EA026550B1 - Хиральный синтез n-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамидов - Google Patents
Хиральный синтез n-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамидов Download PDFInfo
- Publication number
- EA026550B1 EA026550B1 EA201301333A EA201301333A EA026550B1 EA 026550 B1 EA026550 B1 EA 026550B1 EA 201301333 A EA201301333 A EA 201301333A EA 201301333 A EA201301333 A EA 201301333A EA 026550 B1 EA026550 B1 EA 026550B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- butyl
- cyclopropanesulfonate
- dimethyl
- Prior art date
Links
- -1 2-fluoro-4-iodophenyl Chemical group 0.000 title claims description 41
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 49
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 152
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- DLTBAYKGXREKMW-UHFFFAOYSA-M cyclopropanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1CC1 DLTBAYKGXREKMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- RDSACQWTXKSHJT-UHFFFAOYSA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(CC(O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- QMLBDQXYMKUDPG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(S(=O)(=O)N)CC1 QMLBDQXYMKUDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical group ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VWGWOTXVWXTFMB-UHFFFAOYSA-N butyl cyclopropanesulfonate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)C1CC1 VWGWOTXVWXTFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- TVDCSPSRGSLXOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CBr TVDCSPSRGSLXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRXQBAGNRUOEEY-UHFFFAOYSA-N 4-iodopent-4-ene-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CC(I)=C QRXQBAGNRUOEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical class CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKWFWOCXKFYCF-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]cyclopropane-1-sulfonyl chloride Chemical class O1C(C)(C)OCC1CC1(S(Cl)(=O)=O)CC1 XZKWFWOCXKFYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FDGOVLGJKSWDDP-UHFFFAOYSA-N 3-(1-iodocyclopropyl)propane-1,2-diol Chemical class OCC(O)CC1(I)CC1 FDGOVLGJKSWDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKNVXCGZTRIGDD-UHFFFAOYSA-N N-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl]cyclopropanesulfonamide Chemical class C1(CC1)S(=O)(=O)NCC1OC(OC1)(C)C OKNVXCGZTRIGDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- HWGDWODYFPDQID-UHFFFAOYSA-N butyl 1-(2-hydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)C1(CC(C)O)CC1 HWGDWODYFPDQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PAZZPIMGYVKLCR-UHFFFAOYSA-B molybdenum(4+) tetraphosphate hydrate Chemical compound O.P(=O)([O-])([O-])[O-].[Mo+4].P(=O)([O-])([O-])[O-].P(=O)([O-])([O-])[O-].P(=O)([O-])([O-])[O-].[Mo+4].[Mo+4] PAZZPIMGYVKLCR-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XKRMLHDJNYNCHZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl cyclopropanesulfonate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)C1CC1 XKRMLHDJNYNCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
- C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/71—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/78—Halides of sulfonic acids
- C07C309/79—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/82—Halides of sulfonic acids having halosulfonyl groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/28—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому энантиоселективному способу получения (S)-энантиомера N-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамида, к новым промежуточным соединениям и к применению указанных новых промежуточных соединений для получения указанного (S)-энантиомера N-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамида:
Description
Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новому энантиоселективному способу получения (8)-энантиомера N-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамида, к новым промежуточным соединениям и к применению указанных новых промежуточных соединений для получения указанного (8)-энантиомера ^{3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамида:
Предпосылки создания изобретения ^{3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамид (в дальнейшем именуемый (8)-14, ΒΑΥ 86-9766 или ΚΌΕΑ 119) представляет собой высокоактивный и избирательный ΜΕΚ1/2 ингибитор, находящийся в настоящее время в разработке в клинических испытаниях для лечения поздней стадии рака у невосприимчивых пациентов или не переносящих другое противоопухолевое лечение [1].
Исходный синтез (8)-14, показанный на схеме А, опубликованный в И8 2008/0058340 [2] включает катализированное осмием дигидроксилирование аллилсульфонамид-замещенного ядра, за которым следует хроматографическое разделение энантиомеров с использованием хиральной неподвижной фазы: исходный синтез (8)-14 обеспечивает целевое соединение в виде рацемической смеси, которую необходимо разделить хиральной хроматографией [2].
Схема А
На схеме А получают рацемическую смесь (8)- и (К)-энантиомеров №{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамида, которая, как видно, должна быть разделена хиральной хроматографией, чтобы обеспечить отдельные энантиомеры. Существенный недостаток этого разделения энантиомеров хиральной хроматографией после последней стадии синтеза заключается в том, что вдобавок к стадии хирального разделения, должны быть произведены более чем в два раза большие количества всех промежуточных продуктов, чтобы получить то же самое количество (8)-14 (ΚΌΕΑ 119).
Как указано выше, другим недостатком синтеза из уровня техники схемы А является применение очень токсического тетраоксида осмия, которое требует дополнительных усилий, чтобы удалить содержание осмия до приемлемых уровней.
Другой синтез (8)-14, показанный на схеме В, опубликованный в патентной заявке РСТ под XV О 2011/009541 А1 [7], описывает хиральное получение (К)- и (8)^-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамида и его защищенных производных.
- 1 026550
Схема В демонстрирует синтез (К)-Ы-(3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)-6-метоксифенил)-1(2,3-дигидроксипропил)циклопропан-1-сульфонамида в соответствии с УО 2011/009541 А1 [7].
Синтез, как описано в УО 2011/009541 А1, начинают с коммерчески доступного глицидного спирта, который превращают посредством защиты спирта и сочетания (стадия А) с защищенным ацетиленом с последующим снятием защиты (стадия В) и йодированием с 9-Ι-ΒΒΝ (стадия С), чтобы обеспечить 4-йодпент-4-ен-1,2-диол, обе НО группы которого защищены (стадия Ό). Группу циклопропила вводят через алкеновый фрагмент диол-защищенного 4-йодпент-4-ен-1,2-диола (стадия Е), чтобы образовать защищенное производное 3-(1-йодциклопропил)пропан-1,2-диола, с которого затем снимают защиту (стадия Р) и защищают снова (стадия О), до того как группа йода которого преобразуется в группу сульфонилхлорида на стадии Н.
Было обнаружено, и это обеспечивает основу настоящего изобретения, что (8)-14 может быть синтезирован посредством хирального синтеза 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]метил}циклопропансульфоната натрия (в дальнейшем также упоминается как соединение (8)-7), исходя из (8)-эпихлоргидрина (в дальнейшем также указывается как соединение (8)-1) и альтернативно из энантиомерно чистых производных глицидного спирта, как показано на схемах 1 и 2.
Схема 1 представляет общую иллюстрацию стадий, примененных в хиральном синтезе 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфоната натрия ((8)-7) в соответствии с настоящим изобретением.
- 2 026550
Схема 1
((5)-7)
Видно, что стадии на схеме 1 относятся к энантиоселективному синтезу (8)-7 с использованием (8)-энантиомеров всех промежуточных продуктов, вовлеченных в указанный синтез.
Исходя из недорогих хиральных производных эпоксипропана, получали хиральный 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонат натрия ((8)-7) (схема 1), который превращали в хиральный 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонилхлорид (8)-10, который, в свою очередь, превращали в конечный продукт, Ы-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамид (8)-14), в соответствии со схемой 2.
Схема 2 представляет общую иллюстрацию стадий, применяемых в хиральном синтезе Ы-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамида ((8)-14) из 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфоната натрия ((8)-7) в соответствии с настоящим изобретением:
- 3 026550
Схема 2
ρ ((8)-14)
Видно, что стадии на схеме 2 относятся к энантиоселективному синтезу (8)-14 с использованием (З)-энантиомеров всех промежуточных продуктов, вовлеченных в указанный синтез.
Синтез КБЕА 119, как изображено на схемах 1 и 2 настоящего изобретения, предоставляет соединение 14, содержащее 79-85% целевого энантиомера (8)-14 (посредством стадий А, В, С), поэтому только 15-21% нежелательного изомера требует удаления посредством хроматографии. Количества промежуточных продуктов и отходов, а также издержки на получение (8)-14 таким образом существенно снижаются с использованием синтеза, предлагаемого в настоящем изобретении. Кроме того, избегают применения токсического тетраоксида осмия.
Кроме того, синтез КБЕА 119, как изображено на схемах 1 и 2 настоящего изобретения, предоставляет соединение 14 в виде целевого энантиомера (8)-14 (посредством стадий Е, Р, С), облегчая технические задачи разделения энантиомеров хиральной хроматографией, и применения токсического тетраоксида осмия. Таким образом, количества промежуточных продуктов и отходов, а также издержки на получение (8)-14 существенно снижаются с использованием синтеза, предлагаемого в настоящем изобретении.
Синтез сульфонилхлорида (8-10), изображенный на схемах 1 и 2, в соответствии с настоящим изобретением включает в себя 5 стадий (стадии А, В, С, Б и Н или стадии Е, Р, С, Б и Н), включая одну стадию защиты (стадия С, исходя из (8)-1, или стадия С, исходя из (8)-8).
Кроме того, синтез сульфонилхлорида (8-10), изображенный на схемах 1 и 2, в соответствии с настоящим изобретением протекает с общим выходом в >60% из (8)-8 (стадии, Е, Р, С, Б, Н).
Все реагенты, используемые в синтезе сульфонилхлорида (8-10), изображенном на схемах 1 и 2, в соответствии с настоящим изобретением (фосфорилхлорид, диметоксипропан, метилат натрия) являются недорогими и доступны большими партиями.
- 4 026550
Синтез сульфонилхлорида (8-10), изображенный на схемах 1 и 2, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает хиральный 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-Диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонат натрия (8)-7, в виде твердого промежуточного продукта, который можно очистить кристаллизацией.
Как видно в разделе Экспериментальная часть, пример 9Ь, было обнаружено, что реакция 1-{[(4К)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонилхлорида (соединение (К)-10) с 5,6-дифтор-Ы1-(4-фтор-2-йодфенил)-3-метоксибензол-1,2-диамином (соединение 12) в присутствии 4-диметиламинопиридина в пиридине, при описанных условиях, обеспечивала только процентный выход в 38.9% Ы-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-{[(4К)-2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонамида (соединение (К)-13). Тем не менее, неожиданно активированный бромидом способ настоящего изобретения, как показано на схеме 2, стадии 1 и К, обеспечивает чистый (8)-14 продукт с очень хорошим выходом. Как видно особенно в разделе Экспериментальная часть, пример 9а, неожиданно было обнаружено, что реакция 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]метил}циклопропансульфонилхлорида (соединение (8)-10) с 5,6-дифтор-Ы1-(4-фтор-2-йодфенил)-3метоксибензол-1,2-диамином (соединение 12), в присутствии бромида тетрабутиламмония в пиридине и сульфолане обеспечивала, при описанных условиях, процентный выход в 92.2% Ы-{3,4-дифтор-2-[(2фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонамида (соединение (8)-13), тем самым представляя увеличение процентного выхода продукта в более 50% при непосредственном сравнении способа в примере 9а со способом в примере 9Ь. Несомненно, это является выгодным с химической экспериментальной точки зрения, принимая во внимание производительность способа и снижение количества примесей.
