KR100341255B1 - 4급 비대칭탄소를 함유하는 라세미체 알콜 화합물의 분할방법과 시스탄 유사체의 합성 - Google Patents
4급 비대칭탄소를 함유하는 라세미체 알콜 화합물의 분할방법과 시스탄 유사체의 합성 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 살균제로서 우수한 아졸화합물인 시스탄의 비대칭 합성에 있어 화학식 1과 같은 중간체로 적절히 고안된 4급 비대칭탄소를 함유한 알콜 화합물의 라세미체를 유기 용매 중에서 아실주게의 존재하에 0 ∼ 60 ℃의 온도에서 리파제로 트랜스에스테르화 반응 또는 그 알콜의 에스테르에 대한 가수분해 반응을 통하여 광학적으로 순수한 각각의 R- 및 S-이성질체로 분할하는 방법과 분할된 각 이성질체로부터 시스탄과 그 유도체의 합성 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
식중, X는 수소 또는 할로겐이며, n은 탄소의 수를 나타내는 것으로 본 발명에서는 X는 수소 또는 벤젠고리의 탄소-4 위치에 염소로 치환된 화합물과 히드록시기가 있는 탄소의 수를 1, 2, 3, 4로 변환하여 합성하였다. 합성한 라세미체 알콜들을 리파제를 사용하여 n=1인 화합물은 완전히 분할하여 목적화합물인 아졸화합물을 합성하였다. 사용한 리파제들의 4급 비대칭 탄소에 대한 인지능력을 측정하기 위하여 n를 증가시켜 합성하여 트랜스에스테르화 반응을 수행하였다. 분할을 향상시키기 위하여 반응 중 발생하는 알데히드를 제거할 수 있는 시약으로 아민류를 선정하여 분할을 향상 시켰다.
Description
본 발명은 4급 비대칭 탄소를 함유하는 라세미체 알콜 화합물의 라세미체를 생체촉매를 이용하여 광학적으로 순수한 단일 이성질체로 분할하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본발명은 4급 비대칭 탄소를 함유하는 라세미체 알콜 화합물의 라세미체를 유기용매 중에서 아실주게의 존재하에 0 ∼ 60 ℃의 온도에서 리파제로 트랜스에스테르화 반응 또는 그 알콜의 에스테르에 대한 가수분해 반응을 통하여 광학적으로 순수한 각각의 R- 및 S-이성질체로 분할하는 방법과 분할된 각 이성질체로부터 시스탄과 그 유도체의 합성방법에 관한 것이다.
생물학적으로 활성을 갖는 많은 유기화합물들은 비대칭탄소를 포함하고 있으며, 이들은 광학적으로 활성을 갖고 있다. 이러한 비대칭 탄소를 포함하는 유기화합물을 제조할때 일반적으로 이들의 이성체들이 50/50 비율인 이성질체 혼합물로 생성된다. 이러한 라세미체 중에서 어느 한쪽의 이성질체가 생물학적인 활성이 월등하게 높고 다른 이성질체는 활성이 없거나 특별히 다른 생물학적 활성을 갖는 경우가 종종 나타나는 경우가 있다. 예를들면, 트리아디메놀(Triadimenol)은 4가지 이성질체가 있을 수 있는데 (-)-(1S,2R)-이성질체는 (+)-(1R,2R)-이성질체 그리고 (-)-(1S,2S)-이성질체는 (+)-(1R,2S)-이성질체 보다 각각 활성이 크다. 디클로로부트라졸(Dichlorobutrazole)은 4개의 이성질체중에서 (1R,2R)-이성질체가 활성이 큰 것으로 알려져 있다. 또한 에타코나졸(Etaconazole)의 화합물도 (+)-(2S,4S)- 및 (-)-(2S,4R)-이성질체가 다른 이성질체에 비해서 살균효과가 높은 것으로 알려져 있다.
이와같이 활성이 큰 한 이성질체만을 선택적으로 제조를 할수 있다면 적은 양을 사용하여 높은 효과를 얻을수 있고, 따라서 화학물질의 사용으로 인한 환경오염을 줄일수 있는 장점이 있다. 특히 의약품의 경우 한 이성질체가 인체에 독성을 나타낼 때 선택적으로 한 이성질체만 제조하는 것이 매우 중요하다.
이러한 단일이성질체를 제조하기 위한 비대칭 합성방법이 최근에 활발히 연구되고 있으며 주로 화학적인 방법으로 접근하는 것이 일반적이다. 그러나 화학적인 방법으로 비대칭 합성이 어려운 구조적 특성을 갖는 화합물을 한 이성질체만 선택적으로 제조하기 위하여 생체촉매를 이용하는 경우가 있다. 특히 상업적으로 쉽게 얻을수 있고 가격이 저렴한 생체촉매를 이용할수 있으면 화학적 합성방법보다 우위적인 방법이 될 수 있다.
한편, 비대칭 탄소원자를 포함하는 여러 가지 생물학적 활성 화합물 중에서 특히 4급 비대칭 탄소를 포함하는 훼나파닐 (Fenapanil), 휀부코나졸 (Fenbuconazole), 또는 하기 화학식으로 표시되는 시스탄 (Systhane) 등은 살균효과가 높아 농작물 보호에 널리 사용되고 있다.
이러한 4급 비대칭탄소를 포함하는 살균 활성 화합물들은 일반적으로 페닐아세토니트릴을 출발물질로 사용하여 몇단계의 반응 과정을 통하여 제조된다. 이와같이 제조된 화합물들은 이성질체의 혼합물로서 얻어지며, 이 혼합물들이 그대로 살균 목적에 사용된다.
그러나, 이들에 대한 이성질체를 선택적으로 합성 및 분할하는 연구결과는 보고된바 없으며, 이에 따른 이성질체간의 활성도의 차이에 관해서도 연구된 바도 없다.
종래, 비대칭탄소를 포함하는 화합물의 라세미체로부터 생체촉매를 이용하여 광학적으로 순수한 이성질체를 분할하는 방법은 주로 2급 비대칭탄소를 포함하는 알콜 화합물에만 적용되어 왔고, 4급 비대칭탄소를 포함하는 알콜 화합물의 분할에 적용한 예는 아직 보고된 바 없다.
