KR20070082985A - 오셀타미비르의 제조방법 - Google Patents

오셀타미비르의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070082985A
KR20070082985A KR1020060016141A KR20060016141A KR20070082985A KR 20070082985 A KR20070082985 A KR 20070082985A KR 1020060016141 A KR1020060016141 A KR 1020060016141A KR 20060016141 A KR20060016141 A KR 20060016141A KR 20070082985 A KR20070082985 A KR 20070082985A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
preparing
oseltamivir
amine
Prior art date
Application number
KR1020060016141A
Other languages
English (en)
Inventor
최윤환
Original Assignee
코오롱생명과학 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코오롱생명과학 주식회사 filed Critical 코오롱생명과학 주식회사
Priority to KR1020060016141A priority Critical patent/KR20070082985A/ko
Publication of KR20070082985A publication Critical patent/KR20070082985A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/02—Formation of carboxyl groups in compounds containing amino groups, e.g. by oxidation of amino alcohols
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2523/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00
    • C07C2523/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00 of noble metals
    • C07C2523/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group C07C2521/00 of noble metals of the platinum group metals
    • C07C2523/44—Palladium

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 오셀타미비르의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 출발물질로 대량 생산이 가능한 발리엔아민을 사용함으로써, 기존의 시킴산을 출발물질로 이용하는 경우보다 효율적이며, 공정이 간단하고 대량 생산이 가능한 광활활성 아민 유도체인 오셀타미비르의 제조방법에 관한 것이다.
오셀타미비르, 타미플루, 발리엔 아민, 카바메이트 화합물, 키랄센터

Description

오셀타미비르의 제조방법{Preparation method of Oseltamivir}
본 발명은 아민 유도체인 오셀타미비르의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 종래와 같이 식물추출물로부터 얻어진 시킴산을 원료로 하지 않고 대량생산이 가능하고 구입이 용이한 발리엔 아민을 출발물질로 이용하여 보다 경제적이며 대량생산이 가능하며 신속한 방법으로 하기 화학식 1로 표시되는 광학활성 아민 유도체인 오셀타미비르의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112006012213447-PAT00001
상기 화학식 1로 표시되는 광학활성 아민 유도체는 항바이러스 제제로 사용되고 있으며, 조류 독감바이러스에 감염시 치료약으로 사용하고 있는 화합물이다. 상기 화학식 1의 상표명은 타미플루이며, 화합물의 이름은 오셀타미비르로 알려져 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 오셀타미비르의 제조방법은 중국에서 재배하고 있는 팔각이라는 식물에서 추출한 하기 일반식 I로 표시되는 시킴산으로부터 다단계의 복잡한 화학 반응을 거쳐 제조하고 있다.
[일반식 I]
Figure 112006012213447-PAT00002
그러나, 시킴산의 가격은 다소 비싼 편이고, 또한 천연물이기 때문에 추출하는데 많은 제약점을 가지고 있고, 타미플루의 공급은 항상 이의 원료 물질인 시킴산의 공급에 의존할 수 밖에 없는 상황이다.
또한, 대단위의 오셀타미비르 공급을 위해서는 반드시 다량의 원료 물질이 필요하나, 상기와 같은 이유로 기존의 화학식 1을 제조하기 위한 원료 물질을 충분하고 신속하게 확보하는데 많은 어려움이 있다. 특히, 시킴산을 다량으로 신속하게 충분한 양으로 확보하는 것은 현실적으로 불가능하다. 따라서, 이러한 문제를 극복하고 새로운 출발물질을 이용하여 오셀타미비르를 대량으로 신속하게 제조할 수 있는 새로운 방법이 필요하다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명의 목적은 자연식물 에서 추출하지 않고 배양기를 통해 경제적이고 신속하게 충분한 양으로 확보가 가능한 발리엔 아민을 출발 원료 물질로 이용하여 오셀타미비르를 신속하고 경제적인 방법으로 대량 생산할 수 있는 광확활성 아민 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
a) 다음 화학식 5로 표시되는 발리엔 아민을 출발물질로 하여 화학식 4의 고리형 카바메이트 화합물을 제조하고,
b) 상기 화학식 4의 고리형 카바메이트 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 불포화 설포닐 유도체를 제조하고,
c) 상기 불포화 설포닐 유도체로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하고,
d) 상기 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 오셀타미비르의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112006012213447-PAT00003
[화학식 2]
Figure 112006012213447-PAT00004
[화학식 3]
Figure 112006012213447-PAT00005
[화학식 4]
Figure 112006012213447-PAT00006
[화학식 5]
Figure 112006012213447-PAT00007
상기 식에서, R'은 벤질옥시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐, 또는 알릴기를 포함하는 선택적으로 쉽게 제거 가능한 보호기이고, RH는 유기산 혹은 무기산을 나타내며, R"은 수소, 메탄설포닐, 파라톨루엔설포닐, 알킬설포닐, 또는 벤질설포닐기로서, 화학적으로 쉽게 이탈시킬 수 있는 유도체이거나 화학적으로 쉽게 키랄센터를 역전화시킬 수 있는 유도체를 포함한다.