Кроме того, гораздо более важно, как видно в разделе Экспериментальная часть, пример 10а, неожиданно было обнаружено, что реакция 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]метил}циклопропансульфонилхлорида (соединение (8)-10) с 5,6-дифтор-Ы1-(4-фтор-2-йодфенил)-3метоксибензол-1,2-диамин (соединение 12) в присутствии бромида тетрабутиламмония в пиридине и сульфолане, затем после полного превращения в Ы-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6метоксифенил}-1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонамид (соединение (8)-13), за которой следует перемешивание полученной реакционной смеси с соляной кислотой, обеспечивала, при описанных условиях, процентный выход в 91.6% Ы-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамида (соединение (8)-14): этот однореакторный способ примера 10а, безусловно, является выгодным с химической экспериментальной точки зрения в пересчете на эффективность процесса.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что получение (8)-13 из (8)-10-Вг и однореакторное превращение в 8-14 протекает намного чище и при температуре в 23°С, по сравнению с получением (8)-13 из (8)-10 и однореакторным превращением в 8-14, которое протекает при температуре 70°С.
Таким образом, способ получения (8)-14 из (8)-10, предлагаемый в настоящем изобретении, в частности однореакторный способ получения (8)-14 из (8)-10, как описано и определено в данном описании, неожиданно является безусловно выгодным в техническом отношении.
Нижеследующее описание предоставляет дополнительные общие подробности каждой стадии, показанной на схемах 1 и 2, вместе с их техническими преимуществами.
I. Относительно схемы 1, стадии А, В, С, Е, Р, О и Ό.
Синтез бутил 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонатов 6.
Депротонирование бутил циклопропансульфоната 2 с н-бутиллитием и реакция с (8)-эпихлоргидрином (8)-1 обеспечили хлороспирт 3 с хорошим выходом (см. схему 1, стадия А, и схему 3). Хлороспирт 3 преобразовали количественно в эпоксид 4 с водным гидроксидом натрия в тетрагидрофуране (см. схему 1, стадия В, и схему 3).
Схема 3
Стереоселективный синтез эпоксидов 4, исходя из (8)-эпихлоргидрина (8)-1
Осуществление первой стадии последовательности без добавок привело к до 65% образованию побочных продуктов, вызванному конкурирующим самоалкилированием (см. схему 4). Некоторые добавки, такие как ΤΜΕΌΑ (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин), ΌΜΙ (1,3-диметил-2-имидазолидинон), ЭМРИ (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон), Си1, ЬП были профильтрованы, но не показали какого-либо существенного улучшения: неожиданно было обнаружено, что 1 экв. эфирата трифторида бора вызвал существенное уменьшение образования побочных продуктов:
- 5 026550
Схема 4
Образование побочных продуктов
Из реакций, осуществленных с бромидом магния, 1-бром-3-хлорпропан-2-ол выделяли в виде единственного продукта, не наблюдали превращение, когда в качестве добавки использовали триэтилбор.
Из всех испытанных добавок эфират трифторида бора был определен как наиболее перспективный. Хорошие результаты были получены с 1.0 экв. эфирата трифторида бора, в то время как большее количество эквивалентов привело к образованию полимеров.
Реакция изопропил циклопропансульфоната с (8)-2-(бензилоксиметил)оксирана в присутствии 0.83 экв. гексаметилфосфортриамида (НМРТ) была опубликована в международной патентной заявке \νϋ 2010/145197 А1 [3]. Так как НМРТ проявляет канцерогенные и мутагенные свойства, предпочтение было отдано применению эфирата трифторида бора вместо НМРТ в качестве добавки для промышленного получения (см. схему 5).
Схема 5
Прямое превращение эпоксидов 4 в диоксоланы 6 (см. схему 1, стадия С)
Как показано, с (К)-4 прямое превращение эпоксида 4 с ацетоном, катализированным эфиратом трифторида бора или гидратом фосфорно-молибденовой кислоты на выходе дало диоксолан 6 в виде смеси энантиомеров с 58.2 и 69.8% э.и. соответственно (схема 5).
Альтернативно, получали хиральный диол 5, без рацемизации, из ΤΒΌΜδ- и ТНР-защищенных глицидных спиртов (9а и 9Ь соответственно) и бутил циклопропансульфонат (2) при тех же самых условиях, оптимизированных для получения хлороспирта 3 с хорошим выходом (см. схему 1, стадия Е). К счастью, ΤΒΌΜδ- и ТНР-защищенные группы могут быть легко удалены с помощью кислотной обработки защищенных промежуточных продуктов 9а и 9Ь, предоставляя энантиомерно чистый диол 5 (см. схему 1, стадия Р, и схему 6).
Схема 6
Хиральный синтез, исходя из защищенных глицидных спиртов
- 6 026550
Реакции, проведенные без добавок в результате дали до 65% образования побочных продуктов, вызванного конкурирующим самоалкилированием (см. схему 7). Вследствие этого некоторые добавки, такие как ΤΜΕΌΆ, ΌΜΙ, ИМРИ, Си1, ЬН были профильтрованы, но не показали существенного улучшения (см. схему 7).
Схема 7
Образование побочных продуктов
Из реакций, осуществленных с бромидом магния, выделяли 1-бром-3-хлор-пропан-2-ол в виде единственного продукта, превращения не наблюдали, когда в качестве добавки применяли триэтилбор. Из всех испытанных добавок эфират трифторида бора был определен как наиболее перспективный. Хорошие результаты были получены с 1.0 экв. эфирата трифторида бора, тогда как большее количество эквивалентов привело к образованию полимеров.
Реакция изопропил циклонропансульфоната с (§)-2-(бензилоксиметил)оксираном в присутствии 0.83 экв. гексаметилфосфортриамида (НМРТ) была опубликована [3]. Так как НМРТ проявляет канцерогенные и мутагенные свойства, предпочтение было отдано применению эфирата трифторида бора вместо НМРТ в качестве добавки для промышленного получения.
Хиральный диол 5 получали без рацемизации из ΤΒΌΜδ-, а также ТНР-защищенных глицидных спиртов (8а и 8Ь соответственно) и бутил циклопропансульфоната 2.
К счастью ΤΒΌΜδ- и ТНР-защищенные группы могут быть легко удалены с помощью кислотной обработки, предоставляющей энантиомерно чистый диол 5 (см. схему 1, стадия Р).
Хиральный диол 5 впоследствии превращали в целевой диоксолан 6 с 2,2-диметоксипропаном, катализированным η-толуолсульфонатом пиридиния с хорошим выходом (см. схему 1, стадия С).
II. Относительно схемы 2, стадии Н, 1 (и I) и К.
Синтез (δ)-14 посредством сульфонилхлорида (δ)-10.
Как видно выше, образование сульфоната натрия 7 было достигнуто с использованием метилата натрия вместо существенно более дорогого тиоцианата калия [1,2] (см. схему 1, стадия Ό, и схему 8). Получали чистый сульфонат натрия 7 из кристаллизации с этанолом или изопропанолом. Реакция 7 в пиридине с фосфорилхлоридом [4] оказалась более экономичным путем к сульфонилхлориду 10 по сравнению с цианурхлоридом [5] в качестве реагента хлорирования (см. схему 2, стадия Н, и схему 8). После водной обработки получали 10 с хорошим выходом без повреждения защитной группы диоксолана. Реакции с оксалилхлоридом или трифенилфосфиномом/сульфурилхлоридом [6] были менее эффективными. Энантиомерная чистота 10 была оценена с помощью хиральной ВЭЖХ соответствующих анилидов 11 (см. схему 2, стадия I, и схему 8). Реакцию сульфонилхлорида 10 с анилином ускоряли добавлением бромида лития.
Схема 8
Исходя из сульфонилхлорида (δ)-10 энантиомерно чистый (δ)-14 приготавливали с бромидом тетрабутиламмония в качестве добавки при 70°С в сульфолан/пиридине 2:1 с последующим кислотным снятием защиты (δ)-13 во время водной обработки (см. схему 2, стадия К, и схему 9). Амидное образование ускоряли добавлением бромид тетрабутиламмония (см. схему 9).
Сульфонилхлорид (К)-10 образовал энантиомер (К)-14 соответственно (см. схему 9).
Энантиомерная чистота 14 была определена с помощью хиральной ВЭЖХ.
- 7 026550
Схема 9
Поэтому в первом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения Ы-{3,4-дифтор-2[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамида формулы (8)-14:
посредством стадий, показанных на схемах 1 и 2, приведенных выше.
В варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (8)-14
включающему:
I) следующую стадию 1, в которой соединение формулы (8)-10
(З)-Ю подвергают взаимодействию с соединением формулы (12):
в присутствии бромида, такого как бромид тетра-н-бутиламмония или бромид лития, например, по выбору, в присутствии основания, такого как пиридин, например, по выбору, в растворителе, таком как сульфолан, например обеспечивая, таким образом, реакционную смесь, содержащую соединение формулы (8)-13
- 8 026550
затем
II) следующую стадию К, в которой водную минеральную кислоту, такую как соляная кислота, например, добавляют к указанной реакционной смеси, содержащей соединение формулы (8)-13, обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-14.
Альтернативно, в указанной выше стадии 1 катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин, например, может быть использован вместо указанного бромида.
Альтернативно, на схеме 2, стадия 1, соединение формулы (8)-10-Вг
(З)-Ю-Вг может быть использовано вместо соединения (8)-10.
Поэтому в варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (8)-14
включающему:
I) следующую стадию 1, в которой соединение формулы (8)-10-Вг
подвергают взаимодействию с соединением формулы (12)
по выбору, в присутствии основания, такого как пиридин, например, по выбору, в растворителе, таком как сульфолан, например обеспечивая, таким образом, реакционную смесь, содержащую соединение формулы (8)-13
- 9 026550
затем
II) следующую стадию К, в которой водную минеральную кислоту, такую как соляная кислота, например, добавляют к указанной реакционной смеси, содержащей соединение формулы (8)-13, обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-14.