일반적으로 라세미체로부터 광학적으로 순수한 이성질체를 분할하기 위한 생체촉매로는 가수분해효소인 리파제 혹은 에스터라제가 많이 사용되는데, 그들을 생산하는 대표적인 균주의 종 (genus)으로는 수도모나스, 아스펠질러스, 무코미하이,캔디다루 고사, 알칼리제너스 등이 있다. 이들로 부터 생산되는 가수분해효소는 그들의 반응성 및 반응특이성이 서로 다르므로 목표화합물인 기질을 효율적으로 분할시키는 것을 찾는 것이 매우 중요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 생물학적으로 중요한 유기 중간체인 4급 비대칭 탄소를 함유하는 라세미체 알콜 화합물로부터 생체촉매인 효소를 이용하여 광학적으로 순수한 이성질체를 분할하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 분할 방법에 따라 얻어진 순수한 이성질체로부터 트리아졸계 생물 활성 화합물을 광학적으로 순수한 단일이성질체로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 광학적으로 순수한 4급 비대칭 탄소화합물의 절대 구조를 결정하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 이렇게 얻은 결과는 최종적으로 살균제의 이성질체간의 생물학적 활성도의 차이점을 밝히는데 도움이 되고, 이를 이용하여 효과적인 농작물의 방제를 할 것으로 생각된다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따르면, 4급 비대칭탄소를 함유한 알콜 화합물의 라세미체를 유기 용매 중에서 아실주게 및 스캐빈저의 존재하에 리파제를 사용하여 트랜스에스테르화 반응 또는 그 알콜의 에스테르에 대한 가수분해 반응을 통하여 광학적으로 순수한 각각의 R- 및 S-이성질체로 분할하는 방법과 분할된 각 이성질체로부터 시스탄과 그 유도체의 합성방법에 관한 것을 포함하는, (R,S)-알콜의 라세미체로부터 광학적으로 순수한 단일이성질체를 분할하는 방법이 제공된다.
본 발명에 있어서 상기 4급 비대칭탄소를 함유하는 (R,S)-알콜은 일반적으로 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 것을 의미한다.
식중, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 등의 저급 알킬기 또는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로필옥시메틸 또는 부틸옥시메틸과 같은 에테르결합을 저급 알콕시-저급 알킬기를 포함한다. R2는 일반적으로 -(CH2)nOH(여기서, n=1 내지 5의 수이다)로 표시되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콜기를 나타낸다. 페닐 고리에 치환된 X는 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드 등과 같은 할로겐류와 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸과 같은 저급 알킬기를 포함하며, 페닐 고리의 오르토, 메타 및 파라 위치에 각각 치환되거나 동시에 2개 이상의 위치에 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "저급 알킬" 및 "저급 알콕시"는 각각 탄소수 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 및 알콕시를 의미한다.
이러한 4급 비대칭 탄소를 포함하는 (R,S)-알콜은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
a) R1Br, DMF, NaH, 0oC→실온.
b) (CH2O)n, Br(CH2)nOTHP, DMF, NaH, 0oC→실온.
c) 1N 메탄올성 HCl.
상기 반응식에서, R2기를 페닐아세토니트릴의 알파 위치에 도입시키기 위해서 할로겐 유도체를 사용하는 것이 유리하기 때문에, 분할에 필요한 히드록시기를 보호기로 반응시킨후 사용하는 것이 필요하다. 이때 히드록시기는 디히드로피란, 트리알킬실릴할라이드, 벤질할라이드, 4-메톡시벤질할라이드 등을 사용할 수 있으나, 디히드로피란이 특히 바람직 하다 (R2= X-R-OTHP).
이어서, 이와 같은 방법으로 제조한 4급 비대칭 탄소를 포함하는 (R,S)-알콜 라세미체를 생체촉매로서 효소를 이용하여 분할한다. 이러한 효소 중에서 리파제는 일반적으로 가수분해반응 혹은 에스테르화반응에 동시에 사용할 수 있는 장점을 갖고 있다. 리파제로는 상업적으로 얻기 쉬운 효소로서, 수도모나스 세파시아, 수도모나스 후루오레슨스, 캔디다 루고사, 아스페지러스 니거, 무코미하이 등으로부터 생산된 효소를 사용하였으나, 본 발명에서는 수도모나스 세파시아, 수도모나스 후루오레슨스, 캔디다 루고사로부터 생산된 리파아제가 가장 좋은 분할 효과를 나타낸다.
본 발명의 방법에 따른 효소 반응은 유기용매 중에서 수행되는 데, 이는 효소 반응을 시킬 기질인 (R,S)-알콜 라세미체가 유기용매에 잘 용해되기 때문이다. 본 발명의 방법에 사용할 수 있는 유기용매는n-펜탄,n-헥산,n-헵탄, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등 비극성의 것과 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름알데히드, 디메틸술폭사이드 등의 극성 용매를 사용할수 있으나 비극성의 용매가 유리하다. 반응물이 과량일 경우에는 소량의 극성용매를 첨가할 수도 있다.
반응온도는 0 - 60oC에서 가능하지만 30 - 35oC에서 가장 좋은 결과를 나타내었다.
본 발명에 따르면, 트랜스에스테르화 반응에 따른 분할의 효율은 반응온도 및 반응에 사용된 용매를 조절하여 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서는 (R,S)-알콜을 에스테르로 진행시키는 반응만이 필요하지만, 효소는 가역반응으로 참여를 하기 때문에 역반응이 일어나지 않게 하기 위해서는 아실주게를 사용해야만 한다. 사용되는 아실주게로서는 비닐 아세테이트, 아세틸 앤하이드라이드, 이소프로페닐 아세테이트 등을 사용할 수 있으나, 비닐아세테이트가 가장 효과적이다. 왜냐하면, 반응 후 생성되는 포름알데히드가 쉽게 방출되기 때문이다.
본 발명의 방법에서 아실주게로 사용된 비닐 아세테이트로부터 생성되는 부반응물질인 알데히드는 효소에 치명적으로 작용하여 효소의 반응성을 감소시키거나 반응특이성을 저하시키는 원인이 되기도 한다. 따라서 생성된 알데히드를 제거할 수 있는 알데히드 스캐빈저가 필요하다. 알데히드 스캐빈저로서는 피리딘, 트리에틸아민 등의 아민류와 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 사용할 수 있다. 본 발명에서는 피린딘 및 탄산칼륨을 사용했을 때 가장 좋은 반응속도와 반응특이성을 나타내었다.
또한, 본 발명의 방법은 분할 효과를 증가시키기 위하여 효소 반응을 2 내지 3회 반복 수행할 수도 있다.
본 발명의 방법으로 제조된 4급 비대칭 탄소를 포함하는 (R,S)-알콜 라세미체(I-1)의 각 이성질체의 절대구조는 하기 화학식으로 표시되는 구조를 갖는 부분이성질체를 합성하여 결정화되는 한가지의 부분이성질체(VII-1)의 X-선 구조결정학으로부터 밝힐 수 있다.
a) 존스 시약(황산, 산화크롬), 아세톤,
b) (R)-메틸 벤질 아민, DCC, DhbtOH, DMF/CH2Cl2
또한 다른 4급 비대칭 탄소를 포함하는 (R,S)-알콜 라세미체 화합물들의 절대구조는 상기 X-선 구조결정학으로부터 결정된 한가지 이성질체를 화학적으로 변환시켜 알아낼 수 있다. 예로서 히드록시기가 있는 탄소사슬의 변환은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1>
1-시아노-1-페닐펜탄의 합성(화학식 IV)
둥근바닥 삼구 플라스크(250mL)에 오일 중의 60% 수소화 나트륨(2.26g, 56.4mmol)을 건조된 디메틸포름알데히드 (70mL)에 부유시킨다. 0oC에서 페닐아세토니트릴(6.06g, 51.7mmol)를 디메틸포름알데히드(10mL)에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 30분간 교반한 후, 현탁액의 온도를 15oC로 하여 브틸브로마이드(6.44g,47.0mmol)를 조금씩 적가하여 15시간 교반하였다. 출발물질이 모두 반응한 후, 얼음물에 부어 반응을 종결하고, 에틸 에테르 50mL로 3회 추출 하였다. 모은 용액을 포화 나트륨비카보내이트, 소금물 및 증류수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 조생성물 표제 화합물을 14g를 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 (n-헥산/에틸 아세테이트, 10:1) 하여 순수한 화합물 6.48g(80%)을 얻었다. 박층크로마토그래피 머무름값 0.33 (n-헥산/에틸 아세테이트, 9:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 7.24분, m/e 51, 57, 65, 77, 89, 103, 117(100), 130, 145, 158, 173(M+);1H-NMR(250MHz, CDCl3)δ 0.90(t, J=8.5Hz, 3H), 1.33-1.47(m, 4H), 1.86-1.97(m, 2H), 3.76(dd, J=8.0Hz 및 J'=10.1Hz, 1H), 7.28-7.40(m, 5H, 벤젠 CH);13C-NMR(63MHz, CDCl3)δ 14.18, 22.50, 29.53, 36.04, 37.81, 121.37, 127.65, 128.39, 129.45, 136.49
<제조예 2>
2-시아노-2-페닐-1-헥산올의 합성(화학식 V, X=H, R1=부틸, R2=CH2OH)
둥근바닥 삼구 플라스크(250mL)에 나트륨 하이드라이드(1.2g, 30mmol, 60% 오일 분산액)를 잘 건조된 디메틸포름아마이드(50mL)에 분산시켰다. 이어서 0oC에서 디메틸포름아마이드 5mL에 상기 제조예 1에서 제조한 1-시아노-1-페닐펜탄 (4.33g, 25mmol)를 용해시킨 용액을 서서히 적가하였다. 30분간 교반한 후, 현탁액의 온도를 15oC로 하여 고체형태의 파라포름알데히드(1.50g)를 조금씩 나눠 첨가하여 15시간 교반하였다. 출발물질이 모두 반응한 후, 얼음물(100mL)에 서서히 부어 반응을 종결하고, 에틸 에테르(50mL)로 3회 추출하였다. 추출한 유기용매층을 포화 탄산소다용액, 소금물 및 증류수로 세척하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 조생성물 2-시아노-2-페닐-1-헥산올 5.5g을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 (n-헥산/에틸 아세테이트, 4:1)하여 순수한 표제 화합물을 4.37g(86%)을 얻었다. 박층크로마토그래피 머무름값 0.56 (n-헥산/에틸 아세테이트, 2:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 8.80분, m/e 51, 63, 77, 91, 103, 117, 130, 145, 158, 173, (100), 184(M+-18) ;1H-NMR(250MHz, CDCl3)δ 0.86(t, J=8.6Hz, 3H), 1.10-1.59(n, 4H), 180-215(m, 2H), 1.91(br. s, 1H, -OH), 3.89(s, 2H. -CH2-), 7.34-7.46(m, 5H, 벤젠, CH);13C-NMR(63MHz, CDCl3)δ 14.17, 23.02, 27.44, 35.70, 51.54, 69.83, 122.00, 126.80, 128.69, 129.55, 136.25
<제조예 3>
2-시아노-2-페닐-1-헥실 아세테이트의 합성(화학식 V, X=H, R1=부틸, R2=CH2OCOCH3)
둥근바닥 삼구 플라스크(250mL)에 제조예 3에서 합성한 2-시아노-2-페닐-1-헥산올 (4.4g, 21.65mmol)를 건조된 디클로로메탄 (20ml)에 녹여 넣고, 촉매량의 4,4-디메틸아미노피리딘과 과량의 피리딘 (5ml) 및 무수 초산 (10ml)를 첨가하였다. 혼합용액을 상온에서 2시간 교반하고 10% 염산 수용액 (30ml)에 부어 반응을 종결한 후, 에틸 에테르 (30mL)로 3회 추출하였다. 추출한 유기용매층을 포화 탄산소다용액, 소금물 및 증류수로 세척하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 조생성물 2-시아노-2-페닐-1-헥실 아세테이트 5.1g을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 (n-헥산/에틸 아세테이트, 10:1) 하여 순수한 표제 화합물을 4.94g(93%)을 얻었다. 박층크로마토그래피 머무름값 0.38 (n-헥산/에틸 아세테이트, 4:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 9.23분, m/e 51, 63, 77, 91, 103, 166, 130, 145, 158, 173(100), 186, 215, 245(M+);1H-NMR(250MHz, CDCl3)δ 0.86(t, J=8.1Hz, 3H), 1.12-1.50(m, 4H), 1.8-1.95(m, 2H), 2.06(s, 3H, OCOCH3), 4.36(s, 2H, -CH2O-), 7.33-7.45(m, 5H, 벤젠 CH);13C-NMR(63MHz, CDCl3)δ 13.52, 20.35, 22.28, 26.66, 35.88, 47.85, 68.36, 120.45, 126.01, 128.18, 128.59, 135.19, 169.94
<제조예 4>
부분이성질체 (R)-N-(α-메틸벤질)-(S)-2-부틸-2-시아노-2-페닐아세트 아미드(화학식 VII)의 합성과 절대구조의 결정
(1) 둥근바닥 일구 플라스크(50mL)에 제조예 2에서 합성한 라세미혼합물인 2-시아노-2-페닐-1-헥산올 0.80g(3.94mmol)를 아세톤 10ml에 녹여 넣고, 0℃에서 존슨시약 6mL를 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 찬 물 20mL에부어 반응을 종결하고 에틸 에테르 30mL로 2회 추출하였다. 추출한 유기용매층을 충분한 물로 수회 세척하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 중간체인 조생성물 (±-2-시아노-2-페닐헥산오익에시드 710mg을 얻어 그 다음 반응에 바로 사용하였다.[가스크로마토그래피/질량분석검출기분석 머무름시간 4.15분 m/e 57, 63, 77, 89, 103, 117(100), 130, 144, 156, 173 {M+-44 (이산화탄소)}]
(2) 다른 둥근바닥 삼구 플라스크(25mL)에 앞서 합성한 라세미혼합물인 (±-2-시아노-2-페닐헥산오익에시드 300mg(1.38mmol)를 건조된 디클로로메탄 3mL와 디메틸포름알데히드 3mL의 혼합용액에 용해한 후, 0℃에서 3-히드록시-1,2,3-벤조트리아진-4[3H]-온 270mg(1.66mmol)과 디시클로헥실카보디이미드(DCC) 341mg (1.66 mmol)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 같은 온도에서 혼합물에 (R)-(+)-메틸벤질아민 201mg(0.21ml, 1.66mmol)를 첨가하고 온도가 서서히 오르도록 하여 상온에서 3시간 교반하였다. 반응물이 모두 반응한 후, 에틸 아세테이트 20ml를 부어 30분간 더 교반하고 흰색의 부유물를 뷰흐너 깔대기를 사용하여 제거한 여액을 포화 탄산소다용액, 소금물 및 증류수로 세척하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 조생성물 2-시아노-2-페닐헥산오익에시드 (1-페닐에틸)아미드 600mg을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 (n-헥산/에틸 아세테이트, 10:1) 하여 순수한 부분이성질체혼합화합물을 380mg(86%)을 얻었다; mp 83-85℃. 메탄올로 결정화 및 재결정하여 한가지 이성질체를 70mg 얻어 X-선 회절 구조결정으로 (7R, 10S)-이성질체임을 알 수 있었다.
(7R, 10S)-이성질체: mp: 100-103℃, 박층크로마토그래피 머무름값 0.49(n-헥산/에틸 아세테이트, 10:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기분석; 머무름시간 12.19분 m/e 51, 77, 91, 105(100), 130, 145, 173, 190, 201, 215, 248, 277, 305, 320 (M+); [α]D 28+23.21(c=1.77, 클로로포름);1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.84 (t, J=3.6Hz, 3H, -C(21)H3), 1.25(m, 4H, C(19)H2, C(20)H2), 1.37(d, J=11.1Hz, 3H, C(8)H3), 2.02-2.08(m, 1H), 2.34-3.40(m, 1H), 5.03-5.11(m, 1H, chiral C(7)H), 6.38(d, J=7.4Hz, 1H, N(2)H), 7.26-7.60(m, 10H, 벤젠 CH); 13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ14.16, 21.91, 22.11, 28.07, 38.33, 50.50, 54.88, 120.75, 126.32, 126.46, 128.04, 129.12, 129.21, 129.53, 135.97, 142.71, 165.90; IR(neat, cm-1) 3370(아미드 NH), 3150(벤젠 CH), 2964(지방족 CH), 2932(지방족 CH), 2868(지방족 CH), 2238(CN), 1686(C=O), 1526, 1450, 1250, 1025, 764, 738, 700, 592
(7R, 10R)-이성질체: 박층크로마토그래피 머무름값 : 0.52(n-헥산/에틸 아세테이트, 10:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기분석; 머무름시간 12.08분 m/e 51, 77, 91, 105(100), 130, 145, 173, 190, 201, 215, 249, 264, 277, 305, 320 (M+);1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.90 (t, J=3.6Hz, 3H, -C(21)H3), 1.25(m, 4H, C(19)H2, C(20)H2), 1.37(d, J=11.1Hz, 3H, -C(8)H3), 2.06(m, 1H), 2.38(m, 1H), 5.04(m, 1H, 키랄 C(7)H), 6.35(d, J=7.4Hz, 1H, N(2)H), 7.26-7.60(m, 10H, 벤젠 CH); 13C-NMR (75MHz, CDCl3)δ14.16, 22.11, 22.78, 28.07, 37.99, 50.45, 54.80, 120.75, 126.16, 126.41, 127.87, 129.03, 129.21, 129.53, 135.88, 142.52, 165.77
<제조예 5>
3-시아노-3-페닐-1-헵탄올의 합성(화학식 V, X=H, R1=부틸, R2=CH2CH2OH)
(1) 둥근바닥 삼구 플라스크(250mL)에 나트륨 하이드라이드(460mg, 11.5 mmol, 60% 오일 분산체)를 잘 건조된 디메틸포름아마이드(50mL)에 분산시켰다. 0oC에서 제조예 1에서 제조한 1-시아노-1-페닐펜탄 (1.66g, 9.6mmol)를 디메틸포름아마이드 5mL에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 30분간 교반한 후, 현탁액의 온도를 15oC로 하여 2-테트라히드로피란닐옥시에틸 브로마이드 [2.0g, 9.6mmol, 이 화합물은 출발물질로 2-브로모에탄올을 사용하여 일반적인 히드록시기 보호반응을 시켜 합성할 수 있다. 합성방법은 다음과 같다. 둥근바닥 삼구 플라스크(250mL)에 2-브로모에탄올 (2.49g, 20mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (2.02g, 2.19ml, 24mmol) 및 촉매량(약 100mg)의 피리딘늄 파라-톨루엔 술폰을 건조된 디클로로메탄 50ml에 녹이고, 상온에서 3시간 교반하였다. 에틸 에테르 (50ml)를 부어 희석한 후, 반포화소금물로 세척하여 촉매를 제거하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 조생성물 4.30g을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 (n-헥산/에틸 아세테이트, 20:1) 하여 순수한 화합물을 3.97g(95%)을 얻었다. 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 5.61분, m/e 56, 73, 85(100), 93, 109, 115, 135, 153, 163, 180, 209 (M+)]를 조금씩 적가하여 15시간 교반하였다. 출발물질이 모두 반응한 후, 얼음물에 부어 반응을 종결하고, 에틸 에테르 50mL로 3회 추출하였다. 추출한 유기용매층을 포화 탄산소다용액, 소금물 및 증류수로 세척하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 조생성물 3-시아노-3-페닐-1-헵탄올 디히드로 피란닐 에테르(화학식 V, X=H, R1=부틸, R2=CH2CH2OTHP) 3.70g을 얻었다. 본 화합물은 안정한 화합물이 아니므로 그 다음 반응에 바로 사용하였다.
(2) 둥근바닥 일구 플라스크(50mL)에 상기 (1)에서 얻은 조생성물 3-시아노-3-페닐-1-헵탄올 디히드로 피란닐 에테르 (3.70g)를 메탄올 (20ml)에 녹여 넣고, 메탄올용매하 1N 염산 (5ml)를 넣은 후, 상온에서 12시간 교반하였다. 메탄올을 감압하 제거하고 포화 탄산소다용액을 첨가하여 에틸 에테르 (50mL)로 3회 추출하였다. 추출한 유기용매층을 포화 탄산소다용액, 소금물 및 증류수로 세척하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 조생성물 3.8g를 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 (n-헥산/에틸 아세테이트, 4:1)하여 순수한 화합물을 1.73g(83%)을 얻었다. 박층크로마토그래피 머무름값 0.34(n-헥산/에틸 아세테이트, 4:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 9.42분; m/e 51, 57, 77, 91, 103, 116, 130, 143(100), 161, 173, 186, 199, 217(M+);1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ 0.85(t, J=7.3Hz, 3H), 1.03-1.21(m, 2H), 1.20-1.42(m, 2H), 1.49(br, s, 1H, -OH), 1.60-1.75(m, 1H), 1.82-2.17(m, 3H), 3.58(t, J=6.2Hz, 2H, -CH2O-), 7.30-7.40(m, 5H, 벤젠 CH)
<제조예 6>
3-시아노-3-페닐-1-헵틸 아세테이트의 합성 (화학식 V, X=H, R1=부틸, R2= CH2CH2OCOCH3)
출발물질로서 제조예 5에서 제조한 3-시아노-3-페닐-1-헵탄올로부터 제조예 3에서 수행한 합성방법과 동일한 조건으로 하여 3-시아노-3-페닐-1-헵틸 아세테이트를 제조하였다.
