CN102378760B - 制备羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物和相应1-唑基甲基-1,2-二苯基环氧乙烷类化合物的方法 - Google Patents

制备羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物和相应1-唑基甲基-1,2-二苯基环氧乙烷类化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102378760B
CN102378760B CN201080014548.1A CN201080014548A CN102378760B CN 102378760 B CN102378760 B CN 102378760B CN 201080014548 A CN201080014548 A CN 201080014548A CN 102378760 B CN102378760 B CN 102378760B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
oxyethane
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080014548.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102378760A (zh
Inventor
R·诺亚克
C·帕尔姆
C·格勒宁
G·里波夫斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of CN102378760A publication Critical patent/CN102378760A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102378760B publication Critical patent/CN102378760B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/08—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, nitro radicals or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本发明涉及一种通过环氧化和还原由2，3-二苯基丙烯醛类化合物制备1-羟甲基-1，2-二苯基环氧乙烷类化合物的方法。可抑制不需要副产物的形成，因为在2，3-二苯基丙烯醛类化合物完全转化以前开始还原。羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物代表用于制备1-唑基甲基-1，2-二苯基环氧乙烷类化合物的有价值中间产物，其中后者可容易地通过引入唑基而由所述中间产物制备。

Description

制备羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物和相应1-唑基甲基-1,2-二苯基环氧乙烷类化合物的方法
本发明涉及一种通过环氧化和还原由2，3-二苯基丙烯醛类化合物制备1-羟甲基-1，2-二苯基环氧乙烷类化合物的方法。羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物是制备1-唑基甲基-1，2-二苯基环氧乙烷类化合物的有用中间体，后者可容易地通过引入唑基而由其制备。因此，本发明还涉及一种制备1-唑基甲基-1，2-二苯基环氧乙烷类化合物的方法。
唑基甲基二苯基环氧乙烷类化合物的工业重要性是巨大的。特别是在药学和作物保护领域中，遇到大量来自该结构类的活性化合物。因此，例如从作物保护领域，在这里可提到具有杀真菌以及在一些情况下生长调节性能的1-(1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，2-二苯基环氧乙烷类化合物如氧唑菌(epoxiconazole)。
制备羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物的方法通常是已知的，例如通过使用环氧化物和特定催化剂将二苯基丙烯醇类化合物环氧化(参阅：A.Pfenninger，“Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols：TheSharpless Epoxidation”，Synthesis 1986，89)。然而，一般而言，如果可以也难以得到在苯基对位上被取代的优选二苯基丙烯醇类化合物，或在工业规模上合成条件不能以合理的成本实现。
已知羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物可通过以下步骤以良好收率制备：通过环氧化将适当取代的2，3-二苯基丙烯醛转化为1-甲酰基-1，2-二苯基环氧乙烷，然后将其还原得到1-羟甲基-1，2-二苯基环氧乙烷。因此，EP 330132、EP 332073、EP 334035、EP 352673、EP 352675和EP 421125给出了将取代2，3-二苯基丙烯醛类化合物如2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醛环氧化为相应甲酰基环氧乙烷类化合物，随后将它们还原成1-羟甲基-1，2-二苯基环氧乙烷类化合物的实例。
然而，在环氧化和还原期间形成副产物。特别是当使用取代2，3-二苯基丙烯醛类化合物如例如制备氧菌唑所需的那些时，以显著的量产生特定类型的亲脂性副产物，在上述反应的情况下为具有结构A的2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醛：
特别麻烦的是如果将受污染的羟甲基二苯基环氧乙烷以通常方式转化为所需唑基甲基二苯基环氧乙烷，则还在实际有价值产物唑基甲基二苯基环氧乙烷中发现副产物。由于副产物对唑基甲基二苯基环氧乙烷的性能具有不利影响，需要高成本地提纯有价值产物。
因此，本发明的目的是提供一种制备包含降低量的开始所涉及的亲脂性副产物的羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物的方法。基于有价值产物小于1重量％，优选小于0.6重量％的含量是理想的。
该目的通过根据权利要求1的方法实现。所述方法的具体方面为专利权利要求2-5、10和13-15的主题。
这里，将式(V)的2，3-丙烯醛环氧化得到式(IV)的甲酰基环氧乙烷：
其中：
R1、R2相互独立地为苯基，其中各个苯基相互独立地可具有1-3个选自如下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、卤代-C1-C4烷硫基、亚磺酰基、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基、苯氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、-NHCO-C1-C3烷基、-NHCOO-C1-C4烷基、-COO-C1-C4烷基和-CONH-C1-C4烷基，其中各个取代基苯基、苯氧基和苯基磺酰基相互独立地可具有1-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基；且
R5为氢或甲基，
其中R1、R2和R5如上所定义，
将式(IV)的甲酰基环氧乙烷还原得到式(III)的羟甲基环氧乙烷：
其中R1、R2和R5如上所定义，
所述方法的特征在于当反应混合物中所用式(V)化合物的量仍为至少约2摩尔％时开始还原。
因此，本发明方法的特征在于在将式(V)的2，3-丙烯醛完全转化以前开始还原。
所得式(III)的羟甲基环氧乙烷包含实质上更少的开始所涉及的亲脂性副产物。优选副产物的量小于1重量％，特别是小于0.6重量％或0.5重量％。这一结果是出乎意料的。
如开始所述，由于所得羟甲基环氧乙烷类化合物是有用的中间体，本发明方法存在许多应用。因此，本发明方法也可为根据权利要求6的方法，即一种制备式(I)的唑基甲基环氧乙烷的方法的一部分：
其中：
X为N或CH；
R3、R4相互独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、巯基、-S-CN、C1-C6烷硫基、C2-C6链烯硫基、C6-C12芳基-C1-C3烷硫基或C6-C12芳硫基，其中C2-C6链烯硫基可具有1-3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代-C1-C4烷基的取代基，C6-C12芳基-C1-C3烷硫基中的芳基可具有1-5个选自卤素、C1-C4烷基和卤代-C1-C4烷基的取代基；且
R1、R2和R5具有本文给出的含义之一。
所述方法的具体方面是专利权利要求7-15的主题。
这种方法包括将唑基引入式(III)化合物中作为其它步骤，其中通常用合适的离核性基团将羟基取代，然后与所需唑基化合物反应。
环氧化反应的原料，即式(V)的2，3-二苯基丙烯醛可以以本身已知的方式制备。例如可使合适的苯甲酰甲醛O，O-缩醛与(a)苯基膦酸二烷基酯根据Horner、Wadsworth和Emmons(W.S.Wadsworth，Synthetic Applicationsof Phosphoryl-Stabilized Anions，Org.Reactions 25，73(1977))；(b)苄基三苯基卤化物根据Wittig(M.Ogata等，Eur.J.Med.Chem.24(1989)137)；或(c)苄基镁卤化物根据Grignard类似于W.Madlung和M.E.Oberwegner，Chem.Ber.65，936(1936)反应。此外，作为变化方案d)，可用于制备2，3-二苯基丙烯醛类化合物的是使芳基烷基醛与芳基醛根据WO 2005056498A2醇醛缩合，这得到在相对于苯基的顺位上取代的2，3-二苯基丙烯醛类化合物，容易将所述丙烯醛类化合物环氧化。
环氧化可以以本身已知的方式进行。
用于环氧化的常规氧化剂包括氢过氧化物如过氧化氢、叔丁基氢过氧化物、氢过氧化枯烯、叔戊基氢过氧化物和三苯甲基氢过氧化物，分子氧，过碳酸盐，过硼酸盐和过羧酸如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、4-硝基过苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸、过乙酸、过丙酸、过马来酸、单过氧琥珀酸和三氟过乙酸，还有过羧酸、过硼酸和过酸的盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如过碳酸钠、过硼酸钠或过一硫酸钾。优选空间上有要求的氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物，其影响优选的反式环氧乙烷类化合物的立体选择性形成。
氧化剂通常以式(V)的2，3-丙烯醛的至少等摩尔量，优选过量使用。氧化剂与式(V)的2，3-丙烯醛的摩尔比优选为3∶1-1∶1，特别优选2∶1-1∶1，特别是1.5∶1-1∶1。空间上有要求的氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物优选以1.2∶1-1∶1的摩尔比使用。
环氧化优选在碱性范围的pH下，例如在7.1-14，优选10-13的pH下进行。为调节所需的pH，通常将合适的碱加入反应介质中。合适的碱例如为碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁或氢氧化钙，碱金属和碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钙，以及特别是碱金属和碱土金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁或碳酸氢钙。建立碱性pH作为催化剂，因此加入的碱也称为催化剂。
碱以使反应介质的pH为至少7.1，例如7.1-14，优选至少10，例如10-13的量使用。如果使用过氧化氢，则碱以使过氧化氢优选完全去质子化(为HOO-)的量使用。
环氧化在含水或在非水介质中进行。当使用无机碱时，含水体系可能是有利的。当使用可溶于有机溶剂中的有机碱时，环氧化优选在非水介质中进行。此时，合适的有机溶剂为在环氧化反应期间为惰性的溶剂。合适有机溶剂的实例为C1-C4链烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇，环状和开链醚，例如四氢呋喃、二烷、乙醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚等，卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，芳烃，例如苯、甲苯、硝基苯、氯苯、二氯苯和二甲苯，羧酸衍生物，例如二甲基甲酰胺和乙酸乙酯，腈，例如乙腈和丙腈，和二甲亚砜。
环氧化优选通过首先加入式(V)的2，3-二苯基丙烯醛，并加入氧化剂和任选的碱而进行。这里，氧化剂和碱的加入可单独或一起、全部或优选每次少许进行。特别地，可首先加入所有碱，然后可每次少许地加入氧化剂。
在环氧化期间，反应温度通常为-20℃至+80℃，优选-0℃至60℃，特别是20-35℃。
根据本发明，不分离环氧化的反应产物，但是甚至当环氧化仍在进行时将反应混合物还原。为此，可例如通过原料即式(V)的2，3-二苯基丙烯醛的转化率监控环氧化反应的进展。
根据本发明，为抵消开始所述亲脂性副产物的形成，当至少约2、3、4或5摩尔％，在特殊情况下至少约7.5摩尔％，在某些条件下至少约10摩尔％起初引入环氧化反应中的原料即式(V)的2，3-二苯基丙烯醛仍存在于反应混合物中即还没有反应时开始还原。另一方面，特别是着眼于可能由二苯基丙烯醛类化合物的还原形成副产物和伴随的总收率损失，有利的是一旦环氧化反应已进行至一定程度就开始反应。因此，一般而言，当大于约80摩尔％，优选大于约85摩尔％，特别是大于约90摩尔％起初引入环氧化反应中的式(V)的2，3-二苯基丙烯醛已反应，即反应混合物中2，3-二苯基丙烯醛类化合物的量为起初引入环氧化反应中的式(V)的2，3-二苯基丙烯醛的小于20摩尔％，优选小于约15摩尔％，特别是小于约10％时，可开始还原。考虑实现副产物A的最完全抑制和可能最高的总量的两个相反目的，特别有利的是进行反应使得当约2.5-15摩尔％，优选约3-12摩尔％，特别是约5-10摩尔％起初引入环氧化反应中的原料即式(V)的2，3-二苯基丙烯醛仍存在于反应混合物中时开始还原。
反应混合物中2，3-二苯基丙烯醛类化合物的量可以以本身已知的方式，例如通过高压液相色谱(HPLC)测定，这使得可在所有阶段监控反应的进程。