이하에서 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 공업적으로 유용한 방법으로 광학활성 아민유도체인 오셀타미비르를 제조할 수 있는 방법을 연구하던 중, 화학식 5의 발리엔 아민을 출발물질로 이용하면 기존의 시킴산을 이용하는 방법보다 간단하고 편리하게 오셀타미비르롤 대량으로 제조할 수 있는 있을 확인하고, 이를 토대로 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 5의 발리엔 아민을 출발물질로 이용하여 고순도의 광학 활성을 갖는 아민 유도체인 오셀타미미르를 새로운 공정으로 효율적이고 경제적인 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화학식 5의 발리엔 아민은 당뇨병치료제로 사용하고 있는 보글리보스의 원료로 사용되는 것으로서, 발효 공정을 통해 대량으로 신속하고 경제적이며 필요한 시점에 충분히 공급받을 수 있는 장점이 있다. 발리엔 아민을 출발물질로 하는 경우, 기존의 제조방법에 비하여 공정시간 및 제조방법에서 많은 차이점이 있으며, 특히 본 발명은 기존 시킴산을 이용시의 고압 반응 및 무수 반응 등을 거의 실시하지 않으며, 일반적으로 사용하는 시약 및 반응 조건을 이용하여 매우 경제적이라 할 수 있다.
이러한 본 발명의 광학활성 아민 유도체의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다.
먼저, 상기 화학식 5의 발리엔 아민을 출발물질로 하여 화학식 6의 화합물과 반응시켜 발리엔아민에 보호기를 도입한 후, 염기를 첨가하여 화학식 4의 고리형 카바메이트 화합물을 제조한다.
[화학식 6]
R'-X
상기 식에서, R'은 벤질옥시카르보닐, 트리클로로옥시카르보닐, 또는 알릴기를 포함하는 선택적으로 쉽게 제거 가능한 보호기이고, X는 할로겐 원자이다.
상기 반응에서 화학식 6의 화합물의 사용량은 발리엔아민에 대하여 1 내지 3 당량으로 사용할 수 있다. 발리엔아민에 보호기를 도입하는 반응에서 용매는 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 물이 사용될 수 있으며 염기는 일반적인 것이 사용 가능하고 탄산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 화학식 4의 카바메이트 화합물 제조시 사용되는 염기는 일반적인 것이 사용 가능하고, 예를 들면 유기염기로는 트리에틸아민이 바람직하고, 무기염기로는 NaOH가 바람직하다.
그런 다음, 망간화합물, PtO2 촉매하에서 O2를 이용하는 방법, 기타 산화제를 이용하여 화학식 4의 카바메이트 화합물을 산화시켜 유기산을 제조한 후, 에스테르화 반응을 통해 에스테르 화합물을 제조한다. 이후, 에스테르 화합물을 Pd/C, PtO2 등의 수소화 촉매를 이용하고 수소 존재하에 환원반응시켜 에스테르 화합물의 고리의 이중결합을 환원시키고, 환원된 에스테르 화합물을 유기염기하에 메탄설포닐클로라이드와 같은 화학식 8의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여 화학식 3의 알킬설포닐 유도체 화합물을 제조한다.
