CN1137103C - 制备三唑啉硫酮衍生物的方法 - Google Patents
制备三唑啉硫酮衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及生产式(I)的三唑啉硫酮衍生物的新方法，其中R1和R2具有说明书所给出的含义。为此，a)将式(II)的肼衍生物在存在稀释剂并且任选地存在酸的条件下与甲醛和式(III)X-SCN的硫氰酸盐反应，其中X表示钠、钾或铵；b)将形成的式(IV)的三唑烷硫酮或者α)与氧化剂任选地在催化剂存在下并且在稀释剂存在下反应，或者β)与甲酸反应。式(IV)的三唑烷硫酮是新的。
Description
本发明涉及制备三唑啉硫酮衍生物的新方法，所述三唑啉硫酮衍生物是具有杀微生物活性、特别是杀真菌活性的活性化合物。
已知三唑啉硫酮衍生物可以通过如下方法制备：将相应的三唑衍生物依次与强碱和硫反应然后将其水解，或者将三唑衍生物直接与硫在高温下反应，然后用水处理(参见WO-A96-16048)。但是，该方法的缺点是只能以相对较低的收率得到所需产物，或者所需的反应条件在工业规模难以保持。
此外，文献中还记载了某些在3位被取代的1，2，4-三唑啉-5-硫酮化合物可以通过将N-氯硫代甲酰基-N-(1-氯代-1-烯烃)-胺与羰基肼衍生物反应进行制备(参见DE-A 19701032、DE-A 19601189和EP-A0784053)。但是，没有提到在3位没有取代基的相应物质的合成。
此外，Bull.Chem.Soc.Japan 46，2215(1973)公开了在3位被取代的三唑啉硫酮化合物可以通过将苯肼与硫氰酸钠和酮或醛在盐酸的存在下反应并将形成的在3位被取代的三唑啉硫酮化合物用氧化剂处理进行合成。该方法的缺点是所需的反应时间非常长，并且不能通过该方法制得在3位未取代的三唑啉硫酮化合物。
最后，已知当将[1-(2-氯-苯基)-2-(1-氯-环丙-1-基)-2-羟基]-丙基-肼与乙酸甲脒反应时，可以得到2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯-苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇(参见，DE-A-4030039)。但是，该方法不能制得三唑的硫酮衍生物。
现已发现，式(I)的三唑啉硫酮衍生物
其中
R1和R2相同或不同，分别表示任选被取代的烷基、任选被取代的链烯基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基链烯基、任选被取代的芳氧基烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，
可以通过如下方法制得：
a)在第一步中，将式(II)的肼衍生物
其中
R1和R2分别如上所定义，
与甲醛和式(III)的硫氰酸盐在稀释剂的存在下和如果适当的话在酸的存在下反应，
X-SCN (III)，
其中
X表示钠、钾或铵，和
b)在第二步中，将形成的式(IV)的三唑烷硫酮化合物
其中
R1和R2分别如上所定义，
α)与氧化剂如果适当的话在催化剂存在下和在稀释剂存在下反应，或者
β)与式(V)的甲酸反应
HCOOH (V)。
极其出人意料的是，本发明的方法可以以比现有技术的方法高得多的收率或在简单得多的条件下制备式(I)的三唑啉硫酮衍生物。
本发明的方法具有许多优点。正如以上所提到的，可以以高收率合成式(I)的三唑啉硫酮衍生物。此外，所需的原料和反应物可以通过简单的方法制备并且可以大量获得。另一个优点是，可以毫无困难地进行各反应步骤和分离反应产物。
如果使用[1-(2-氯-苯基)-2-(1-氯-环丙-1-基)-2-羟基]-丙基-1-肼作为原料并在第一步中将其与低聚甲醛和硫氰酸铵反应，然后将形成的产物在第二步中与氧在氢氧化钾和硫的存在下反应，则本发明方法的过程可以用如下反应流程来说明。
式(II)是对进行本发明方法时所需的原料肼衍生物的一般定义。优选使用如下式(II)化合物，其中
R1表示1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基、在烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示2-6个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示3-7个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、氰基和1-4个碳原子的烷基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在链烯基部分有2-4个碳原子的芳基链烯基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的芳氧基烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示6-10个碳原子的芳基，其中这些基团中的每一个都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示含有1-3个杂原子如氮、硫和/或氧的任选地与苯环稠合的5或6元杂芳族基团，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的羟基烷基、3-8个碳原子的羟基炔基、1或2个碳原子的烷氧基、1或2个碳原子的烷硫基、各含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子如氟或氯原子的卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷硫基、甲酰基、在各烷氧基部分含有1或2个碳原子的二烷氧基甲基、2-4个碳原子的酰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-3个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