还原可例如使用配合氢化物或非配合金属和半金属氢化物进行。配合氢化物通常理解为意指含有至少一个氢负离子配体的带电荷的金属配合物。这些的实例为氢化铝锂(LiAlH4)、LiAlH(O-叔丁基)3、LiAlH(O-甲基)3、NaAlEt2H2、硼氢化钠(NaBH4)等。非配合金属和半金属氢化物的实例为硼烷如BH3、9-BBN(9-硼杂二环[3.3.1]壬烷)和二异戊基硼烷、AlH3、DIBAL-H(AlH(异丁基)2)等。
优选的还原剂为上述配合氢化物和非配合金属和半金属氢化物，其中特别优选碱金属硼氢化物如硼氢化钠。
一般而言，还原剂以式(V)的2，3-丙烯醛的至少等摩尔量，特别优选过量使用。优选还原剂与式(V)的2，3-丙烯醛的摩尔比为3∶1-1∶1，特别优选2∶1-1∶1，特别是1.5∶1-1∶1。
还原优选在碱性范围的pH下，例如在7.1-14，优选10-13的pH下进行。为建立所需的pH，通常将合适的碱加入反应介质中。合适的碱例如为碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁或氢氧化钙，碱金属和碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁或碳酸钙，弱酸的碱金属盐，例如硼酸盐，和有机碱，例如氢氧化季铵和特定叔胺，例如二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环十一碳烯(DBU)、五甲基胍或环状正膦碱如BEMP。建立碱性pH作为催化剂，因此加入的碱也称为催化剂。
碱以使反应介质的pH为至少7.1，例如7.1-14，优选至少10，例如10-13的量使用。然而，这里应注意以下事实：太高的强碱如NaOH、KOH或氢氧化季铵浓度导致开始所述副产物的提高形成。
根据本发明，由于不分离所形成的甲酰基环氧乙烷类化合物，还原在用于环氧化的反应介质中进行。然而，可能有利的是在加入还原剂以前、期间或以后加入其它溶剂。该溶剂可以为不同于用于环氧化的溶剂，并可用于稀释反应混合物和/或建立对羟甲基环氧乙烷类化合物的形成和/或分离有利的条件。合适的溶剂例如为脂族烃，优选具有5-8个碳原子的那些，例如戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、辛烷或环辛烷或工业级烷烃或环烷烃混合物，芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯，优选具有4-8个碳原子的脂族无环和环状醚，例如乙醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、四氢呋喃或二烷，或上述溶剂的混合物。特别优选使用上述醚或芳烃。
反应优选通过任选加入其它溶剂和加入还原剂和任选的碱而进行。这里，还原剂和碱的加入可单独或一起、全部或优选每次少许进行。特别地，可首先加入所有碱，然后可每次少许地加入还原剂。
在还原期间，反应温度通常为-20℃至+80℃，优选-0℃至60℃，特别是20-35℃。
来自还原反应的反应混合物的后处理可以以常规方式，例如通过将未反应的还原剂去活化，例如通过将质子溶剂，例如水，或C1-C3醇如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇加入反应混合物中，其后例如通过萃取、层析等提纯而进行。
为使羟甲基环氧乙烷类化合物进一步反应，可尤其根据产物的高纯度直接使用在萃取和洗涤以后获得的羟甲基环氧乙烷类化合物的溶液。
因此，开始所述式(I)的唑基甲基环氧乙烷类化合物的制备可例如通过使式(II)化合物与式(VI)化合物或与式(VI)化合物的碱加成盐反应而进行：
其中R1、R2和R5如本文所定义，且L为可亲核取代的离去基团，
其中R3、R4和X如本文所定义。
其它相关详情可例如在EP 0352675A2中找到，在此将其作为整体结合在本文中。
因此，反应可在碱、溶剂或稀释剂的存在下和/或同时加入反应促进剂在10-120℃的温度下进行。
合适的溶剂和稀释剂包括酮如丙酮、甲基乙基酮或环己酮，腈如乙腈或丙腈，醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或乙二醇，酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸丁酯，醚如四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、二烷或二异丙基醚，酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，还有二甲亚砜、环丁砜或合适的混合物。
还可任选在反应中用作酸结合剂的合适碱例如为碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铯，吡啶或4-二甲基氨基吡啶。然而，也可使用其它常规碱。
合适的反应促进剂优选为金属卤化物如碘化钠或碘化钾，季铵盐如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵或苄基三乙基溴化铵，或冠醚如12-冠醚-4、15-冠醚-5、18-冠醚-6、二苯并-18-冠醚-6或二环己烷并-18-冠醚-6。
反应例如在20-150℃的温度下在大气压或超计大气压下连续或分批地进行。
如果使用具有金属阳离子的式(VI)化合物的碱加成盐，则有利便利的是反应在-10℃至120℃的温度下在溶剂或稀释剂的存在下同时并加入强无机或有机碱而进行。此时，优选的溶剂和稀释剂包括酰胺如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺，亚砜如二甲亚砜，以及最后环丁砜。还可任选在反应中用作酸粘合结合剂的合适强碱例如为碱金属氢化物如氢化锂、氢化钠和氢化钾，氨基碱金属氨化物如氨基钠和氨基钾，还有叔丁醇钠或叔丁醇钾，三苯基甲基锂、三苯基甲基钠或三苯基甲基钾和萘锂、萘钠或萘钾。
其中L为可亲核取代的离去基团如卤素、C1-C6烷基-SO2-O-或芳基-SO2-O-的式(II)化合物可例如通过将式(III)化合物中的CH2OH基团转化为合适离去基团，例如转化为基团CH2L而得到，其中L具有给出的含义之一。离去基团中醇官能的转化通常是已知的，并例如描述于Organicum，VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften，第17版，Berlin，1988，第179及随后各页中，在此将其作为整体结合在本文中。
C1-C6烷基为具有1-6个碳原子的直链或支化烷基。实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。C1-C2烷基为甲基或乙基，C1-C3烷基还有正丙基或异丙基。
卤代-C1-C4烷基例如为卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、(R)-1-卤代乙基、(S)-1-卤代乙基、2-卤代乙基、1，1-二卤代乙基、2，2-二卤代乙基、2，2，2-三卤代乙基、(R)-1-卤代丙基、(S)-1-卤代丙基、2-卤代丙基、3-卤代丙基、1，1-二卤代丙基、2，2-二卤代丙基、3，3-二卤代丙基、3，3，3-三卤代丙基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙基、(R)-1-卤代丁基、(S)-1-卤代丁基、2-卤代丁基、3-卤代丁基、4-卤代丁基、1，1-二卤代丁基、2，2-二卤代丁基、3，3-二卤代丁基、4，4-二卤代丁基或4，4，4-三卤代丁基。这类似地适用于卤代烷氧基和卤代烷硫基。
