CN1125059C - 制备旋光(s)－3,4－环氧丁酸盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备旋光(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，特别涉及一种如下式1所示的(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，其中采用旋光(S)-3-羟基丁内酯进行低成本的开环反应和环氧化反应以使手性中心保持在原型。在该式中，R1代表碱金属原子、碱土金属原子、烷基胺基团或季胺基团。

Description

制备旋光(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法
技术领域
本发明涉及一种制备旋光(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，特别是涉及一种如下式1所示的(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，其中采用旋光(S)-3-羟基丁内酯进行低成本的开环反应和环氧化反应以使手性中心保持在原型。式1
Figure C9881422700041
其中，R1代表碱金属原子、碱土金属原子、烷基氨基或季胺基团。
背景技术
上式1所示的(S)-3，4-环氧丁酸盐是一种可作为多种手性药物的必需中间体的关键化合物，因为合成需利用环氧基。特别是，由于上式1所示的(S)-3，4-环氧丁酸盐在水溶液下具有较好的反应性，所以其在多种化学反应中的可利用性使其在相关领域中具有广阔前景。
旋光(S)-3，4-环氧丁酸盐在工业上可以用作药物的原料，所述药物可以含在脑促进剂和老年性痴呆药物、抗生素、高血压治疗药和抗高脂血药物中。
迄今为止已开发的涉及(S)-3，4-环氧丁酸盐的典型制备方法和某些具有相似反应性的化合物如下文所述：
一种制备(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法是顺序经过不对称环氧化反应和氧化反应在空间上引入环氧基，但收率很低，并且已经证实所得化合物的光学纯度(收率：11-25％，光学纯度：55％)不适合工业化应用[《有机化学杂志》49，3707(1984)]。
根据另一种方法[《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta，)70，142(1987)和欧洲专利号237983]，它公开了一种制备(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，其中制备外消旋3，4-环氧丁酸酯，并且随后基于光学分离法而使用酶。业已证明这种方法在光学纯度中有效，但无法得到50％以上的收率，因为反应时间延长，需根据生物学反应维持酶和光学分离反应中的反应条件。
此外，公开了一种由(S)-3-羟基丁内酯制备(S)-3，4-环氧丁酸酯的方法(《四面体通讯》28，1781(1987)；《四面体》46，4277(1990)和国际专利公开号WO 93/06826)。其制备方法如以下合成路线1所示：合成路线1
合成路线1公认存在一些缺点，其中a)为了碘化和酯化使用昂贵的碘代三甲基硅烷(SiI(CH3)3)反应物，该反应需在无水溶剂中进行，b)在环氧化过程中，不经济地采用高价氧化银(AgO)反应物，和c)由于通过常规方法制备的(S)-3，4-环氧丁酸在水溶液中不具有反应性，所以其应用范围受到很大制约。例如，甘氨酸衍生物不溶于有机溶剂，因此应首先用苯甲醛改性以便提高其在胺化(S)-3，4-环氧丁酸酯和甘氨酸衍生物中对有机溶剂的溶解性。另外还生成副产物4-羟基-2-丁烯酸酯，因为当与(S)-3，4-环氧丁酸酯反应时，发生与甘氨酸衍生物的碱性有关的消除反应。
相反，本发明的在水溶液中具有良好反应性的终产物(S)-3，4-环氧丁酸盐可以直接用甘氨酸或甘氨酸衍生物在水溶液中胺化，由此简化了繁琐的合成过程。
发明内容
本发明进行了大量研究，试图开发出一种以有效方式制备适于工业上应用的、在水溶液中具有良好反应性的(S)-3，4-环氧丁酸盐的制备方法，为制备所需化合物设计的本发明最终以如此方式完成，即用(S)-3-羟基丁内酯作为起始原料，这种原料可以由廉价和易于获得的乳糖合成，随后用氢卤酸—羧酸进行开环反应并且在碱存在下进行环氧化反应。
因此，本发明的一个目的是提供一种以高收率制备高纯度(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，该方法采用廉价试剂，而不是常规方法的昂贵试剂或操作困难。