R2表示1-6个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基、在烷氧基部分有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示2-6个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷氧基和3-7个碳原子的环烷基，
或者
表示3-7个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、氰基和1-4个碳原子的烷基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的芳烷基，其中的芳基部分都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在链烯基部分有2-4个碳原子的芳基链烯基，其中的芳基部分都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示在芳基部分有6-10个碳原子并且在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的芳氧基烷基，其中的芳基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示6-10个碳原子的芳基，其中这些基团中的每一个都可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的烷硫基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷氧基、含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子的卤代烷硫基、3-7个碳原子的环烷基、苯基、苯氧基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基，
或者
表示含有1-3个杂原子如氮、硫和/或氧的任选地与苯环稠合的5或6元杂芳族基团，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的羟基烷基、3-8个碳原子的羟基炔基、1或2个碳原子的烷氧基、1或2个碳原子的烷硫基、各含有1或2个碳原子和1-5个相同或不同的卤原子如氟或氯原子的卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷硫基、甲酰基、在各烷氧基部分含有1或2个碳原子的二烷氧基甲基、2-4个碳原子的酰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基、在烷氧基部分含有1-4个碳原子并且在烷基部分含有1-3个碳原子的烷氧基亚氨基烷基、硝基和氰基。
特别优选使用如下式(II)的肼衍生物，其中
R1表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基，
R2表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基。
非常特别优选使用如下式(II)的肼衍生物，其中
R1表示正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中，这些基团均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示1-甲基-环己基、环己基、1-氯-环丙基、1-氟-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、环丙基、1-甲基-环戊基或1-乙基-环戊基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-2个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基，
R2表示正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其中，这些基团均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示1-甲基-环己基、环己基、1-氯-环丙基、1-氟-环丙基、1-甲基-环丙基、1-氰基-环丙基、环丙基、1-甲基-环戊基或1-乙基-环戊基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-2个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示吡唑基、咪唑基、1，2，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或苯并咪唑基，其中，这些基团可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、羟甲基、羟乙基、含有4-6个碳原子的羟基炔基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基、甲酰基、二甲氧基甲基、乙酰基和丙酰基。