羟基-C1-C4烷基例如为羟甲基、(R)-1-羟乙基、(S)-1-羟乙基、2-羟乙基、(R)-1-羟丙基、(S)-1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、(R)-2-羟基-1-甲基乙基、(S)-2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-(羟甲基)乙基、(R)-1-羟丁基、(S)-1-羟丁基、2-羟丁基、3-羟丁基或4-羟丁基。
在本发明上下文中，卤素为氟、氯、溴或碘。苯基的优选取代基为氟和氯。这同样适用于卤代烷基和卤代烷氧基。
C2-C6链烯基为具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基或甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)。
C6-C12芳基为6-12元，特别是6-10元芳族环状基团。这包括例如苯基和萘基。
表述“被1-3个或1-5个选自...的取代基取代”意指“被1、2或3个或者1、2、3、4或5个选自...的取代基取代”，其中取代基可以相同或不同。
优选，原料、中间体和最终产物中提到的所有基团Rx都对环氧化和还原条件稳定。然而，如果需要，可通过引入合适基团而临时保护不稳定的基团。
在根据本发明的原料、中间体和最终产物中，R1和R2特别为具有1-3个选自如下的取代基的苯基：卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、氨基、卤代-C1-C2烷基和苯基磺酰基。特别强调其中R1和R2相互独立地为具有1-3个卤原子的苯基的最终产物和中间体。例如R1为4-氟苯基，R2为2-氯苯基。优选R1为2-氯苯基，R2为4-氟苯基(如在氧唑菌中)，或者R1为2-氯苯基，R2为2，4-二氟苯基。
在根据本发明的原料、中间体和最终产物中，R3和R4特别为氢。根据其它具体实施方案，R3特别为氢，R4特别为巯基、-S-CN、C1-C6烷硫基、C2-C6链烯硫基(例如烯丙硫基)或C6-C12芳基-C1-C3烷硫基(例如苄硫基)，其中C2-C6链烯硫基(例如烯丙硫基)可具有1-3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代-C1-C4烷基的取代基，C6-C12芳基-C1-C3烷硫基(例如苄硫基)中的芳基(例如苯基)可具有1-5个选自卤素、C1-C4烷基和卤代-C1-C4烷基的取代基。
在根据本发明的原料、中间体和最终产物中，R5特别为氢。
根据一个具体实施方案，本发明涉及一种制备[1，2，4]三唑-1-基甲基环氧乙烷类化合物(即X为氮原子)的方法。
式(I)的唑基甲基环氧乙烷特别为式(Ia)化合物：
其中R3和R4如本文所定义，优选为氢。
根据另一具体实施方案，式(I)的唑基甲基环氧乙烷为式(Ib)化合物：
其中R3和R4如本文所定义，R3优选为氢，R4优选为巯基、-S-CN、C1-C6烷硫基、C2-C6链烯硫基(例如烯丙硫基)或C6-C12芳基-C1-C3烷硫基(例如苄硫基)，其中C2-C6链烯硫基(例如烯丙硫基)可具有1-3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代-C1-C4烷基的取代基，C6-C12芳基-C1-C3烷硫基(例如苄硫基)中的芳基(例如苯基)可具有1-5个选自卤素、C1-C4烷基和卤代-C1-C4烷基的取代基。
本发明的原料、中间体和最终产物具有一个或多个不非对称中心。因此，它们作为旋光性化合物，在大多数情况下作为对映体的混合物得到。因此，化合物1-[3-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)环氧乙烷基]甲基-1H-[1，2，4]三唑的(2R，3S)-和(2S，3R)-对映体的外消旋体物以在常用通用名“氧唑菌”下已知。因此，这些和类似的化合物可以以4种旋光性对映体的形式存在，其中两种可被称为顺式异构体，另外两种被称为反式异构体。
本发明方法包括以混合物和纯的形式制备所有这些异构体。为此，可能需要选择合适的原料，分离中间体或最终产物和/或选择反应条件使得进行反应同时保持立体构型。当实施本发明方法时，也可导致以目标方式，例如通过对映选择性环氧化形成特定立体构型。
以下所述实施方案意欲更详细地阐述本发明而不限制它。
1.制备式(V)的2，3-丙烯醛
1.1根据Horner和Emmons，苯甲酰甲醛O，O-缩醛与苄基膦酸二烷基酯反应
1.1.1制备2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醛
在40℃下，将27.2g(0.24摩尔)叔丁醇钾加入42.4g(0.2摩尔)溶于300ml无水二甲基甲酰胺中的4-氟苯甲酰甲醛O，O-二甲基缩醛(96％纯度)中。然后在氮气气流下将混合物加热至100-110℃，在60分钟内滴加58g(0.22摩尔)(2-氯苄基)膦酸二乙酯。连续搅拌另外15-30分钟，在此期间就4-氟苯甲酰甲醛O，O-二甲基缩醛的完全转化通过HPLC检查混合物。然后加入约1000ml 10％浓度的氯化钠溶液，将混合物用200ml二氯甲烷萃取三次。在洗涤和干燥以后，蒸发溶剂，将150ml MeOH和20ml 16％浓度的盐酸加入残余物中。在约30分钟以后，通过另外加入水(20-30ml)而使沉淀完成，将沉淀物抽滤，并使用甲醇/水(3∶1)的混合物无酸地洗涤。干燥得到48g 2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醛。
(收率91.7％，熔点87-89℃，21％顺式异构体)。
1.1.2制备2-(苯基)-3-(苯基)丙烯醛
类似于实施例1.1.1，使苯甲酰甲醛O，O-二甲基缩醛与苄基膦酸二乙酯反应(熔点90-92℃)。
1.1.3制备2-(4-氯苯基)-3-(苯基)丙烯醛
类似于实施例1.1.1，使4-氯苯甲酰甲醛O，O-二甲基缩醛与苄基膦酸二乙酯反应(熔点82-84℃)。
1.1.4制备2-(4-氟苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯醛
类似于实施例1.1.1，使4-氟苯甲酰甲醛O，O-二甲基缩醛与(2-三氟甲基苄基)膦酸二乙酯反应。然而，在缩醛水解以后，必须将产物通过蒸馏后处理(沸点在0.25毫巴下为112-114℃)。
1.2根据Wittig，苯甲酰甲醛O，O-缩醛与苄基三苯基卤化物反应
1.2.1制备2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醛
在5-10℃下，将在75ml无水甲醇中的15.9g叔丁醇钾引入42.44g(0.1摩尔)2-氯苄基三苯基氯化在200ml无水甲醇中的溶液中，在约30分钟以后加入在25ml甲醇中的20.2g(0.095摩尔)4-氟苯甲酰甲醛O，O-二甲基缩醛(96％纯度)。在65℃下回流2小时以后，使混合物冷却，滤出沉淀的盐，将溶剂从母液中除去。然后将残余物用石油醚或甲基叔丁基醚/环己烷(1∶3)重复地蒸煮以除去三苯基氧化膦，将溶液通过蒸发再次浓缩。OO-缩醛的水解和最终产物的沉淀如实施例1.1中所述进行。这得到21.1g 2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醛。
(84.5％收率，熔点79-84℃，56％顺式异构体)。
1.3根据Grignard，苯甲酰甲醛O，O-缩醛与苄基镁卤化物反应
1.3.1制备2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醛
在25-35℃下，在几分钟时间内将5g 2-氯苄基氯和0.2ml乙基溴加入10.6g(0.44摩尔)在20ml无水乙醚中的镁屑中。在开始反应以后，滴加59.8g(0.369摩尔)2-氯苄基氯在200ml无水乙醚中的溶液。然后将Grignard溶液从过量镁中倾析出来，并在0℃下首先加入。然后滴加71g(0.35摩尔)溶于400ml无水甲苯中的4-氟苯甲酰甲醛O，O-二甲基缩醛，使得反应温度保持在5℃以下，搅拌混合物直至缩醛完全转化(HPLC)(约2小时)。
然后将混合物倒入约50g冰中，加入16％浓度的盐酸使得所形成的沉淀物恰好溶解。分离出醚化相，将水相用100ml甲基叔丁基醚萃取大于两次。在旋转蒸发器上除去溶剂以后，将残余物在300ml甲醇和40ml 16％浓度的盐酸中处理，使用更多水(约50ml)使所得沉淀完成。这得到73g 2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醛。
(69.7％收率，熔点82-85℃，46％顺式异构体)。
2.制备式(III)的羟甲基环氧乙烷
2.1分别进行环氧化和还原
将125g(0.479摩尔)来自实施例1.1.1的2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醛(DPP)溶于300ml甲醇中，加入2.7ml(0.05摩尔)NaOH(48％浓度)。然后在120分钟时间内滴加66g(0.512摩尔)tert-BuOOH(70％)使得温度保持在31℃，然后将混合物搅拌另外90分钟以使环氧化完成(总反应时间＝210分钟，DPP转化率：98.8％)。
然后将混合物用100ml甲苯稀释，加入42.3g硼硫酸钾钠溶液(NaBH4在40％浓度NaOH中的12.5％浓度溶液，包含5.29g NaBH4)。在后处理(用700ml甲苯萃取1次，用150ml水洗涤2次)以后，以92.2％的反式异构体收率得到羟甲基环氧乙烷在甲苯中的顺/反式混合物。
所得固体包含0.92％副产物A(Difox)和0.09％取代2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醇。
2.2根据本发明进行环氧化和还原
2.2.1 165分钟总反应时间，另外搅拌45分钟
采用实施例2.1的程序；然而，环氧化的总反应时间降至165分钟，另外搅拌仅45分钟。在94.3％的DPP转化率下，加入硼硫酸钾钠溶液，在还原以后以92.4％的反式异构体收率得到羟甲基环氧乙烷在甲苯中的顺/反式混合物。
所得固体包含0.55％副产物A(Difox)和0.55％取代2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醇。
2.2.2150分钟总反应时间，另外搅拌30分钟
采用实施例2.1的程序；然而，环氧化的总反应时间降至150分钟，另外搅拌仅30分钟。在94.3％的DPP转化率下，加入硼硫酸钾钠溶液，在还原以后以93.1％的反式异构体收率得到羟甲基环氧乙烷在甲苯中的顺/反式混合物。
所得固体包含0.24％副产物A(Difox)和1.06％取代2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醇。
2.2.3 120分钟总反应时间，不另外搅拌
采用实施例2.1的程序；然而，环氧化的总反应时间降至120分钟，没有任何另外搅拌。在92.3％的DPP转化率下，加入硼硫酸钾钠溶液，在还原以后以91.6％的反式异构体收率得到羟甲基环氧乙烷在甲苯中的顺/反式混合物。
所得固体包含0.14％副产物A(Difox)和1.29％取代2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醇。
2.2.4用氢过氧化枯烯代替叔戊基氢过氧化物
采用实施例2.2.2的程序；然而，将叔戊基氢过氧化物用氢过氧化枯烯代替。在93.5％的DPP转化率下，加入硼硫酸钾钠溶液，在还原以后以92.1％的反式异构体收率得到羟甲基环氧乙烷在甲苯中的顺/反式混合物。
所得固体包含0.28％副产物A(Difox)和0.98％取代2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醇。
2.2.5较高量的催化剂
采用实施例2.1的程序；然而，环氧化的总反应时间降至135分钟，将混合物搅拌另外30分钟，将催化剂的量提高至3.5ml 50％浓度的NaOH，并将反应开始以后的反应温度由31℃降低至25℃。
在92.9％的DPP转化率下，加入硼硫酸钾钠溶液，在还原以后以90.1％的反式异构体收率得到羟甲基环氧乙烷在甲苯中的顺/反式混合物。
所得固体包含0.26％副产物A(Difox)和1.34％取代2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醇。
2.2.6还原剂分两份
采用实施例2.2.2的程序；然而，为了还原，在94.9％的DPP转化率下硼酒石酸铝分两份加入，即立即加入4.2g，其余(38.1g)在15分钟以后加入。这以92.1％的反式异构体收率得到羟甲基环氧乙烷在甲苯中的顺/反式混合物。
所得固体包含0.21％副产物A(Difox)和0.64％取代2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醇。
2.2.7用氢氧化四甲基铵代替NaOH
采用实施例2.2.2的程序；然而，将NaOH用11.4g(0.05摩尔)氢氧化四甲基铵(40％)代替。在92.2％的DPP转化率下加入硼硫酸钾钠溶液，以88.9％的反式异构体收率得到羟甲基环氧乙烷在甲苯中的顺/反式混合物。
所得固体包含0.16％副产物A(Difox)和1.14％取代2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醇。
2.2.8类似于DE 3825586(EP 352675)的实施例B和G的比较例：
将85g(0.326摩尔)来自实施例1.1.1的2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醛(DPP)溶于300ml甲醇中，加入2.3ml(0.043摩尔)NaOH(50％浓度)。然后在30分钟时间内滴加27.7g(0.794摩尔)H2O2(50％)使得温度保持在30℃，然后继续搅拌另外6小时使环氧化完成(反应时间＝6.5小时，DPP转化率：＞99.5％)。
在用35g硼硫酸钾钠溶液(NaBH4在40％浓度NaOH中的12.5％浓度的溶液)还原和其后后处理(用600ml甲苯萃取1次和用150ml水洗涤2次)以后，以63.5％的反式异构体收率得到溶于甲苯中的羟甲基环氧乙烷的顺/反式混合物。
所得固体包含2.69％副产物A(Difox)、0.02％取代2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醇和其它副产物(HPLC)。
2.2.9类似于DE 3825586(EP 352675)的实施例B和G的其它比较例
采用实施例2.2.8的程序；然而，将H2O2用45.3g(0.352摩尔)叔丁基氢过氧化物(70％，在水中)代替。在99.1％的DPP转化率下，以82.2％的反式异构体收率得到羟甲基环氧乙烷在甲苯中的顺/反式混合物。
所得固体包含2.45％副产物A(Difox)、0.22％取代2-(4-氟苯基)-3-(2-氯苯基)丙烯醇和其它副产物(HPLC)。
3.制备式(I)的唑基甲基环氧乙烷
3.1根据本发明由羟甲基环氧乙烷类化合物制备三唑基甲基环氧乙烷类化合物
将78g(0.612摩尔)N，N-二甲基环己基胺加入根据实施例2.2.2得到的顺/反式羟甲基环氧乙烷(130g(0.471摩尔)在800ml甲苯中)溶液中，将混合物通过共沸蒸馏干燥。在25℃下，然后在1小时时间内加入62g(0.541摩尔)甲磺酰氯。在另外搅拌30分钟以后，反应完成，将所形成的盐使用2×200ml水萃取。在低于80℃的温度下在降低的压力下蒸发甲磺酰氧基甲基环氧乙烷的甲苯溶液，然后将残余物溶解在305ml二甲基甲酰胺中。这得到约160g(0.45摩尔)甲磺酰氧基甲基环氧乙烷在DMF中的溶液，首先将其加入并温热至约50℃。剧烈搅拌下加入49g(0.54摩尔)1，2，4-三唑钠和0.2g 1，2，4-三唑，然后将混合物加热至70℃。在70℃下搅拌4小时以后，通过HPLC检查甲磺酰氧基甲基环氧乙烷的完全转化。当甲磺酰氧基甲基环氧乙烷含量＜0.2％时，加入30ml甲醇，并将混合物缓慢冷却至30℃。同时，滴加350ml水以使所形成的三唑基甲基环氧乙烷沉淀。将所得沉淀物抽滤，用水/MeOH(80/20)混合物洗涤两次并干燥。这得到约120g熔点为134.7℃的三唑基甲基环氧乙烷，其包含96.2％反式异构体、2.7％对称异构体(sym-isomer)、0.37％顺式异构体和0.20％副产物A(Difox)。
3.2根据本发明由羟甲基环氧乙烷类化合物制备咪唑基甲基环氧乙烷类化合物
采用实施例3.1的程序；然而，将1，2，4-三唑钠和0.2g 1，2，4-三唑用46.8g(0.52摩尔)咪唑钠和0.2g咪唑代替。这得到约88g熔点为122-123℃的咪唑基甲基环氧乙烷，其包含96.2％反式异构体、0.96％顺式异构体和0.23％副产物A(Difox)。
3.3由不纯的羟甲基环氧乙烷类化合物制备三唑基甲基环氧乙烷类化合物
采用实施例3.1的程序；然而，将来自实施例2.2.2的羟甲基环氧乙烷用来自实施例2.2.8的羟甲基环氧乙烷代替。所得三唑基甲基环氧乙烷包含1.77％副产物A(Difox)II。在从环己烷中再结晶以后，II的含量可降至0.39％。

Claims (19)

1.一种通过将式(V)的2,3-丙烯醛环氧化得到式(IV)的甲酰基环氧乙烷，并将式(IV)的甲酰基环氧乙烷还原而制备式(III)的羟甲基环氧乙烷的方法：
其中：
R1、R2相互独立地为苯基，其中各个苯基可相互独立地具有1-3个选自如下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、卤代-C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基、苯氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、-NHCO-C1-C3烷基、-NHCOO-C1-C4烷基、-COO-C1-C4烷基和-CONH-C1-C4烷基，其中各个取代基苯基、苯氧基和苯基磺酰基可相互独立地具有1-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基；和
R5为氢或甲基，
其中R1、R2和R5如上所定义，
其中R1、R2和R5如上所定义，
其中当反应混合物中所用式(V)化合物的量仍为至少2摩尔％时开始还原。
2.根据权利要求1的方法，其中为了环氧化，使式(V)化合物与氢过氧化物反应。
3.根据权利要求2的方法，其中氢过氧化物选自叔丁基氢过氧化物、氢过氧化枯烯、叔戊基氢过氧化物和三苯甲基氢过氧化物。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中环氧化在碱催化的情况下进行。
5.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中为了还原，将碱金属硼氢化物和碱加入反应混合物中。
6.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R1和R2相互独立地为具有1-3个卤原子的苯基。
7.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R5为氢。
8.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中当反应混合物中所用式(V)化合物的量小于20摩尔％时开始还原。
9.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中当反应混合物中所用式(V)化合物的量为2.5-15摩尔％时开始还原。
10.一种通过将式(V)的2,3-丙烯醛环氧化得到式(IV)的甲酰基环氧乙烷，将式(IV)的甲酰基环氧乙烷还原得到式(III)的羟甲基环氧乙烷，以及将唑基引入式(III)化合物中而制备式(I)的唑基甲基环氧乙烷的方法：
其中：
X为N或CH；
R1、R2相互独立地为苯基，其中各个苯基可相互独立地具有1-3个选自如下的取代基：卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代-C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、卤代-C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基、苯氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C3烷基氨基、-NHCO-C1-C3烷基、-NHCOO-C1-C4烷基、-COO-C1-C4烷基和-CONH-C1-C4烷基，其中各个取代基苯基、苯氧基和苯基磺酰基可相互独立地具有1-3个选自卤素和C1-C4烷基的取代基；
R3、R4相互独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、巯基、-S-CN、C1-C6烷硫基、C2-C6链烯硫基、C6-C12芳基-C1-C3烷硫基或C6-C12芳硫基，其中C2-C6链烯硫基可具有1-3个选自卤素、C1-C4烷基和卤代-C1-C4烷基的取代基，C6-C12芳基-C1-C3烷硫基中的芳基可具有1-5个选自卤素、C1-C4烷基和卤代-C1-C4烷基的取代基；和
R5为氢或甲基，
其中R1、R2和R5如上所定义，
其中R1、R2和R5如上所定义，
其中R1、R2和R5如上所定义，
其中当反应混合物中所用式(V)化合物的量仍为至少2摩尔％时开始还原。
11.根据权利要求10的方法，其中通过使式(II)化合物与式(VI)化合物或与式(VI)化合物的碱加成盐反应而将唑基引入式(III)化合物中：
其中R1、R2和R5如权利要求10中所定义，L为通过亲核取代离去的基团，
其中R3、R4和X如权利要求10中所定义。
12.根据权利要求11的方法，其中L为卤素、C1-C6烷基-SO2-O-或芳基-SO2-O-。
13.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中X为N。
14.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中R1和R2相互独立地为具有1-3个卤原子的苯基。
15.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中式(I)的唑基甲基环氧乙烷为式(Ia)化合物：
其中R3和R4如权利要求10中所定义。
16.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中R3和R4各自为氢。
17.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中R5为氢。
18.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中当反应混合物中所用式(V)化合物的量小于20摩尔％时开始还原。
19.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中当反应混合物中所用式(V)化合物的量为2.5-15摩尔％时开始还原。
CN201080014548.1A 2009-02-05 2010-02-04 制备羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物和相应1-唑基甲基-1,2-二苯基环氧乙烷类化合物的方法 Active CN102378760B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09152176 2009-02-05
EP09152176.5 2009-02-05
PCT/EP2010/051380 WO2010089353A1 (de) 2009-02-05 2010-02-04 Verfahren zur herstellung von hydroxymethyldiphenyloxiranen und entsprechenden 1-azolylmethyl-1,2-diphenyloxiranen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102378760A CN102378760A (zh) 2012-03-14
CN102378760B true CN102378760B (zh) 2015-06-03

Family

ID=40445504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080014548.1A Active CN102378760B (zh) 2009-02-05 2010-02-04 制备羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物和相应1-唑基甲基-1,2-二苯基环氧乙烷类化合物的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8604071B2 (zh)
EP (1) EP2393795B1 (zh)
JP (1) JP5615298B2 (zh)
CN (1) CN102378760B (zh)
DK (1) DK2393795T3 (zh)
ES (1) ES2400220T3 (zh)
IL (1) IL214362A0 (zh)
PL (1) PL2393795T3 (zh)
SI (1) SI2393795T1 (zh)
WO (1) WO2010089353A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102643162B (zh) * 2011-02-18 2014-08-06 中国中化股份有限公司 一种制备1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)丙烯的方法
CN105085439B (zh) * 2015-08-31 2018-03-16 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种氟环唑中间体的制备方法
CN106279067B (zh) * 2016-08-16 2019-03-15 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种氟环唑中间体的制备方法及氟环唑的制备方法
CR20190164A (es) * 2016-09-29 2019-08-21 Bayer Cropscience Ag Derivados de imidazolilmetiloxirano 5-sustituido novedosos
CN110526906A (zh) * 2019-09-30 2019-12-03 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种氟环唑的制备方法
CN111377805B (zh) * 2020-03-26 2022-12-13 江苏七洲绿色化工股份有限公司 一种氟环唑中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87104440A (zh) * 1986-06-23 1988-01-13 纳幕尔杜邦公司 杀真菌原醇
EP0334035A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-27 BASF Aktiengesellschaft Azolylpropenyl- und Azolylmethyloxiran-Derivate und diese enthaltende Fungizide
US5098917A (en) * 1988-07-28 1992-03-24 Basf Aktiengesellschaft Substituted imidazolylmethyloxiranes and substituted imidazolypropenes their preparation and fungicides containing them

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3805684A1 (de) 1988-02-24 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethylcycloalkyloxirane, ihre herstellung und verwendung als pflanzenschutzmittel
US5194444A (en) * 1988-02-24 1993-03-16 Basf Aktiengesellschaft Azolylmethylcycloalkyloxiranes and their use as crop protection agents
DE3807951A1 (de) 1988-03-10 1989-09-21 Basf Ag Fungizide imidazolylmethyloxirane
DE3825841A1 (de) 1988-07-29 1990-02-01 Basf Ag 1-halogen-1-azolypropene und -methyloxirane und diese enthaltende fungizide
IL95493A0 (en) 1989-09-09 1991-06-30 Basf Ag Azolylmethyloxiranes,their manufacture and their use as fungicides
US5399708A (en) * 1993-11-12 1995-03-21 Eli Lilly And Company Pyrazolidin-3-one derivatives
DE502004007251D1 (de) 2003-12-15 2008-07-03 Basf Se En 2-arylpropenalen
EP2017255A1 (de) 2007-07-19 2009-01-21 Basf Se Verfahren zur Herstellung von teritären Alkylestern der (Meth)Acrylsäure mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN87104440A (zh) * 1986-06-23 1988-01-13 纳幕尔杜邦公司 杀真菌原醇
EP0334035A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-27 BASF Aktiengesellschaft Azolylpropenyl- und Azolylmethyloxiran-Derivate und diese enthaltende Fungizide
US5057531A (en) * 1988-02-26 1991-10-15 Basf Aktiengesellschaft Azolylmethyloxiranes and fungicides containing these compounds
US5098917A (en) * 1988-07-28 1992-03-24 Basf Aktiengesellschaft Substituted imidazolylmethyloxiranes and substituted imidazolypropenes their preparation and fungicides containing them

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Overlap Control of Carbanionoid Reactions. I. Stereoselectivity in Alkaline Epoxidation;HOWARED.ZIMMERMAN,等;《J. Am. Chem. Soc.》;19590105;第81卷(第1期);第112页图Ⅱ、第114页左栏 *
刘全文,等.咪唑类环氧树脂固化剂研究进展.《国外建材科技》.2006,第27卷(第3期), *

Also Published As

Publication number Publication date
US8604071B2 (en) 2013-12-10
IL214362A0 (en) 2011-09-27
ES2400220T3 (es) 2013-04-08
WO2010089353A1 (de) 2010-08-12
DK2393795T3 (da) 2013-04-08
SI2393795T1 (sl) 2013-04-30
EP2393795B1 (de) 2012-12-26
PL2393795T3 (pl) 2013-05-31
JP2012516875A (ja) 2012-07-26
CN102378760A (zh) 2012-03-14
US20110295019A1 (en) 2011-12-01
JP5615298B2 (ja) 2014-10-29
EP2393795A1 (de) 2011-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102378760B (zh) 制备羟甲基二苯基环氧乙烷类化合物和相应1-唑基甲基-1,2-二苯基环氧乙烷类化合物的方法
EP1803716B1 (en) A process for preparation of racemic nebivolol
EP1803715A1 (en) A process for preparation of racemic nebivolol
CA2489611C (en) Processes for producing epoxytriazole derivative and intermediate therefor
WO2006080555A1 (ja) （ｚ）－１－フェニル－１－（ｎ，ｎ－ジエチルアミノカルボニル）－２－フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
EP1375498B1 (en) Optically active epoxy compound
EP2376469B1 (en) Method for preparing (3s,4s)-4-((r)-2-(benzyloxy)tridecyl)-3-hexyl-2-oxetanone and novel intermediate used therefor
JP4867201B2 (ja) 光学活性１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパンの製造方法
JP5716349B2 (ja) エポキシアルコール化合物の取得方法、並びにエポキシアルコール化合物及びトリアゾール化合物の製造方法
KR101379383B1 (ko) 고순도 ⒮―메토프롤롤의 제조방법
US6700001B2 (en) Process for stereoselective synthesis of 2-hydroxymethyl chromans
JP2007297330A (ja) ２−メチルグリシジル誘導体の製造法
WO1998012186A1 (fr) Procede de preparation d'ethers glycidyliques
EP1693358A1 (en) Process for producing epoxytriazole compound and intermediate therefor
EA026550B1 (ru) Хиральный синтез n-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамидов
EP0273316A2 (en) Stereoconvergent process for preparing optically active carboxylic acids
JP5054397B2 (ja) エポキシトリアゾール誘導体またはその塩の製造方法
WO2005007638A1 (ja) 光学活性ハロヒドリン誘導体およびそれを用いた光学活性エポキシアルコ－ル誘導体の製造法
JP4410509B2 (ja) ４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステルの製造方法
WO2013018053A1 (en) Process for the preparation of epoxides as intermediates for the synthesis of nebivolol
JPH1081636A (ja) シクロペンタジエン置換のための方法
JP2004244397A (ja) オキサリドの製造方法
JPH01299279A (ja) ラクトン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant