22 (95.3 mg, 0.188 mmol)を
THF (2 ml)に溶解し、0 ℃でNaH （60% パラフィン液,
22.5 mg, 0.563 mmol)を加えた。室温で１時間40分間攪
拌した後、反応液をEt2Oで希釈し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で洗浄した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサ
ン:EtOAc= 3:1) で精製し、オキサゾリジノン23 (81.7
mg, 0.177 mmol, 94%) を得た。
【００４３】IR (neat) 3269, 2932, 1755, 1515, 142
8, 1250, 1113, 703 cm-1;1 H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.63-7.69 (m, 4H), 7.35-
7.49 (m, 6H), 7.18 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 5.55 (br s, 1H, NH), 4.82 (br d, J
= 6.1, 1H), 4.35 (ddd, J = 6.1, 4.0, 3.5 Hz, 1H),
3.93 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.7
8 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H);13 C NMR (75.6 MHz, CDCl3) d 159.8, 159.1, 135.6, 1
35.5, 132.8, 132.5, 131.8, 129.9, 127.83, 127.80,
127.4, 114.4, 84.6, 63.1, 57.3, 55.3, 26.7,19.2; [α]26 D -24.1 (c 0.998, CHCl3); 元素分析：計算値 C27H31NO4Si: C, 70.25; H, 6.77;
N, 3.03 測定値 : C, 70.03; H, 6.87; N, 3.02
【００４４】合成例13 4-epi-サイトキサゾン2 の合成 Ar雰囲気下、オキサゾリジノン23 (65.1 mg, 0.141 mmo
l)をTHF (1.5 ml)に溶解し、0 ℃で n-Bu4NF ・ xH2O (7
3.7 mg) を加えた。0 ℃で30分攪拌した後、反応液に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、さらにEtOAc で希
釈して分液した。水層をEtOAc で抽出後、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧下留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, EtOAc) で
精製し、4-epi-サイトキサゾン2 (31.2 mg, 0.140 mmo
l, 99%)を得た。さらに、EtOAc-MeOH溶媒系を用いた再
結晶法により、結晶を得た。
【００４５】mp 161.5-162.5℃; IR (KBr) 3253, 3147, 1740, 1724, 1515, 1252, 1101,
1022, 832 cm -1;1 H NMR (600 MHz,アセトン-d6) d 7.32 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (br s, 1H,
NH), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J =6.4,
5.4 Hz, 1H, OH), 4.24 (ddd, J = 6.4, 4.4, 3.9 Hz,
1H), 3.81 (ddd, J= 12.2, 5.4, 3.9 Hz, 1H), 3.79
(s, 3H), 3.70 (ddd, J = 12.2, 6.4, 4.4 Hz, 1H);13 C NMR (150.8 MHz, アセトン-d6) d 160.6, 159.0, 1
33.9, 128.4, 115.0, 85.6, 62.4, 57.6, 55.6; [α]28 D -30.4 (c 1.01, MeOH); 元素分析：計算値 C11H13NO4: C, 59.19; H, 5.87; N,
6.27 測定値 : C, 58.93; H, 5.88; N, 6.20
【００４６】合成例14 ent-サイトキサゾン3 の合成 合成例１において、 AD-mix-αの代わりに AD-mix-βを
使用したほかは同様の操作を繰り返し、さらに合成例２
〜８の操作を繰り返して、ent-サイトキサゾン3 を合成
した。
【００４７】mp 123-124℃; IR (KBr) 3481, 3255, 1713, 1515, 1253, 1177, 1050,
1028, 997 cm -1;1 H NMR (600 MHz,アセトン-d6) d 7.23 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 6.93 (br s, 1H,NH), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2
H), 5.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (ddd, J =8.3,
8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 6.8, 4.9 Hz, 1H, O
H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (ddd, J = 11.7, 8.3, 4.9 H
z, 1H), 3.17 (ddd, J = 11.7, 6.8, 4.4 Hz, 1H);13 C NMR (150.8 MHz, アセトン-d6) d 160.6, 159.5, 1
30.2, 129.0, 114.6, 81.4, 62.5, 57.8, 55.5; [α]29 D +80.5 (c 1.01, MeOH); 元素分析：計算値 C11H13NO4: C, 59.19; H, 5.87; N,