[화학식 8]
R"-X
상기 식에서, R"은 수소, 메탄설포닐, 파라톨루엔설포닐, 알킬설포닐, 또는 벤질설포닐기로서, 화학적으로 쉽게 이탈시킬 수 있는 유도체이거나 화학적으로 쉽게 키랄센터를 역전화시킬 수 있는 유도체를 포함하고, X는 할로겐 원자이다.
상기 망간화합물은 이산화망간 및 과망간산칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하지만 일반적인 산화제를 사용하여도 원하는 목적화합물을 얻을 수 있다. 또한, 상기 카바메이트 화합물의 산화반응은 황산, 질산 또는 염산 존재하에 이루어질 수 있다. 본 발명에서 사용하는 유기염기는 특별히 한정되지 않고 당업계에 잘 알려진 화합물이 사용될 수 있으며, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 있다. 메탄설포닐클로라이드와 같은 화학식 8의 화합물의 사용량은 환원된 에스테르 화합물에 대하여 2 내지 3당량으로 사용할 수 있다. 또한, 유기염기의 사용량은 환원된 에스테르 화합물에 대하여 4 내지 6 당량으로 사용하는 것이 좋다.
이후, 본 발명은 화학식 3의 설포닐 유도체와 나트륨 아세테이트 등과 같은 알킬카르복실산 유기.무기염을 반응시켜 알킬설포닐 유도체의 키랄센터를 역전화시켜 알킬카르복실레이트 화합물을 제조하는 특징이 있다. 그런 다음, 본 발명은 알 킬카르복실레이트 화합물의 가수분해 및 에스테르화 반응을 통해 에스테르 화합물을 제조하고, 이를 소듐하이드라이드와 같은 염기하에서 화학식 7의 알킬할라이드 혹은 할라이드이외의 이탈이 용이한 원소 및 그룹을 포함한 화합물과 반응시켜 에테르 화합물을 제조하고, 바륨히드록사이드와 같은 염기와 반응시켜 아민 화합물을 제조한다. 그리고, 아민 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시켜 아민 유도체를 제조후, 에스테르화 반응시킨 후 유기염기하에 메탄설포닐클로라이드 및 나트륨아자이드와 반응시켜 키랄센터를 역전화시키는 단계를 포함하여 화학식 2의 아지도 화합물을 제조한다.
[화학식 6]
R'-X
[화학식 7]
R'''-X
상기 식에서, R'은 벤질옥시카르보닐, 트리클로로옥시카르보닐, 또는 알릴기를 포함하는 선택적으로 쉽게 제거 가능한 보호기이고, R'''은 탄소수 1 내지 10의 알킬기이고, 오셀타미비르를 제조하기 위해서는 3-펜틸기를 사용하며, X는 할로겐 원자인 것이 바람직하다.
상기 화학식 7의 사용량은 에스테르 화합물에 대하여 1 내지 2 당량으로 사용하는 것이 좋다. 상기 화학식 6의 사용량은 아민 화합물에 대하여 1 내지 2 당량으로 사용하는 것이 좋다. 상기 알킬 혹은 치환된 벤질 설포닐클로라이드의 사용량은 아민 유도체에 대하여 1 내지 2 당량으로 사용하는 것이 좋다.
마지막으로, 상기 화학식 2의 아지도 화합물을 보레인디메틸설파이드 및 무수초산과 반응시켜 아세틸 아미드 화합물을 제조하고 Pd/C 등과 같은 수소화촉매하에서 수소 및 수소생성물질인 암모늄포르메이트 등의 존재하에 환원반응시키는 단계를 포함하여 화학식 1의 오셀타미비르 화합물을 제조한다. 상기 보레인디메틸설파이드의 사용량은 화학식 2의 아지도 화합물에 대하여 1 내지 4 당량으로 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 화학식 1의 오셀타미비르의 바람직한 일례는 하기 반응식 1 및 2를 따른다.
[반응식 1]
Figure 112006012213447-PAT00008
[반응식 2]
Figure 112006012213447-PAT00009
상기 반응식 1을 참조하여 좀더 구체적으로 살피면, 본 발명은 화학식 5의 발리엔 아민을 물에 녹인 후, 염기하에서 상기 화학식 6의 화합물을 1당량 이상 가하여 화학식 a의 고체 화합물을 제조한다. 이후, 화학식 a의 고체 화합물에 염기를 가하여 고리형태의 화학식 4의 카바메이트 화합물을 얻는다.
