KR19990080146A - 키랄 (s)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체와 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 키랄 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 탄소골격의 수가 4개인 다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-치환-1-부티르산을 출발물질로 하고 커티우스 자리옮김반응(Curtius Rearrangement)에 의해 카르복시기를 아민기로 변환시켜 탄소골격의 수가 3개이면서 β-블로커 의약품의 중간체로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 신규한 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식에서: X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 할로겐원자, 히드록시기 또는 아세틸기이고, 또는 X와 Y가 결합하여 2,3-에폭시기를 형성하고; R1은 염산염(H·HCl), 황산염(H·H2SO4) 또는 -C(O)OR를 나타내고, 이때 R은 탄소원자수 1 ∼ 10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기, 벤질기 또는 페닐기이다.

Description

키랄 (Ｓ)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체와 이의 제조방법
본 발명은 키랄 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체와 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 탄소골격의 수가 4개인 다음 화학식 2로 표시되는 (S)-3,4-치환-1-부티르산을 출발물질로 하고 커티우스 자리옮김반응(Curtius Rearrangement)에 의해 카르복시기를 아민기로 변환시켜 탄소골격의 수가 3개이면서 β-블로커 의약품의 중간체로 유용한 다음 화학식 1로 표시되는 신규한 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기 화학식에서:
X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 할로겐원자, 히드록시기 또는 아세틸기이고, 또는 X와 Y가 결합하여 2,3-에폭시기를 형성하고;
R1은 염산염(H·HCl), 황산염(H·H2SO4) 또는 -C(O)OR를 나타내고, 이때 R은 탄소원자수 1 ∼ 10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기, 벤질기 또는 페닐기이다.
선행기술로서 탄소골격의 수가 3이면서 C-2 위치에 키랄 히드록시기를 가지는 화합물의 경우, C-2 위치에 키랄성을 가지는 산소작용기를 도입하기 위해 일반적으로 탄소골격의 수가 3인 라세미 화합물로부터 미생물이나 효소를 이용하는 생물학적 방법으로 선택적인 가수분해반응에 의해 제조하고 있다.
예를 들면,Tetrahedron Lett.,27, 2061(1992)에서는 벤질페니실린아시라제 효소를 이용하여 N-페닐아세틸로 보호된 라세미 2-히드록시-1-프로필아미드의 선택적 가수분해에 의해 키랄 1-아미노-2-프로판올 유도체를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 이 효소에 의한 선택적인 가수분해는 이론상 수율이 50%를 넘을 수 없고, 또한 광학순도에 있어서도 두가지 광학이성질체의 비가 65 : 35로 매우 낮다.
그리고,Agric. Biol. Chem.,48, 2055(1984)와Agric. Biol. Chem.,49, 1669(1985)에서는 라세미 2-옥사졸리돈에스테르를 리파제에 의해 선택적 가수분해시켜 (S)-에스테르를 제조하였으나, 수율이 35%로 낮으며 생성된 (R)-알콜을 (S)-알콜로 키랄성을 역전시키는 데는 별도로 5 단계의 공정이 추가된다.
그리고,Agric. Biol. Chem.,46, 1593(1982)에서는 라세미 2,3-디클로로-1-프로필아세테이트로부터 리파제를 이용하여 선택적 가수분해 방법으로 키랄 (S)-2,3-디클로로-1-프로필아세테이트를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 그러나 반응 수율이 9 ∼ 22%로서 상업적으로 이용하기에는 너무 낮고, 라세미 2,3-디클로로-1-프로필아세테이트를 제조하는 반응공정이 프로펜(propene)으로부터 4 단계를 거쳐야 하는 단점이 있다.
한편, 미국특허 제4,900,847호(1990)에는 알릴알콜의 비대칭에폭시화 반응에 의해 키랄 (S)-2,3-에폭시프로판올을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이 방법은 상기에서 언급한 생물학적 선택적 가수분해반응에 비해 반응 수율은 높으나, 입체선택성이 89 %ee로 낮다.
본 발명의 발명자들은 β-블로커 의약품의 중간체 제조를 위해 연구 노력하던 중, 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물을 제조하게 되었고 이는 종래에 일반적으로 적용되어온 중간체들과 비교하여 그 용도가 매우 다양함을 알게되었다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 상기한 종래 기술에서는 탄소골격수가 3개인 광학활성 중간체를 제조하기 위해 탄소골격수가 3인 라세미체를 우선적으로 합성한 다음에 키랄 히드록시기를 도입하고 있어 수율이 최고 50%를 상향할 수 없는 문제가 있다.
이에, 본 발명에서는 자연에서 존재하면서 높은 광학활성 키랄중심을 가지고 있는 (S)-3,4-치환-1-부티르산을 출발물질로 사용함으로써 제조단가를 절감하게 되고 종래의 방법에서 제시되고 있는 키랄중심도입에 의한 제조방법에서 발생되는 낮은 광학순도나 낮은 수율의 문제를 동시에 해결할 수 있는 획기적인 제조방법을 제공하는데 또다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서:
X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 할로겐원자, 히드록시기 또는 아세틸기이고, 또는 X와 Y가 결합하여 2,3-에폭시기를 형성하고;
R1은 염산염(H·HCl), 황산염(H·H2SO4) 또는 -C(O)OR를 나타내고, 이때 R은 탄소원자수 1 ∼ 10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기, 벤질기 또는 페닐기이다.
또한, 본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 화합물의 카르복실기를 커티우스 자리옮김반응(Curtius Rearrangement)에 의해 아민기로 변환시켜 상기 화학식 1로 표시되는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조방법을 포함한다.
화학식 2
상기 화학식 2에서: X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조과정에 대한 반응 메카니즘은 다음과 같다. 본 발명에서 적용되고 있는 모든 화학반응은 키랄 중심의 (S)-히드록시 작용기의 키랄성에는 전혀 영향을 미치지 않는다.
현재까지 보고된 바에 의하면, 커티우스 자리옮김반응에 의해 탄소골격수를 줄이면서도 C-2 위치에 키랄 (S)-히드록시기를 가지는 프로필아민 유도체를 합성한 바도 없다.
상기 반응식 1에서: X, Y 및 R1은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Ract은 카르복시산에스테르 또는 인산에스테르를 나타낸다.
상기 반응식 1에 따르면, 상기 화학식 2로 표시되는 3,4-위치가 치환된 키랄 (S)-3,4-치환-1-부티르산의 카르복시기를 활성에스테르기(예를 들면, 카르복시산에스테르나 인산에스테르)로 변환시키고, 알칼리금속 아지드(예를들면 나트륨 아지드, 칼륨 아지드 등)를 친핵체로 사용하여 아지드 음이온의 친핵성 치환반응을 일으켜 화학식 4로 표시되는 아실아지드 중간체를 제조하고, 아실아지드 중간체를 적당한 용매 존재하에서 환류시키게 되면 질소기체가 방출되고 커티우스 자리옮김반응에 의해 화학식 5로 표시되는 중간체의 아실니트렌기가 이소시아네이트기로 전환된다. 상기 반응에 있어서, 화학식 2로 표시되는 화합물의 카르복실기를 아실아지드기로 변화시키는 과정은 -78℃ ∼ 30℃에서 수행하도록 하는 바, 반응온도가 -78℃ 미만이면 반응이 제대로 수행되지 못하는 문제가 있고, 반응온도를 30℃를 초과하면 아실아지드가 분해되는 문제가 있다. 반응용매로는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류를 사용하는 것이 보다 바람직하다. 상기 카르복시기를 활성에스테르기로 전환하는 반응에서는 다음 화학식 7로 표시되는 할로포메이트 또는 화학식 8로 표시되는 포스포릴 할라이드를 반응물질로서 투입한다.
상기 화학식에서: X는 할로겐원자를 나타내고; R은 C1∼ C5의 알킬기 또는 페닐기를 나타낸다.
그리고, 상기 화학식 6으로 표시되는 이소시아네이트 중간체가 함유된 반응용액에 무기산 예를들면 염산, 황산 등을 첨가하게 되면 R1이 무기산염(예를 들면, 염산염(H·HCl), 황산염(H·H2SO4))인 목적 화합물을 얻게 된다. 반면에 무기산을 대신하여 알콜류를 첨가하게 되면 R1이 카바메이트기인 목적 화합물을 얻게 된다. 수용액에서 아실아지드를 추출하는 용매로는 물과 섞이지 않는 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디프로필에테르, 벤젠, 톨루엔 등의 다양한 유기용매가 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에서 출발물질로 사용되는 (S)-3,4-치환-1-부티르산은 공지방법으로 얻은 (S)-3-히드록시부티로락톤[미국특허 제5,374,773호, 제5,319,110호 및 제5,292,939호]으로부터 매우 저렴하고 간단한 방법에 의해 최소 99 %ee의 높은 광학순도로 제조하여 사용하였다[Tetrahedron, vol. 35, 933(1979)].
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 키랄 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체는 신규 화합물이며, 이들 유도체는 고혈압치료제(anti-hypertensive drug)로 유용한 β-블로커(β-blocker) 제조시에 핵심중간물질로 유용하다. 예컨대 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체 또는 이들의 염을 원료로하여 제조될 수 있는 β-블로커 의약품으로는 (S)-아테노롤[(S)-atenolol], (S)-메토프로롤[(S)-metoprolol], (S)-나도롤[(S)-nadolol], (S)-티모롤[(S)-timolol] 등이 있다. 상기에서 언급한 β-블로커 고협압치료제는 화학식 1로 표시되는 화합물의 말단기(X)를 활성화하여 좋은 이탈기(예를들면 브롬, 염소와 같은 할로겐, 술포네이트 에스테르, 2,3-에폭시기 등)로 바꾼 다음, 말단 탄소에 아릴옥시기를 치환시키고, 아미노기(amino group)에 알킬화반응을 진행시켜 제조할 수 있다.
이와 관련하여서는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 (S)-3-치환-2-히드록시프로필아민 유도체로부터 (S)-아테노롤의 제조과정을 중심으로 반응 메카니즘을 나타내면 다음 반응식 2와 같다.
그 밖에도 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 그 용도가 다양하여 산업분야에서 폭넓게 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시-1-부티르산 메틸에스테르의 제조
온도계, 환류냉각기 및 교반기가 부착된 1ℓ 3구 플라스크에 (S)-3-히드록시부티로락톤(102g, 1 ㏖), 2,2-디메톡시프로판(200 ㎖), 아세톤(100 ㎖), 메탄올(20 ㎖),p-톨루엔술폰산일수화물(10g, 0.053 ㏖)을 넣고 3시간동안 환류하였다. 반응용액을 디에틸에테르(500 ㎖)에 녹이고 포화 탄산수소나트륨(100 ㎖)으로 3번 세척하였다. 디에틸에테르 용액을 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 디에틸에테르를 감압증류하였다. 증류후 남은 반응 혼합물을 진공증류하여 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시-1-부티르산 메틸에스테르(수율 92%, 광학순도 ＞99 %ee)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ4.41(m, 1H, -CHO), 4.08(m, 1H, CH2aO), 3.63(s, 3H, OCH3), 3.58(m, 1H, CH2bO), 2.42∼2.68(m, 2H, CH2CO), 1.34(s, 3H, OCH3), 1.28(s, 3H, OCH3)
실시예 2 : (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시-1-부티르산의 제조
온도계 및 교반기가 부착된 500 ㎖ 3구 플라스크에 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시-1-부티르산 메틸에스테르(37.1g, 0.0213 ㏖)를 넣고 테트라하이드로퓨란(30 ㎖)과 물(140 ㎖)에 녹이고 수산화리튬일수화물(2.2g, 0.064 ㏖)을 상온에서 적가하고 12시간동안 교반하였다. 12시간 후 10% 시트릭산수용액을 넣어 용액의 pH를 4로 조절하였다. 디에틸에테르(100㎖)로 3번 추출하고 무수황산마그네슘으로 탈수한 다음 감압증류하여 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시-1-부티르산(수율 92%, 광학순도 ＞99 %ee)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ4.47(m, 1H, CHO), 4.19(m, 1H, -CH2O), 3.69(m, 1H, CH2O), 2.80∼2.17(m, 2H, CH2O), 1.44(s, 3H, OCH3), 1.37(s, 3H, OCH3)