수율 94%, 박층크로마토그래피 머무름값 0.46(n-헥산/에틸 아세테이트, 2:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 9.77분, m/e 51, 73, 75, 101, 115, 137, 150, 164, 180, 207(100), 209, 249, 279(M+);1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.88(t, J=8.2Hz, 3H), 1.10-1.48(m, 4H), 1.82-1.93(m, 4H), 2.11(s, 3H, OCOCH3), 4.30-4.37(m, 2H, -CH2O-), 7.33-7.45(m, 5H, 벤젠 CH)
<제조예 7>
4-시아노-4-페닐-1-옥탄올의 합성(화학식 V, X=H, R1=부틸, R2=CH2CH2CH2OH)
(1) 제조예 5에서 수행한 합성방법과 동일한 조건에서 출발물질만 1-시아노-1-페닐펜탄과 알킬화 시약으로 3-테트라히드로피란닐옥시프로필 브로마이드[2.1g, 9.6mmol, 이 화합물은 출발물질로 3-브로모프로판올을 사용하여 일반적인 히드록 시기 보호반응을 시켜 합성할 수 있다. 합성방법은 다음과 같다. 둥근바닥 삼구 플라스크(250mL)에 3-브로모프로판올 6.95g(50mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 5.04g (5.47ml, 60mmol) 및 촉매량(약 200mg)의 피리딘늄 파라-톨루엔 술폰을 건조된 디클로로메탄 50ml에 녹이고, 상온에서 3시간 교반하였다. 에틸 에테르 50ml를 부어 희석한 후, 반포화 소금물로 세척하여 촉매를 제거하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 조생성물 12.0g을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 (n-헥산/에틸 아세테이트, 20:1) 하여 순수한 화합물을 10.5g(94%)을 얻었다. 박층크로마토그래피 머무름값 0.25 (n-헥산/에틸 아세테이트, 20:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 6.59분; m/e 56, 67, 85(100), 93, 107, 123, 137, 151, 167, 196, 223(M+);1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ1.15-1.63(m, 6H), 2.02-2.10(m, 2H), 3.43-3.48(m, 4H, -OCH2×2), 3.76-3.84(m, 2H); 4.53(t, J=3.4Hz, 1H, 키랄 CH);13C-NMR (75 MHz,CDCl3)δ19.8, 25.7, 30.9, 30.9, 33.2, 62.5, 65.1, 99.1]를 사용하여 4-시아노-4-페닐-1-옥탄올 디히드로 피란닐 에테르를 제조하였다. 마찬가지로 본 화합물은 안정한 화합물이 아니므로 그다음 반응에 바로 사용하였다.
(2) 제조예 5에서 수행한 합성방법과 동일한 조건에서 출발물질 상기 (1)에서 합성한 조생성물 4-시아노-4-페닐-1-옥탄올 디히드로 피란닐 에테르를 사용하여 4-시아노-4-페닐-1-옥탄올을 얻었다.
수율 80%; 박층크로마토그래피 머무름값 0.38 (n-헥산/에틸 아세테이트, 2:1); 가스 크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 9.62분; m/e 51, 57, 77, 91, 103, 116, 129(100), 142, 156, 172, 189, 204, 231(M+);1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ 0.84(t, J=7.3Hz, 3H), 1.03-1.20(m, 1H), 1.22-1.48(m, 4H), 1.50(br, s, 1H, -OH), 1.63-1.78(m, 1H), 1.84-2.17(m, 4H), 3.59(t, J=6.18Hz, 2H, -CH2O-), 7.30-7.40(m, 5H, 벤젠 CH)
<제조예 8>
4-시아노-4-페닐-1-옥틸 아세테이트의 합성 (화학식 V, X=H, R1=부틸, R2= CH2CH2CH2OCOCH3)
출발물질로서 제조예 7에서 제조한 4-시아노-4-페닐-1-옥탄올로부터 제조예 3에서 수행한 합성방법과 동일한 조건으로 하여 4-시아노-4-페닐-1-옥틸 아세테이트를 제조하였다.
수율 92%, 박층크로마토그래피 머무름값 0.45(n-헥산/에틸 아세테이트, 2:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 10.39분, m/e 57, 73, 77,101(100), 116, 129, 145, 156, 175, 200, 213, 230, 246, 273(M+);1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.86(t, J=8.2Hz, 3H), 1.05-1.43(m, 4H), 1.58-1.70(m, 2H), 1.82-1.93(m, 4H), 2.11(s, 3H, OCOCH3), 4.30-4.37(m, 2H, -CH2O-), 7.33-7.45(m, 5H, 벤젠 CH)
<제조예 9>
5-시아노-5-페닐-1-노난올의 합성(화학식 V, X=H, R1=부틸, R2=CH2CH2CH2CH2OH)
(1) 제조예 5에서 수행한 합성방법과 동일한 조건에서 출발물질만 1-시아노-1-페닐펜탄과 알킬화 시약으로 4-테트라히드로피란닐옥시부틸 클로라이드[2.1g, 9.6mmol, 이 화합물은 출발물질로 4-클로로부탄올을 사용하여 일반적인 히드록시기 보호반응을 시켜 합성할 수 있다. 합성방법은 다음과 같다. 둥근바닥 삼구 플라스크(100mL)에 4-클로로부탄올 (3.26g, 3.5ml, 30mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (3.91g, 3.59ml, 36mmol) 및 촉매량(약 100mg)의 피리딘늄 파라-톨루엔 술폰을 건조된 디클로로메탄 25ml에 녹이고, 상온에서 3시간 교반하였다. 에틸 에테르 50ml를 부어 희석한 후, 반포화 소금물로 세척하여 촉매를 제거하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 조생성물 6.2g을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 (n-헥산/에틸 아세테이트, 20:1) 하여 순수한 화합물을 5.66g(98%)을 얻었다. 박층크로마토그래피 머무름값 0.28 (n-헥산/에틸 아세테이트, 20:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 6.60분;m/e 55, 67, 85,(100), 93, 101, 115, 134, 157, 191, 193(M+);1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ1.45-1.62(m, 4H), 1.70-1.79(m, 4H), 1.80-1.90(m, 2H), 3.35-3.41(m, 1H), 3.42-3.49(m, 1H), 3.58(t, J=6.6Hz, 2H, -CH2Cl), 3.75-3.84(m, 2H), 4.50-4.59(m, 1H)]를 사용하여 5-시아노-5-페닐-1-노난올 디히드로 피란닐 에테르를 제조하였다. 마찬가지로 본 화합물은 안정한 화합물이 아니므로 그 다음 반응에 바로 사용하였다.