그리고, 화학식 4의 고체화합물을 망간화합물을 이용하여 산화시킨 후 일반적인 방법으로 화학식 b의 에스테르 화합물을 제조하며, 통상의 수소 반응을 통하여 에스테르 화합물에서의 이중결합을 환원시켜 화학식 c의 화합물을 제조한다. 이후, 생성된 화학식 c의 포화 에스테르화합물에 적어도 2당량 이상의 메탄설포닐클로라이드를 가한 후 저온에서 유기염기를 2당량 천천히 가하고, 다시 과량의 유기염기를 가한 후 온도를 상온으로 가열하면 목적하는 불포화 화합물인 화학식 3의 메탄설포닐 유도체를 매우 좋은 수율로 얻을 수 있다.
화학식 3의 메탄설포닐 유도체를 일반적인 방법을 이용하여 키랄센터를 역전화 시켜 화학식 d의 화합물을 제조하고, 가수 분해하고 일반적인 방법으로 화학식(e)의 에스테르를 제조한다. 이후, 화학식 (e)의 에스테르를 포함하는 테트라히드로퓨란에서 소듐하이드라이드를 염기로 사용하고 3-펜틸브로마이드 같은 알킬할라이드(7) 화합물을 적가하면 화학식 f의 에테르 화합물을 손쉽게 얻을 수 있다. 순수한 화학식 f의 에테를 화합물을 물을 용매로하여 바륨히드록사이드을 이용하여 고온에서 가열하고 이온교환수지를 이용하면 순수한 화학식 g의 아민 화합물을 얻을 수 있다. 그런 다음, 이를 염기하에서 벤질옥시클로로카르보닐과 같은 화학식 6의 화합물을 적가하면 화학식 h의 벤질옥시카르보닐 아민유도체를 순수하게 얻을 수 있다. 이를 다시 에탄올에서 일반적인 방법으로 에스테르화 시킨후 정제를 하고, 유기염기하에서 메탄설포닐클로라이드를 가한후 소듐아자이드를 가하여 키랄센터를 역전화시키면 순수한 화학식 2의 아지도 화합물을 얻을 수 있다.
마지막으로, 상기 화학식 2의 아지도 화합물을 보레인디메틸설파이드 시약과 반응시켜 아민 화합물을 만들고 무수초산을 가하면 아세틸 아미드 화합물을 순수하게 얻을 수 있다. 이러한 아세틸 아미드 화합물을 인산 용액에서 팔라듐 수소하에서 환원 반응시켜 정제하면 순수한 오셀타미비르 인산염을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 카바메이트의 합성
1L 반응기에 물 250 mL와 톨루엔 250 mL을 투입한 후, 발리엔 아민 88 g을 투입하였다. 여기에, 벤질옥시카르보닐클로라이드(CBZCl) 2 당량(170g)을 가한후 탄산나트륨(10%수용액) 106g을 0 ℃에서 천천히 적가한 후 생성되는 고체를 여과하고 건조시켰다. 건조한 고체를 물 200 mL에 넣은 후, 트리에틸아민 10g을 가하고 80 ℃로 1시간 이상 가열하였다. 이후, 메틸렌클로라이드를 이용하여 2회 이상 씻어준 후 물층을 감압증류하여 순수한 카바메이트 화합물 85 g(수율: 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.0 (m, 1H), 5.0(m, 1H), 4.6 (m, 1H,), 4.4(m, 2H), 4.0(m, 1H), 3.8(m, 1H)
실시예 2: 메탄설포닐 유도체의 합성
실시예 1에서 제조한 카바메이트 50 g을 물에 녹인 후 과망간산칼륨 50g을 이용하여 선택적으로 산화시킨 후 물층을 여과하여 고체화합물을 제거하였다. 이후, 여액을 산성화시켜 물을 제거하여 순수한 유기산을 얻었다. 이 유기산을 무수 에탄올 200 mL에 현탁시킨후 0 ℃에서 무수 염산을 포화시킨 후 상온으로 승온하여 12시간 반응하여 에스테르 화합물을 제조한후 용매를 감압 제거하였다. 수득한 에 스테르 화합물을 에탄올 500mL에 녹인후 Pd/C 및 수소를 이용하여 고리의 이중결합을 환원시킨 다음 촉매를 여과하고 용매를 감압증류하여 제거시켰다. 환원된 에스테르 화합물 55 g을 메틸렌클로라이드 용매에 녹인후 메탄설포닐클로라이드(MsCl) 3 당량을 가하고, 유기염기로서 피리딘 2 당량을 -30 ℃에서 천천히 적가하여 디메탄설포네이드 유도체를 제조하였다. 그런 다음, 유기염기를 2 당량 더 과량으로 가한 후 용매를 가온 환류시켜 메탄설포닐 유도체로서 메탄설포닉산이 유리된 불포화 카르복실산 유도체를 순수하게 얻었다(62g, 수율 80%).