실시예 3 : (S)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1-프로필카바메이트 벤질에스테르 제조
500 ㎖ 3구 플라스크에 교반기를 장치하고 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시-1-부티르산(3.2g, 0.02 ㏖), 아세톤(100㎖)을 넣고 반응 용액의 온도를 -10℃로 유지하였다. 트리에틸아민(2.22g, 0.022㏖)을 반응용액의 온도가 0℃를 넘지않도록 유지하면서 첨가하고, 이 온도를 유지하면서 20분간 교반하였다. 이 용액에 에틸클로로포메이트(2.39g, 0.022 ㏖)를 반응용액의 온도가 0℃를 넘지않도록 유지하면서 첨가하고, 이 온도를 유지하면서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(30 ㎖)에 녹인 나트륨아지드(2.6g, 0.04 ㏖) 수용액을 반응용액의 온도가 0℃를 넘지않도록 유지하면서 첨가하고, 이 온도를 유지하면서 30분간 교반하였다. 30분 후 반응 용액을 디에틸에테르(100㎖)로 3번 추출하고, 무수황산마그네슘으로 탈수한 다음, 감압증류하고 톨루엔(20㎖)에 녹이고 벤질알콜(2.16g, 0.02 ㏖)을 첨가하여 1시간동안 환류하였다. 1시간 후 반응용액을 감압증류하여 톨루엔을 제거하였다. 나머지 반응 혼합물을 실리카겔컬럼크로마토그라피를 이용하여 정제하여 (S)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1-프로필카바메이트 벤질에스테르(수율 93%, 광학순도 ＞99 %ee)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ7.29(s, 5H, Ph), 5.61(brs, 1H, NH), 5.05(s, 2H, CH2Ph), 4.12(m, 1H, CH-O), 3.94(m, 1H, CH2a-O), 3.59(m, 1H, CH2b-O), 3.14∼3.40(m, 2H, CH2N), 1.37(s, 3H, OCH3), 1.29(s, 3H, OCH3)
실시예 4 : (S)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1-프로필카바메이트 t-부틸에스테르 제조의 제조
500 ㎖ 3구 플라스크에 교반기를 장치하고 (S)-3,4-O-이소프로필리덴-3,4-디히드록시-1-부티르산(3.2g, 0.02 ㏖), 아세톤(2500 ㎖)을 넣고 상온에서 교반하였다. 반응용액에 디페닐포스포릴아지드(5.1 ㎖, 0.024 ㏖), 트리에틸아민(3.24 ㎖, 0.024 ㏖)을 넣고 2시간 동안 환류하였다. 2-메틸-2-프로판올(3.24㎖, 0.040 ㏖)을 넣고 12시간동안 환류하였다. 반응 용액을 감압하에서 증류하고 남은 반응 혼합물을 물에 녹였다. 에틸아세테이트(50 ㎖)으로 3번 추출하고 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 에틸아세테이트층을 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 나머지 반응 혼합물을 실리카겔컬럼크로마토그라피를 이용하여 정제하여 (S)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1-프로필카바메이트 t-부틸에스테르(수율 91%, 광학순도 ＞99 %ee)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ5.54(brs, 1H, NH), 4.22(m, 1H, CH-O), 4.05(m, 1H, CH2a-O), 3.64(m, 1H, CH2b-O), 3.24∼3.48(m, 2H, CH2N), 1.43(s, 9H, C(CH3)3), 1.33(s, 6H, OCH3)
실시예 5 : (S)-2,3-디히드록시-1-프로필카바메이트 벤질에스테르의 제조
교반기가 장치된 100 ㎖ 플라스크에 (S)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1-프로필카바메이트 벤질에스테르(2.51g, 0.01 ㏖)를 넣고 아세토니트릴(30 ㎖)에 녹였다. 이 용액에 1N 염산 수용액을 넣고 상온에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트(50 ㎖)로 3번 추출하고 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 에틸아세테이트를 감압증류하여 (S)-2,3-디히드록시-1-프로필카바메이트 벤질에스테르 (수율 90%, 광학순도 ＞99 %ee)를 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ7.37(s, 5H, Ph), 5.13(s, 2H, CH2-Ph), 3.91(m, 1H, CH-O), 3.62(m, 2H, CH2-O), 3.36(m, 2H, CH2N)
실시예 6 : (S)-2,3-에폭시-1-프로필카바메이트 벤질에스테르의 제조
교반기가 장치된 100 ㎖ 플라스크에 (S)-2,3-디히드록시-1-프로필카바메이트 벤질에스테르(2.11g, 0.01 ㏖)를 넣고 클로로포름(30 ㎖)에 녹였다. 1-클로로카보닐-1-메틸에틸아세테이트(1.8 ㎖, 0.013 ㏖)를 0℃에서 적가하고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 2시간 후 포화 탄산수소나트륨(20 ㎖)을 넣고 에틸아세테이트(50 ㎖)로 3번 추출하였다. 추출된 반응 혼합물의 용매를 감압증류하고 테트라하이드로퓨란(50㎖)에 녹였다. 이 용액에 소듐메톡사이드(0.53g, 0.01 ㏖)를 첨가하고 6시간동안 교반하였다. 반응용액에 포화염화암모늄수용액(50㎖)을 넣고 에틸아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수하였다. 에틸아세테이트를 감압건조하여 얻은 반응 혼합물을 실리카겔컬럼크로마토그라피를 이용하여 정제하여 (S)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-디히드록시-1-프로필카바메이트 t-부틸에스테르(수율 90%, 광학순도 ＞99 %ee)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ7.37(s, 5H, Ph), 5.13(s, 2H, CH2-Ph), 4.98(brs, 1H, NH), 3.66(m, 1H, CH-O), 3.33∼3.13(m, 2H, CH2O), 2.81∼2.60(m, 2H, CH2N)
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 출발물질은 자연으로부터 용이하게 얻거나 또는 간단하고 저렴한 방법으로 합성이 가능하며, 출발물질중의 키랄 히드록시기가 그대로 보존되면서도 탄소골격수를 감소시키게되는 커티우스 자리옮김반응을 수행하여 제조단가를 절감하고, 광학순도 및 수율도 매우 높아 β-블로커 의약품의 중간체로서도 유용한 효과를 가진다.

Claims (10)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서:
    X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 할로겐원자, 히드록시기 또는 아세틸기이고, 또는 X와 Y가 결합하여 2,3-에폭시기를 형성하고;
    R1은 염산염(H·HCl), 황산염(H·H2SO4) 또는 -C(O)OR를 나타내고, 이때 R은 탄소원자수 1 ∼ 10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기, 벤질기 또는 페닐기이다.
  2. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물의 카르복실기를 커티우스 자리옮김반응(Curtius Rearrangement)에 의해 아민기로 변환시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 1
    상기 화학식에서:
    X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 할로겐원자, 히드록시기 또는 아세틸기이고, 또는 X와 Y가 결합하여 2,3-에폭시기를 형성하고;
    R1은 염산염(H·HCl), 황산염(H·H2SO4) 또는 -C(O)OR를 나타내고, 이때 R은 탄소원자수 1 ∼ 10의 직쇄 또는 분쇄의 알킬기, 벤질기 또는 페닐기이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 X가 할로겐원자인 것을 특징으로 하는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 X 및 Y가 히드록시기인 것을 특징으로 하는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 커티우스 자리옮김반응은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 할로포메이트 또는 포스포릴 할라이드를 첨가한 다음, 알칼리금속 아지드를 순차적으로 첨가하여 수행하는 것을 특징으로 하는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 할로포메이트는 다음 화학식 7로 표시되는 화합물이고, 포스포릴 할라이드는 다음 화학식 8로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조방법.
    화학식 7
    화학식 8
    상기 화학식에서: X는 할로겐원자를 나타내고; R은 C1∼ C5의 알킬기 또는 페닐기를 나타낸다.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 첨가 반응을 -78℃ ∼ 30℃ 온도범위에서 수행하는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 알칼리금속 아지드가 나트륨 아지드 또는 칼륨 아지드인 것을 특징으로 하는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 알칼리금속 아지드 첨가후 반응온도를 50 ∼ 150℃ 범위로 유지하는 것을 특징으로 하는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조방법.
  10. 제 2 항에 있어서, 상기 커티우스 자리옮김반응 용매가 방향족 탄화수소인 것을 특징으로 하는 (S)-2,3-치환-1-프로필아민 유도체의 제조방법.
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