(2) 제조예 5에서 수행한 합성방법과 동일한 조건에서 출발물질 상기 (1)에서 합성한 조생성물 5-시아노-5-페닐-1-노난올 디히드로 피란닐 에테르를 사용하여 5-시아노-5-페닐-1-노난올을 얻었다.
수율 89%; 박층크로마토그래피 머무름값 0.29 (n-헥산/에틸 아세테이트, 1:1); 가스 크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 10.42분; m/e 55, 65, 77, 91, 103, 116, 129, 143, 158, 173(100), 189, 202, 218, 227, 245(M+);1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ 0.84(t, J=7.3Hz, 3H), 1.01-1.38(m, 5H), 1.39-1.60(m, 3H), 1.50(br, s, 1H, -OH), 1.81-2.09(m, 4H), 3.58(t, J=6.2Hz, 2H, -CH2O-), 7.27-7.39(m, 5H, 벤젠 CH)
<제조예 10>
5-시아노-5-페닐-1-노닐 아세테이트의 합성 (화학식 V, X=H, R1=부틸, R2=CH2CH2CH2CH2OCOCH3)
출발물질로서 제조예 9에서 제조한 5-시아노-5-페닐-1-노난올로부터 제조예 3에서 수행한 합성방법과 동일한 조건으로 하여 5-시아노-5-페닐-1-노닐 아세테이트를 제조하였다.
수율 95%; 박층크로마토그래피 머무름값 0.52(n-헥산/에틸 아세테이트, 2:1); 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 10.90분, m/e 55, 61, 91, 103, 115, 123(100), 145, 173, 189, 200, 227, 244, 260, 287(M+);1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 0.86(t, J=8.2Hz, 3H), 1.08-1.37(m, 4H), 1.54-1.73(m, 4H), 1.82-1.93(m, 4H), 2.13(s, 3H, OCOCH3), 4.28-4.36(m, 2H, -CH2O-), 7.27-7.40(m, 5H, 벤젠 CH)
<제조예 11>
2-페닐-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)헥산니트릴 의 합성: (R)-이성질체
(1) 둥근바닥 삼구 플라스크(25mL)에 (R)-2-시아노-2-페닐-1-헥산올(0.10g, 0.5mmol) 및 트리에틸아민(148mg, 0.21mL, 1.47mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시켰다. 메탄술폰닐클로라이드 (68mg, 0.5mmol)를 디클로로메탄(1ml)에 용해시켜 0oC에서 서서히 적가하였다. 15시간 교반후 얼음물에 부어, 에틸 에테르 (50mL)로 3회 추출 하였다. 모은 용액을 묽은 염산 수용액, 포화 탄산소다용액 및 증류수로 세척하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하여 술폰화된조생성물 0.19g을 얻었다. 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 분리 (n-헥산/에틸 아세테이트, 4:1) 하여 순수한 화합물을 131mg(95%)을 얻었다. 박층크로마토그래피 머무름값 0.61 (벤젠/에틸 아세테이트, 5:1); 가스 크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 10.91분; m/e 51, 65, 79, 103, 116, 129, 145, 172(100), 185, 202, 224, 238, 251, 281(M+);1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ 0.83 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.20-1.55(m, 4H), 1.87-2.17(m, 2H), 2.91(s, 3H, OSO2CH3), 4.43(s, 2H, CH2O), 7.24-7.47(m, 5H, 벤젠 CH);13C-NMR(75MHz, CDCl3)δ 14.11, 22.81, 27.18, 35.94, 38.11, 48.79, 73.23, 120.34, 126.71, 129.29, 129.72, 134.62
(2) 둥근바닥 삼구 플라스크(25mL)에 위의 (1)에서 제조된 술폰 화합물 (131mg, 0.47mmol)과 디메틸술폭사이드(5mL)에 1,2,4-트리아졸나트륨 염 (50mg, 0.55mmol)을 넣고 100oC에서 24시간 교반하였다. 출발물질이 모두 반응한 후, 얼음물에 부어 반응을 종결하고, 에틸 에테르 20mL로 3회 추출 하엿다. 모은 용액을 포화 탄산소다용액, 소금물 및 증류수로 세척하고, 무수 마그네슘 황산염으로 건조한 후 감압하 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 순수하게 분리하여 (R)-이성질체의 2-페닐-2-(1H-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)헥산니트릴 (104 mg, 90 %)을 얻었다. (R)-이성질체 : 박층크로마토그래피 머무름값 0.28 (n-헥산/에틸아세테이트, 1:1); [α]D 27= + 54.18 (c 0.55, 메탄올); 가스크로마토그래피/질량분석검출기 분석 머무름시간 10.71분; m/e 55, 63, 82, 91, 103, 116, 145(100), 172, 185, 195, 211, 225, 239, 254(M+);1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ 0.83(t, J=7.2Hz, 3H), 1.28-1.53(m, 4H), 1.84-2.23(m, 2H), 4.58(dd, J=14.2Hz 및 J'=39.3Hz, 2H, -CH2-트이아졸), 7.28-7.42(m, 5H, 벤젠 CH), 7.77(s, 1H, 트이아졸 CH), 7.89(s, 1H, 트이아졸 CH)
<제조예 12>
2-페닐-2-(1H-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)헥산니트릴 의 합성: (S)-이성질체
제조예 11에서 수행했던 제조과정과 동일한 방법으로 합성하여 (S)-이성질체의 2-페닐-2-(1H-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)헥산니트릴을 96%의 수율로 얻었다.
(S)-이성질체 : [α]D 27= - 61.4 (c 0.55, 메탄올)
<실시예 1>
2-시아노-2-페닐-1-헥산올의 분할-트란스에스테르화 반응
온도계가 장착된 둥근바닥 삼구 플라스크 (25 mL) 4개에 각각 2-시아노-2- 페닐-1-헥산올 224mg(0.11mmol)를 잘 건조된n-헥산 5mL에 녹여 넣는다. 각 용액에 캔디다 루고사(CRL), 슈도모나스 세파시아(LPS), 슈도모나스 후루오레슨스(PFL) A (알드리히사 제품) 및 슈도모나스 후루오레슨스(LAK) B(아마노사 제품)을 각각 무게비로 100, 100, 50 및 50%씩의 효소를 첨가한 후, 비닐아세테이트 95mg(0.10mL, 0.11mmol)을 넣은 후, 32-34oC에서 일정시간 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 반응결과를 요약하면 표 1과 같다.
| 조건 및 결과효소1 | 반응시간(h) | 전 환2(%) | ee (%)3알코올 아세테이트 | E4 |
| 캔디다루고사(CRL) | 1 | 48 | 26(S) 62(R) | 5.5 |
| 슈도모나스세파시아(LPS) | 10 | 11 | 30(R) 56(S) | 4.7 |
| 슈도모나스후루오레슨스(PFL) A | 1 | 20 | 50(R) 78(S) | 13 |
| 슈도모나스후루오레슨스(LAK) B | 24 | 9 | 8(R) 100(S) | 〉200 |
| 48 | 35 | 36(R) 100(S) | 〉200 |
1. 캔디다 루고사(CRL) 시그마사 제품: 활성 (860 units/mg); 슈도모나스 세파시아 (LPS) 아마노사 제품: 활성 ( >30,000 units/g); 슈도모나스 후루오레슨스(PFL) A 알드리치사 제품; 슈도모나스 후루오레슨스 (PFL) B 아마노 사 제품: 활성 ( >20,000 units/g)
2. 가스 크로마토그래피/질량분석기를 이용하여 미반응 알코올과 반응한 아세테이트의 절대면적비에서 아세테이트의 퍼센트를 말함. 이 효소반응에서 부생성물은 전혀 없음.