В другом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (8)-14
включающему следующую стадию К, в которой водную минеральную кислоту, такую как соляная кислота, например, добавляют к соединению формулы (8)-13
обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-14.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (8)-13
((3)-13) Р получают следующей стадией 1, в которой соединение формулы (8)-10 подвергают взаимодействию с соединением формулы (12) (3)-10
ρ (12) в присутствии бромида, такого как бромид тетра-н-бутиламмония или бромид лития, например, по выбору, в присутствии основания, такого как пиридин, например, по выбору, в растворителе, таком как сульфолан, например обеспечивая, таким образом, реакционную смесь, содержащую соединение формулы (8)-13
Альтернативно, в указанной выше стадии 1 катализатор, такой как 4-диметиламинопиридин, например, может быть использован вместо указанного бромида.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (8)-13
получают следующей стадией 1, в которой соединение формулы (8)-10-Вг
(З)-Ю-Вг подвергают взаимодействию с соединением формулы (12)
по выбору, в присутствии основания, такого как пиридин, например, по выбору, в растворителе, таком как сульфолан, например обеспечивая, таким образом, реакционную смесь, содержащую соединение формулы (8)-13
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (8)-10
получают тем, что соединение формулы (8)-7
- 11 026550
30, № (8)-7 подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, таким как Р(0)С13, РС13 или 8ОС12, например, по выбору, в растворителе, таком как пиридин, например обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-10.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (8)-10-Вг
получают тем, что соединение формулы (8)-7
30, Ма (3)-7 подвергают взаимодействию с бромирующим агентом, таким как Р(О)Вг3 или РВг3, например, по выбору, в растворителе, таком как пиридин, например обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-10-Вг.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения, указанное выше соединение формулы (8)-7:
получают тем, что соединение формулы (8)-6
30, Ма (3)-7
подвергают взаимодействию с алкоголятом натрия, таким как метилат натрия, например, по выбору, в растворителе, таком как метанол, например обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-7.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (8)-10 „С1 (3)-10 в которой соединение формулы (8)-7' (3)-7' , подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, таким как Р(0)С13, РС13 или 80С12, например, по выбору, в растворителе, таком как пиридин, например обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-10.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (8)-7'
- 12 026550
50, К получают тем, что соединение формулы (8)-6
-Л (5)-71
подвергают взаимодействию с алкоголятом калия, таким как метилат калия, например, по выбору, в растворителе, таком как метанол, например обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-71.
Дополнительный вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения относится к способу получения Ы-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[(28)-2,3-дигидрокси-
включающему следующую стадию Б, в которой соединение формулы (8)-6
у.
¢3)-6 подвергают взаимодействию с алкоголятом натрия, таким как метилат натрия, например, по выбору, в растворителе, таком как метанол, например обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-7
Дх50, (8)-7
Дополнительный вариант осуществления первого аспекта настоящего изобретения относится к способу получения Ы-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифевил}-1-[(28)-2,3-дигидрокси-
включающему следующую стадию Б, в которой соединение формулы (8)-6 '1 Г7 °ХХ (З)-б подвергают взаимодействию с алкоголятом калия, таким как метилат калия, например, по выбору, в растворителе, таком как метанол, например обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-71
- 13 026550
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (8)-6
(5)-6 получают тем, что соединение формулы (8)-4
(ЗН подвергают взаимодействию:
а) с трифторидом бора, по выбору, в виде комплекса, такого как комплекс эфирата трифторида бора, например, такого как комплекс трифторид бора-тетрагидрофуран или комплекс трифторид борадиэтиловый эфир, например, по выбору, в растворителе, таком как ацетон, например; или
б) с гидратом фосфорно-молибденовой кислоты, по выбору, в растворителе, таком как ацетон, например обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-6.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (8)-4
(ЗН получают тем, что соединение формулы (8)-3
(8)-3;
подвергают взаимодействию с основанием, таким как гидроксид натрия, например, по выбору, в растворителе, таком как, например, вода, обеспечивая, таким образом, соединение формулы (8)-4.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (8)-3
(5)-3;
получают тем, что:
а) соединение формулы 2
(2) подвергают взаимодействию с основанием, таким как н-бутиллитий, например, по выбору, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, например;
б) добавляют соединение формулы (8)-1 и трифторид бора, по выбору, в виде комплекса, такого как комплекс эфирата трифторида бора, например, такой как комплекс трифторид бора-тетрагидрофуран, или комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, например; и
в) образованное таким образом депротонированное соединение формулы 2 подвергают взаимодействию с соединением формулы (8)-1 о
¢8)-1;
- 14 026550
Обеспечивая, таким образом, соединение формулы (δ)-3.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (δ)-6
получают тем, что соединение формулы (δ)-5 подвергают взаимодействию с 2,2-диметоксипропаном, по выбору, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, например и по выбору, в присутствии катализатора, такого как, например, н-толуолсульфонат пиридиния, обеспечивая таким образом соединение формулы (δ)-6.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (δ)-5
получают тем, что соединение формулы (δ)-9 в которой РО представляет собой защитную группу, такую как группа т-бутилдиметилсилила (соединение (δ)-9α) или группа тетрагидропиранила (соединение ^)-9Ь), например, подвергают взаимодействию с кислотой, такой как соляная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, например, по выбору, в растворителе, таком как метанол, например обеспечивая, таким образом, соединение формулы (δ)-5.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящего изобретения указанное выше соединение формулы (δ)-9
в которой РО представляет собой группу т-бутилдиметилсилила (соединение (δ)-9α) или группу тетрагидропиранила (соединение ^)-9Ь), получают тем, что:
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию с основанием, таким как н-бутиллитий, например, по выбору, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, например;
б) добавляют соединение формулы (δ)-8 и трифторид бора, по выбору, в виде комплекса, такого как комплекс эфирата трифторида бора, например, такой как комплекс трифторид бора-тетрагидрофуран, или комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, например; и
в) образованное таким образом депротонированное соединение формулы 2 подвергают взаимодействию с соединением формулы (δ)-8
О
РСО (8)-8, в которой РО представляет собой группу т-бутилдиметилсилила (соединение (δ)-8α) или группу тетрагидропиранила (соединение ^)-8Ь) соответственно, обеспечивая, таким образом, соединение фор- 15 026550 мулы (8)-9.
В дополнительном варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (8)-14, в которой каждая из указанных стадий от А до К как показано на схемах 1 и 2, выше, описаны по отношению к схемам 3-9 выше.
В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, которые используют при получении указанного выше соединения формулы (8)-14.
В одном варианте осуществления указанного второго аспекта, настоящее изобретение относится к соединению 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонилбромид (8)-10-Вг
К, αν ,Вг (8)-10-Вг.
В одном варианте осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится к соединению бутил 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонат (8)-6
(3)-6.
В одном варианте осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится к соединению бутил 1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонат (8)-5
В одном варианте осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится к соединению бутил 1-[(28)-оксиран-2-илметил]циклопропансульфонат (8)-4
В одном варианте осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится к соединению бутил 1-[(28)-3-хлор-2-гидроксипропил]циклопропансульфонат (8)-3
В одном варианте осуществления указанного второго аспекта настоящее изобретение относится к соединению бутил 1-[(28)-3-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-гидроксипропил]циклопропансульфонат (8)-9а
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к применению промежуточных соединений в соответствии со вторым аспектом, выше, для получения соединения формулы (8)-14, выше.
В одном варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонилбромида (8)-10-Вг
- 16 026550
для получения соединения формулы (8)-14, выше.
В одном варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению бутил 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфоната (8)-6
для получения соединения формулы (8)-14, выше.
В одном варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению бутил 1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфоната (8)-5
ЛХ но.
'30, для получения соединения формулы (8)-14, выше.
В одном варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению бутил 1-[(28)-оксиран-2-илметил]циклопропансульфоната (8)-4
(8)-4;
для получения соединения формулы (8)-14, выше.
В одном варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению бутил 1-[(28)-3-хлор-2-гидроксипропил]циклопропансульфоната (8)-3
XX,
СК
80, (8)-3;
для получения соединения формулы (8)-14, выше.
В одном варианте осуществления указанного третьего аспекта настоящее изобретение относится к применению бутил 1-[(28)-3-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-гидроксипропил]циклопропансульфоната (8)-9а
для получения соединения формулы (8)-14, выше.
В контексте настоящего изобретения понятие растворитель, который, по выбору, присутствует в любой реакционной стадии способа, предлагаемого в изобретении, понимается как специалистом в данной области техники, так и в смысле любое вещество, в котором растворяются другие вещества, образуя раствор, такой как, не ограничиваясь только им, полярный растворитель, такой как полярный протонный растворитель, такой как вода, н-бутанол, изопропанол, н-пропанол, этанол, метанол, или муравьиная кислота или уксусная кислота и т.д., например полярный апротонный растворитель, такой как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, сульфолан, пиридин или диметилсульфоксид и т.д., например; или неполярные растворители, такие как пентан, гексан, бензол, толуол, простой диэтиловый эфир, метилэтилкетон, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, этилацетат и т.д., например; или любая смесь приведенных выше растворителей.
Понятно, что в контексте настоящего изобретения возможна любая комбинация определений, приведенных в вышеуказанных вариантах осуществления.
- 17 026550
Изобретение будет лучше понято при ознакомлении с приведенными ниже примерами, которые предоставляются в качестве иллюстрации настоящего изобретения. Приведенные ниже примеры никоим образом не являются ограничивающими настоящее изобретение, как описано в настоящем тексте и как это определено в прилагаемой формуле изобретения.
Экспериментальная часть Примеры
Использованные сокращения:
Нижеследующие сокращения, используемые в примерах, имеют следующие значения:
ΤΜΕΌΑ - Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин,
ΌΜΙ - 1,3-диметил-2-имидазолидинон,
1)\1РЕ - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, конц. - концентрированный, ч - час/часы,
ТГФ - тетрагидрофуран, 1Н ЯМР - спектроскопия протонным ядерным магнитным резонансом: химические сдвиги (δ) указаны в част./млн,
- синглет,
Ьз - широкий синглет, й - дублет, йй - дублет дублетов, ΐ - триплет.
Общая часть.