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.9 (m, 1H), 4.9(m, 1H), 4.4 (m, 1H,), 4.2(m, 2H), 3.0(s, 3H), 2.2(m, 2H), 1.3(m, 3H)
실시예 3: 3- 펜틸에테르 화합물( 아지도 화합물)의 합성
실시예 2에서 수득한 메탄설포닐화합물 153g을 에탄올 1000mL에 녹인후 나트륨아세테이트를 2당량 이상 넣은 후 가열 환류시켜 아세테이트 화합물을 제조하였다. 에탄올을 제거후, 물 2L에 아세테이트 화합물(d)를 녹인후 중탄산나트륨 126g을 넣으후 50 ℃로 가열하여 아세테이트 화합물을 가수분해시킨 후 진한 염산을 이용하여 산성화 시킨후에 물을 감압하에서 완전 제거하였다. 무수 에탄올 1L를 가하여 생성되는 염을 제거하고 에탄올을 감압증류 하였다. 그런 다음, 에탄올 500mL와 무수 HCl을 이용하여 에스테르 화합물(e)을 얻었다. 순수한 에스테르 화합물(e) 23g을 테트라히드로퓨란 100mL에 녹인후 소듐하이드라이드 3.6g(1.5당량) 및 3-펜틸브로마이드 23g와 반응시켜 순수한 에테르 화합물을 얻었다. 이렇게 얻은 에테 르 화합물 22g을 바륨 히드록사이드 25g으로 가수 분해시킨 다음 양이온교환수지를 이용하여 순수한 아민화합물을 제조하였다. 이후, 물용매하에 상기 아민 화합물을 탄산나트륨나트륨과 벤질옥시카르보닐클로라이드 25g을 이용하여 반응시켜 아민이 벤질옥시카르보닐로 보호된 순수한 유기산을 얻었다. 이 유기산 화합물을 에탄올을 이용하여 일반적인 방법으로 에스테르 화합물을 얻은 다음, 상기 실시예 2의 방법을 이용하여 에스테르 화합물의 히드록시기를 메탄설포네이트 유도체로 전환시켰다. 이 화합물을 메틸렌클로라이드에 녹이고 소듐아자이드 11g을 이용하여 가열환류시켜 키랄센터를 역전화시킨 아지도 화합물 27g(수율 63%)을 순수하게 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2 (m, 5H), 6.8 (m, 1H,), 5.3(m, 2H), 4.2(m, 2H), 3.8(m, 1H), 3.3(m, 1H), 2.8(m,1H), 2.6(m,1H), 2.2(m, 2H), 1.5(m,4H), 1.3(m,3H), 1.0(m,6H)
실시예 4: 오셀타미비르의 제조방법
실시예 3에서 제조된 순수한 아지도 화합물 4.3g을 테트라히드로퓨란 용매에서 10mL의 1N 보레인디메틸설파이드((CH3)2SㆍBH3) THF용액을 이용하여 환원시킨 후, 무수초산을 이용하여 아민을 아세틸아미드로 전환시켰다.
이 아세틸아미드를 에탄올 20mL에 녹인후 팔라듐 촉매 및 수소를 이용하여 보호기를 제거한 후 촉매를 여과하고 제거하였다. 이후, 인산 0.98g을 가하여 일반적인 방법으로 재결정하여 오셀타미비르 인산염 2.7g(수율 65%)를 순수하게 얻었다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명의 제조방법은 공업적으로 대량생산이 가능한 발리엔아민을 출발 물질로 하여 기존의 시킴산을 출발물질로 하는 오셀타미비르의 제조방법보다 더욱 경제적인 방법으로 오셀타미비르를 신속하고 충분한 양으로 제조할 수 있는 효과가 있다.

Claims (7)

  1. a) 다음 화학식 5로 표시되는 발리엔 아민을 출발물질로 하여 화학식 4의 고리형 카바메이트 화합물을 제조하고,
    b) 상기 화학식 4의 고리형 카바메이트 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 불포화 설포닐 유도체를 제조하고,
    c) 상기 불포화 설포닐 유도체로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하고,
    d) 상기 화학식 2의 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 오셀타미비르의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112006012213447-PAT00010
    [화학식 2]
    Figure 112006012213447-PAT00011
    [화학식 3]
    Figure 112006012213447-PAT00012
    [화학식 4]
    Figure 112006012213447-PAT00013
    [화학식 5]
    Figure 112006012213447-PAT00014
    상기 식에서, R은 벤질옥시카르보닐, 트리클로로옥시카르보닐, 또는 알릴기를 포함하는 선택적으로 쉽게 제거 가능한 보호기이고, RH는 유기산 혹은 무기산을 나타내며, R"은 메탄설포닐, 파라톨루엔설포닐, 알킬설포닐, 또는 벤질설포닐기로서, 화학적으로 쉽게 이탈시킬 수 있는 유도체이거나 화학적으로 쉽게 키랄센터를 역전화시킬 수 있는 유도체를 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 고리형 카바메이트 화합물은 상기 화학식 5의 발리엔 아민을 출발물질로 하여 화학식 6의 화합물과 반응시켜 발리엔아민에 보호기를 도입한 후, 염기를 첨가하는 단계를 포함하여 제조하는 것인 오셀타미비르의 제조방법.
    [화학식 6]
    R'-X
    상기 식에서, R'은 벤질옥시카르보닐, 트리클로로옥시카르보닐, 또는 알릴기를 포함하는 선택적으로 쉽게 제거 가능한 보호기이고, X는 할로겐 혹은 쉽게 이탈이 가능한 그룹이다.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 불포화 설포닐 유도체 화합물은
    화학식 4의 카바메이트 화합물을 망간화합물로 산화시켜 유기산을 제조한 후, 에스테르화 반응을 통해 에스테르 화합물을 제조하고,
    에스테르 화합물을 Pd/C 및 수소 존재하에 환원반응시켜 에스테르 화합물의 고리의 이중결합을 환원시키고,
    환원된 에스테르 화합물을 유기염기하에 화학식 8의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여 제조하는 것인 오셀타미비르의 제조방법.
    [화학식 8]
    R"-X
    상기 식에서, R"은 메탄설포닐, 파라톨루엔설포닐, 알킬설포닐, 또는 벤질설포닐기로서, 화학적으로 쉽게 이탈시킬 수 있는 유도체이거나 화학적으로 쉽게 키랄센터를 역전화시킬 수 있는 유도체를 포함하고, X는 할로겐 원자이다.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 아지도 화합물은
    화학식 3의 설포닐 유도체와 알킬카르복실산 유기.무기염을 반응시켜 설포닐 유도체의 키랄센터를 역전화시켜 알킬카르복실레이트 화합물을 제조하고,
    알킬카르복실레이트 화합물의 가수분해 및 에스테르화 반응을 통해 에스테르 화합물을 제조하고,
    에스테르 화합물을 염기하에서 화학식 7의 알킬할라이드 화합물와 반응시켜 에테르 화합물을 제조하고,
    에테르 화합물을 염기와 반응시켜 아민 화합물을 제조하고,
    아민 화합물을 화학식 6의 화합물과 반응시켜 아민 유도체를 제조하고,
    아민 유도체를 에스테르화 반응시킨 후 유기염기하에 메탄설포닐클로라이드 및 나트륨아자이드와 반응시켜 키랄센터를 역전화시키는 단계를 포함하여 제조하는 것인 오셀타미비르의 제조방법.
    [화학식 6]
    R'-X
    [화학식 7]
    R'''-X
    상기 식에서, R'은 벤질옥시카르보닐, 트리클로로옥시카르보닐, 또는 알릴기를 포함하는 선택적으로 쉽게 제거 가능한 보호기이고, R'''은 탄소수 1 내지 10의 알킬기이고, X는 할로겐 원자이다.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 오셀타미비르는 상기 화학식 2의 아지도 화합물을 보레인디메틸설파이드 혹은 수소화반응을 거쳐 아민화합물을 제조후, 무수초산과 반응시켜 아세틸 아미드 화합물을 제조하고 Pd/C 및 수소 존재하에 환원반응시키는 단계를 포함하여 제조하는 것인 오셀타미비르의 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서, 상기 망간화합물은 이산화망간 및 과망간산칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 오셀타미비르의 제조방법.
  7. 제 3항에 있어서, 상기 카바메이트 화합물의 산화반응은 황산, 질산 또는 염산 존재하에 이루어지는 것인 오셀타미비르의 제조방법.
KR1020060016141A 2006-02-20 2006-02-20 오셀타미비르의 제조방법 KR20070082985A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060016141A KR20070082985A (ko) 2006-02-20 2006-02-20 오셀타미비르의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060016141A KR20070082985A (ko) 2006-02-20 2006-02-20 오셀타미비르의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070082985A true KR20070082985A (ko) 2007-08-23

Family

ID=38612443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060016141A KR20070082985A (ko) 2006-02-20 2006-02-20 오셀타미비르의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20070082985A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101123847B1 (ko) * 2010-08-19 2012-03-16 이화여자대학교 산학협력단 오셀타미비어(타미플루)의 제조 방법
US8304553B2 (en) 2007-12-19 2012-11-06 Nanyang Technological University Method of forming oseltamivir and derivatives thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8304553B2 (en) 2007-12-19 2012-11-06 Nanyang Technological University Method of forming oseltamivir and derivatives thereof
KR101123847B1 (ko) * 2010-08-19 2012-03-16 이화여자대학교 산학협력단 오셀타미비어(타미플루)의 제조 방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107501112B (zh) 一种手性β-氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法
JPS61100574A (ja) ２（４‐フルオロフエニル）α‐メチル‐５‐ベンゾオキサゾール酢酸の製造方法
EP3498695B1 (en) Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid
KR20070082985A (ko) 오셀타미비르의 제조방법
KR100313668B1 (ko) (ｒ)-4-시아노-3-히드록시부티르산 에스테르의 제조방법
KR100915551B1 (ko) 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법
KR100743617B1 (ko) 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법
JP2579383B2 (ja) マロン酸モノｔ‐ブチルエステルの製造法
WO2020010586A1 (zh) β-氨基膦酸衍生物及其制备方法
KR101072479B1 (ko) 라세믹 또는 광학적으로 활성이 있는 3―하이드록시피롤리딘 및 그의 유도체의 제조방법
CN111662287B (zh) 5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法
JP2001302658A (ja) ３−イソクロマノン類の製造方法
KR101073679B1 (ko) 고분자 지지된 이작용성 유기 촉매 및 이를 이용한 입체선택적인 헤미에스터의 제조방법
JPH11180930A (ja) 光学活性ｔｒａｎｓ−シクロブタンジカルボン酸類の製造方法
JPH0558953A (ja) ２−ヒドロキシイソ酪酸エステルの製造方法
KR20060024550A (ko) β-히드록시부틸산 알킬 에스테르의 제조방법
KR100483317B1 (ko) α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법
KR910000481B1 (ko) 피리딘 유도체의 제조방법
JP3254746B2 (ja) 末端アセチレン化合物およびその製造法
JP2597124B2 (ja) ピリジンカルボン酸エステル類の製法
JP3959178B2 (ja) ヒドラジン誘導体の製造方法、その中間体および中間体の製造方法
JPH0124782B2 (ko)
JP2006022019A (ja) スフィンゴミエリン類縁体とその製法
JP2022110339A (ja) α－（メルカプトメチル）アクリル酸エステルの製造法
CN117088830A (zh) 一种2-氨基-2-（呋喃-3-基）乙酸类化合物的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination