JPH0811752B2 - （３ｒ，４ｓ，５ｒ）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボン酸およびその塩の製造方法 - Google Patents
（３ｒ，４ｓ，５ｒ）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボン酸およびその塩の製造方法Info
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- JPH0811752B2 JPH0811752B2 JP21089086A JP21089086A JPH0811752B2 JP H0811752 B2 JPH0811752 B2 JP H0811752B2 JP 21089086 A JP21089086 A JP 21089086A JP 21089086 A JP21089086 A JP 21089086A JP H0811752 B2 JPH0811752 B2 JP H0811752B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明でチェナマイシン（II）の合成に有用な（3R,4
S,5R）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−
４−カルボン酸（Ｉ）のキラルな合成法に関する。
S,5R）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−
４−カルボン酸（Ｉ）のキラルな合成法に関する。
ラクトン（Ｉ）を経由するチェナマイシンの立体選択
的な全合成は文献テトラヘドロン・レターズ22巻913頁
（1981年）に記載されている。
的な全合成は文献テトラヘドロン・レターズ22巻913頁
（1981年）に記載されている。
しかし、この先行文献の方法ではラセミ体の（Ｉ）が
生成するので、分割して望む一方の対掌体を分離精製す
る必要がある。したがって、不要のもう一方の対掌体は
廃棄せざるを得ないので、全収率は50％以下となる。本
発明は上記問題点を解決するために行われたもので、そ
の目的は望む一方の対掌体のみを選択的に合成する方法
を提供することである。
生成するので、分割して望む一方の対掌体を分離精製す
る必要がある。したがって、不要のもう一方の対掌体は
廃棄せざるを得ないので、全収率は50％以下となる。本
発明は上記問題点を解決するために行われたもので、そ
の目的は望む一方の対掌体のみを選択的に合成する方法
を提供することである。
本発明の全反応経路は次式のとおりである。
（第１発明） 本願第１発明は、次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は直鎖・分枝または環状のC1-10
アルキル基、アラルキル基、フェニル基を表す〕をハロ
ゲン化剤または酸化剤と処理して、次式の化合物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
鉱酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-はCl-,HSO4 -を表す〕で示される（3R,4S,5
R）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４
−カルボン酸およびその塩の製造方法である。塩は、例
えばナトリウム塩、カリウム塩である。
アルキル基、アラルキル基、フェニル基を表す〕をハロ
ゲン化剤または酸化剤と処理して、次式の化合物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
鉱酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-はCl-,HSO4 -を表す〕で示される（3R,4S,5
R）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４
−カルボン酸およびその塩の製造方法である。塩は、例
えばナトリウム塩、カリウム塩である。
R1,R2およびR3として直鎖・分枝または環状のC1-10ア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘプチル、
シクロヘキシルなど）、アラルキル基（例えばベンジ
ル、フェネチルなど）、フェニル基が好ましい。
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、sec−ブチル、ペンチル、ヘプチル、
シクロヘキシルなど）、アラルキル基（例えばベンジ
ル、フェネチルなど）、フェニル基が好ましい。
＜（８）から（９）への変換＞ この反応はアセトン、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン（THF）、メタノールのようなアルコール、ジメ
チルフォルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド等
の溶媒中、少量または等量の水の存在下に行うのが好ま
しい。
フラン（THF）、メタノールのようなアルコール、ジメ
チルフォルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド等
の溶媒中、少量または等量の水の存在下に行うのが好ま
しい。
ハロゲン化剤としては、臭素、塩素、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、1,3−ジブロ
モ−5,5−ジメチルヒダントインが好ましい。
ク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、1,3−ジブロ
モ−5,5−ジメチルヒダントインが好ましい。
酸化剤としては、硝酸、第二セリウムアンモニウムが
好ましい。
好ましい。
反応は０〜100℃の温度において１分〜24時間処理す
ることによって行われる。
ることによって行われる。
＜（９）から（Ｉ）への変換＞ 鉱酸としては、塩酸、硫酸が用いられる。
反応は水溶液中で20〜110℃の温度で１〜48時間処理
することによって行われる。
することによって行われる。
（第２発明） 本願第２発明は、次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕に塩基を作用さ
せることによりその５位の立体配位を反転させて次式の
化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕とし、次いでこ
れをハロゲン化剤または酸化剤と処理して、次式の化合
物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-は前記に同じ〕で示される（3R,4S,5R）−３
−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボ
ン酸およびその塩の製造方法である。
せることによりその５位の立体配位を反転させて次式の
化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕とし、次いでこ
れをハロゲン化剤または酸化剤と処理して、次式の化合
物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-は前記に同じ〕で示される（3R,4S,5R）−３
−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボ
ン酸およびその塩の製造方法である。
＜（６）から（８）への変換＞ 反転反応は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラート、カリウム−ｔ−ブト
キシドのような塩基の存在下、メタノール、エタノー
ル、ｔ−ブタノール等の低級アルコール、含水アセト
ン、アセトニトリル、THFなどの溶媒中、25゜〜100℃の
温度で10分〜24時間処理することによって行われる。
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
チラート、ナトリウムエチラート、カリウム−ｔ−ブト
キシドのような塩基の存在下、メタノール、エタノー
ル、ｔ−ブタノール等の低級アルコール、含水アセト
ン、アセトニトリル、THFなどの溶媒中、25゜〜100℃の
温度で10分〜24時間処理することによって行われる。
また、（６）及び（７）の混合物を同様に処理すると
（８）および未反応の（７）の混合物が得られる。この
混合物から（８）の分離生成はカラムクロマトグラフィ
ー等によって容易に行われる。
（８）および未反応の（７）の混合物が得られる。この
混合物から（８）の分離生成はカラムクロマトグラフィ
ー等によって容易に行われる。
＜（８）から（Ｉ）への変換＞ 本願第１発明と同様である。
（第３発明） 本願第３発明は、次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕を酸と処理して
次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕とし、次いで塩
基を作用させることによりその５位の立体配位を反転さ
せて次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕とし、次いでこ
れをハロゲン化剤または酸化剤と処理して、次式の化合
物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-は前記に同じ〕で示される（3R,4S,5R）−３
−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボ
ン酸およびその塩の製造方法である。
次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕とし、次いで塩
基を作用させることによりその５位の立体配位を反転さ
せて次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕とし、次いでこ
れをハロゲン化剤または酸化剤と処理して、次式の化合
物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-は前記に同じ〕で示される（3R,4S,5R）−３
−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボ
ン酸およびその塩の製造方法である。
＜（４）から（６）への変換＞ 酸としては、0.01〜２倍量の硫酸、塩酸、過塩素酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が好まし
い。
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が好まし
い。
反応は、、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、ベンゼン、酢酸エチル、エーテル、THF等の溶
媒中、０〜50℃の温度において行われる。
ホルム、ベンゼン、酢酸エチル、エーテル、THF等の溶
媒中、０〜50℃の温度において行われる。
（４）及び（５）の混合物を同様に処理すると（６）お
よび（７）の混合物が得られる。この混合物から（６）
の分離生成はカラムクロマトグラフィー等によって容易
に行われる。
よび（７）の混合物が得られる。この混合物から（６）
の分離生成はカラムクロマトグラフィー等によって容易
に行われる。
＜（６）から（Ｉ）への変換＞ 本願第２発明と同様である。
（第４発明） 本願第４発明は、次式の化合物 〔式中、R1は前記に同じ〕をリチウム化剤と処理した
後、次式の化合物 R3SCH＝CH・CH＝Ｎ・COOR2 （２） 〔式中、R2およびR3は前記に同じ〕と反応させることに
より次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕の混合物とし、
この混合物から（４）を分離し、または分離することな
く酸と処理して次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕の（６）単独又
は（６）と（７）の混合物とし、この混合物から（６）
を分離し、または分離することなく、塩基を作用させる
ことにより化合物（６）の５位の立体配位を反転させて
次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕（８）単独また
は（８）と（７）の混合物とし、次いで（８）または
（７）より（８）を分離した後（８）をハロゲン化剤ま
たは酸化剤と処理して、次式の化合物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
鉱酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-は前記に同じ〕で示される（3R,4S,5R）−３
−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボ
ン酸およびその塩の製造方法である。
後、次式の化合物 R3SCH＝CH・CH＝Ｎ・COOR2 （２） 〔式中、R2およびR3は前記に同じ〕と反応させることに
より次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕の混合物とし、
この混合物から（４）を分離し、または分離することな
く酸と処理して次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕の（６）単独又
は（６）と（７）の混合物とし、この混合物から（６）
を分離し、または分離することなく、塩基を作用させる
ことにより化合物（６）の５位の立体配位を反転させて
次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕（８）単独また
は（８）と（７）の混合物とし、次いで（８）または
（７）より（８）を分離した後（８）をハロゲン化剤ま
たは酸化剤と処理して、次式の化合物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
鉱酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-は前記に同じ〕で示される（3R,4S,5R）−３