此外，本发明的(S)-3，4-环氧丁酸盐的制备方法是一种为制备高光学纯度的(S)-3，4-环氧丁酸盐设计的经济的技术，迄今为止相关领域还未曾应用，该方法通过将起始原料旋光的(S)-3-羟基丁内酯转化为丁酸衍生物。由此，本发明在新颖性和实用性上是开创性的。发明详述
本发明的特征在于一种制备下式1所示的(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，其中下式2所示的(S)-3-羟基丁内酯利用氢卤酸—羧酸进行开环反应得到下式3所示的丁酸衍生物，随后该衍生物在碱和水溶液存在下在-20℃至100℃下环氧化。式1式2式3
其中，R1取决于所用碱的种类并且代表碱金属原子、碱土金属原子、烷基胺基团或季胺基团；R2代表可确保环氧化的卤素原子；R3代表氢原子或酰基。
以下的合成路线2是举例说明本发明的(S)-3，4-环氧丁酸盐制备方法的原理图：合成路线2
Figure C9881422700071
上述合成路线中，R1、R2和R3分别具有与上述相同的定义。
本发明的起始原料，式2所示的(S)-3-羟基丁内酯是由乳糖按照欧洲专利号513430公开的方法合成。
式2所示的(S)-3-羟基丁内酯的开环反应是在含氢卤酸的羧酸存在下以0-150℃的恒温进行。该开环反应一般是在氢卤酸和醇溶剂的存在下进行。但反应完毕后，可以获得环氧酯化合物，其化学反应只在有机溶剂中有效。它未成为可在水溶液中反应的环氧化物盐的形式。环氧酯化合物不易于和不溶于有机溶剂的亲核性物质反应，并且可生成副产物4-羟基-2-丁烯酸酯，因为亲核性物质的碱性引起消除反应。
相反，本发明的特征在于，作为终产物的旋光(S)-环氧化物盐可以以如此方式获得，就是采用氢卤酸和羧酸的混合物并且与碱在含水溶液中反应。在含水溶液中，终产物易于与不溶于有机溶剂的亲核性物质反应，同时不发生消除反应，很容易合成出多种药物的手性中间体。此外，本发明的终产物在有机溶剂的存在下是一种可以与任何亲核性物质反应的有效中间体，其中它可以酸化旋光(S)-环氧化物盐成为(S)-环氧酸，随后该酸与醇溶剂在温和的酸性条件下反应生成(S)-环氧酯。
开环反应中所用羧酸的实例包括具有1-4个碳原子的烷基羧酸，其中包括乙酸，而且所述氢卤酸包括盐酸和氢溴酸。
优选的氢卤酸和羧酸的量是体积比1∶1-1∶3；如果采用过量的羧酸，会使反应速度减慢，同时难以除去过量的羧酸。此外，当使用过量的氢卤酸时，在下步反应过程中必然要加入大量的碱，因此应预测出精确量的碱，以防止任何与碱有关的副反应。优选该开环反应的温度保持在0-150℃。
利用上述开环反应，可以合成式3所示的(S)-丁酸衍生物而不损失任何旋光度，也不存在副产物。
作为最后的步骤，式3所示的(S)-丁酸衍生物与碱反应生成式1所示的(S)-3，4-环氧丁酸盐，同时保持手性。
所述环氧化机理如合成路线3所示。合成路线3其中，R1、R2和R3分别如上述相同的定义。
环氧化中的碱的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化钡；碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；NHR4R5所示的烷基胺(在此，R4和R5分别是具有2-7个碳原子的烷基)和NH2R6(R6是具有3-9个碳原子的烷基)；季铵氢氧化物，例如氢氧化四丁基铵和苄基三甲基氢氧化铵。
所述环氧化是在碱存在下在-20至100℃内进行；因此，所述反应溶剂包括水作为唯一溶剂，或如果确实必要，用含有有机溶剂与水的共溶剂作为溶剂。如果采用共溶剂，向水中加入少量有机溶剂，有机溶剂的实例包括具有1-4个碳原子的醇、四氢呋喃、二噁烷和乙腈。
具体实施方式
下列具体实施例举例说明本发明而不对本发明的范围构成限制，本发明的范围由所附权利要求书定义。实施例1：(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸的制备
将纯度85％的(S)-3-羟基丁内酯(10g)和纯度30％的氢溴酸/乙酸(40ml)的溶液加入250ml烧瓶中并且在40-60℃下搅拌5小时，该烧瓶装有温度计、回流冷凝器和搅拌器。待反应完全后，令该反应溶液冷却至室温。加入二氯甲烷(200ml)，混合物用1M醋酸钠溶液洗涤，随后分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。向(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸加入甲苯(100ml)，浓缩，除去残余醋酸。在减压下浓缩得到18.74g的(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸(收率：85％)。1H-NMR(CDCl3，ppm)：δ2.1(s，3H，CH3COO)，2.8～2.9(dd，2H，CH2COOH)，3.5～3.6(dd，2H，BrCH2CH)，5.3～5.4(m，1H，CHCOCOCH3).实施例2：(S)-3，4-环氧丁酸的制备
将(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸(27g，0.12mol)加入1L烧瓶中，该烧瓶带有温度计、pH计和搅拌器，并且在20分钟内滴加1N NaOH溶液(363ml，0.363mol)，在0-5℃下搅拌2小时得到(S)-3，4-环氧丁酸钠盐。在1N HCl溶液中通过将其pH调至3-4来酸化该反应溶液，用乙醚提取并且用无水硫酸镁干燥。过滤出残余物，减压下蒸发得到7.8g的(S)-3，4-环氧丁酸(收率：65％)。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.3～2.8(m，2H，CH2COOH)，2.6～2.9(m，2H，4-H)，3.3～3.4(m，1H，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)：δ37.56(CH2COOH)，49.47(4-CH2)，47.75(3-CH)，175.43(COOH)实施例3：(S)-3，4-环氧丁酸钠盐的制备
(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸(0.9g，0.004mol)加入100ml烧瓶中，该烧瓶带有温度计、pH计和搅拌器，并且在20分钟内滴加入1N NaOH溶液(12ml，0.012mol)，在0-5℃下搅拌2小时，得到(S)-3，4-环氧丁酸钠盐。通过核磁共振(NMR)分析证明99％以上转化为(S)-3，4-环氧丁酸钠。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.3～2.5(m，2H，CH2COONa)，2.6～2.9(m，2H，4-H)，3.2～3.3(m，1H-，3-H)13C-NMR(D2O，ppm)：δ40.87(CH2COONa)，48.24(4-CH2)，51.08(3-CH)，179.41(COONa)实施例4：(S)-3，4-环氧丁酸钠盐的制备
将蒸馏水(10ml)、(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸(0.9g，0.004mol)和甲醇钠(0.654g，0.012mol)的溶液加入100ml烧瓶中，该烧瓶带有温度计、pH计和搅拌器，并且在0-5℃下搅拌2小时得到(S)-3，4-环氧丁酸钠盐。通过核磁共振(NMR)分析证明99％以上转化为(S)-3，4-环氧丁酸钠盐。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.3～2.5(m，2H，CH2COONa)，2.6～2.9(m，2H，4-H)，3.2～3.3(m，1H，3-H)实施例5：(S)-3，4-环氧丁酸钙盐的制备
将蒸馏水(10ml)、(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸(0.9g，0.004mol)和氢氧化钙(0.45g，0.006mol)的溶液加入100ml烧瓶中，该烧瓶带有温度计、pH计和搅拌器，并且在0-5℃下搅拌2小时得到(S)-3，4-环氧丁酸钙盐。通过核磁共振(NMR)分析证明99％以上转化为(S)-3，4-环氧丁酸钙盐。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.3～2.4(m，2H，CH2COOCa)，2.5～2.8(m，2H，4-H)，3.2～3.3(m，1H，3-H)实施例6：(S)-3，4-环氧丁酸四丁基铵盐的制备
将蒸馏水(10ml)、(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸(0.9g，0.004mol)和四丁基氢氧化铵中的的1.0M甲醇(12ml，0.02mol)的溶液加入100ml烧瓶中，该烧瓶带有温度计、pH计和搅拌器，并且在0-5℃下搅拌2小时得到(S)-3，4-环氧丁酸四丁基铵盐。通过核磁共振(NMR)分析证明99％以上转化为(S)-3，4-环氧丁酸四丁基铵盐。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.2～2.3(m，2H，CH2COONBu4)，2.5～2.8(m，2H，4-H)，3.2～3.3(m，1H，3-H)实施例7：(S)-3，4-环氧丁酸三乙胺盐的制备
将蒸馏水(10ml)、(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸(0.9g，0.004mol)和三乙胺(1.21g，0.012mol)的溶液加入100ml烧瓶中，该烧瓶带有温度计、pH计和搅拌器，并且在0-5℃下搅拌2小时得到(S)-3，4-环氧丁酸三乙胺盐。通过核磁共振(NMR)分析证明99％以上转化为(S)-3，4-环氧丁酸三乙胺盐。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.2～2.4(m，2H，CH2COONEt3)，2.5～2.8(m，2H，4-H)，3.1～3.2(m，1H，3-H)实施例8：(S)-3，4-环氧丁酸二异丙基胺盐的制备
将蒸馏水(10ml)、(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸(0.9g，0.004mol)和二异丙基胺(1.21g，0.012mol)的溶液加入100ml烧瓶中，该烧瓶带有温度计、pH计和搅拌器，并且在0-5℃下搅拌2小时得到(S)-3，4-环氧丁酸二异丙基胺盐。通过核磁共振(NMR)分析证明99％以上转化为(S)-3，4-环氧丁酸二异丙基胺盐。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.2～2.4(m，2H，CH2COONH2iPr2)，2.5～2.8(m，2H，4-H)，3.1～3.2(m，1H，3-H)实施例9：(S)-3，4-环氧丁酸叔丁基胺盐的制备
将蒸馏水(10ml)、(S)-3-乙酰氧基-4-溴丁酸(0.9g，0.004mol)和叔丁基胺(0.08g，0.012mol)的溶液加入100ml烧瓶中，该烧瓶带有温度计、pH计和搅拌器，并且在0-5℃下搅拌2小时得到(S)-3，4-环氧丁酸叔丁基胺盐。通过核磁共振(NMR)分析证明99％以上转化为(S)-3，4-环氧丁酸叔丁基胺盐。1H-NMR(D2O，ppm)：δ2.1～2.4(m，2H，CH2COONH3But)，2.5～2.8(m，2H，4-(H)，3.1～3.2(m，1H，3-H)
如上所述，本发明具有若干优越性，其中a)利用廉价反应试剂以高收率制备高纯度的(S)-3，4-环氧丁酸，b)由于本发明制备的(S)-3，4-环氧丁酸盐易于和各种亲核性化合物在含水溶液中反应，所以许多不溶于有机溶剂的含氧、氮、酸、硫和碳亲核剂的亲核性试剂与环氧化物盐进行开环反应，由此可以制备多种工业上有用的手性衍生物。

Claims (5)

1.一种制备下式1所示的(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，其中式2所示的(S)-3-羟基丁内酯的开环反应是利用体积比为1∶1-1∶3的氢卤酸与C1-C4烷基羧酸的混合物在0-150℃的温度下进行，得到下式3所示的丁酸衍生物，并且该衍生物在碱和水溶液的存在下在-20℃至100℃下进行环氧化，式1式2
Figure C9881422700022
式3
其中，R1代表碱金属原子、碱土金属原子、烷基胺基团或季胺基团；R2代表卤素基团；R3代表氢原子或C1-C4脂族酰基。
2.按照权利要求1的制备(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，其中该环氧化反应是在水作为唯一溶剂存在下进行，或非必要地，可以在含有有机溶剂和水的共溶剂的存在下进行。
3.按照权利要求2的制备(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，其中与水合用的有机溶剂选自具有1-4个碳原子的醇、四氢呋喃、二噁烷和乙腈。
4.按照权利要求1或2的制备(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，其中环氧化所用的碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属醇化物、烷基胺和季胺氢氧化物。
5.按照权利要求4的制备(S)-3，4-环氧丁酸盐的方法，其中所述碱金属氢氧化物选自氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂；所述碱土金属氢氧化物选自氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化钡；所述碱金属醇化物选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；所述烷基胺选自NHR4R5和NH2R6，在此，R4和R5分别是具有2-7个碳原子的烷基，R6是具有3-9个碳原子的烷基；所述季胺氢氧化物选自氢氧化四丁基铵和苄基三甲基氢氧化铵。
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