Бутил циклопропансульфонат 2 и 5,6-дифтор-И1-(4-фтор-2-йодфенил)-3-метоксибензол-1,2-диамин могут быть получены, как описано в [см. 2, пример 12, стадия В, и пример 50, стадия В, соответственно]. Все другие реагенты являются коммерчески доступными.
Пример 1. Общая методика синтеза замещенных бутил 1-[2-гидроксипропил]циклопропансульфонатов (ОР1).
Раствор бутил циклопропансульфоната 2 (1.2 г, 6.7 ммоль) в ТГФ (24 мл) охлаждали до -78°С и н-бутиллития (1.6 М в н-гексане, 5.0 мл, 8.1 ммоль) добавляли в течение 5 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли производное эпоксипропана 1 или 8 (8.1 ммоль) с последующим добавлением диэтилэфирата трифторида бора (0,84 мл, 6.7 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при -78°С, охлаждающую ванну удаляли и перемешивание продолжали в течение 2 дополнительных часов. Для водной обработки добавляли разбавленную соляную кислоту (10%, 0,8 мл), воду (10 мл) и этилацетат (20 мл). Органический слой концентрировали при 40°С с получением соответствующего бутил 1- [2-гидроксипропил] циклопропансульфоната 3.
В соответствии с ОР1 получали следующие соединения.
Пример 1а. Бутил 1-[(28)-3-хлор-2-гидроксипропил]циклопропансульфонат (8)-3
(8)-3 получали из (8)-эпихлоргидрина (8)-1 с 81,3% выходом. Рг: 0.19 (силикагель, н-гексан/этилацетат 3:1).
МС (ЦС1): т/ζ = 288.0 [Μ+ΝΉ4]+ (100), 271 [М+Н]+ (14).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ = 0.90-1.04 (т, 4Н), 1.15-1.23 (т, 1Н), 1.39-1.57 (т, 4Н), 1.67-1.80 (т, 2Н), 1.90 (йй, 1=15.28, 8.68 Гц, 1Н), 2.15 (йй, 1=15.41, 3.67 Гц, 1Н), 2.5-3.0 (Ьг.8, 2Н), 3.51-3.73 (т, 2Н), 4.13-4.34 (т, 3Н), част./млн.
Пример 1Ь. Бутил 1-[(2Р)-3-хлор-2-гидроксипропил]циклопропансульфонат (Р)-3
ОН .—7
(Р)-3 получали из (Р)-эпихлоргидрина (Р)-1 с 98,7% выходом.
Аналитические данные см. (8)-3.
Пример 1с. Бутил 1-[3-хлор-2-гидроксипропил]циклопропансульфонат рац-3
рац-3 получали из эпихлоргидрина с 72,5% выходом. Аналитические данные см. (8)-3.
- 18 026550
Пример 1й. сульфонат (8)-9а
Бутил 1 - [(2 δ)-3 -{[трет-бутил(диметил)силил] окси }-2-гидроксипропил] циклопропан5Ϊ ,-'О.
ОН г—.
,ОВи (8)-9а получали из трет-бутил(диметил)[(2§)-оксиран-2-илметокси]силана со 100% выходом (сырой продукт).
Кг: 0.43 (силикагель, н-гексан/этилацетат 3:1).
СС-МС: т/ζ = 384.1 [Μ+ΝΗ4]+ (100), 367.0 [М+Н]+ (8).
Сырой продукт без дальнейшей очистки превращали в (δ)-5.
Пример 1е. Бутил 1-[(2К)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-гидроксипропил]циклопропансульфонат (К)-9а
(К)-9а получали из трет-бутил(диметил)[(2К)-оксиран-2-илметокси]силана со 100% выходом (сырой продукт).
СС-МС: 70% (К)-9а, 7% (К)-5.
Кг: 0.43 (силикагель, н-гексан/этилацетат 3:1).
МС (БС1): т/ζ = 384.0 [Μ+ΝΗ4]+ (34), 367.1 [М+Н]+ (38), 270.1 [М(К)-2+NΗ4]+ (100).
Сырой продукт без дальнейшей очистки превращали в (К)-5.
Пример 1Г. Бутил 1-[(2К)-2-гидрокси-3-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)пропил]циклопропансульфонат (К)-9Ь
(К)-9Ь получали из 2-[(2К)-оксиран-2-илметокси]тетрагидро-2Н-пирана со 100% выходом (сырой продукт) и без очистки превращали в (К)-5.
Кг: 0.29 (силикагель, н-гексан/этилацетат 3:1).
МС (БС1): т/ζ = 354.0 [Μ+ΝΗ4]+ (5), 337.1 [М+Н]+ (4), 270.1 [Μ(κ)-2+ΝΗ4]+ (100),
253.1 [Μ(κ)-2+Η]+ (15).
Пример 2. Общая методика для синтеза бутил 1-[оксиран-2-илметил]циклопропансульфонатов 4 (СР2).
К раствору 3 (22.1 ммоль) в тетрагидрофуране (29 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (33.2 ммоль) в воде (22 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре до полного превращения (ТСХ силикагель, толуол/этилацетат 5:1). Реакционную смесь промывали этилацетатом (30 мл), органический слой концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, толуол/этилацетат 5:1). В соответствии с СР2 получали следующие соединения.
Пример 2а. Бутил 1-[^)-оксиран-2-илметил]циклопропансульфонат (δ)-4
(δ)-4 получали из (δ)-3 с 85.0% выходом.
Кг: 0.40 (силикагель, толуол/этилацетат 5:1).
МС (БС1): т^=252.1 [Μ+ΝΗ4]+ (100), 235.0 [М+Н]+ (10),
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ = 0.89-1.06 (т, 4Η), 1.14-1.23 (т, 1Η), 1.37-1.55 (т, 4Η), 1.61-1.79 (т, 3Η), 2.40 (т, 1=15.28, 4.52 Гц, 1Η), 2.48 (йй, 1=4.89, 2.69 Гц, 1Η), 2.76-2.85 (т, 1Η), 3.14-3.23 (т, 1Η), 4.25 (1й, 1=6.48, 0.98 Гц, 2Η), част./млн.
Пример 2Ь. Бутил 1-[(2К)-оксиран-2-илметил]циклопропансульфонат (К)-4
(К)-4 получали из (К)-3 с 86.3% выходом.
Аналитические данные см. (5)-4.
Пример 2с. Бутил 1-[оксиран-2-илметил]циклопропансульфонат рац-4
рац-4 получали из рац-3 с 92.5% выходом.
- 19 026550
Аналитические данные см. (8)-4.
Пример 3. Общая методика для синтеза бутил 1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонатов 5 кислотным снятием защиты 9а(ОР3).
К 9а (6.7 ммоль) добавляли соляную кислоту (10%, 4 мл) и метанол (24.5 мл) и его перемешивали до указанного тонкослойной хроматографией (силикагель, гексаны/этилацетат 3:1) полного превращения (1 ч). Для водной обработки добавляли этилацетат (50 мл) и промывали насыщенным водн. раствором гидрокарбоната натрия (2x20 мл). Органический слой концентрировали и остаточное масло очищали хроматографией (силикагель, 1. гексаны/этилацетат 3:1, 2. этилацетат).
В соответствии с ОР3 получали следующие соединения.
Пример 3а. Бутил 1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонат (8)-5
(8)-5 получали из (8)-9а с 97.1% выходом.
Р[\ 0.36 (силикагель, этилацетат).
МС (ОС1): т/ζ = 270.1 [Μ+ΝΗ4]+ (100), 253.1 [М+Н]+ (17)
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ = 0.90-1.03 (т, 4Η), 1.12-1.19 (т, 1Η), 1.38-1.54 (т, 4Η), 1.68-1.79 (т, 2Η), 1.84 (бб, 1=15.41, 9.29 Гц, 1Η), 2.00 (бб, 1=15.41, 3.42 Гц, 1Η), 2.55 (т, 1Η), 3.23 (ά, 1=3.91 Гц, 1Η), 3.47 (б1, 1=11.37, 5.81 Гц, 1Η), 3.60-3.72 (т, 1Η), 4.11 (б1, 1=6.11, 2.81 Гц, 1Η), 4.25 (1б, 1=6.60, 1.47 Гц, 2Η), част./млн.
Пример 3Ь. Бутил 1-[(2Р)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонат (Р)-5
(2Р)-5 получали из (Р)-9я с 88.2% выходом. Р^ 0.36 (силикагель, этилацетат);
МС (ОС1): т/ζ = 270.1 [Μ+ΝΗ4]+ (100), 253.1 [Μ+Η]+ (17).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ = 0.90-1.03 (т, 4Η), 1.12-1.19 (т, 1Η), 1.38-1.54 (т, 4Η), 1.68-1.79 (т, 2Η), 1.84 (бб, 1=15.41, 9.29 Гц, 1Η), 2.00 (бб, 1=15.41, 3.42 Гц, 1Η), 2.55 (т, 1Η), 3.23 (б, 1=3.91 Гц, 1Η), 3.47 (б1, 1=11.37, 5.81 Гц, 1Η), 3.60-3.72 (т, 1Η), 4.11 (б1, 1=6.11, 2.81 Гц, 1Η), 4.25 (1б, 1=6.60, 1.47 Гц, 2Η), част./млн.
Пример 3с. Получение бутил 1-[(2Р)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфоната (Р)-5 гидролизом (Р)-9Ь
Сырой (Р)-9Ь (10 ммоль) растворяли в метаноле (38 мл), добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (30 мг) и перемешивание продолжали в течение 5.5 ч, пока реакция не была завершена (ТСХ, силикагель, этилацетат). Смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, этилацетат) с получением бесцветного масла.
Выход: 1.1 г, 40.4%.
Рг: 0.36 (силикагель, этилацетат).
МС (ОС1): т/ζ = 270.1 [Μ+ΝΗ4]+ (100), 253.1 [М+Н]+ (17).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ = 0.90-1.03 (т, 4Η), 1.12-1.19 (т, 1Η), 1.38-1.54 (т, 4Η), 1.68-1.79 (т, 2Η), 1.84 (бб, 1=15.41, 9.29 Гц, 1Η), 2.00 (бб, 1=15.41, 3.42 Гц, 1Η) 2.55 (т, 1Η), 3.23 (б, 1=3.91 Гц, 1Η), 3.47 (б1, 1=11.37, 5.81 Гц, 1Η), 3.60-3.72 (т, 1Η), 4.11 (б1, 1=6.11, 2.81 Гц, 1Η), 4.25 (1б, 1=6.60, 1.47 Гц, 2Η), част./млн.