−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボ
ン酸およびその塩の製造方法である。
＜（２）および（３）から（４）および（５）への変換
＞ リチウム化剤としては、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウ
ムＮ−ｔ−ブチルジクロヘキシルアミド、リチウム2,2,
6,6−テトラメチルピペリジドが好ましい。
＞ リチウム化剤としては、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウ
ムＮ−ｔ−ブチルジクロヘキシルアミド、リチウム2,2,
6,6−テトラメチルピペリジドが好ましい。
反応は、（Ｒ）−３−ヒドロキシ酪酸エステル（３）
をエーテル、THF、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン
等の乾燥溶媒中で−78〜０℃の温度で、前記リチウム化
剤の２〜2.5倍量と10分〜５時間処理したあと、後述の
方法で調製した化合物（２）〔式中、R1およびR2は前記
に同じ〕の１当量をTHF等反応に使用したのと同じ溶媒
に溶かした溶液と、−78〜０℃の温度で10分〜５時間処
理することによって行われる。
をエーテル、THF、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン
等の乾燥溶媒中で−78〜０℃の温度で、前記リチウム化
剤の２〜2.5倍量と10分〜５時間処理したあと、後述の
方法で調製した化合物（２）〔式中、R1およびR2は前記
に同じ〕の１当量をTHF等反応に使用したのと同じ溶媒
に溶かした溶液と、−78〜０℃の温度で10分〜５時間処
理することによって行われる。
生成物は（４）および（５）の２種の異性体の混合物
であり、カラムクロマトグラフィーによって、これら２
種の化合物を分離することができる。しかし、後の工程
の（６）または（８）の段階においても望む異性体のみ
を容易に分離精製可能なので、（４）及び（５）を分離
せずに混合物のまま、次の工程に用いることができる。
であり、カラムクロマトグラフィーによって、これら２
種の化合物を分離することができる。しかし、後の工程
の（６）または（８）の段階においても望む異性体のみ
を容易に分離精製可能なので、（４）及び（５）を分離
せずに混合物のまま、次の工程に用いることができる。
＜化合物（２）の製造＞ ヘキサメチルジシラザンとｎ−ブチルリチウムを常法
に従って、エーテル、THF、ヘキサン、ペンタン等の溶
媒中、−78〜25℃の温度で10分〜24時間処理して調製し
たリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を−
78〜30℃の温度で（１）の１当量と10分〜24時間処理す
る。次に１〜２倍量のクロロトリメチルシランを加えて
−78〜40℃の温度で30分〜48時間撹拌後、R2OCOC1〔式
中、R2は前記に同じ〕の１〜1.5倍量と−78〜30℃の温
度で10分〜58時間処理することによって行われる。ま
た、クロロトリメチルシランを加えることによっても所
望の（２）を得ることができる。
に従って、エーテル、THF、ヘキサン、ペンタン等の溶
媒中、−78〜25℃の温度で10分〜24時間処理して調製し
たリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を−
78〜30℃の温度で（１）の１当量と10分〜24時間処理す
る。次に１〜２倍量のクロロトリメチルシランを加えて
−78〜40℃の温度で30分〜48時間撹拌後、R2OCOC1〔式
中、R2は前記に同じ〕の１〜1.5倍量と−78〜30℃の温
度で10分〜58時間処理することによって行われる。ま
た、クロロトリメチルシランを加えることによっても所
望の（２）を得ることができる。
＜（４）から（Ｉ）への変換＞ 本願第３発明と同様である。
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
参考例１ Ｎ−メトキシカルボニル（２−フェニルチオ）エテニ
ルカルボキサアルドイミン（2,R2＝CH3,R3＝C6H5）の製
造 無水THF50mlに1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン
9.8mlを加え、これに−78℃に冷却下1.5Mn−ブチルリチ
ウム−ヘキサン溶液30mlを滴下し、同温度で１時間撹拌
した。ついで（２−フェニルチオ）エテニルカルボキサ
アルデヒド（1,R3＝C6H5）6.94gを無水THF10mlに溶かし
た溶液をゆっくり滴下し、−78℃でさらに１時間撹拌し
た。クロロトリメチルシラン6.44mlを加え室温まで徐々
に昇温した後、つぎにメチルクロロホーメート3.92mlを
氷冷下にゆっくり滴下し、反応液を冷蔵庫中１夜放置し
た。反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣を塩化メチレンで
抽出し、抽出液を減圧下濃縮すると目的物の結晶9.1gが
得られた。
ルカルボキサアルドイミン（2,R2＝CH3,R3＝C6H5）の製
造 無水THF50mlに1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン
9.8mlを加え、これに−78℃に冷却下1.5Mn−ブチルリチ
ウム−ヘキサン溶液30mlを滴下し、同温度で１時間撹拌
した。ついで（２−フェニルチオ）エテニルカルボキサ
アルデヒド（1,R3＝C6H5）6.94gを無水THF10mlに溶かし
た溶液をゆっくり滴下し、−78℃でさらに１時間撹拌し
た。クロロトリメチルシラン6.44mlを加え室温まで徐々
に昇温した後、つぎにメチルクロロホーメート3.92mlを
氷冷下にゆっくり滴下し、反応液を冷蔵庫中１夜放置し
た。反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣を塩化メチレンで
抽出し、抽出液を減圧下濃縮すると目的物の結晶9.1gが
得られた。
mp. 126−129℃ 元素分析値C11H11NO2Sとして 理論値:C,59.72;H,5.01;N,6.33 実験値:C.59.53;H,4.93;N,6.381 H−NMR（CDCl3） δ 3.68（3H,s）,6.05（1H,dd,J＝
5.0,7.9Hz）,7.33（5H,m）,7.46（1H,d,J＝7.9Hz）,8.4
4（1H,d,J＝5.0Hz） 実施例１ メチル２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル）−３−メトキシカルボニルアミノ−５−フェニルチ
オ−５−ペンテノエート（4,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）お
よび（5,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の製造 ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより
常法に従って調整したリチウムジイソプロピルアミド0.
068molのTHF（100ml）溶液を−78℃に冷却し、これにア
ルゴン気流下メチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート
5gを滴下した。同温度で１時間撹拌後、Ｎ−メトキシカ
ルボニル（２−フェニルチオ）エテニルカルボキサアル
ドイミン（2,R2＝CH3,R3＝C6H5）9.2gを無水THF100mlに
溶かした溶液をゆっくり滴下した。さらに１時間−78℃
で撹拌した後、酢酸5.1mlを加え、反応液を水200ml中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥（Mg
SO4）後減圧下に留去すると目的物が粗製油状物として
得られた。このものは、さらに精製することなく以下の
工程に用い得るが、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーで精製すると（4,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）および
（5,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の2:1混合物が得られる。1 H−NMR（CDCl3） δ 1.28（3H,d,J＝6.5Hz）,2.57
（2/3H,dd,J＝3.1,6.7Hz）,2.63（1/3H,m）,3.72（6H,
s）,4.07（1H,m）,4.60（1/3H,m）,4.74（2/3H,m）,5.6
1−5.80（2H,m）,6.42（1/3H,d,J＝15.0Hz）,6.46（2/3
H,d,J＝15.0Hz）,7.24−7.40（5H,m） 実施例２ （4R,5R,6R）−および（4S,5R,6R）−５−メトキシカ
ルボニル−４−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル
−１−フェニルチオテトラヒドロピラン（6:R1＝R2＝CH
3,R3＝C6H5）および（7:R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の製造 （4,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）および（5,R1＝R2＝CH3,
R3＝C6H5）の2:1混合物の11.0gを塩化メチレン200mlに
溶かし、これに、氷冷下塩化水素ガスを10分間通じ、つ
いで室温に１時間放置した。反応液を飽和重曹水で洗浄
後、減圧下に留去した。残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで精製しベンゼン−酢酸エチル10:1溶
出部より、（7,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の結晶2.1g1 H−NMR（CDCl3） δ 1.27（3H,d,J＝6.0Hz）,1.81
（1H,m）,2.32（1H,m）,2.55（1H,dd,J＝4.0,10.7Hz）,
3.64（3H,s）,3.68（3H,S）,3.93（1H,m）,4.27（1H,
m）,4.98（1H,d,J＝11,6Hz）,5.42（1H,m）,7.24−7.50
（5H,m） および、（6,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の結晶5.6gを得
た。
5.0,7.9Hz）,7.33（5H,m）,7.46（1H,d,J＝7.9Hz）,8.4
4（1H,d,J＝5.0Hz） 実施例１ メチル２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル）−３−メトキシカルボニルアミノ−５−フェニルチ
オ−５−ペンテノエート（4,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）お
よび（5,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の製造 ｎ−ブチルリチウムおよびジイソプロピルアミンより
常法に従って調整したリチウムジイソプロピルアミド0.
068molのTHF（100ml）溶液を−78℃に冷却し、これにア
ルゴン気流下メチル（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート
5gを滴下した。同温度で１時間撹拌後、Ｎ−メトキシカ
ルボニル（２−フェニルチオ）エテニルカルボキサアル
ドイミン（2,R2＝CH3,R3＝C6H5）9.2gを無水THF100mlに
溶かした溶液をゆっくり滴下した。さらに１時間−78℃
で撹拌した後、酢酸5.1mlを加え、反応液を水200ml中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥（Mg
SO4）後減圧下に留去すると目的物が粗製油状物として
得られた。このものは、さらに精製することなく以下の
工程に用い得るが、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーで精製すると（4,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）および
（5,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の2:1混合物が得られる。1 H−NMR（CDCl3） δ 1.28（3H,d,J＝6.5Hz）,2.57
（2/3H,dd,J＝3.1,6.7Hz）,2.63（1/3H,m）,3.72（6H,
s）,4.07（1H,m）,4.60（1/3H,m）,4.74（2/3H,m）,5.6
1−5.80（2H,m）,6.42（1/3H,d,J＝15.0Hz）,6.46（2/3
H,d,J＝15.0Hz）,7.24−7.40（5H,m） 実施例２ （4R,5R,6R）−および（4S,5R,6R）−５−メトキシカ
ルボニル−４−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル
−１−フェニルチオテトラヒドロピラン（6:R1＝R2＝CH
3,R3＝C6H5）および（7:R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の製造 （4,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）および（5,R1＝R2＝CH3,
R3＝C6H5）の2:1混合物の11.0gを塩化メチレン200mlに
溶かし、これに、氷冷下塩化水素ガスを10分間通じ、つ
いで室温に１時間放置した。反応液を飽和重曹水で洗浄
後、減圧下に留去した。残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーで精製しベンゼン−酢酸エチル10:1溶
出部より、（7,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の結晶2.1g1 H−NMR（CDCl3） δ 1.27（3H,d,J＝6.0Hz）,1.81
（1H,m）,2.32（1H,m）,2.55（1H,dd,J＝4.0,10.7Hz）,