6.27 測定値 : C, 59.04; H, 5.89; N, 6.27
【００４８】合成例15 5-epi-サイトキサゾン4 の合成 合成例１において、 AD-mix-αの代わりに AD-mix-βを
使用したほかは同様の操作を繰り返し、さらに合成例９
〜13の操作を繰り返して、5-epi-サイトキサゾン4 を合
成した。
【００４９】mp 162-163℃; IR (KBr) 3253, 3147, 1740, 1725, 1515, 1252, 1101,
1022, 832 cm -1;1 H NMR (600 MHz,アセトン-d6) d 7.32 (d, J = 8.8 H
z, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (br s, 1H,
NH), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J =6.4,
5.4 Hz, 1H, OH), 4.24 (ddd, J = 6.4, 4.4, 3.9 Hz,
1H), 3.81 (ddd, J= 12.2, 5.4, 3.9 Hz, 1H), 3.79
(s, 3H), 3.70 (ddd, J = 12.2, 6.4, 4.4 Hz, 1H);13 C NMR (150.8 MHz, アセトン-d6) d 160.6, 158.9, 1
33.9, 128.4, 115.0, 85.6, 62.4, 57.6, 55.6; [α]28 D +32.4 (c 1.01, MeOH); 元素分析：計算値 C11H13NO4: C, 59.19; H, 5.87; N,
6.27 測定値 : C, 59.08; H, 5.88; N, 6.32
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長田 裕之 埼玉県和光市広沢２番１号 理化学研究所 内 (72)発明者 掛谷 秀昭 埼玉県和光市広沢２番１号 理化学研究所 内 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 AF01 BA03 BA07 BA08 BB01 BC01

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(II)で表されるアジドカーボネー
    トのアジド基を還元し、必要により、これを脱保護する
    ことを特徴とする一般式(I) で表されるサイトキサゾン
    の合成方法。 【化１】 式中R1は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキ
    ル基、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ
    メチル基、ヒドロキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基
    （R5、R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は
    分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
    R2は、水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖の
    アルキル基、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖の
    アルコキシ基を示し、R3は、炭素原子数１〜６の直鎖又
    は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖又は分
    岐鎖のアルコキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基（R5、
    R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖
    のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示す。
  2. 【請求項２】 一般式(III) で表されるジオールを、塩
    化チオニルで処理してサルファイトとした後、アジド化
    合物で処理して、アジドアルコールを得、これをハロ蟻
    酸エステルで処理して一般式(II)で表されるアジドカー
    ボネートを得ることを特徴とする請求項１記載の方法。 【化２】 式中R2は、水素原子、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐
    鎖のアルキル基、又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐
    鎖のアルコキシ基を示し、R3は、炭素原子数１〜６の直
    鎖又は分岐鎖のアルキル基、炭素原子数１〜６の直鎖又
    は分岐鎖のアルコキシメチル基、又はR5R6R7SiOCH2基
    （R5、R6、R7は、独立に、炭素原子数１〜６の直鎖又は
    分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を示す。）を示し、
    R4は、炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
    又はフェニル基を示す。
  3. 【請求項３】 請求項２記載の一般式(III) で表される
    ジオールを、ハロ蟻酸エステルで処理してジカーボネー
    トとした後、アジド化合物で処理して一般式(II)で表さ
    れるアジドカーボネートを得ることを特徴とする請求項
    １記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2019202948A (ja) * 2018-05-22 2019-11-28 学校法人東京農業大学 ２−オキサゾリジノン化合物の製造方法

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