Пример 4. Общая методика для синтеза бутил 1-{[2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]метил}циклопропансульфонатов 6 из диолов 5.
К раствору 5 (0.6 г, 4.0 ммоль) в ТГФ (2.4 мл) добавляли 2,2-диметоксипропан (1.5 мл, 11.9 ммоль) и н-толуолсульфонат пиридиния (29.9 мг, 0.1 ммоль). Его перемешивали до полного превращения в течение ночи (ТСХ, силикагель, этилацетат). Добавляли этилацетат (20 мл) и насыщенный водн. раствор гидрокарбоната натрия (10 мл); органический слой промывали рассолом (10 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали при 40°С. Остаток очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 3:1).
- 20 026550
Пример 4а. Бутил 1-{[(4§)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонат (8)-6
(8)-6 получали из (8)-5 с 84.1% выходом.
Кг: 0.40 (силикагель, н-гексан/этилацетат 3:1).
МС (ОСГ): т/ζ = 310.1 |\1·\Ι 1ф (27), 293.0 [М+Н]+ (100), 277.0 (6), 235.0 (14), 196.0 (3).
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 0.83-0.96 (т, 4Н), 1.12-1.20 (т, 1Н), 1.27 (5, 3Н) 1.31 (5, 3Н)
1.33- 1.44 (т, 4Н), 1.62- 1.70 (т, 2Н), 1.75 (бб, 6=15.11, 8.32 Гц, 1Н), 2.27 (бб, 1=15.15, 4.31 Гц, 1Н), 3.46 (бб, 1=8.05, 6.98 Гц, 1Н), 4.05 (бб, 1=8.16, 6.10 Гц, 1Н), 4.12-4.22 (т, 2Н), 4.28-4.39 (т, 1Н), част./млн.
Пример 4Ь. Бутил 1-{[(4Р)-2,2-диметил-1,3-Диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонат (Р)-6
(Р)-6 получали из (Р)-5 с 74.8% выходом.
Рг: 0.40 (силикагель, н-гексан/этилацетат 3:1).
МС (ОСГ): т/ζ = 310.1 |\1·\Ι 1ф (27), 293.0 [М+Н]+ (100), 277.0 (6), 235.0 (14), 196.0 (3).
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ = 0.83-0.96 (т, 4Н), 1.12-1.20 (т, 1Н), 1.27 (5, 3Н) 1.31 (5, 3Н)
1.33- 1.44 (т, 4Н), 1.62- 1.70 (т, 2Н), 1.75 (бб, 1=15.11, 8.32 Гц, 1Н), 2.27 (бб, 1=15.15, 4.31 Гц, 1Н), 3.46 (бб, 1=8.05, 6.98 Гц, 1Н), 4.05 (бб, 1=8.16, 6.10 Гц, 1Н), 4.12-4.22 (т, 2Н), 4.28-4.39 (т, 1Н), част./млн.
Пример 5. Общая методика для синтеза бутил 1-{[2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонатов 6 непосредственно из эпоксидов 4 (ОР4).
В соответствии с ОР4 получали следующие соединения.
Пример 5а.
I) Синтез бутил 1-{[(4Р)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфоната (Р)-6 из эпоксида (Р)-4
К раствору (Р)-4 (12.5 г, 53.3 ммоль) в 115 мл ацетона добавляли диэтилэфират трифторида бора (1.8 г, 12.8 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат (235 мл) и нас. водн. карбонат натрия (235 мл), органический слой отделяли и концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в этилацетате (250 мл) и дважды промывали водой (50 мл каждый раз). Органический слой концентрировали в вакууме.
Выход: 15.3 г, 98.1%.
Оптическая чистота: 58.2% э.и. (определено хиральной ВЭЖХ соответствующего анилида (Р)-11).
Пример 5а.
II) Синтез бутил 1-{[(4Р)-2,2-диметнл-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфоната (Р)-6 из (Р)-4
К раствору (Р)-4 (0.6 г г 2.5 ммоль) в 5 мл ацетона добавляли гидрат фосфорно-молибденовой кислоты (50 мг, 0.03 ммоль). Его перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, пока ТСХ (силикагель, этилацетат) не показала полное превращение. Сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, этилацетат), чтобы получить масло.
Выход: 0.65 г, 86.8%
Оптическая чистота: 69.8% э.и. (определено хиральной ВЭЖХ соответствующего анилида (Р)-11).
Пример 6. Общая методика для синтеза 1-{[2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]метил}циклопропансульфонатов натрия 7 (ОР5).
К раствору 6 (0,5 г, 1,7 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3,3 мл) добавляли раствор метилата натрия (30% в метаноле, 0,49 мл, 2,6 ммоль). Его перемешивали при температуре нагревания в колбе с обратным холодильником до полного превращения (ТСХ, силикагель, этилацетат) (1.5 ч) и концентрировали при 45°С с получением твердого вещества. Твердое вещество перемешивали с гексаном (5 мл), выделяли фильтрацией, кристаллизовали из этанола (3.5 мл на 1 г) или изопропанола (8 мл на 1 г) при температуре нагревания в колбе с обратным холодильником и высушивали и вакууме при 45°С.
- 21 026550
В соответствии с СР5 получали следующие соединения.
Пример 6а. 1-{[(4δ)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонат натрия (δ)-7
(δ)-7 получали из (δ)-6 с количественным выходом.
Μί'.’: т/ζ = 281.0 [Μ+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе) δ = 0.36-0.50 (т, 2Н), 0.78-0.90 (т, 2Н), 1.23 (5, 3Н), 1.26 (5, 3Н), 1.69 (аа, 1=14.18, 7.58 Гц, 1Н), 1.91-2.01 (т, 1Н), 3.48 (1, 1=7.70 Гц, 1Н), 4.02 (аа, 1=7.82, 5.87 Гц, 1Н), 4.44 (5, 1Н), част./млн.
Оптическая чистота: >99.9% э.и. (полученный из (δ)-8 посредством стадий Е, Р, С, Ό (см. схему 1 выше) (определено хиральной ВЭЖХ соответствующего анилида (δ)-11).
Пример 6Ь. 1-{[(4Р)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонат натрия (Р)-7
(Р)-7 получали из (Р)-6 с количественным выходом.
Μί'.’: т/ζ = 281.0 [Μ+№]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ = 0.36-0.50 (т, 2Н), 0.78-0.90 (т, 2Н), 1.23 (5, 3Н), 1.26 (5, 3Н), 1.69 (аа, 1=14.18, 7.58 Гц, 1Н), 1.91-2.01 (т, 1Н), 3.48 (1, 1=7.70 Гц, 1Н), 4.02 (аа, 1=7.82, 5.87 Гц, 1Н), 4.44 (5, 1Н), част./млн.
Оптическая чистота: 99.4% э.и. (Р)-7 полученный из (Р)-8а, 99.7% э.и. (Р)-7 полученный из (Р)-8Ь (определено хиральной ВЭЖХ соответствующего анилида (Р)-11).
Пример 7. Общая методика синтеза 1-{[2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]метил}циклопропансульфонилхлоридов 10 (СР6а и СР6Ь).
СР6а: К суспензии 7 (0.50 г, 1.9 ммоль) в 5 мл пиридина добавляли при охлаждении фосфорный трихлорид (Р(О)С13) (0.30 г, 1.9 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию добавляли к воде (10 мл) и толуолу (15 мл). Водный слой отделяли и промывали толуолом (10 мл). Объединенные органические слои концентрировали при 45°С. Добавляли две части толуола (по 5 мл каждая) и отгоняли, чтобы удалить любые следы соляной кислоты.
В соответствии с СР6а получали следующие соединения.
Пример 7а. 1-{[(4δ)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонилхлорид (δ)-10
(δ)-10 получали из (δ)-7 с 96.0% выходом.
Рг: 0.53 (силикагель, н-гексан/этилацетат 1:1).
МС (ΌΟ): т/ζ = 255.1 [М+Н]+ (100), 223.1 (40), 196.2 (10), 148.2 (4).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ = 1.29-1.37 (т, 4Н), 1.39 (5, 3Н), 1.56-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.87 (т, 2Н), 2.06 (аа, 1=15.41, 9.05 Гц, 1Н), 2.56-2.67 (т, 1Н), 3.59 (аа, 1=7.83, 7.09 Гц, 1Н), 4.15 (аа, 1=8.07, 6.11 Гц, 1Н), 4.40 (а, 1=6.11 Гц, 1Н), част./млн.
Пример 7Ь. 1-{[(4Р)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонилхлорид (Р)-10
(Р)-10 получали из (Р)-1 с 86.2% выходом.
Рг: 0.53 (силикагель, н-гексан/этилацетат 1:1).
МС (ΌΟ): т/ζ = 255.1 [М+Н]+ (100), 223.1 (40), 196.2 (10), 148.2 (4).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) δ = 1.29-1.37 (т, 4Н), 1.39 (5, 3Н), 1.56-1.65 (т, 1Н), 1.70-1.87 (т, 2Н), 2.06 (аа, 1=15.41, 9.05 Гц, 1Н), 2.56-2.67 (т, 1Н), 3.59 (аа, 1=7.83, 7.09 Гц, 1Н), 4.15 (аа, 1=8.07, 6.11 Гц, 1Н), 4.40 (а, 1=6.11 Гц, 1Н), част./млн.
СР6Ь: К суспензии 7 (5.0 г, 19.0 ммоль) в 36 мл пиридина добавляли при 60°С раствор тионилхлорида ^ОС12) (13.8 г, 116.0 ммоль) в толуоле (38 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляли толуол (75 мл) и реакционную суспензию добавляли к холодной воде (60 мл). Органический слой отделяли и два раза промывали
- 22 026550 холодной водой (по 60 мл каждый). Объединенные органические слои концентрировали при 50°С.
В соответствии с 0Р6Ь получали следующее соединение.
Пример 7с. 1-{[(48)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонилхлорид (8)-10
(8)-10 получали из (8)-7 с 95.1% выходом.
Пример 7-Вг. Общая методика для синтеза 1-{[2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]метил}циклоиропансульфонил бромидов 10-Вг (0Р6-Вг).
К суспензии 7 (5.00 г, 19.4 ммоль) в 50 мл пиридина добавляли при охлаждении фосфорный трибромид (Р(О)Вгз) (8.33 г, 29.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Суспензию добавляли к воде (100 мл) и толуолу (150 мл). Водный слой отделяли и промывали толуолом (100 мл). Объединенные органические слои концентрировали при 45°С. Добавляли две части толуола (по 50 мл каждая) и отгоняли, чтобы удалить любые остатки соляной кислоты.
В соответствии с 0Р6-Вг получали следующие соединения.
Пример 7й. 1-{[(48)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонил бромид (8)-10-Вг
(8)-10-Вг получали из (8)-7 с 89.8% выходом.
Кг: 0.53 (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1).
МС (ОС1): т/ζ = 317.9, 315.9 [Μ+ΝΗ4]+ (20), 301.0, 299.0 [М+Н]+ (100), 196.2 (18), 136.1 (46), 130.2 (16), 102.2 (70).
!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ = 1.31-1.43 (т, 1Η), 1.34 (5, 3Η), 1.40 (5, 3Η), 1.61-1.69 (т, 1Η), 1.69-1.77 (т, 1Η), 1.84 (т, 1Η), 2.04 (йй, 1=15,41, 9.05 Гц, 1Н), 2.57-2.64 (т, 1Η), 3.60 (йй, 1=8.19, 6.72 Гц, 1Η), 4.16 (йй, 1=8.31, 6.11 Гц, 1Η), 4.39 (йй, 1=6.24, 3.06 Гц, 1Η), част./млн.
Пример 7е. 1-{ [(4К)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонилбромид (К)-10-Вг
(К)-10-Вг получали в соответствии с 0Р6-Вг из (К)-7 с 86.9% выходом.
Кг: 0.55 (силикагель, н-гексан/этилацетат 2:1).
МС (ОС1): ™/ζ-318.0, 316.0 [Μ+ΝΗ4]+ (25), 301.0, 299.0 [М+Н]+ (100), 238.2 (20), 221.1 (34), 196.1 (70), 180.1 (20).
’Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ = 1.31-1.43 (т, 1Η), 1.34 (5, 3Η), 1.40 (5, 3Η), 1.61-1.69 (т, 1Η), 1.69-1.77 (т, 1Η), 1.84 (т, 1Η), 2.04 (йй, 1=15.41, 9.05 Гц, 1Н) 2.57-2.64 (т, 1Η), 3.60 (йй, 1=8.19, 6.72 Гц, 1Η), 4.16 (йй, 1=8.31, 6.11 Гц, 1Η), 4.39 (йй, 1=6.24, 3.06 Гц, 1Η), част./млн.
Пример 8. Общая методика для синтеза 1-{[2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]метил}циклопропансульфонамидов 11 (0Р7).
К 10 (0.67 ммоль) в дихлорметане (0.35 мл) добавляли при комнатной температуре бромид лития (57.9 мг, 0.67 ммоль), пиридин (270 мкл, 3.3 ммоль) и анилин (54.7 мкл, 0.6 ммоль). Суспензию перемешивали в течение ночи, добавляли дихлорметан (5 мл), органический слой промывали три раза соляной кислотой (2.5%, по 17 мл каждый), высушивали над сульфатом магния и концентрировали до получения масла оранжевого цвета.
Энантиомерную чистоту 6 определяли хиральной ВЭЖХ (СШКАЬРАК 1В, 5 мкм длина колонки 25 см, внутренний диаметр 4.6 мм; температура колоночного термостата 35°С; элюент н-гептан/этанол 95:5 об./об.; скорость потока 1.0 мл/мин; длина волны детектора 228 нм; время удержания (К)-11 приблизительно 10.6 мин, (8)-11 приблизительно 13.4 мин.
В соответствии с 0Р7 получали следующие соединения.
Пример 8а. 1-{ [(48)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-^фенилциклопропансульфонамид (8)-11
- 23 026550 (8)-11 получали из (8)-10 с 70.0% выходом.
Кг 0.48 (силикагель, н-гексан/этилацетат 1:1).
МС (ОС1): т/ζ = 329.0 [Μ+ΝΗ4]+ (67), 312.2 [М+Н]+ (100), 254.1 (35), 223.1 (5).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бЦ δ = 0.80-0.92 (т, 1Η), 0.92-1.01 (т, 1Η), 1.07 (5, 2Η), 1.16-1.24 (т, 3Η),
1.26 (5, 3Н), 1.89-2.02 (т, 1Н), 2.02-2.18 (т, 1Н), 3.41 (5, 1Н), 3.96 (5, 1Н), 4.15-4.31 (т, 1Н), 7.09 (5, 1Н),
7.18-7.27 (т, 1Н), 7.29 (6, 1=7.34 Гц, 2Н), 9.80 (Ьг.5, 1Н), част./млн.
Пример 8Ь. 1-{[(4К)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}-^фенилциклопропансульфонамид (К)-11
(К)-11 получали из (К)-10 с 81.9% выходом.
Кг: 0.48 (силикагель, н-гексан/этилацетат 1:1).
МС (ОС1): т/ζ = 329.0 [Μ+ΝΗ4]+ (67), 312.2 [М+Н]+ (100), 254.1 (35), 223.1 (5).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ = 0.80-0.92 (т, 1Н), 0.92-1.01 (т, 1Н), 1.07 (5, 2Н), 1.16-1.24 (т, 3Н),
1.26 (5, 3Н), 1.89-2.02 (т, 1Н), 2.02-2.18 (т, 1Н), 3.41 (5, 1Н), 3.96 (5, 1Н), 4.15-4.31 (т, 1Н), 7.09 (5, 1Н),
7.18-7.27 (т, 1Н), 7.29 (6, 1=7.34 Гц, 2Н), 9.80 (Ьг.5, 1Н), част./млн.
Пример 9а. Синтез ^{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-{[(48)-2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонамида (8)-13
К смеси 5,6-дифтор-М-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метоксибензол-1,2-диамина [см. 2, пример 50, стадия В] (0.9 г, 2.3 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (0.74 г, 2.3 ммоль) в пиридине (0.76 мл) и сульфолане (1.5 мл) добавляли (8)-10 (0.8 г, 3.0 ммоль). Ее перемешивали при 70°С в течение 18 ч, разбавляли с этилацетатом (20 мл) и соляной кислотой (10%, 5 мл). Органический слой отделяли, промывали нас. водн. гидрокарбонатом натрия (20 мл), и водой (10 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали до получения твердого вещества. Твердое вещество очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 1:1).
Выход: 1.3 г, 92.2%.
К{= 0.46 (силикагель гексаны/этилацетат 1:1).
МС (ОС1): т/ζ = 613.3 [М+Н]+ (100), 555.2 (30), 459.1 (20), 393.0 (45) 267.1 (10),219.0 (5).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б.) δ = 0.82-1.02 (т, 4Н), 1.24 (5, 3Н), 1.29 (5, 3Н), 2.07 (66, 1=15.28, 7.70 Гц, 1Н), 2.35 (66, 1=15.28, 4.52 Гц, 1Н), 3.46 (1, 1=7.70 Гц, 1Н), 3.83 (5, 3Н), 4.03 (т, 1=7.34 Гц, 2Н),
4.19-4.29 (т, 1Н), 6.48 (16, 1=8.80, 4.65 Гц, 1Н), 7.07 (66, 1=12.59, 7.21 Гц, 1Н), 7.33 (6, 1=8.56 Гц, 1Н), 7.36-7.41 (Ьг.5, 1Н), 7.56 (66, 1=10.76, 1.71 Гц, 1Н), 9.14 (5, 1Н), част./млн.
(8)-13 получали из (8)-10-Вг со 100.0% выходом.
К смеси 5,6-дифтор-М-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метоксибензол-1,2-диамина [см. 2, пример 50, стадия В] (0.9 г, 2.3 ммоль) в пиридине (0.76 мл) и сульфолане (1.5 мл) добавляли (8)-10-Вг (0.94 г, 3.0 ммоль). Ее перемешивали при 23°С в течение 18 ч, разбавляли с этилацетатом (20 мл) и соляной кислотой (10%, 5 мл). Органический слой отделяли, промывали нас. водн. гидрокарбонатом натрия (20 мл) и водой (10 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали до получения твердого вещества. Твердое вещество очищали хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 1:1).
Выход: 1.4 г, 100.0%.
Пример 9Ь. Синтез ^{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-{[(4К)-2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонамида (К)-13
Смесь (К)-10 (400 мг, 1.57 ммоль), 5,6-дифтор-М-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метоксибензол-1,2диамина (618 мг, 1.57 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (38 мг, 0.31 ммоль) в пиридине (5 мл) переме- 24 026550 шивали при 50°С в течение 45 ч. Растворитель отгоняли в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель 1. дихлорметан, 2. метанол), чтобы получить 820 мг сырого продукта. Р[=0.28 (силикагель, дихлорметан).
Сырой продукт очищали повторной хроматографией (силикагель, гексаны/этилацетат 1:1).
Выход: 350 мг 38.9%.
Р(=0.46 (силикагель, гексаны/этилацетат 1:1).
МС (ОС1): т/ζ = 613.3 [М+Н]+ (100), 555.2 (30), 459.1 (20), 393.0 (45) 267.1 (10), 219.0 (5).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ = 0.82-1.02 (т, 4Н), 1.24 (5, 3Н), 1.29 (5, 3Н), 2.07 (бб, 1=15.28,
7.70 Гц, 1Н), 2.35 (бб, 1=15.28, 4.52 Гц, 1Н), 3.46 (ί, 1=7.70 Гц, 1Н), 3.83 (5, 3Н), 4.03 (т, 1=7.34 Гц, 2Н),
4.19-4.29 (т, 1Н), 6.48 (!б, 1=8.80, 4.65 Гц, 1Н), 7.07 (бб, 1=12.59, 7.21 Гц, 1Н), 7.33 (б, 1=8.56 Гц, 1Н), 7.36-7.41 (Ьг.5, 1Н), 7.56 (бб, 1=10.76, 1.71 Гц, 1Н), 9.14 (5, 1Н), част./млн.
Пример 10а. Синтез ^{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[(28)-2,3дигидроксипропил]циклопропансульфонамида (8)-14
К смеси 5,6-дифтор-М-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метоксибензол-1,2-диамина [см. 2, пример 50, стадия В] (0.9 г, 2.3 ммоль) и бромида тетрабутиламмония (ТВАВ) (0.74 г, 2.3 ммоль) в пиридине (0.76 мл) и сульфолане (1.5 мл) добавляли (8)-10 (0.8 г, 3.0 ммоль). Ее перемешивали при 70°С в течение 18 ч, чтобы достичь полного превращения в (8)-13. Реакционную смесь перемешивали с соляной кислотой (10%, 4 мл) в течение 1 ч. Ее разбавляли с этилацетатом (20 мл), органический слой промывали два раза водой (30 мл, 2x15 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали до получения твердого вещества. Твердое вещество очищали хроматографией (силикагель, этилацетат).