3. 광학적 순수도(enantiomeric excess)는 반응완료 후 알코올과 아세테이트를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (n-헥산/에틸 아세테이트, 10:1→2:1)로 분리하여 아 세테이트는 염기하 가수분해하여 알코올을 얻어 키랄컬럼 가스크로마토그래피로 측정하였다. 분석조건은 다음과 같다. 컬럼 베타-디이엑스티엠(Beta-DEXTM) 110 (Fused silica capillary column), 컬럼 내경(Column ID) 0.25mm, 필름 두께(Film Thickness) 0.25m, 컬럼 길이(Column Length) 30m, 검출기(Detector) 불꽃이온화검출기(FID), 검출기 온도 250℃, 주입기(Injector) 온도 250℃, 분석프로그램: 초기온도 140℃, 초기시간 40분, 온도조절 분당 2℃ 상승, 최종온도 200℃, 최종시간10분; R-이성질체 머무름시간 54.21분, S-이성질체 머무름시간 54.88분
각 이성질체의 절대구조는 다음과 같은 방법으로 결정할 수 있었다.
분할되어 얻어진 알코올에 (R)-(+)-메틸벤질아민을 반응시켜 얻어지 부분이성질체를 실시예 1-4에서의 부분이성질체의 가스크로마토그래피/질량분석 검출기의 머무름 시간과 비교하여 결정하였다.
4. E (이성질체 비율, Enantiomeric ratio)는 다음 식으로부터 계산되며, 그 계산된 값이 클수록 효소촉매 분할방법의 효율성이 크다고 할 수 있다.
상기 식은 실험적인 결과로부터 얻어지는 것으로 아래의 식으로부터 계산할 수 있다.
여기서, ees와 eep는 출발물질과 생성물의 광학적 순수도이며, c는 전환값을 나타낸다.
<실시예 2>
반복된 효소반응 (product recycling)을 통한 향상된 분할반응
실시예 6에서 캔디다 루고사에 의해 분할된 2-시아노-2-페닐-1-헥산올의(R)-이성질체 (ee 62%), (S)-이성질체 (ee 76%)를 같은 방법으로 2회 반복하여 반응시켜 각각 98% 이상의 순도로 이성질체를 얻었다.
(R)-이성질체 : [α]D 25= + 11.05 (c 0.58, 메탄올)
(S)-이성질체 : [α]D 25= - 11.02 (c 0.58, 메탄올)
<실시예 3>
3-시아노-3-페닐-1-헵탄올의 분할-트란스에스테르화 반응
실시예 1과 같은 방법으로 3-시아노-3-페닐-1-헵탄올을 트란스에스테르화 반응을 수행하여 하기 표 2와 같이 이성질체를 분할하였다.
| 조건 및 결과효소 | 반응시간(h) | 전 환(%) | ee (%)알코올 아세테이트 | E |
| 캔디다루고사(CRL) | 2 | 27 | 16 26 | 2 |
| 슈도모나스 세파시아(LPS) | 52 | 7 | 20 100 | 〉200 |
| 72 | 23 | 6 84 | 12 | |
| 슈도모나스후루오레슨스(PFL) A | 9 | 39 | 36 68 | 7.4 |
<실시예 4>
4-시아노-4-페닐-1-옥탄올의 분할-트란스에스테르화 반응
실시예 1과 같은 방법으로 4-시아노-4-페닐-1-옥탄올을 트란스에스테르화 반응을 수행하여 다음 표 3과 같이 이성질체를 분할하였다.
| 조건 및 결과효소 | 반응시간(h) | 전 환(%) | ee (% )1알코올 아세테이트 | E |
| 캔디다루고사(CRL) | 2 | 39 | 22(R) 10(S) | 1.5 |
| 슈도모나스세파시아(LPS) | 5 | 47 | 84(R) 48(S) | 7.1 |
| 슈도모나스후루오레슨스(PFL) A | 1.5 | 98 | 100(R) 14(S) | 6.4 |
| 0.5 | 57 | 97(R) 40(S) | 8.6 |
1. 분리된 이성질체의 절대구조는 실시예 1에서 분할 제조한 (R)-2-시아노-2-페닐-1-헥산올로부터 히드록시기가 있는 알킬기의 탄소수를 두 개 증가시켜 (R)-4-시아노-4-페닐-1-옥탄올의 키랄 액체크로마토그래피에서의 머무름과 비교하여 결정하였다. 키랄 액체크로마토그래피의 분석조건: 키랄셀 OD컬럼(셀루로오즈 카바메이트 유도체),n-헥산/이소프로필알코올, 99:1, 유출량 1.5mL/분, 검출기 UV 254nm, 머무름 시간 (R)-이성질체 18.80분, (S)-이성질체 20.54분
<실시예 5>
5-시아노-5-페닐-1-노난올의 분할-트란스에스테르화 반응
실시예 1과 같은 방법으로 5-시아노-5-페닐-1-노난올을 트란스에스테르화 반응을 수행하여 다음 표 4와 같이 이성질체를 분할하였다.
| 조건 및 결과효소 | 반응시간(h) | 전 환(%) | ee (%)알코올 아세테이트 | E |
| 캔디다루고사(CRL) | 2 | 13 | 20 30 | 2.2 |
| 슈도모나스세파시아(LPS) | 2 | 72 | 42 28 | 2.6 |
<실시예 6>
2-시아노-2-페닐-1-헥실 아세테이트의 분할-가수분해 반응
pH 조절장치가 부착된 반응기 3개에 각각 제조예 3에서 제조한 2-시아노-2-페닐-1-헥실 아세테이트 (123mg, 0.50mmol)를 넣고 인산염 완충용액 (8mL)를 넣는다. 각 용액에 캔디다 루고사(CRL), 포신 판크레아스 리파아제(PPL), 포신 리버 에스터라제(PLE)를 각각 무게비로 같은량씩의 효소를 첨가한 후, 주사기펌프를 이용하여 pH를 7.0으로 조정하며 일정시간 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 반응결과를 요약하면 표 5와 같다.
| 조건 및 결과효소1 | 반응시간(h) | 전 환(%) | ee (%)아세테이트 알코올 | E |
| 캔디다루고사(CRL) | 14 | 56 | 2 2 | 1.1 |
| 포신 판크레아스리파아제(PPL) | 112 | 1 | -22 | - |
| 포신 리버에스터라제(PLE) | 112 | 30 | 12 24 | 1.8 |
1. 캔디다 루고사(CRL) 시그마사 제품: 활성 (860 units/mg); 포신 판크레아스 리파아제(PPL) 시그마사 제품; 포신 리버 에스터라제(PLE) 후루카사 제품
2. 기기분석을 하지 않았음
<실시예 7>
2-시아노-2-페닐-1-헥산올의 분할-용매 변화에 따른 트란스에스테르화 반응
온도계가 장착된 둥근바닥 삼구 플라스크(25mL) 4개에 각각 2-시아노-2- 페닐-1-헥산올 (224mg, 0.11mmol)를 잘 건조된 용매(5mL)에 녹여 넣는다. 각 용액에 무게비로 같은 양씩의 캔디다 루고사(CRL)를 각각 첨가한 후, 비닐아세테이트 (95mg, 0.10mL, 0.11mmol)을 넣은 후, 32-34oC에서 일정시간 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 용매에 따른 트란스에스테르화 반응에서 비극성인n-헥산을 용매로 하는 것이 반응시간이나 분할 효율성에서 가장 우수한 것으로 판단할 수 있었다. 반응결과를 요약하면 표 6과 같다.
| 조건 및 결과용매 | 반응시간(h) | 전 환(%) | ee (%)알코올(S) 아세테이트(R) | E |
| n-헥산 | 1 | 48 | 26 62 | 5.5 |
| 시클로헥산 | 1 | 40 | 13 56 | 4 |
| 벤젠 | 11 | 47 | 56 46 | 4.6 |
| 에틸 아세테이트 | 112 | 15 | 4 56 | 3.7 |
| 디클로로메탄 | 112 | 28 | 12 48 | 3.2 |
| 테트라히드로푸란 | 165 | 미반응 | - - | - |
| 아세토 니트릴 | 165 | 미반응 | - - | - |
<실시예 8>
2-시아노-2-페닐-1-헥산올의 분할-스캐빈저 및 다른 첨가제를 첨가한 트란스에스테르화 반응
온도계가 장착된 둥근바닥 삼구 플라스크 (25mL) 4개에 각각 2-시아노-2- 페닐-1-헥산올 (224mg, 0.11mmol)를n-헥산(5mL)에 녹여 넣는다. 각 용액에 무게비로 같은 양씩의 캔디다 루고사(CRL)과 액체 첨가제를 용매량의 1% 및 탈수제는 반응물과 동량를 첨가한 후, 비닐아세테이트 (95mg, 0.10mL, 0.11mmol)을 넣은 후, 32-34oC에서 일정시간 교반하면서 TLC로 반응의 정도를 확인하였다. 첨가제에 따른 트랜스에스테르화 반응에서 스캐빈저로 피리딘을 사용하였을 때 반응시간은 다소 기나 분할 효율성에서 가장 우수한 것으로 판단할 수 있었다. 반응결과를 요약하면 표 7과 같다.
| 조건 및 결과첨가제 | 반응시간(h) | 전 환(%) | ee (%)알코올(S) 아세테이트(R) | E |
| 피리딘(1%) | 3.5 | 21 | 54 74 | 11 |
| 트리에틸아민(1%) | 1 | 24 | 20 60 | 4.8 |
| 디이소프로필아민(1%) | 3 | 18 | 32 54 | 4.5 |
| 모레큐라시브(4Å) | 15 | 47 | 6 56 | 3.8 |
| 물(1%) | 20 | 11 | 10 54 | 3.7 |
본 발명에 따라, 4급 비대칭 탄소를 함유하는 라세미체 알콜 화합물의 라세미체를 생체 촉매를 이용하여 광학적으로 순수한 단일 이성질체로 분할하는 방법이 제공된다.
Claims (10)
- 하기 화학식으로 표시되는 (R, S)-알콜 라세미체를 유기용매 중에서 아실주게 및 알데히드 스캐빈저의 존재하에 0 ∼ 60 ℃에서 리파제로 에스테르화반응 혹은 가수분해 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식의 (R, S)-알콜 라세미체로부터 각각의 순수한 R- 및 S-이성질체를 분할하는 방법:<화학식 1>상기 식 중,R1은 탄소수 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시-탄소수 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타내고,R2는 화학식 -(CH2)nOH (여기서, n은 1내지 5의 수이다)로 표시되는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콜기를 나타내며,X는 페닐 고리의 오르토, 메타 및 파라 위치에 각각 치환되거나 동시에 2개 이상의 위치에 치환될 수 있는 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 상기 리파제는 캔디다 루고사, 수도모나스 후루오레슨스, 수도모나스 세파시아로부터 생산된 효소로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 효소를 고체 지지체에 고정화하여 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 아실주게는 비닐아세테이트, 이소프로펜닐아세테이트, 아세틸앤하이드라이드로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유기용매는 노르말 헥산, 시클로 헥산, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로휴란, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 디클로로에탄, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 메탄올, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름알데히드, 헥산/에틸아세테이트(9/1 -5/5)로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알데히드 스캐빈저는 트리에틸 아민, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 디이소프로필아민, 이미다졸, 탄산칼슘, 나트륨 아세테이트와 같은 염기 및 모레큐라시브(분지체), 리튬 크로라이드로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 에스테르화 또는 가수분해 반응을 2회 또는 3회 반복해서 수행하는 방법.
- 제1항의 방법에 따라 얻어진 광학적으로 순수한 (R)-2-시아노-2-페닐-1-헥산올 또는 (S)-2-시아노-2-페닐-1-헥산올을 메탄술포닐 클로라이드 또는 톨루엔술포닐 클로라이드와 반응시켜 술폰유도체를 제조하고,상기 술폰 유도체를 1,2,4-트리아졸 나트륨염과 반응시켜 2-페닐-2-(1H-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸)헥산니트릴의 광학적으로 순수한 (R)- 또는 (S)-이성질체를 제조하는 방법.
- 제1항의 방법에 따라 얻어진 광학적으로 순수한 4급 비대칭 탄소화합물들의 절대구조를 결정하기 위하여, (R,S)-2-시아노-2-페닐-1-헥산올을 카르복실산으로 산화 시켜, (R)-(α)-메틸벤질아민과 반응시켜 부분이성질체를 제조하고,상기 부분이성질체를 결정화하여 X-선 결정구조학을 실시하여 (R)-2-시아노-2-페닐-1-헥산올과 (S)-2-시아노-2-페닐-1-헥산올의 절대구조를 결정하는 방법.
- 제9항의 방법에 따라 절대구조가 결정된 (R)-2-시아노-2-페닐-1-헥산올과 (S)-2-시아노-2-페닐-1-헥산올로부터 화학적 변환반응을 실시하여 4-시아노-4-페닐 -1-옥탄올의 절대구조를 결정하는 방법.
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1999
- 1999-09-11 KR KR1019990038840A patent/KR100341255B1/ko not_active IP Right Cessation
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| KR20010027211A (ko) | 2001-04-06 |
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