式(II)的肼衍生物是已知的或者可以通过原则上已知的方法制备(参见DE-A-4030039)。
因此，式(II)的肼衍生物可以通过如下方法制备：将下式的1-氯-2-羟基乙烷衍生物
其中
R1和R2如上所定义，
在酸结合剂如叔丁醇钾、甲醇钠或碳酸钾的存在下，在稀释剂如二甲基甲酰胺、甲醇、正丁醇、四氢呋喃或甲基叔丁基醚的存在下，在20-60℃的温度下反应，然后，将形成的式(VII)的环氧乙烷衍生物
其中
R1和R2如上所定义，
与水合肼如果适当在稀释剂如甲醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环或腈如乙腈的存在下，在30-120℃的温度下反应。
特别优选将式(VI)的1-氯-2-羟基乙烷衍生物与过量的水合肼反应，此时的水合肼同时作为反应物和碱及稀释剂。
式(VI)的1-氯-2-羟基乙烷衍生物是已知的或者可以通过原则上已知的方法制备(参见DE-A-4030039和EP-A-0297345)。
进行本发明方法第一步所需的反应物甲醛可以是低聚甲醛、气态的甲醛或福尔马林溶液(＝甲醛水溶液)的形式。
此外，在进行本发明方法的第一步时，使用式(III)的硫氰酸盐作为反应物。式(III)的硫氰酸盐是已知的。
进行本发明方法第一步时所用的适宜稀释剂可以是所述反应常用的各种惰性有机溶剂。优选使用醇，例如正丁醇和叔丁醇，此外还可以使用醚如二氧六环、甲基叔丁基醚，以及腈如乙腈，烃如甲苯或氯苯，如果适当的话，可以是上述溶剂与水的混合物。
进行本发明方法第一步时所用的适宜的酸可以是各种常见的无机酸和有机酸。优选在水的存在下使用盐酸、硫酸、对甲苯磺酸和硫酸氢钠。
本发明方法的第一步反应通常在-20℃至+100℃的温度下进行。
本发明方法的第一步和第二步反应通常在大气压下进行。但是，也可以在升高的压力下进行，或者，如果没有气态组分参与反应的话，也可以在减压下进行。
当进行本发明方法第一步时，对于每摩尔式(II)的肼衍生物，通常使用1-2摩尔的甲醛和1-2摩尔式(III)的硫氰酸盐，如果适当的话，还使用等量的酸或硫酸氢钠和水，水的量也可以是过量的。通过常规的方法进行后处理。如果反应是在不含水的条件下进行的，通常将反应混合物(如果适当的话，在用微与水混溶的有机溶剂稀释后)用碱的水溶液洗涤，然后将有机相干燥并浓缩。如果反应是在水和硫酸氢钠的存在下进行的，通常将反应混合物用微与水混溶的有机溶剂稀释，过滤并减压浓缩。可以通过常规方法如重结晶法或色谱法除去仍然存在的杂质。
式(IV)是对进行本发明方法第二步所需的原料三唑烷硫酮化合物的一般定义。在该式中，R1和R2优选具有在描述式(II)的肼衍生物时所提到的关于这些基团的优选含义。
式(IV)的三唑烷硫酮化合物从未公开过。它们可以通过本发明方法的第一步反应制备。
根据方案(α)，在进行本发明方法的第二步时所用的氧化剂优选氧、硫和过氧化钾。如果所用的氧化剂是氧，优选将其以空气的形式加入。
根据方案(α)，在进行本发明方法的第二步时所用的催化剂优选氢氧化钾和硫粉的混合物。当用氧作为氧化剂时，优选使用该催化剂。
根据方案(α)，在进行本发明方法的第二步时所用的适宜稀释剂可以是常用于所述反应的各种惰性有机溶剂。优选使用脂肪族、环脂族和芳香族的烃，例如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯，此外还可以使用醚如甲基叔丁基醚，以及酯如乙酸正丁酯。
根据方案(α)，在进行本发明方法的第二步时，反应温度可以在相对宽的范围内变化。通常，反应在0℃-120℃的温度下进行。如果所用的氧化剂是氧，反应优选在20℃-80℃之间的温度下进行。如果所用的氧化剂是硫，反应优选在50℃-110℃之间的温度下进行。如果所用的氧化剂是过氧化钾，反应优选在20℃-80℃之间的温度下进行。
根据方案(α)，在进行本发明方法的第二步时，对于每摩尔式(IV)的三唑烷硫酮化合物，通常使用过量的氧化剂。如果所用的氧化剂是硫或过氧化钾，优选每摩尔式(IV)的三唑烷硫酮化合物使用1.5-2摩尔的氧化剂。如果所用的氧化剂是空气形式的氧，优选将空气气流通过反应混合物直至反应结束。通过常规的方法进行后处理。通常，将反应混合物(如果适当的话，在用微与水混溶的有机溶剂稀释后)用盐水溶液萃取，然后将有机相干燥并浓缩。可以通过常规方法如重结晶或色谱法除去仍然存在的杂质。也可以以钾盐的形式将产物分离出来，然后加入酸使产物释放。
根据方案(β)，在进行本发明方法的第二步时，反应温度可以在一定的范围内改变。通常，反应在50℃-100℃的温度下进行。
根据方案(β)，在进行本发明方法的第二步时，甲酸同时作为反应物和稀释剂。因此，对于每摩尔式(IV)的三唑烷硫酮化合物，通常使用大大过量的甲酸。同样，后处理通过常规的方法进行。通常，将反应混合物减压浓缩，然后通过重结晶和/或色谱法从残余物中分离出产物。
在一个具体方案中，本发明的方法可以按照如下方式进行：将式(VI)的1-氯-2-羟基乙烷衍生物与水合肼反应，然后将生成的式(II)的肼衍生物不经分离直接进行进一步的反应。因此，式(I)的三唑啉硫酮化合物还可以通过如下方法制备：
-将式(VI)的1-氯-2-羟基-乙烷衍生物
其中
R1和R2如上所定义，
与水合肼如果适当的话在稀释剂存在下反应，
-将生成的式(II)的肼衍生物
其中
R1和R2如上所定义，
不经分离直接与甲醛和式(III)的硫氰酸盐
X-SCN (III)
其中
X表示钠、钾或铵，
在稀释剂存在下和如果适当的话在酸存在下反应，然后，将生成的式(IV)的三唑烷硫酮化合物
其中
R1和R2分别如上所定义，
α)与氧化剂如果适当的话在催化剂存在下和在稀释剂存在下反应，或者
β)与式(V)的甲酸反应
HCOOH (V)。
根据本发明的方法，在进行该方案的第一步反应时，所用的适宜稀释剂可以是常用的各种惰性有机溶剂。优选使用醇，例如正丁醇，此外还可以使用醚如二氧六环或甲基叔丁基醚，以及腈如乙腈。但也可以在不加溶剂的条件下进行反应。在该情况下，使用过量的水合肼，从而水合肼既作为反应物又作为稀释剂。
根据本发明的方法，在进行该方案的第一步反应时，反应温度可以在一定的范围内变化。通常，反应在60℃-120℃、优选70℃-100℃的温度下进行。
根据本发明的方法，在进行该方案的第一步反应时，对于每摩尔式(VI)的1-氯-2-羟基-乙烷衍生物，使用3-20摩尔、特别优选4-15摩尔水合肼，然后将混合物用微与水混溶的有机溶剂如甲基叔丁基醚稀释，分离出水相，将有机相洗涤并干燥，然后不经后处理直接用于随后的反应。
根据本发明的方法，该方案的其它步骤按照上述方式进行。
可以按照本发明方法制备的三唑啉硫酮衍生物可以以下式的“硫酮”的形式存在
或以下式互变异构的“硫醇”的形式存在
为了简便，在每种情况下仅给出“硫酮”的形式。
可以按照本发明方法制备的三唑啉硫酮衍生物是具有杀微生物、特别是杀真菌活性的活性化合物(参见WO A 96-16048)。
以下通过实施例说明本发明的方法。
制备实施例
实施例1
a)下式化合物的制备
搅拌下，将5.48g(20mmol)[2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基]-丙基-1-肼、40ml甲基叔丁基醚、0.9g(30mmol)低聚甲醛和1.84g(24mmol)硫氰酸铵的混合物于60℃加热3小时。冷却至室温后，将反应混合物用甲基叔丁基醚稀释并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到6.1g产物，根据HPLC分析，该产物含有86.9％2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷。加入少量二氯甲烷后，2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷以结晶状固体的形式析出沉淀。
熔点：152-154℃
1H NMR谱(CDCl3，TMS，250MHz)：6＝0.8-1.3(m，3H)；3.1(d，J＝14Hz，1H)；3.65(d，J＝14Hz，1H)；4.2(s，2H)；4.45-4.65(m，3H)；5.1(t，NH)；7.15-7.6(m，4H)ppm
b)下式化合物的制备
搅拌下，向加热至70℃的1.72g(5mmol)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷、10ml无水甲苯、0.34g(6mmol)氢氧化钾粉末和10mg硫粉的混合物中通入空气3.5小时。通过HPLC分析监测反应进程。冷却至室温后，将反应混合物用甲基叔丁基醚稀释，用饱和氯化铵水溶液反复洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到2.2g产物，根据HPLC分析，该产物含有71％2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇。用甲苯重结晶后，该物质的熔点为136-138℃。
实施例2
a)下式化合物的制备
搅拌下，将2.78g(10mmol)3-氯-2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇和4.9ml(100mmol)水合肼的混合物于80℃加热3小时。然后，将反应混合物冷却至20℃，加入15ml甲基叔丁基醚并分出水相。将有机相用5ml水洗涤一次，然后用1g硫酸钠干燥。将反应混合物过滤，与0.3g(10mmol)低聚甲醛和0.76g(20mmol)硫氰酸铵混合并于55-60℃下搅拌加热3小时。将混合物冷却至室温，与甲基叔丁基醚混合并用饱和氯化铵水溶液洗涤3次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到2.4g产物，根据HPLC分析，该产物含有68.3％2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷。加入少量二氯甲烷后，2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5硫酮-1-基)-丙烷以结晶状固体的形式析出沉淀。
熔点：152-154℃
b)下式化合物的制备
搅拌下，将1.71g(5mmol)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷、12.5ml乙酸正丁酯和0.25g(7.5mmol)硫粉的混合物于100℃加热9小时，在此过程中，通过HPLC分析监测反应进程。将反应混合物冷却至室温，用甲基叔丁基醚稀释并用饱和氯化铵水溶液反复洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到2.5g产物，根据HPLC分析，该产物含有72.2％2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇。用甲苯重结晶后，该物质的熔点为137-138℃。
实施例3
氮气氛下，将27.8g(0.1mol)3-氯-2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇和48.5ml(1mol)水合肼的混合物于100℃搅拌加热5小时。将该两相系统冷却至室温后，倾出肼相并将残余物用20ml水洗涤一次。得到25.9g产物，根据HPLC分析，该产物含有86.8％2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基-丙基-1-肼。计算出的收率为理论值的94.5％。将粗产物用乙腈重结晶得到固体状的2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基-丙基-1-肼，熔点86-88℃。
1H NMR谱(400MHz，CDCl3，TMS)
δ＝0,8-1,05(m，3H)；1,25(m，1H)；2,7(d，1H)；2,95(d，1H)；3,45(d，1H)；3,6(d，1H)；
2,8-3,5(3H，NH)；4,6(1H，OH)；7,1-7,5(m，4H)ppm
实施例4
0℃及氮气氛下，预先加入2.74g(10mmol)[2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基]-丙基-1-肼(该化合物已用乙腈重结晶过)、10ml甲苯和0.5ml水的混合物。于0℃搅拌下，将甲醛气体(将0.36g(12mmol)低聚甲醛在约150℃下解聚得到的)和氮气流一起通入该混合物中。加料结束后，于20℃继续搅拌30分钟，然后将混合物与0.82g(10mmol)硫氰酸钠和1.2g(10mmol)硫酸氢钠混合。将形成的反应混合物于20℃搅拌2小时，然后用100ml二氯甲烷稀释。滤出固体，将有机液相减压浓缩。得到3.28g产物，根据HPLC分析，该产物含有98.6％ 2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷。计算的收率为理论值的95％。
熔点：157-158℃。
实施例5
0℃及氮气氛下，将2.74g(10mmol)[2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基]-丙基-1-肼(该化合物已用乙腈重结晶过)和10ml甲苯的混合物在搅拌下与0.74ml(10mmol)40％的福尔马林溶液混合。加料结束后，将混合物于20℃继续搅拌30分钟，然后与0.82g(10mmol)硫氰酸钠和1.2g(10mmol)硫酸氢钠混合。将形成的反应混合物于20℃搅拌2小时，然后用100ml二氯甲烷稀释。滤出固体，将有机液相减压浓缩。得到3.3g产物，根据HPLC分析，该产物含有93.9％2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷。计算的收率为理论值的90.2％。
熔点：154-155℃。
实施例6
0℃及氮气氛下，将2.74g(10mmol)[2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基]-丙基-1-肼(该化合物已用乙腈重结晶过)和10ml甲苯的混合物在搅拌下依次与1.2g(10mmol)硫酸氢钠、0.74ml(10mmol)40％的福尔马林溶液和0.82g(10mmol)硫氰酸钠混合。加料结束后，将混合物于20℃搅拌2小时，然后用100ml二氯甲烷稀释。滤出固体，将有机液相减压浓缩。得到3.4g产物，根据HPLC分析，该产物含有83.1％2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷。计算的收率为理论值的83％。
熔点：136-138℃。
比较实施例
实施例A
-20℃下，将3.12g(10mmol)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇和45ml无水四氢呋喃的混合物与8.4ml(21mmol)正丁基锂的己烷溶液混合并于0℃搅拌30分钟。然后，将反应混合物冷却至-70℃，与0.32g(10mmol)硫粉混合并于-70℃搅拌30分钟。将混合物升温至-10℃，与冰水混合并加入稀硫酸调至pH5。将混合物反复用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。由此得到3.2g产物，根据气相色谱分析，该产物含有95％2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-3-醇。用甲苯重结晶后，该物质的熔点为138-139℃。
实施例B
搅拌下，将3.12g(10mmol)2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑烷-1-基)-丙-2-醇、0.96g(30mmol)硫粉和20ml无水N-甲基吡咯烷酮于200℃加热44小时。然后将反应混合物减压(0.2毫巴)浓缩。将得到的粗产物(3.1g)用甲苯重结晶。由此得到0.7g(理论产量的20％)固体状2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-3-(4，5-二氢-1，2，4-三唑-5-硫酮-1-基)-丙-2-醇，熔点138-139℃。
Claims (10)
1.制备式(I)的三唑啉硫酮衍生物的方法
其中
R1表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，和
R2表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原于的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
其特征在于
a)在第一步中，将式(II)的肼衍生物
其中
R1和R2分别如上所定义，
与甲醛和式(III)的硫氰酸盐
X-SCN (III)，
其中
X表示钠、钾或铵，
在稀释剂的存在下和在或不在酸的存在下反应，和
b)在第二步中，将形成的式(IV)的三唑烷硫酮化合物
其中
R1和R2分别如上所定义，
α)与氧化剂在或不在催化剂存在下和在稀释剂存在下反应，
或者
β)与式(V)的甲酸反应
HCOOR (V)。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所用原料是下式的2-(1-氯-环丙-1-基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基-丙基-1-肼
3.权利要求1的方法，其特征在于，进行第一步所用的甲醛是低聚甲醛、气态的甲醛或福尔马林溶液形式的甲醛。
4.权利要求1的方法，其特征在于，进行第一步反应所用的反应物是硫氰酸铵。
5.权利要求1的方法，其特征在于，进行第一步反应所用的反应物是在硫酸氢钠和水存在下的硫氰酸钠。
6.权利要求1的方法，其特征在于，第一步反应在-20℃至+100℃的温度下进行。
7.权利要求1的方法，其特征在于，方案(α)的第二步反应在0℃至120℃的温度下进行。
8.权利要求1的方法，其特征在于，方案(β)的第二步反应在50℃至100℃的温度下进行。
9.式(IV)的三唑烷硫酮化合物
其中
R1表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所速取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原于的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，和
R2表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基。
10.制备式(I)的三唑啉硫酮衍生物的方法
其中
R1表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，和
R2表示1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中，这些烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至四取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、在烷氧基部分有1-2个碳原子的烷氧基亚氨基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示2-5个碳原子的直链或支链链烯基，其中，这些链烯基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基，
或者
表示3-6个碳原子的环烷基，其中，这些环烷基均可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基，
或者
表示在直链或支链烷基部分有1-4个碳原子的苯基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在链烯基部分有2-4个碳原子的苯基链烯基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示在直链或支链的氧基烷基部分有1-4个碳原子的苯氧基烷基，其中的苯基部分可以被相同或不同的取代基单取代至三取代，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
或者
表示可以被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氯代二氟甲氧基、二氟甲氧基、氯代二氟甲硫基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基亚氨基甲基、1-甲氧基亚氨基乙基、硝基和氰基，
其特征在于
-将式(VI)的1-氯-2-羟基-乙烷衍生物
其中
R1和R2如上所定义，
与水合肼在或不在稀释剂存在下反应，
-将生成的式(II)的肼衍生物
其中
R1和R2如上所定义，
不经分离直接与甲醛和式(III)的硫氰酸盐
X-SCN (III)，
其中
X表示钠、钾或铵，
在稀释剂存在下和在或不在酸存在下反应，和
将生成的式(IV)的三唑烷硫酮化合物
其中
R1和R2分别如上所定义，
α)与氧化剂在或不在催化剂存在下和在稀释剂存在下反应，或者
β)与式(V)的甲酸反应
HCOOH (V)。
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