CN1274348A - 制备三唑啉硫酮衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备式(Ⅰ)的三唑啉硫酮衍生物的新方法,其中R1和R2具有说明书所给出的含义。该方法包括下列步骤:a)将式(Ⅱ)的肼衍生物与式(Ⅲ)的羰基化合物,其中R3和R4具有说明书中给出的意义,与钾、钠或铵的硫氰酸盐任选地在稀释剂和/或酸存在下反应;和b)将形成的式(Ⅴ)的三唑烷硫酮衍生物与甲酸任选地在催化剂和/或稀释剂存在下反应。式(Ⅴ)的三唑烷硫酮衍生物是新的。

Description

制备三唑啉硫酮衍生物的方法
本发明涉及制备三唑啉硫酮衍生物的新方法，所述三唑啉硫酮衍生物是具有杀微生物活性、特别是杀真菌活性的活性化合物。
已知三唑啉硫酮衍生物可以通过如下方法制备：将相应的三唑衍生物依次与强碱和硫反应然后将其水解，或者将三唑衍生物直接与硫在高温下反应，然后用水处理(参见WO-A96-16048)。但是，该方法的缺点是只能以相对较低的收率得到所需产物，或者所需的反应条件在工业规模难以保持。
此外，文献中还记载了某些在3位被取代的1，2，4-三唑啉-5-硫酮化合物可以通过将N-氯硫代甲酰基-N-(1-氯代-1-烯烃)-胺与羰基肼衍生物反应进行制备(参见DE-A 19601032、DE-A 19601189和EP-A0784053)。但是，没有提到在3位没有取代基的相应物质的合成。
此外，Bull.Chem.Soc.Japan 46，2215(1973)公开了在3位被取代的三唑啉硫酮化合物可以通过将苯肼与硫氰酸钠和酮或醛在盐酸的存在下反应并将形成的在3位被取代的三唑啉硫酮化合物用氧化剂处理进行合成。该方法的缺点是所需的反应时间非常长，并且不能通过该方法制得在3位未取代的三唑啉硫酮化合物。
最后，已知当将[1-(2-氯-苯基)-2-(1-氯-环丙基)-2-羟基]-丙基-1-肼与乙酸甲脒反应时，可以得到2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯-苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇(参见，DE-A-4030039)。但是，该方法不能制得三唑的硫酮衍生物。
现已发现，式(I)的三唑啉硫酮衍生物
Figure A9880995900081
其中
R1和R2相同或不同，分别表示任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基链烯基、任选被取代的芳氧基烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
可以通过如下方法制得：
a)在第一步中，将式(II)的肼衍生物
Figure A9880995900091
其中
R1和R2分别如上所定义，
与式(III)的羰基化合物
Figure A9880995900092
其中
R3代表具有1-4个碳原子的烷基或代表苯基，和
R4代表氢或具有1-4个碳原子的烷基，或者
R3和R4一起代表-(CH2)5-链，
和与式(IV)的硫氰酸盐
             X-SCN        (IV)，
其中
X表示钠、钾或铵，
如果适当的话在稀释剂存在下和如果适当的话在酸存在下反应，和b)将形成的式(V)的三唑烷硫酮衍生物
Figure A9880995900101
其中
R1、R2、R3和R4分别如上所定义，
与甲酸如果适当的话在催化剂存在下和如果适当的话在稀释剂存在下反应。
极其出人意料的是，本发明的方法可以以比现有技术的方法明显高的收率或在简单得多的条件下制备式(I)的三唑啉硫酮衍生物。同样出人意料的是，在实施本发明方法的第二步时，下式基团
Figure A9880995900102
对亚甲基基团的置换以高选择性发生。
本发明的方法具有许多优点。正如以上所提到的，可以以高收率合成式(I)的三唑啉硫酮衍生物。此外，有利的是，所需的原料和反应物可以通过简单的方法制备并且可以大量获得。最后，进一步的优点是，可以毫无困难地进行各反应步骤和分离反应产物。
如果使用2-(1-氯-环丙基)-3-(2-氯-苯基)-2-羟基-丙基-1-肼作为原料并在第一步中将其与丙酮和硫氰酸钾反应，然后在第二步中将形成的三唑烷硫酮衍生物与甲酸反应，则本发明方法的过程可以用如下反应流程来说明。
式(II)是对进行本发明方法时所需的原料肼衍生物的一般定义。优选使用如下式(II)化合物，其中
R1表示1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基、在烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示2-6个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示3-7个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、氰基和1-4个碳原子的烷基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在链烯基部分有2-4个碳原子的芳基链烯基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的芳氧基烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示6-10个碳原子的芳基，其中这些基团中的每一个都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示含有1-3个杂原子如氮、硫和/或氧的任选地与苯环稠合的5或6元杂芳族基团，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的羟基烷基、3-8个碳原子的羟基炔基、1或2个碳原子的烷氧基、1或2个碳原子的烷硫基、各含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子如氟或氯原子的卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷硫基、甲酰基、在各烷氧基部分含有1或2个碳原子的二烷氧基甲基、2-4个碳原子的酰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-3个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
R2表示1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基、在烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示2-6个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示3-7个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、氰基和1-4个碳原子的烷基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基，其中的芳基部分都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在链烯基部分有2-4个碳原子的芳基链烯基，其中的芳基部分都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的芳氧基烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示6-10个碳原子的芳基，其中这些基团中的每一个都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示含有1-3个杂原子如氮、硫和/或氧的任选地与苯环稠合的5或6元杂芳族基团，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的羟基烷基、3-8个碳原子的羟基炔基、1或2个碳原子的烷氧基、1或2个碳原子的烷硫基、各含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子如氟或氯原子的卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷硫基、甲酰基、在各烷氧基部分含有1或2个碳原子的二烷氧基甲基、2-4个碳原子的酰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-3个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基。
特别优选使用如下式(II)的肼衍生物，其中
R1表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基，
R2表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基。
非常特别优选使用如下式(II)的肼衍生物，其中
R1表示正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中，这些基团均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示1-甲基-环己基、环己基、1-氯-环丙基、1-氟-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、环丙基、1-甲基-环戊基或1-乙基-环戊基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-2个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基，
R2表示正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中，这些基团均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示1-甲基-环己基、环己基、1-氯-环丙基、1-氟-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、环丙基、1-甲基-环戊基或1-乙基-环戊基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-2个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基。
式(II)的肼衍生物是已知的或者可以通过原则上已知的方法制备(参见DE-A-4030039)。
因此，式(II)的肼衍生物可以通过如下方法制备：将下式的1-氯-2-羟基乙烷衍生物
Figure A9880995900221
或下式的环氧乙烷衍生物
Figure A9880995900222
其中
R1和R2如上所定义，
与水合肼如果适当的话在稀释剂存在下反应。
式(VI)的1-氯-2-羟基乙烷衍生物和式(VII)的环氧乙烷衍生物是已知的或者可以通过原则上已知的方法制备(参见DE-A-4030039和EP-A-02397345)。
对于上述制备式(II)的肼衍生物的方法适宜的稀释剂可以是所述反应常用的各种惰性有机溶剂。优选使用醇，例如甲醇、乙醇或正丁醇，还有醚类如二氧六环或甲基叔丁基醚，以及芳烃类如苯、甲苯或二甲苯。然而，也可以不加任何另外的溶剂来进行反应。在这种情况下，使用过量的水合肼，使得它既起反应组分作用也起稀释剂的作用。
当按照上述方法制备式(II)的肼衍生物时，反应温度可以在一定的范围内变化。通常，反应在60℃-120℃的温度下进行，优选在70℃-110℃之间进行。
当按照上述方法制备式(II)的肼衍生物时，对于每摩尔式(VI)的1-氯-2-羟基乙烷衍生物或式(VII)的环氧乙烷衍生物，通常使用1-20摩尔、优选5-15摩尔的水合肼。通过常规的方法进行后处理。通常将反应混合物与微与水混溶的有机溶剂如甲基叔丁基醚或甲苯混合，除去水相，洗涤有机相并干燥。
式(III)提供了进行本发明方法第一步用作反应组分需要的羰基化合物的一般定义。优选使用定义如下的式(III)的羰基化合物，其中
R3代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基，和
R4代表氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基，或者
R3和R4一起代表-(CH2)5-链。
特别优选的是使用定义如下的式(III)的羰基化合物，其中
R3代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或苯基，和
R4代表氢、甲基、乙基或正丙基，或者
R3和R4一起代表-(CH2)5-链。
可以提到的式(III)的羰基化合物的实例是：
乙醛
丙醛
苯甲醛
丙酮
二乙基酮
甲基乙基酮
二正丙基酮
频哪酮
苯乙酮，以及
环己酮。
式(III)的羰基化合物和式(IV)的硫氰酸盐是已知的。
用于进行本发明方法第一步的合适的稀释剂是常用于这类反应的所有惰性有机溶剂。优选使用芳烃如苯、甲苯或二甲苯，还有醚如二氧六环、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷或甲基叔戊基醚，以及还有酯类如乙酸乙酯或乙酸丁酯，以及还有醇类如丙醇、丁醇或戊醇。然而，过量的式(III)的羰基化合物也可以作为稀释剂。
用于进行本发明方法第一步的合适的酸是所有常规的无机或有机酸。优选使用盐酸、硫酸或对甲苯磺酸。
当进行本发明方法的第一步时，反应温度可以在较宽的范围内变化。通常，反应温度在0℃-120℃之间，优选在10℃-110℃之间。
本发明方法的第一步和第二步一般都是在大气压下进行。然而，也可以在升高的压力下或者如果没有气态组分参与反应的话也可在减低的压力下进行。
当进行本发明方法的第一步时，就每摩尔式(II)的肼衍生物而言一般使用1-2摩尔式(III)的羰基化合物和1-2摩尔的式(IV)的硫氰酸盐。后处理通过常规方法进行。一般，将反应混合物用水洗涤，干燥有机相并浓缩，通过常规方法例如重结晶法从所剩余的残留物中除去不想要的组分。
式(V)提供了进行本发明方法第二步用作原料需要的三唑烷硫酮衍生物的一般定义。在该式中，R1、R2、R3和R4各自优选具有在描述式(II)的肼衍生物和式(III)的羰基化合物时作为这些基团优选的定义已经述及的那些意义。
迄今为止，式(V)的三唑烷硫酮衍生物还是未知的。它们可以通过本发明方法的第一步的反应制备。
用于进行本发明方法第二步的合适的催化剂是所有常用于这类反应的反应促进剂。优选使用酸如盐酸、硫酸或对甲苯磺酸，此外还有金属氧化物如无定形二氧化钛。
用于进行本发明方法第二步的合适的稀释剂是常用于这类反应的所有弱极性有机溶剂。优选使用醇类如丙醇、丁醇或戊醇，还有酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯或甲酸异丁酯，还有醚类如1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚或甲基叔戊基醚，以及还有过量的甲酸。
当进行本发明方法的第二步时，反应温度可以在一定的范围内变化。通常，反应温度在80℃-150℃之间，优选在90℃-130℃之间。
当进行本发明方法的第二步时，就每摩尔式(V)的三唑烷硫酮衍生物而言使用过量的、一般5-50摩尔的甲酸和如果需要的话少量的催化剂。后处理通过常规方法进行。一般，将反应混合物用盐水溶液萃取，如果适当的话在先用微与水混溶的有机溶剂稀释后进行萃取，干燥有机相并浓缩，然后可以通过常规方法例如重结晶法除去可能仍然存在的任何杂质。
在一个特别的方法变种中，本发明的方法可以按照如下方式进行：将式(VI)的1-氯-2-羟基乙烷衍生物或式(VII)的环氧乙烷衍生物与水合肼反应，然后将生成的式(II)的肼衍生物不经分离和纯化直接进行进一步的反应。因此，式(I)的三唑啉硫酮化合物还可以通过如下方法制备：
-将式(VI)的1-氯-2-羟基-乙烷衍生物
Figure A9880995900251
或式(VII)的环氧乙烷衍生物
Figure A9880995900252
其中R1和R2如上所定义，与水合肼如果适当的话在稀释剂存在下反应，以及将生成的-式(II)的肼衍生物其中R1和R2如上所定义，不经预先分离直接与式(III)的羰基化合物其中R3代表具有1-4个碳原子的烷基或代表苯基，和R4代表氢或具有1-4个碳原子的烷基，或者R3和R4一起代表-(CH2)5-链，和与式(IV)的硫氰酸盐
         X-SCN           (IV)，
其中
X表示钠、钾或铵，
如果适当的话在稀释剂存在下和如果适当的话在酸存在下反应，和-将形成的式(V)的三唑烷硫酮衍生物
其中
R1、R2、R3和R4分别如上所定义，
与甲酸如果适当的话在催化剂存在下和如果适当的话在稀释剂存在下反应。
该方法的各步骤以上面已经描述过的方式进行。
可以按照本发明方法制备的三唑啉硫酮衍生物可以以下式的“硫酮”的形式存在
Figure A9880995900262
或以下式互变异构的“硫醇”的形式存在
Figure A9880995900271
为了简便，在每种情况下仅给出“硫酮”的形式。
可以按照本发明方法制备的三唑啉硫酮衍生物是具有杀衍生物、特别是杀真菌活性的活性化合物(参见WO A 96-16048)。
以下通过实施例说明本发明方法的实施。
制备实施例
实施例1
Figure A9880995900272
a)下式化合物的制备
Figure A9880995900273
在室温和搅拌下，将27.5g(0.1mol)2-(1-氯-环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基-丙基-1-肼和300ml 2N的盐酸水溶液的混合物先与8.2g(0.14mol)的丙酮混合，然后与13.6g(0.14mol)的硫氰酸钾混合。将反应混合物与100ml甲苯混合，并在室温下再搅拌10小时。然后滤出产生的固体，用水洗涤，然后用甲苯洗涤，干燥。以该方式，以熔点为186-189℃的无色结晶固体形式得到了30.7g(理论量的82.1％)的三唑烷硫酮衍生物。
b)下式化合物的制备
Figure A9880995900281
在室温和搅拌下，将92g甲酸和100ml甲酸异丁酯的混合物与18.7g(0.05mol)的a)下所述的三唑烷硫酮衍生物混合。加完后，将反应混合物加热回流17小时，然后蒸掉过量的甲酸和溶剂进行浓缩，最后在高真空下除去挥发性组分。将剩余的产物溶解在甲苯中，所得溶液用水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，蒸掉溶剂进行浓缩。以该方式，得到14.2g(理论量的76％)的熔点为138-139℃的固体形式的2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇。
实施例2
Figure A9880995900282
在室温和搅拌下，将22g包含63.7％的1-氯-2-羟基-乙烷的产物用15分钟的时间滴加到25g(0.5mol)的水合肼中。加完后，将反应混合物在100℃搅拌2小时，然后冷却到室温。将所得混合物搅拌到100ml水中，从固体沉淀上倾出水相。用100ml水重复该过程一次。将所得产物与150ml 2N盐酸水溶液、4.1g(0.07mol)丙酮、6.8g(0.07mol)硫氰酸钾和50ml甲苯混合。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。将过滤残留物依次用水和甲苯洗涤，然后干燥。以该方式，以熔点为186-187℃的无色结晶固体形式得到了11.6g上式的三唑烷硫酮衍生物。基于所用的1-氯-2-羟基-乙烷，计算的收率为理论量的62.0％。
列在下表中的三唑烷硫酮衍生物同样通过实施例2给出的方法制备。
表1
Figure A9880995900301
Figure A9880995900302
比较实施例
实施例A
-20℃下，将3.12g(10mmol)2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇和45ml无水四氢呋喃的混合物与8.4ml(21mmol)正丁基锂的己烷溶液混合并于0℃搅拌30分钟。然后，将反应混合物冷却至-70℃，与0.32g(10mmol)硫粉混合并于-70℃搅拌30分钟。将混合物升温至-10℃，与冰水混合并加入稀硫酸调至pH5。将混合物反复用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。由此得到3.2g产物，根据气相色谱分析，该产物含有95％2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇。用甲苯重结晶后，该物质的熔点为138-139℃。
实施例B
Figure A9880995900312
搅拌下，将3.12g(10mmol)2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇、0.95g(30mmol)硫粉和20ml无水N-甲基吡咯烷酮于200℃加热44小时。然后将反应混合物减压(0.2毫巴)浓缩。将得到的粗产物(3.1g)用甲苯重结晶。由此得到0.7g(理论产量的20％)固体状2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇，熔点138-139℃。

Claims (9)

1.制备式(I)的三唑啉硫酮衍生物的方法
Figure A9880995900021
其中
R1和R2相同或不同，分别表示任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基链烯基、任选被取代的芳氧基烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
其特征在于
a)在第一步中，将式(II)的肼衍生物
Figure A9880995900022
其中
R1和R2分别如上所定义，
与式(III)的羰基化合物
Figure A9880995900023
其中
R3代表具有1-4个碳原子的烷基或代表苯基，和
R4代表氢或具有1-4个碳原子的烷基，或者
R3和R4一起代表-(CH2)5-链，
和与式(IV)的硫氰酸盐
             X-SCN        (IV)，
其中
X表示钠、钾或铵，
如果适当的话在稀释剂存在下和如果适当的话在酸存在下反应，和
b)将形成的式(V)的三唑烷硫酮衍生物
Figure A9880995900031
其中
R1、R2、R3和R4分别如上所定义，
与甲酸如果适当的话在催化剂存在下和如果适当的话在稀释剂存在下反应。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所用原料是下式的2-(1-氯-环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基-丙基-1-肼
3.权利要求1的方法，其特征在于，进行第一步时使用定义如下的式(III)的羰基化合物，其中
R3代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基或苯基，和
R4代表氢、甲基、乙基、正丙基或正丁基，或者
R3和R4一起代表-(CH2)5-链。
4.权利要求1的方法，其特征在于，进行第一步时所用的反应组分是硫氰酸钠或硫氰酸钾。
5.权利要求1的方法，其特征在于，第一步反应在0℃至120℃的温度下进行。
6.权利要求1的方法，其特征在于，第二步反应在80℃至150℃的温度下进行。
7.式(V)的三唑烷硫酮衍生物
其中
R1和R2相同或不同，分别表示任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基链烯基、任选被取代的芳氧基烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
R3代表具有1-4个碳原子的烷基或代表苯基，和
R4代表氢或具有1-4个碳原子的烷基，或者
R3和R4一起代表-(CH2)5-链。
8.制备式(I)的三唑啉硫酮衍生物的方法
其中
R1和R2相同或不同，分别表示任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基链烯基、任选被取代的芳氧基烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
其特征在于
-将式(VI)的1-氯-2-羟基-乙烷衍生物
Figure A9880995900052
或式(VII)的环氧乙烷衍生物
Figure A9880995900053
其中
R1和R2如上所定义，
与水合肼如果适当的话在稀释剂存在下反应，以及
将生成的
-式(II)的肼衍生物
Figure A9880995900061
其中R1和R2如上所定义，不经预先分离直接与式(III)的羰基化合物
Figure A9880995900062
其中R3代表具有1-4个碳原子的烷基或代表苯基，和R4代表氢或具有1-4个碳原子的烷基，或者R3和R4一起代表-(CH2)5-链，和与式(IV)的硫氰酸盐
      X-SCN               (IV)，其中X表示钠、钾或铵，如果适当的话在稀释剂存在下和如果适当的话在酸存在下反应，和-将形成的式(V)的三唑烷硫酮衍生物
Figure A9880995900063
其中
R1、R2、R3和R4分别如上所定义，
与甲酸如果适当的话在催化剂存在下和如果适当的话在稀释剂存在下反应。
9.权利要求7的三唑烷硫酮衍生物，其特征在于，它具有下式结构：
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