3.64（3H,s）,3.68（3H,S）,3.93（1H,m）,4.27（1H,
m）,4.98（1H,d,J＝11,6Hz）,5.42（1H,m）,7.24−7.50
（5H,m） および、（6,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の結晶5.6gを得
た。
mp. 132−141℃ IR（CH2Cl2） 3430,1727,1510cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ 1.22（12/7H,d,J＝6.6Hz）,1.3
5（9/7H,d,J＝6.6Hz）,2.02（1H,m）,2.34（3/7H,ddd,J
＝12.3,12.3,12.3Hz）,2.78（4/7H,ddd,J＝13,2,13.2,
6.2Hz）,2.86（3/7H,m）,3.01（1H,m）,3.71（6H,s）,
3.77（3/7H,m）,4.03（3/7H,m）,4.29（4/7H,m）,4.68
（4/7H,m）,4.80（3/7H,dd,J＝2.4,12.3Hz）,4.94（4/7
H,broad d,J＝8.0Hz）,5.07（3/7H,broad d,J＝8.9H
z）,5.76（4/7H,d,J＝6.2Hz）,7.24−7.50（5H,m） 実施例３ （4R,5S,6R）−５−メトキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニルアミノ−６−メチル−１−フェニルチオテ
トラヒドロピラン（8,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の製造 （4R,5R,6R）−５−メトキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニルアミノ−６−メチル−１−フェニルチオテ
トラヒドロピラン（6,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の6.0gの
無水メタノール150mlの溶液に1Mナトリウムメチラート
−メタノール溶液36mlを加え、２時間還流下に加熱し
た。放冷後、酢酸2mlを加えて溶媒を減圧下に留去し、
残渣を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥
（MgSO4）後減圧濃縮し、残留物を少量のメタノールよ
り結晶化すると目的物の結晶4.53gが１−（Ｒ）異性体
および１−（Ｓ）異性体の混合物として得られた。
5（9/7H,d,J＝6.6Hz）,2.02（1H,m）,2.34（3/7H,ddd,J
＝12.3,12.3,12.3Hz）,2.78（4/7H,ddd,J＝13,2,13.2,
6.2Hz）,2.86（3/7H,m）,3.01（1H,m）,3.71（6H,s）,
3.77（3/7H,m）,4.03（3/7H,m）,4.29（4/7H,m）,4.68
（4/7H,m）,4.80（3/7H,dd,J＝2.4,12.3Hz）,4.94（4/7
H,broad d,J＝8.0Hz）,5.07（3/7H,broad d,J＝8.9H
z）,5.76（4/7H,d,J＝6.2Hz）,7.24−7.50（5H,m） 実施例３ （4R,5S,6R）−５−メトキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニルアミノ−６−メチル−１−フェニルチオテ
トラヒドロピラン（8,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の製造 （4R,5R,6R）−５−メトキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニルアミノ−６−メチル−１−フェニルチオテ
トラヒドロピラン（6,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の6.0gの
無水メタノール150mlの溶液に1Mナトリウムメチラート
−メタノール溶液36mlを加え、２時間還流下に加熱し
た。放冷後、酢酸2mlを加えて溶媒を減圧下に留去し、
残渣を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗、乾燥
（MgSO4）後減圧濃縮し、残留物を少量のメタノールよ
り結晶化すると目的物の結晶4.53gが１−（Ｒ）異性体
および１−（Ｓ）異性体の混合物として得られた。
mp. 159−161℃ ▲〔α〕20 D▼＋89゜（ｃ 0.58,CHCl3） IR（CH2Cl2） 3440,1740,1515cm-1 この混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
でくり返し精製するとベンゼン−酢酸エチル10:1溶出部
より１−（Ｒ）異性体および１−（Ｓ）異性体の純品を
得た。
でくり返し精製するとベンゼン−酢酸エチル10:1溶出部
より１−（Ｒ）異性体および１−（Ｓ）異性体の純品を
得た。
１−（Ｓ）異性体1 H−NMR（CDCl3） δ 1.26（3H,d,J＝6.1Hz）,1.49
（1H,dd,J＝11.7,24.4Hz）,2.17（1H,t,J＝10.2Hz）,2.
40（1H,m）,3.69（6H,s）,3.75（1H,m）,4.07（1H,m）,
4.70（1H,m）,4.83（1H,d,J＝10.2Hz）,7.25−7.50（5
H,m） １−（Ｒ）異性体1 H−NMR（CDCl3） δ 1.19（3H,d,J＝6.2Hz）,2.0（1
H,m）,2.30（1H,m）,2.37（1H,m）,3.73（6H,s）,4.25
（1H,m）,4.60（1H,m）,4.67（1H,m）,5.63（1H,d,J＝
5.2Hz）,7.24−7.50（5H,m） 実施例４ （3R,4S,5R）−４−メトキシカルボニル−３−メトキ
シカルボニルアミノ−５−メチル−５−ペンタノリド
（9,R1＝R2＝CH3）の製造 （4R,5S,6S）−５−メトキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニルアミノ−６−メチル−１−フェニルチオテ
トラヒドロピラン（8,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の4.6gを
アセトニトリル50mlに溶かした溶液を、1,3−ジブロモ
−5,5−ジメチルヒダントイン11.5gと20％含水アセトニ
トリル40mlの懸濁液に加え、５分間撹拌した。この時反
応温度は約45℃に上昇する。反応液を予め冷却した飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液50mlに注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗，乾燥（MgSO4）後減水下に濃縮し、
残留物にベンゼン50mlを加え不溶物をろ過して除き、ろ
液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し
た。ベンゼン−酢酸エチル2:1溶出物より目的物の結晶
2.6gを得た。
（1H,dd,J＝11.7,24.4Hz）,2.17（1H,t,J＝10.2Hz）,2.
40（1H,m）,3.69（6H,s）,3.75（1H,m）,4.07（1H,m）,
4.70（1H,m）,4.83（1H,d,J＝10.2Hz）,7.25−7.50（5
H,m） １−（Ｒ）異性体1 H−NMR（CDCl3） δ 1.19（3H,d,J＝6.2Hz）,2.0（1
H,m）,2.30（1H,m）,2.37（1H,m）,3.73（6H,s）,4.25
（1H,m）,4.60（1H,m）,4.67（1H,m）,5.63（1H,d,J＝
5.2Hz）,7.24−7.50（5H,m） 実施例４ （3R,4S,5R）−４−メトキシカルボニル−３−メトキ
シカルボニルアミノ−５−メチル−５−ペンタノリド
（9,R1＝R2＝CH3）の製造 （4R,5S,6S）−５−メトキシカルボニル−４−メトキ
シカルボニルアミノ−６−メチル−１−フェニルチオテ
トラヒドロピラン（8,R1＝R2＝CH3,R3＝C6H5）の4.6gを
アセトニトリル50mlに溶かした溶液を、1,3−ジブロモ
−5,5−ジメチルヒダントイン11.5gと20％含水アセトニ
トリル40mlの懸濁液に加え、５分間撹拌した。この時反
応温度は約45℃に上昇する。反応液を予め冷却した飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液50mlに注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗，乾燥（MgSO4）後減水下に濃縮し、
残留物にベンゼン50mlを加え不溶物をろ過して除き、ろ
液をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し
た。ベンゼン−酢酸エチル2:1溶出物より目的物の結晶
2.6gを得た。
mp. 94−95℃ ▲〔α〕20 D▼＋11.3゜（ｃ 0.94,MeOH） 元素分析値C10H15NO6として 理論値:C,48.97;H,6.17;N,5.71 実験値:C,48.95;H,6.05;N,5.72 IR（CH2Cl2） 3440,1740cm-1 1 H−NMR（CDCl3） δ 1.39（3H,d,J＝6.2Hz）,2.63
（1H,dd,J＝7.3,17.3Hz）,2.70（1H,dd,J＝9.8,10.4H
z）,3.01（1H,dd,J＝6.9,17.3Hz）,3.76（6H,s）,4.36
（1H,m）,4.50（1H,m）,5.75（1H,m） 実施例５ イソプロピル２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル）−３−（R,S）−メトキシカルボニルアミノ−
５−フェニルチオ−５−ペンテノエート（4,R1＝ｉ−C3
H7,R2＝CH3,R3＝C6H5）および（5,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH
3,R3＝C6H5）の製造 実施例１と同様にして、メチル（Ｒ）−３−ヒドロキ
シブチレートの代わりにイソプロピル（Ｒ）−３−ヒド
ロキシブチレートを用いて（4,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3,R
3＝C6H5）および（5,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3,R3＝C6H5）
の6:1混合物を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ 1.22−1.33（9H,m）,2.50（6/7
H,dd,J＝2.8,6.4Hz）,2.56（1/7H,m）,3.66（3H,s）,4.
05（1H,m）,4.60（1/7H,m）,4.74（6/7H,m）,5.02（1/7
H,m）,5.08（6/7H,m）,5.65（1H,m）,5.73（6/7H,dd,J
＝6.5,15.0Hz）,5.79（1/7H,m）,6.42（1/7H,dd,J＝1.
2,15.0Hz）,6.45（6/7H,dd,J＝1.0,15.0Hz）,7.20−7.4
5（5H,m） 実施例６ （4R,5S,6R）−５−イソプロポキシカルボニル−４−
メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−フェニル
チオテトラヒドロピラン（8,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3,R3
＝C6H5）の製造 実施例２と同様にして、実施例６で得られたイソプロ
ピル２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−
３−（R,S）−メトキシカルボニルアミノ−５−フェニ
ルチオ−５−ペンテノエートを塩化水素ガスと処理する
と、（6,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3,R3＝C6H5）および（7,R
1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3,R3＝C6H5）の6:1の混合物が79％
の収率で得られた。
（1H,dd,J＝7.3,17.3Hz）,2.70（1H,dd,J＝9.8,10.4H
z）,3.01（1H,dd,J＝6.9,17.3Hz）,3.76（6H,s）,4.36
（1H,m）,4.50（1H,m）,5.75（1H,m） 実施例５ イソプロピル２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシ
エチル）−３−（R,S）−メトキシカルボニルアミノ−
５−フェニルチオ−５−ペンテノエート（4,R1＝ｉ−C3
H7,R2＝CH3,R3＝C6H5）および（5,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH
3,R3＝C6H5）の製造 実施例１と同様にして、メチル（Ｒ）−３−ヒドロキ
シブチレートの代わりにイソプロピル（Ｒ）−３−ヒド
ロキシブチレートを用いて（4,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3,R
3＝C6H5）および（5,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3,R3＝C6H5）
の6:1混合物を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ 1.22−1.33（9H,m）,2.50（6/7
H,dd,J＝2.8,6.4Hz）,2.56（1/7H,m）,3.66（3H,s）,4.
05（1H,m）,4.60（1/7H,m）,4.74（6/7H,m）,5.02（1/7
H,m）,5.08（6/7H,m）,5.65（1H,m）,5.73（6/7H,dd,J
＝6.5,15.0Hz）,5.79（1/7H,m）,6.42（1/7H,dd,J＝1.
2,15.0Hz）,6.45（6/7H,dd,J＝1.0,15.0Hz）,7.20−7.4
5（5H,m） 実施例６ （4R,5S,6R）−５−イソプロポキシカルボニル−４−
メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−フェニル
チオテトラヒドロピラン（8,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3,R3
＝C6H5）の製造 実施例２と同様にして、実施例６で得られたイソプロ
ピル２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−
３−（R,S）−メトキシカルボニルアミノ−５−フェニ
ルチオ−５−ペンテノエートを塩化水素ガスと処理する
と、（6,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3,R3＝C6H5）および（7,R
1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3,R3＝C6H5）の6:1の混合物が79％
の収率で得られた。
この混合物を実施例３と同様にしてナトリウムメチラ
ートと処理し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製すると目的化合物が１−（Ｒ）異性体お
よび１−（Ｓ）異性体の混合物として85％の収率で得ら
れた。
ートと処理し、生成物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製すると目的化合物が１−（Ｒ）異性体お
よび１−（Ｓ）異性体の混合物として85％の収率で得ら
れた。
１−（Ｒ）異性体：1 H−NMR（CDCl3） δ 1.19（3H,d,J＝6.2Hz）,1.24
（3H,d,J＝6.2Hz）,1.25（3H,d,J＝6.2Hz）,1.99（1H,
m）,2.24（1H,m）,2.36（1H,m）,3.64（3H,s）,4.24（1
H,m）,4.56（1H,m）,4.79（1H,m）,5.06（1H,m）,5.63
（1H,d,J＝5.3Hz）,7.20−7.50（5H,m） １−（Ｓ）異性体：1 H−NMR（CDCl3） δ 1.20（3H,d,j＝6.0Hz）,1.21
（3H,d,J＝6.1Hz）,1.27（3H,d,J＝6.1Hz）,1.49（1H,d
d,J＝24.4,11.9Hz）,2.12（1H,t,J＝10.5Hz）,2.38（1
H,m）,3.62（3H,s）,3.73（1H,m）,4.10（1H,m）,4.82
（1H,m）,4.84（1H,d,J＝11.9Hz）,5.03（1H,m）,7.24
−7.50（5H,m） 実施例７ （3R,4S,5R）−４−イソプロポキシカルボニル−３−
メトキシカルボニルアミノ−５−メチル−５−ペンタノ
リド（9,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3）の製造 実施例４と同様にして、実施例６で得られた（4R,5S,
6R）−５−イソプロポキシカルボニル−４−メトキシカ
ルボニルアミノ−６−メチル−１−フェニルチオテトラ
ヒドロピランの１−（Ｒ）異性体および１−（Ｓ）異性
体の混合物を1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイ
ンと処理して目的化合物を87％の収率で得た。
（3H,d,J＝6.2Hz）,1.25（3H,d,J＝6.2Hz）,1.99（1H,
m）,2.24（1H,m）,2.36（1H,m）,3.64（3H,s）,4.24（1
H,m）,4.56（1H,m）,4.79（1H,m）,5.06（1H,m）,5.63
（1H,d,J＝5.3Hz）,7.20−7.50（5H,m） １−（Ｓ）異性体：1 H−NMR（CDCl3） δ 1.20（3H,d,j＝6.0Hz）,1.21
（3H,d,J＝6.1Hz）,1.27（3H,d,J＝6.1Hz）,1.49（1H,d
d,J＝24.4,11.9Hz）,2.12（1H,t,J＝10.5Hz）,2.38（1
H,m）,3.62（3H,s）,3.73（1H,m）,4.10（1H,m）,4.82
（1H,m）,4.84（1H,d,J＝11.9Hz）,5.03（1H,m）,7.24
−7.50（5H,m） 実施例７ （3R,4S,5R）−４−イソプロポキシカルボニル−３−
メトキシカルボニルアミノ−５−メチル−５−ペンタノ
リド（9,R1＝ｉ−C3H7,R2＝CH3）の製造 実施例４と同様にして、実施例６で得られた（4R,5S,
6R）−５−イソプロポキシカルボニル−４−メトキシカ
ルボニルアミノ−６−メチル−１−フェニルチオテトラ
ヒドロピランの１−（Ｒ）異性体および１−（Ｓ）異性
体の混合物を1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイ
ンと処理して目的化合物を87％の収率で得た。
mp. 90−91℃ ▲〔α〕20 D▼＋12.3゜（ｃ 0.06,MeOH）1 H−NMR（CDCl3） δ 1.26（3H,d,J＝6.2Hz）,1.27
（3H,d,J＝6.2Hz）,1.40（3H,d,J＝6.2Hz）,2.60（2H,
m）,3.03（1H,dd,J＝6.7,17.3Hz）,3.67（3H,s）,4.32
（1H,m）,4.49（1H,m）,5.05（2H,m） 実施例８ （3R,4S,5R）−３−アミノ−４−カルボキシ−５−メ
チル−５−ペンタノリド（Ｉ）の製造 （3R,4S,5R）−４−メトキシカルボニル−３−メトキ
シカルボニルアミノ−５−メチル−５−ペンタノリド1.
2gと濃塩酸50mlの混合物を３時間還流下に加熱した。濃
塩酸を減圧下60℃にて留去し、残留物を60℃にて減圧下
に乾燥した後、アセトン−エーテルで処理すると目的物
の塩酸塩0.69gが得られた。
（3H,d,J＝6.2Hz）,1.40（3H,d,J＝6.2Hz）,2.60（2H,
m）,3.03（1H,dd,J＝6.7,17.3Hz）,3.67（3H,s）,4.32
（1H,m）,4.49（1H,m）,5.05（2H,m） 実施例８ （3R,4S,5R）−３−アミノ−４−カルボキシ−５−メ
チル−５−ペンタノリド（Ｉ）の製造 （3R,4S,5R）−４−メトキシカルボニル−３−メトキ
シカルボニルアミノ−５−メチル−５−ペンタノリド1.
2gと濃塩酸50mlの混合物を３時間還流下に加熱した。濃
塩酸を減圧下60℃にて留去し、残留物を60℃にて減圧下
に乾燥した後、アセトン−エーテルで処理すると目的物
の塩酸塩0.69gが得られた。
mp. 193−195℃（dec） ▲〔α〕20 D▼＋17.7゜（ｃ 1.0,DMSO）
Claims (4)
- 【請求項１】次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は直鎖・分枝または環状のC1-10
アルキル基、アラルキル基、フェニル基を表す〕をハロ
ゲン化剤または酸化剤と処理して、次式の化合物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-はCl-,HSO4 -を表す〕で示される（3R,4S,5
R）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４
−カルボン酸およびその塩の製造方法。 - 【請求項２】次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は直鎖・分枝または環状のC1-10
アルキル基、フェニル基を表す〕に塩基を作用させるこ
とによりその５位の立体配位を反転させて次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕とし、次いでこ
れをハロゲン化剤または酸化剤と処理して、次式の化合
物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
鉱酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-はCl-,HSO4 -を表す〕で示される（3R,4S,5
R）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４
−カルボン酸およびその塩の製造方法。 - 【請求項３】次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は直鎖・分枝または環状のC1-10
アルキル基、アラルキル基、フェニル基を表す〕を酸と
処理して次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕とし、次いで塩
基を作用させることによりその５位の立体配位を反転さ
せて次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕とし、次いでこ
れをハロゲン化剤または酸化剤と処理して、次式の化合
物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
鉱酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-はCl-,HSO4 -を表す〕で示される（3R,4S,5
R）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４
−カルボン酸およびその塩の製造方法。 - 【請求項４】次式の化合物 〔式中、R1は直鎖・分枝または環状のC1-10アルキル
基、アラルキル基、フェニル基を表す〕をリチウム化剤
と処理した後、次式の化合物 R3SCH＝CH・CH＝Ｎ・COOR2 （２） 〔式中、R2およびR3は直鎖・分枝または環状のC1-10ア
ルキル基、アラルキル基、フェニル基を表す〕と反応さ
せることにより次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕の混合物とし、
この混合物から（４）を分離し、または分離することな
く酸と処理して次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕の（６）単独ま
たは（６）と（７）の混合物とし、（６）単独にもしく
はこの混合物から（６）を分離し、または分離すること
なく、塩基を作用させることにより化合物（６）の５位
の立体配位を反転させて次式の化合物 〔式中、R1,R2およびR3は前記に同じ〕（８）単独また
は（８）と（７）の混合物とし、次いで（８）または
（７）から（８）を分離した後（８）をハロゲン化剤ま
たは酸化剤と処理して、次式の化合物 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕とし、次いでこれを
鉱酸と処理することを特徴とする、式 〔式中、X-はCl-,HSO4 -を表す〕で示される（3R,4S,5
R）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４
−カルボン酸およびその塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21089086A JPH0811752B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | （３ｒ，４ｓ，５ｒ）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボン酸およびその塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21089086A JPH0811752B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | （３ｒ，４ｓ，５ｒ）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボン酸およびその塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6366174A JPS6366174A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH0811752B2 true JPH0811752B2 (ja) | 1996-02-07 |
Family
ID=16596782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21089086A Expired - Fee Related JPH0811752B2 (ja) | 1986-09-08 | 1986-09-08 | （３ｒ，４ｓ，５ｒ）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボン酸およびその塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0811752B2 (ja) |
-
1986
- 1986-09-08 JP JP21089086A patent/JPH0811752B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6366174A (ja) | 1988-03-24 |
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