CN1013443B

CN1013443B - 制备咪唑衍生物的方法

Info

Publication number: CN1013443B
Application number: CN 85104009
Authority: CN
Inventors: 浜田芳德; 篠本敞次; 山田勇; 小池晴夫
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1984-05-25
Filing date: 1985-05-25
Publication date: 1991-08-07
Also published as: CN85104009A

Abstract

本发明介绍乙烯基咪唑衍生物(I)的改进的制备方法以及单咪唑衍生物(II)的新生产方法，(式中R¹为卤素；R²，x和y各自为氢或卤素)。

乙烯基咪唑衍生物(I)用于人类和动物的抗霉菌剂或农业上的杀真菌剂，单咪唑衍生物(II)可用作制备该乙烯基咪唑衍生物的(I)的中间体。

Description

本发明涉及制备乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）的改进方法，该咪唑衍生物可用作人类和动物的抗霉菌剂或农业上的杀真菌剂，本发明也涉及有用的单咪唑衍生物（Ⅱ）的改进生产方法。单咪唑衍生物对于制备乙烯基咪唑衍生物是有用的中间体。

（式中R¹为卤素，R²，X和Y各自为氢或卤素。）

先有技术：

（1）例如，在干二甲基甲酰胺（下称“DMF”）中氢化钠一类的碱存在下，由2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚和单一或双一（卤代）苄基卤化物进行反应制得化合物（Ⅰ）〔美国专利4，328，348〕，（2）由邻羟基乙酰苯（Ⅲ）与1，1′-亚硫酰基双咪唑反应制得单咪唑衍生物，即2-〔1-（1-1H-咪唑衍生物）乙烯基〕苯酚〔美国专利4，328，348〕。

（式中Hal为卤素，R¹，R²，x和y各自有上述的同样含义）。

先有技术中仍然存在以下几个问题：

（ⅰ）关于制备化合物（Ⅰ）的反应，

（a）用作碱的氢化钠是昂贵的并且在操作时很危险;

（b）作为溶剂的干DMF在碱中易于分解，因此难以有效地回收;

（c）某些由DMF分解出的化合物可与单一或双一（卤代）苄基卤化物反应，生成一些付产物;

（d）由于难以把化合物（Ⅰ）与付产物分离，目的化合物（Ⅰ）的产率低。

（ⅱ）关于制备单咪唑衍生物（Ⅱ）的反应，

（a）制备与邻羟基乙酰苯（Ⅲ）的反应的1，1′-亚硫双咪唑必须耗用大量的1H-咪唑（通常大于2摩尔当量）。

（b）除了单咪唑化合物（Ⅱ）之外，还生成下式所示的双咪唑化合物（Ⅳ）为付产物：

（式中x和y各自为氢或卤素）

（c）因此，化合物（Ⅱ）的产率低而且必须通过纯化方法从付产物（Ⅳ）中分离出化合物（Ⅱ）。

本发明人已成功地解决了上述问题（ⅰ）和（ⅱ）。

关于问题（ⅰ），发明人采用较安全的、较便宜的碱金属氢氧化物代替氢化钠;发明人也发现，由DMF分解所得的二甲胺往往与4-氯苄基溴反应生成付产物（4-氯苄基）二甲胺，可用含二甲亚砜的溶剂代替DMF以避免产生4-（氯苄基）二甲胺，从而赋予乙烯基咪唑衍生物高产率。

关于问题（ⅱ），本发明人发现，反应介质中1H-咪唑的一半消耗于生产1，1′-亚硫酰基双咪唑，另一半用作碱;这样的碱可用其它较便宜的碱来代替。

此外，本发明人还发现，可用1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑代替1，1′-亚硫酰基双咪唑，后者是由亚硫酰氯与二倍等摩尔量的1H-咪唑反应制备的。

另外，本发明人已发展了一种将双咪唑（Ⅳ）转变为单咪唑（Ⅱ）的方法，以便提高单咪唑（Ⅱ）的产率。

本发明涉及制造乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）的改进方法，也涉及制造备合成中间体即单咪唑衍生物（Ⅱ）的改进方法。

化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）可按下述反应顺序制备。

（式中Hal，R¹和Z各自为卤素;R²，x和y各自为氢或卤素。）

乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）用作人类和动物的抗霉菌剂或农业上的杀真菌剂，单咪唑衍生物（Ⅱ）可用作制备乙烯基咪唑衍生物的中间体。〔美国专利4，328，348〕。

图1，曲线表明在某时间间隔内，纯双咪唑衍生物5转变为相应的单咪唑衍生物4的量，图中，纵轴表示单咪唑的量（百分数，%），横轴表示反应时间（小时）。附有以下每一标记的曲线之含意如下：

未加入酸：○-○

P-TSOH（对甲苯磺酸）（0.1摩尔当量）：

P-TSOH（对甲苯磺酸）（1.0摩尔当量）：

BF₃·0（n-C₄H₉）₂（0.1摩尔当量）：□-□

CF₃COOH（0.1摩尔当量）：

MSOH（甲磺酸）（0.1摩尔当量）：△-△

KHSO₄（0.1摩尔当量）：▲-▲

本发明涉及制备式（Ⅰ）所示化合物的一种方法：

（式中R¹为卤素;R²，x和y各自为氢或卤素）

该方法包括在含有二甲亚砜的溶剂中，在碱金属氢氧化物存在下，由式（Ⅱ）所示的化合物与单一或双一（卤代）苄基卤化物进行反应;

（式中x和y的含义如上文所述）

本发明还涉及制备式（Ⅰ）所示化合物的一种方法。

（式中R¹，R²，x和y各自有上文所述的含义。）

该方法包括在碱存在下，由式（Ⅲ）所示的化合物与1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑进行反应，然后加热和（或）用酸处理所得混合物，以制得式（Ⅱ）所示的化合物，

（式中x和y各自有上文所述的含义。）

（式中x和y各自有上文所述的含义）

然后在含有二甲亚砜的溶剂中，在碱金属氢氧化合物存在下，由上述式（Ⅱ）所示化合物与单一或双一（卤代）苄基卤化物进行反应。

此外，本发明涉及制备式（Ⅱ）所示化合物的一种方法，

（式中x和y各自为氢或卤素）

该方法包括加热和（或）用酸处理式（Ⅳ）所示的咪唑衍生物，

（式中x和y各自有上文所述的同样含义）;

本发明也涉及制备式（Ⅱ）所示化合物的一种方法，

（式中x和y各自为氢或卤素）

该方法包括在碱存在下，由式（Ⅱ）所示的邻羟基乙酰苯与1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑进行反应，然后加热和（或）用酸处理所得混合物

（式中x和y各自有上文所述的同样含义）

在上文有关R¹，R²，x，y，Hal和Z的定义中，所说的卤素包括氟，氯，溴和碘。

举例来说，1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑包括1-氯代亚硫酰基-1H-咪唑，1-溴代亚硫酰基-1H-咪唑等。

乙烯基咪唑衍生物（Ⅰ）可以容易地按照下述反应顺序由邻羟基乙酰苯（Ⅲ）经单咪唑衍生物（Ⅱ）而得。

反应顺序

（式中Hal，R¹，R²，x和y和Z各自有上文所述的同样的含义）

第一步：

在第一步反应中，使邻羟基乙酰苯（Ⅲ）与1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑（Ⅶ）在适当的溶剂和碱存在下进行反应以制得单咪唑（Ⅱ）和双咪唑（Ⅳ），1-卤代亚硫酰基-1H-咪唑是由1H-咪唑（Ⅴ）与亚硫酰卤（Ⅳ）在适当的溶剂中碱存在下进行反应而制得的。

该反应中所用的碱有碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙等无机碱，如吡啶、甲基吡啶、三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、乙基二甲基胺、二乙基甲基胺、正丙基二甲基胺、异丙基二甲基胺、特丁基二甲基胺、正丁基二甲基胺、仲丁基二甲基胺、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、奎宁环等有机碱等等;优先选用那些酸式电离常数PKa值高于咪唑的PKa值的碱。可以采用卤代烃（如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等），芳香溶剂（如苯、甲苯等），醚溶剂（如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等），二甲亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈等等作为溶剂。

该反应可以在约100℃至冷却下较低的温度范围内进行，最好为50℃至0℃，反应进行几分钟至若干小时。

第二步：

在第二步反应中，双咪唑（Ⅳ）转变为单咪唑（Ⅱ）。可以在适当的溶剂中，在加热和有酸或没有酸存在的条件下，或者在室温用酸处理的条件下进行反应，反应几分钟至数小时。作为酸，可以采用例如无机酸（如盐酸、硫酸、磷酸、硫酸氢钾等），磺酸（如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等），酸中有一个或多个如氟、氯和硝基一类的吸电子基团存在而使酸性增强了的脂肪酸（如三氟醋酸、三氯醋酸等等），有机酸（如醋酐、邻苯二甲酸酐）以及路易斯酸（如可以醚合物形式使用的三氟化硼、氯化铝、氯化锌、氯化镁等）。代表性的溶剂有芳香溶剂（如苯、甲苯、二甲苯等）以及那些不与酸反应的溶剂（比如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃）。在回流或高于80℃的温度条件下进行加热反应更好。当单咪唑（Ⅱ）和双咪唑（Ⅳ）的混合物以上述方式进行反应时，双咪唑（Ⅳ）可以容易地转变为单咪唑（Ⅱ）。因此，该反应可以从第一步至第二步连续地进行。

第三步：

第三步反应是在二甲亚砜（下称“DMSO”）或DMSO与其它溶剂的混合溶剂和碱金属氢氧化物存在的条件下，由单咪唑（Ⅱ）与单一或双一（卤代）苄基卤进行反应，制得乙烯基咪唑（Ⅰ）。DMSO可含水5～10%，作为其它的溶剂，可采用如二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃，如丙酮、甲乙酮等酮溶剂，如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚溶剂、四氢噻吩亚砜、四氢噻吩砜、二甲砜、二甲基咪唑酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈等等。

可例举的碱金属氢氧化物有氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。

单一或双一（卤代）苄基卤化物意指被1个或2个卤原子（例如氟、氯、溴、碘等）取代的苄基卤化物，所说的苄基卤化物是苄基氯。苄基溴、或苄基碘。单一或双一（卤代）苄基卤化物的实例有3-氯苄基氯、3-氯苄基溴、4-氯苄基氯、4-氯苄基溴、2，4-二氯苄基氯、2，4-二氯苄基溴、3，4-二氯苯基氯3，4-二氯苄基溴等。

如果需要的话，可采用如苄基三乙铵溴化物、四丁铵碘化物、硫酸氢四丁基铵等催化剂。

可以在冷却下（约0℃）或高达约100℃的温度条件下进行反应，约10℃至30℃最好，反应进行几分钟至若干小时。

下述实例将更详细地说明本发明。

实例1

2〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚4

（式中Et为乙基）

把325克（4.77摩尔）1H-咪唑1和483克（4.77摩尔）三乙胺在3.3升干二氯甲烷中的溶液冷却到0～10℃。在50分钟内，在搅拌下，将568克（4.77摩尔）亚硫酰氯在50毫升干二氯甲烷中的溶液滴加入上述溶液中，然后，混合物进一步搅拌30分钟，得到咪唑试剂2。

在另一反应器中，500克（3.67摩尔）的邻羟基乙酰苯3和446克（4.41摩尔）的三乙胺在0.6升干二氯乙烷中的溶液被冷却到0～10℃。将上述先制备的悬浮液2在40分钟加入此溶液中，然后，混合物在0～10℃下搅拌80分钟。反应终止后，过滤收集沉淀的结晶物，将滤液减压蒸发，得到1.67公斤黄棕色结晶滤渣。结晶滤渣中加入2升冷却的水，然后，在搅拌下加入73.4克氢氧化钠（1.84摩尔）溶解在2升水中的冷却的溶液。继续搅拌混合物1小时，并过滤收集沉淀的结晶物，用4升水洗涤后再用2升甲苯洗涤，然后在空气中干燥，得到607克（产率：88.7%）的2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚4和2-〔1-（1，1-双-1H-咪唑基）乙基〕苯酚的混合物，该混合物为浅桃红色晶体。

熔点：145.5～149℃

用高效液体色谱（下称“HPLC”）分析测定，单咪唑4和双咪唑5的含量比为92%和7.5%。

将按上述步骤制备的单咪唑4和双咪唑5之混合物悬浮在2.4升甲苯中。将2.3克（0.012摩尔）的对甲苯磺酸-水合物（下称“P-TSOH）加入该悬浮液中，然后在甲苯的沸点下回流2小时。制成的混合物静置25分钟后用水冷却25分钟，然后用冷再冷却70分钟。过滤获得沉淀的浅棕色晶体，用1.2升甲苯洗涤，再每次用0.3升冷却的丙酮洗涤，洗涤3次，最后每次用0.9升水洗涤，洗涤2次，然后在空气中干燥，获得561克（产率82.0%）浅灰白色的结晶单咪唑4，熔点为152～153.5℃。

分析计算值（%）（对于C₁₁H₁₀N₂O）：

C，70.95，H，5.41;N，15.04

实测值（%）

C，71.00;H，5.17;N，15.06

IR：νmax（液体石蜡）：

3140～2840，2680，2550，1630，1600cm^-1

NMR（d₆-DMSO）：

δ5.12（S，1H），5.55（S，1H），

6.68～7.57（m，7H，芳香H）

9.77（宽，S，1H，-OH）。

双咪唑5的物理常数：

熔点 173.0～173.5℃

分析计算值（%）（对于C₁₄H₁₄N₄O）：

C，66.12;H，5.55;N，22.04

实验值（%）：

C，66.29;H，5.53;N，22.06

IR：νmax（液体石蜡）：

3100～2600，1599cm^-1

NMR（d⁶-DMSO）：

δ2.68（S，3H，CH₃-），5.85（d-d，J＝2Hz，8Hz，1H），6.63～7.57（m，芳香H），9.98（宽，S，1H，-OH）。

实例2-（a）～（g）

在适当的溶剂中，在酸存在下或在没有酸的情况下加热纯的双咪唑（化合物5），或在适当的溶剂中，室温下用酸处理纯的双咪唑。蒸发混合物，用水和（或）合适的溶剂洗涤，然后干燥制得单咪唑（化合物4）。

（a）没有加酸

将0.5克（1.933摩尔）的纯化合物5和10毫升甲苯的混合物在130℃加热8小时。蒸发所得反应混合物，用水洗涤并干燥，制得0.4克（产率100%）粗制的结晶物，熔点为140℃～145℃用HPLC分析测定表明，粗制结晶含有化合物5和化合物4，含量比为40.6%和59.4%。

（b）所用的酸为0.1摩尔当量的对甲苯磺酸-水合物（下称“P-TsOH）

将74.8毫克（0.1摩尔当量）P-TsOH加入1.0克（3.93毫摩尔）纯化合物5在20毫升甲苯中的悬浮液中，然后，在130℃下加热该混合物5小时。反应终止后，反应混合物在搅拌下用冰冷却1小时，过滤收集沉淀的结晶物，用4毫升甲苯洗涤后用5毫升水洗涤，然后减压干燥，制得0.7克（产率100%）粗制结晶物，熔点为152～154℃。

用PHLC分析测定，结晶物中化合物5和化合物4的含量比为0.6%和99.4%。纯的化合物4和标准样品是完全相同的。

（c）所用的酸为1.0摩尔当量的P-TsOH

0.5克（1.966毫摩尔）纯化合物5，10毫升的甲苯和0.374克（1.0摩尔当量）的P-TsOH·H₂O之混合物加热回流0.5小时。蒸发此反应混合物，用水洗涤，然后减压干燥制得0.4克（产率100%）的粗制结晶物，熔点为152℃～154℃。

用HPLC分析测定，该结晶物中化合物5和化合物4的含量比为0.1%和99.9%。纯化合物4和标准样品是完全相同的。

（d）0.1摩尔当量的三氟化硼二（正丁基）醚〔下称“BF₃·O（n-C₄H₉）₂”〕

0.5克（1.966毫摩尔）纯的化合物5，10毫升甲苯和38.9毫克（0.1摩尔当量）的BF₃·O（n-C₄H₉）₂之混合物在130℃下回流6小时。蒸发此反应混合物以除去甲苯，用水洗涤，然后减压干燥制得0.4克（产率100%）的粗制结晶物，熔点为150～152℃。

用HPLC分析测定，该结晶物中化合物5和化合物4的含量比为0.95%和94.7%。纯化合物4和标准样品是完全相同的。

（e）所用的酸为0.1摩尔当量的三氟乙酸（下称CF₃COOH”）

将0.5克（1.966毫摩尔）纯化合物5，10毫升甲苯和22毫克（0.1摩尔当量）的CF₃COOH之混合物在 130℃下加热回流6小时。除去甲苯后，此反应混合物用水洗涤，然后，减压干燥制得0.4克（产率100%）粗制的结晶物，熔点为150～152℃。

用HPLC分析测定，该结晶物中化合物5和化合物4的含量比为1.1%和98.9%。纯的化合物4和标准样品是完全相同的。

（f）所用的酸为0.1摩尔当量的甲磺酸（下称“MsOH”）将0.5克（1.966毫摩尔）纯化合物5，10毫升甲苯和19毫克（0.1摩尔当量）MsOH的混合物在130℃下加热回流6小时。蒸发此反应混合物，用水洗涤，然后加压干燥，制得0.4克（产率100%）的粗结晶物，熔点为145～150℃。

用HPLC分析测定，该结晶物中化合物5和化合物4的含量比为21.1%和78.9%。纯化合物4和标准样品完全相同。

（g）所用的酸为0.1摩尔当量的硫酸氢钾（下称“KHSO₄”）

将0.5克（1.966毫摩尔）纯化合物5，10毫升甲苯和27毫克（0.1摩尔当量）KHSO₄的混合物在130℃下加热回流6小时。除去甲苯后，用水洗涤反应混合物，减压干燥，制得0.4克（产率100%）的粗结晶物，熔点为140～145℃。

用HPLC分析测定，该结晶物中化合物5和化合物4的含量比为45.1%和54.9%。纯化合物4和标准样品完全相同。

实例2（a）～（g）中详细的反应条件和单咪唑的百分含量列于表1中。（见第17页）

用HPLC测定单咪唑4与双咪唑5的含量比。

柱：Nuclesil 5c-18

溶剂：0.02摩尔含水的磷酸氢二胺-乙腈

流速：1.0毫升/分钟

检测：紫外，230毫微米

记录纸走速：0.5厘米/分钟

实例3

2，5-二氯-6〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基）苯酚7

（式中Et为乙基）

在13～17℃下，于99.6毫克（1.4625毫摩尔，1.5摩尔当量）1H-咪唑、0.204毫升（1.5摩尔当量）三乙胺和1.5毫升四氢呋喃（下称“THF”的溶液中，滴加0.106毫升（1.5摩尔当量）亚硫酰氯。在同样温度下搅拌上述混合物30分钟，反应终止后过滤除去沉淀的三乙胺盐酸盐，在28～32℃下，将滤液滴入0.2克（0.975毫摩尔）3，6-二氯-2-羟基乙酰苯6，0.163毫升（1.2摩尔当量）三乙胺和0.5毫升THF的溶液中。在同样温度下搅拌混合物1小时，然后减压蒸发。用二氯甲烷萃取残渣，用水洗涤萃取液，以无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发。所得残渣由硅胶色谱提纯得题述化合物7152毫克（产率61.0%）。

m.p.130～182℃

IR：νmax（液体石蜡）1640，1574cm^-1

NMR（CD₃OD）：

δ 5.08，5.83（每1H，J＝2Hz，＝

）

6.99（1H，d，J＝9Hz，芳香H），

7.41（1H，d，J＝9Hz，芳香H），

上述反应中可能有双咪唑化合物8生成，但以例2所述的同样方法，可将化合物8转变为单咪唑化合物7。

实例4

1-｛1-〔2-（2，4-二氯苄氧）苯基〕乙烯基｝-1H-咪唑10

在搅拌下，将210克（322摩尔）氢氧化钾（片）加入500克（2.69摩尔）2-〔1-（1-1H-咪唑基）乙烯基〕苯酚4在3升DMSO中的溶液中，在室温下搅拌混合物1小时。所得溶液被冷却到12～18℃，然后在1小时内，将577克（2.95摩尔）2，4-二氯苄基氯9在100毫升DMSO中的溶液滴加入上述溶液中。在同样温度下搅拌混合物2小时。在45分钟内将用冰冷却的4.5升水滴加入反应混合物中。搅拌混合物1小时，过滤收集沉淀的结晶物，用水洗涤（0.75升×4次）然后用正己烷洗涤（0.7升×3次），在空气中干燥，制得题述化合物10872 克（产率94.1%）。

m.p.90.5～93℃

质谱：m/e344（M⁺）

IR：νmax（液体石蜡）：3100，1630，

1600cm^-1

Uv：λmax（EtOH）：281nm（ε3200）

273nm（ε2800）

NMR（CDCl₃）

δ4.97（S，2H），5.08（d，J＝1Hz，1H），

5.42（d，J＝1Hz，1H），

6.77～7.60（m，10H），

实例5

1-（1-〔2-（3-氯苄氧）苯基〕乙烯基）-1H-咪唑盐

在搅拌下，将13.7克（0.24摩尔）粉状氢氧化钾加入30克（0.16摩尔）化合物4在120毫升DMSO中的溶液中。混合物被冷却到10～15℃，然后在1小时内将36.8克3-氯苄基氯11滴加到混合物中。

在同样温度下搅拌上述混合物2.5小时。用600毫升冰水萃取反应混合物，再用300毫升乙酸乙酯萃取，然后所得乙酸乙酯层再以水萃取三次（300毫升×3次），用无水硫酸钠干燥，蒸发后得到71克粘的残余物12。

将71克上述残余物12溶于160毫升乙酸乙酯中，在8分钟内将2.45摩尔氯化氢气在67毫升乙酸乙酯中的混合物滴加到上述溶液中。搅拌混合物30分钟，过滤收集沉淀的结晶物，用100毫升乙酸乙酯洗涤，然后干燥制得55.2克（产率98.8%）题述化合物13，它是浅黄白色结晶物，熔点为148～149℃。用乙腈-乙酸乙酯重结晶，制得白色针状结晶的题述化合物13。

分析计算值（%）（对于C₁₈H₁₆ON₂Cl₂）：

C，62.26;H，4.65;N，8.07;Cl，20.4

实测值（%）

C，62.24;H，4.51;N，8.09;Cl，20.22

质谱：m/e 310（M⁺）

IR：νmax（液体石蜡）：2600～2400，1657，

1559cm^-1

UV：λmax（EtOH） 269nm（ε2080）

277nm（ε2690）

283.5nm（ε2790）

NMR（CDCl₃）：

δ 4.95（S，2H），5.52（1H，d，J＝2Hz），

6.02（1H，d，J＝2Hz），

6.90～7.67（10H，m），

8.87（1H，t，J＝0.5Hz）。

Claims

1、制备下式所示化合物的方法，

(式中R¹为卤素；R²，X和Y各自为氢或卤素)，其特征在于，该方法包括在碱存在下，由下式所示化合物与1-卤化亚硫酰基-1H-咪唑进行反应，

(式中X和Y各自有上文所述的同样含义)，然后加热和(或)用酸处理所得混合物，制得下式所示化合物

(式中X和Y各自有上文所述的同样含义)，然后在含有二甲亚砜的溶剂和碱金属氢氧化物存在下，由上述制得的化合物与单一或双一(卤代)苄基卤化物进行反应。

2、根据权利要求2中所述的方法，其特征在于，所用的酸选自对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、三氟化硼和硫酸氢钾。