Выход: 1.2 г, 91.6% Рг: 0.12 (силикагель, этилацетат).
МС (ОС1): т/ζ 590.1 [Μ+ΝΉ4]+ (40), 573.0 [М+Н]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 0.88-1.04 (т, 4Н), 1.79 (бб, 1=14.98, 9.41 Гц, 1Н), 2.32 (бб, 1=14.92,
2.38 Гц, 1Н), 3.21-3.37, (т, 2Н), 3.56-3.66 (т, 1Н), 3.83 (5, 3Н), 4.50 (б, 1=5.32 Гц, 1Н), 4.57 (ί, 1=5.53 Гц, 1Н), 6.49 (!б, 1=8.85, 4.55 Гц, 1Н), 7.03, (бб, 1=12.62, 7.24 Гц, 1Н), 7.34 (б, 1=9.29 Гц, 1Н), 7.45 (Ьг.5, 1Н),
7.56 (бб, 1=10.91, 1.86 Гц, 1Н), 9.04 (Ьг.5, 1Н), част./млн.
Оптическая чистота: >99.9% э.и.
(8)-14 получали из (8)-13, который получали из (8)-10-Вг.
Смесь (8)-13 (1.3 г, 2.1 ммоль) в пиридине (0.76 мл), сульфолане (1.5 мл) и соляной кислоте (10%, 4 мл) перемешивали в течение 1.5 ч. Ее разбавляли с этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл), органический слой промывали два раза водой (30 мл, 2x15 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали до получения твердого вещества. Твердое вещество очищали хроматографией (силикагель, этилацетат).
Выход: 1.1 г, 91.6% Рг: 0.12 (силикагель, этилацетат).
МС (ОС1): т/ζ 590.1 [Μ+ΝΉ4]+ (40), 573.0 [М+Н]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ = 0.88-1.04 (т, 4Н), 1.79 (бб, 1=14.98, 9.41 Гц, 1Н), 2.32 (бб, 1=14.92,
2.38 Гц, 1Н), 3.21-3.37 (т, 2Н), 3.56-3.66 (т, 1Н), 3.83 (5, 3Н), 4.50 (б, 1=5.32 Гц, 1Н), 4.57 (ί, 1=5.53 Гц, 1Н), 6.49 (1б, 1=8.85, 4.55 Гц, 1Н), 7.03 (бб, 1= 12.62, 7.24 Гц, 1Н), 7.34 (б, 1=9.29 Гц, 1Н), 7.45 (Ьг.5, 1Н),
7.56 (бб, 1=10.91, 1.86 Гц, 1Н), 9.04 (Ьг.5, 1Н), част./млн.
Оптическая чистота: >99.5% э.и.
Пример 10Ь. ^{3,4-Дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[(2Р)-2,3дигидроксипропил]циклопропансульфонамид (Р)-14
Раствор (Р)-13 (120 мг, 0.6 ммоль) в тетрагидрофуране (2.5 мл) и соляной кислоте (10%, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре до того, как ТСХ (силикагель, этилацетат) показала полное превращение (2 ч). Добавляли этилацетат (2.5 мл) и насыщенный водн. раствор гидрокарбоната натрия (2.5 мл), водный слой экстрагировали этилацетатом (2.0 мл), объединенный органический слой промыва- 25 026550 ли водой (2x2 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали до получения твердого вещества. Твердое вещество очищали хроматографией (силикагель 1. этилацетат, 2. этилацетат/метанол 10:1).
Выход: 61 мг 54.4%.
Кг: 0.12 (силикагель, этилацетат).
МС (ЭС1): т/ζ 590.1 [М+МН4]+ (40), 573.0 [М+Н]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ = 0.88-1.04 (т, 4Н), 1.79 (άά, 1=14.98, 9.41 Гц, 1Н), 2.32 (άά, 1=14.92,
2.38 Гц, 1Н), 3.21-3.37 (т, 2Н), 3.56-3.66 (т, 1Н), 3.83 (8, 3Н), 4.50 (ά, 1=5.32 Гц, 1Н), 4.57 (1, 1=5.53 Гц, 1Н), 6.49 (ΐά, 1=8.85, 4.55 Гц, 1Н), 7.03 (άά, 1=12.62, 7.24 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н), 7.45 (Ьг.з, 1Н),
7.56 (άά, 1=10.91, 1.86 Гц, 1Н), 9.04 (Ьг.з, 1Н), част./млн.
Оптическая чистота: > 99.9% э.и.
(К)-14 получали из (К)-10-Вг.
К смеси 5,6-дифтор-Ы1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метоксибензол-1,2-диамина [см. 2, пример 50, стадия В] (0.8 г, 2.0 ммоль) в пиридине (0.68 мл) и сульфолане (1.3 мл) добавляли (К)-10-Вг (0.7 г, 2.4 ммоль). Ее перемешивали при 23°С в течение 18 ч, чтобы достичь полного превращения в (К)-13. Реакционную смесь перемешивали с соляной кислотой (10%, 6 мл) в течение 1.5 ч. Ее разбавляли с этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл), органический слой промывали два раза водой (30 мл, 2x15 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали до получения твердого вещества. Твердое вещество очищали хроматографией (силикагель, этилацетат).
Выход: 1.1 г, 90.5%.
Кг: 0.12 (силикагель, этилацетат).
МС (ОС1): т/ζ 590.1 [Μ+ΝΉ4]+ (40), 573.0 [М+Н]+ (28), 395.0 (76), 372.9 (18), 269.0 (100), 247.0 (25), 130.0 (20), 114.0 (16).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ = 0.88-1.04 (т, 4Н), 1.79 (άά, 1=14.98, 9.41 Гц, 1Н), 2.32 (άά, 1=14.92,
2.38 Гц, 1Н), 3.21-3.37 (т, 2Н), 3.56-3.66 (т, 1Н), 3.83 (8, 3Н), 4.50 (ά, 1=5.32 Гц, 1Н), 4.57 (ΐ, 1=5.53 Гц, 1Н), 6.49 (ΐά, 1=8.85, 4.55 Гц, 1Н), 7.03 (άά, 1=12.62, 7.24 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н), 7.45 (Ьг.з, 1Н),
7.56 (άά, 1=10.91, 1.86 Гц, 1Н), 9.04 (Ьг.з, 1Н), част./млн.
Оптическая чистота: >99.6% э.и.
Энантиомерную чистоту 14 определяли хиральной ВЭЖХ (СНГКЛЬРЛК ΛΌ-Н, 5 мкм длина колонки 25 см, внутренний диаметр 4.6 мм; температура колоночного термостата 35°С; элюент н-гептан/изопропанол 8:2 об./об.; скорость потока 1.5 мл/мин; длина волны детектора 300 нм; время удержания (δ)-14 приблизительно 10 мин, (К)-14 приблизительно 16 мин.
Список процитированной литературы:
[1] С. Кегзоп, О. Ьагзоп, С. Ьа1, Ь.-Т. УсН. С. Όαάδοη. Р. νοίη^αΠοη. Т. Арр1еЬу, Т. Уо, А. Μаάе^ηа,
1.-М. Уегтег, К. Ната1аке, Ι.Ν. Мшег, В. Онагк Сапсег Кез. 2009, 69, 6839-6847.
[2] Патентная заявка США, опубликованная под № 2008/0058340.
[3] РСТ патентная заявка, опубликованная под № νθ 2010/145197 А1.
[4] δ. Рир1а, 8уп1Ьсз13, 1982, 423.
[5] О. В1о1пу, ТеИаЬебгоп Ьей. 2003, 44, 1499-1501.
[6] 1. Пиану, Т.8. \\Пс11;1пзкк Те1гаПе0гоп Ьей. 1992, 33, 2657-2660.
[7] РСТ патентная заявка, опубликованная под № νθ 2011/009541 А1.
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, представляющее собой 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]метил}циклопропансульфонилбромид (8)-10-Вг:Ъг (8)-10-Вг.
- 2. Соединение, представляющее собой бутил 1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил]метил}циклопропансульфонат (8)-6:30, (5)-6 (8)-4:
- 3. Соединение, представляющее собой бутил 1-[(28)-оксиран-2-илметил]циклопропансульфонат (8)-5:
- 4. Соединение, представляющее собой бутил 1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонат
- 5. Соединение, представляющее гидроксипропил]циклопропансульфонат (8)-3:собой бутил 1-[(28)-3-хлор-2-
- 6. Соединение, представляющее собой бутил 1-[(28)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2гидроксипропил]циклопропансульфонат (8)-9а:он Г7 (8)-9а.
- 7. Способ получения соединения формулы (8)-14 включающий:I) взаимодействие соединения формулы (8)-10 ’ά,χ (8)-10 с соединением формулы (12)- 27 026550 в присутствии бромида, обеспечивая таким образом реакционную смесь, содержащую соединение формулы (8)-13 затемII) добавление водной минеральной кислоты к указанной реакционной смеси, содержащей соединение формулы (8)-13, обеспечивая таким образом соединение формулы (8)-14.
- 8. Способ получения соединения формулы (8)-14 включающий:I) взаимодействие соединения формулы (8)-10-Вг (З)-Ю-Вг с соединением формулы (12) обеспечивая таким образом реакционную смесь, содержащую соединение формулы (8)-13 затемII) добавление водной минеральной кислоты к указанной реакционной смеси, содержащей соединение формулы (8)-13, обеспечивая таким образом соединение формулы (8)-14.
- 9. Способ по п.7, в котором бромид представляет собой тетра-н-бутиламмония бромид или бромид лития.
- 10. Способ по п.7 или 8, в котором первую стадию осуществляют в присутствии основания, представляющего собой пиридин, и в растворителе, представляющем собой сульфолан, а водная минеральная кислота на второй стадии представляет собой соляную кислоту.
- 11. Способ по п.7, в котором указанное соединение формулы (8)-10- 28 026550АЬ (8)-10 получают взаимодействием соединения формулы (8)-7XV ео, 'Νβ (5)-7 с хлорирующим агентом, представляющим собой Р(О)С13, РС13 или 8ОС12 в растворителе, представляющем собой пиридин.
- 12. Способ по п.8, в котором указанное соединение формулы (8)-10-ВгXV „Вг (5)-10-Вг получают взаимодействием соединения формулы (8)-7 χν (8)-7 с бромирующим агентом, представляющим собой Р(О)Вг3, РВг3 или 8ОВг2 в растворителе, представляющем собой пиридин.
- 13. Способ по п.11 или 12, в котором указанное соединение формулы (8)-7 ’ьХ^яп0 получают взаимодействием соединения формулы (8)-6 (Э)-7 с алкоголятом натрия, представляющим собой метилат натрия, в растворителе, представляющем собой метанол.
- 14. Способ по п.13, в котором указанное соединение формулы (8)-6 получают взаимодействием соединения формулы (8)-5 с 2,2-диметоксипропаном в растворителе, представляющем собой тетрагидрофуран, в присутствии катализатора, представляющего собой п-толуолсульфонат пиридиния.
- 15. Способ по п.14, в котором указанное соединение формулы (8)-5 получают взаимодействием соединения формулы (8)-9 в которой РС представляет собой защитную группу, представляющую собой группу т-бутилдиметилсилила (соединение (8)-9а) или группу тетрагидропиранила (соединение (8)-9Ь), с кислотой, представляющей собой соляную кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, в растворителе, пред- 29 026550 ставляющем собой метанол.
- 16. Способ по п.15, в котором указанное соединение формулы (8)-9РСО (3)-9, в которой РО представляет собой группу т-бутилдиметилсилила (соединение (8)-9а) или группу тетрагидропиранила (соединение (8)-9Ь), получают:а) взаимодействием соединения формулы (2) с основанием, представляющим собой н-бутиллитий, в растворителе, представляющем собой тетрагидрофуран;б) добавлением соединения формулы (8)-8 и трифторида бора в виде комплекса эфирата трифторида бора, который представляет собой комплекс трифторид бора-тетрагидрофуран или комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир; ив) взаимодействием полученного таким образом депротонированного соединения формулы (2) с соединением формулы (8)-8РСО.(3)-8 , в которой РО представляет собой группу т-бутилдиметилсилила (соединение (8)-8а) или группу тетрагидропиранила (соединение (8)-8Ь).
- 17. Применение соединения, выбранного из1-{[(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфонил бромида (8)-10-Вг (З)-Ю-Вг, бутил 1-{ [(48)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил]метил}циклопропансульфоната (8)-6 (8)-6;бутил 1-[(28)-оксиран-2-илметил]циклопропансульфоната (8)-4 для получения соединения формулы (8)-148О2 (8)-4;
- 18. Применение соединения, выбранного из бутил 1-[(28)-2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфоната (8)-5 он но.(5)-5;бутил 1-[(28)-3-хлор-2-гидроксипропил]циклопропансульфоната (8)-3 он ._, <8)-з;бутил 1-[(28)-3-{ [трет-бутил(диметил)силил] окси }-2-гидроксипропил] циклопропансульфоната (8)-9а- 30 026550 (5)-9а;для получения соединения формулы (8)-14
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11167806 | 2011-05-27 | ||
| PCT/EP2012/059717 WO2012163799A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-05-24 | Chiral synthesis of n-{3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6-methoxyphenyl}-1-[2,3-dihydroxy-propyl]cyclopropanesulfonamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201301333A1 EA201301333A1 (ru) | 2014-06-30 |
| EA026550B1 true EA026550B1 (ru) | 2017-04-28 |
Family
ID=46172787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201301333A EA026550B1 (ru) | 2011-05-27 | 2012-05-24 | Хиральный синтез n-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамидов |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9328066B2 (ru) |
| EP (1) | EP2714652B8 (ru) |
| JP (1) | JP5965993B2 (ru) |
| KR (1) | KR101939682B1 (ru) |
| CN (1) | CN103596921B (ru) |
| AP (1) | AP2013007257A0 (ru) |
| AR (1) | AR086553A1 (ru) |
| AU (1) | AU2012264884B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013030387A2 (ru) |
| CA (1) | CA2837162C (ru) |
| CL (1) | CL2013003387A1 (ru) |
| CO (1) | CO6862147A2 (ru) |
| CR (1) | CR20130618A (ru) |
| CU (1) | CU20130156A7 (ru) |
| DO (1) | DOP2013000278A (ru) |
| EA (1) | EA026550B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP13013042A (ru) |
| ES (1) | ES2682247T3 (ru) |
| GT (1) | GT201300294A (ru) |
| IL (1) | IL228911A (ru) |
| MA (1) | MA35159B1 (ru) |
| MX (1) | MX362823B (ru) |
| MY (1) | MY186875A (ru) |
| NZ (1) | NZ616783A (ru) |
| PE (1) | PE20140580A1 (ru) |
| SG (1) | SG194544A1 (ru) |
| TN (1) | TN2013000492A1 (ru) |
| TW (1) | TWI551579B (ru) |
| UA (1) | UA113850C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012163799A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2013094546A1 (ja) * | 2011-12-19 | 2015-04-27 | 住友化学株式会社 | スルホン酸塩の製造方法 |
| EP2848246A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Pharmaceutical compositions containing refametinib |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080058340A1 (en) * | 2005-07-21 | 2008-03-06 | Ardea Biosciences, Inc. | Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of mek |
| WO2011009541A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Ardea Biosciences, Inc. | Preparation of (r)- and (s)-n-(3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)--6-methoxyphenyl) -1- (2, 3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and protected derivatives thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009018233A1 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same |
| DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| JP2009507924A (ja) * | 2005-09-14 | 2009-02-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤としての５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド−ピリミジン |
| US7842836B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-30 | Ardea Biosciences | N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors |
| JP5448818B2 (ja) | 2006-08-21 | 2014-03-19 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | アザベンゾフラニル化合物および使用方法 |
| EP1900739A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-19 | Cellzome Ag | Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors |
| CN102134218A (zh) | 2009-06-15 | 2011-07-27 | 凯美隆(北京)药业技术有限公司 | 6-芳氨基吡啶酮磺酰胺和6-芳氨基吡嗪酮磺酰胺mek抑制剂 |
-
2012
- 2012-05-24 SG SG2013077805A patent/SG194544A1/en unknown
- 2012-05-24 US US14/122,568 patent/US9328066B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 BR BR112013030387A patent/BR112013030387A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-05-24 WO PCT/EP2012/059717 patent/WO2012163799A1/en active Application Filing
- 2012-05-24 CN CN201280025634.1A patent/CN103596921B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 EA EA201301333A patent/EA026550B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-24 KR KR1020137032914A patent/KR101939682B1/ko active IP Right Grant
- 2012-05-24 UA UAA201315089A patent/UA113850C2/uk unknown
- 2012-05-24 JP JP2014511875A patent/JP5965993B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 ES ES12723865.7T patent/ES2682247T3/es active Active
- 2012-05-24 MX MX2013013667A patent/MX362823B/es active IP Right Grant
- 2012-05-24 AP AP2013007257A patent/AP2013007257A0/xx unknown
- 2012-05-24 AR ARP120101841A patent/AR086553A1/es active Pending
- 2012-05-24 EP EP12723865.7A patent/EP2714652B8/en active Active
- 2012-05-24 AU AU2012264884A patent/AU2012264884B2/en not_active Ceased
- 2012-05-24 CA CA2837162A patent/CA2837162C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-05-24 PE PE2013002557A patent/PE20140580A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-05-24 NZ NZ616783A patent/NZ616783A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-05-24 MY MYPI2013702269A patent/MY186875A/en unknown
- 2012-05-25 TW TW101118847A patent/TWI551579B/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-10-16 IL IL228911A patent/IL228911A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-21 CO CO13274287A patent/CO6862147A2/es unknown
- 2013-11-21 CU CU2013000156A patent/CU20130156A7/es unknown
- 2013-11-22 GT GT201300294A patent/GT201300294A/es unknown
- 2013-11-22 DO DO2013000278A patent/DOP2013000278A/es unknown
- 2013-11-22 CR CR20130618A patent/CR20130618A/es unknown
- 2013-11-25 MA MA36465A patent/MA35159B1/fr unknown
- 2013-11-25 CL CL2013003387A patent/CL2013003387A1/es unknown
- 2013-11-25 TN TNP2013000492A patent/TN2013000492A1/fr unknown
- 2013-11-25 EC ECSP13013042 patent/ECSP13013042A/es unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080058340A1 (en) * | 2005-07-21 | 2008-03-06 | Ardea Biosciences, Inc. | Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of mek |
| WO2011009541A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Ardea Biosciences, Inc. | Preparation of (r)- and (s)-n-(3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)--6-methoxyphenyl) -1- (2, 3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and protected derivatives thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bravo et al. | New fluorinated chiral synthons | |
| EP3483161B1 (en) | Intermediates used to make entecavir | |
| EP1308443B1 (en) | Method for the preparation of aryl ethers | |
| US20110040120A1 (en) | Preparation of oseltamivir phosphate (tamiflu®) and intermediates starting from d-glucose or d-xylose | |
| EA026550B1 (ru) | Хиральный синтез n-{3,4-дифтор-2-[(2-фтор-4-йодфенил)амино]-6-метоксифенил}-1-[2,3-дигидроксипропил]циклопропансульфонамидов | |
| KR101109375B1 (ko) | (+)-디스파루어 및 이의 거울상 이성질체와 트랜스-이성질체의 제조 방법 | |
| JP2007297330A (ja) | ２−メチルグリシジル誘導体の製造法 | |
| JP4742239B2 (ja) | ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその中間体の製造方法 | |
| JP2020002069A (ja) | α−カルバガラクトース化合物の製造方法 | |
| JP6230528B2 (ja) | 光学活性２−ビニルシクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エステルの製造法 | |
| JP4410509B2 (ja) | ４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステルの製造方法 | |
| JP4305010B2 (ja) | フィトスフィンゴシン類縁体およびその製法 | |
| JP2022110339A (ja) | α－（メルカプトメチル）アクリル酸エステルの製造法 | |
| JP2002316972A (ja) | 光学活性３−シアノ−２−メチルプロパノール誘導体の製造法 | |
| JP2008174452A (ja) | ２，２−ジクロロ−１２−（４−ハロフェニル）ドデカン酸塩の製法 | |
| JP2004331649A (ja) | 光学活性な２−フルオロ−１，３−ジオール誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |