CN1219752C - 用羧酸制备取代的酰肼的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种在至少由一个氯或氟取代的1，3，5-三嗪存在下从羧酸或其盐和肼或被取代的肼制备单酰基肼的简便方法。所得到的单酰基肼可通过有效地重复该反应或通过与羧酸酰氯的反应而被进一步转化成二酰基肼。

Description

用羧酸制备取代的酰肼的方法
本发明涉及制备单酰基肼的改进方法，其中的一些化合物在二酰基肼杀虫剂的合成中是有用的中间体。通过与制备单酰基肼的方法相结合，使得制备二酰基肼杀虫剂的全过程得到改进。
酰基肼一般可通过将肼与一种从母体羧酸产生的酰氯进行偶联反应而制备。该制备方法是人们所熟知的，并且在多个专利如1991年1月15日的美国专利US4,985,461中被描述过。在酰氯具有高反应活性的同时，也存在诸多的缺点。其中主要的缺点是经济因素；虽然在技术上比较简单，但将羧酸转变成酰氯通常将使产品成本增加2美元/1b以上。由于酰氯具有腐蚀性和与水的反应性，因此在处理此类物质时常会出现一些问题。该化学过程的环境压力也是一个问题。酰氯形成过程中和酰基肼制备过程中所形成的氯化氢副产物必须经过洗涤吸收，并且将所得到的盐除去。在含水的废蒸气中残留氯的存在增加了环境的调整的步骤，因此在工厂中，降低这些副产物成为人们关注的问题。另一个关注的问题是当酰氯与单取代的肼反应时，因为缺乏区域选择性，由于酰氯的高反应活性而经常得到产物的混合物。这些不想要的副产物也增加了制备所希望的单酰基肼中间体的费用，因此也就增加了所希望的二酰基肼杀虫剂产品的制备成本。
公开于1995年2月15日的欧洲专利EP 0 638 545 A1中描述了在制备酰肼的过程中可以用羧酸酐代替酰氯。然而，该方法也经常存在问题。如果将羧酸转化成对称的酸酐，那么就会有一当量的羧酸为反应副产物而被损失掉。当将昂贵的酸分离并重新转化成酸酐时，所需要的附加过程可能是昂贵的。如果所述的羧酸很昂贵，可以从便宜的材料如乙酸制备混合型的酸酐。然而，不可能只有一种羧酸成分与肼进行偶联反应，因此所得到的是混合的酰肼产物。
N，N′-二环己烷基碳化二亚胺(DCC)和其它类似的试剂也可用作肽的偶联试剂，该偶联试剂可促进羧酸和亲核试剂间的各种酰化反应。然而，这些试剂很昂贵并且会形成难以与所要产物分离的副产物。
本发明包括通过羧酸与肼的三嗪中间体的偶联而制备酰肼的方法。本发明通过使用更稳定而且不贵的羧酸试剂克服了使用酰氯和酸酐的缺点。此外，该方法可以高选择地形成所要的酰肼产物。没有检测到异构体或二酰化的产物。
尽管2-氯-4，6-二烷氧基-1，3，5-三嗪，6-烷氧基-2，4-二氯-1，3，5-三嗪和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(氰尿酰氯)与羧酸的反应已被用于酯、酰胺、酸酐和肽的制备，如Kaminski的Tetrahedron lett.26，2901(1985)，Kaminski的Synthesis917(1987)，和Venkataraman等的Tetrahedron Lett.，20，3037(1979)等文献所描述的那样，但是将这些偶联试剂用于酰肼的形成既没有被公开过也没有被建议过。
总之，本发明提供了一种方法，该方法包括将一种羧酸或其盐与肼或其盐或其水合物，或一种取代的肼或其盐或其水合物在一种由至少一个氯或氟取代的三嗪存在下进行反应，生成一种羟基三嗪和一种单酰基肼或取代的单酰基肼，该反应按照下列方式进行：
其中：
R1是氢原子，烷基，环烷基，芳香基，5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，杂芳基或芳烷基，
R2是烷基，芳香基或芳烷基，
R3，R4和R5各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、芳香基或芳烷基，
M是氢原子或金属阳离子，
n是1或2，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯，R2和OR2，和
每个Z独立地选自羟基，R2和OR2。
在本发明中，术语烷基指的是直链(C1-C8)烷基例如，但不限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基和正辛基，或支链(C3-C8)烷基例如，但不限于，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基、α-甲基新戊基和异辛基。环烷基是一种环(C4-C8)烷基，例如环丁基、环戊基、环己基和环庚基，所有的这些基团都可以任意地由烷基和卤素取代。卤素是氟、氯、溴或碘。烷氧基是一个与一个氧原子相连的(C1-C4)烷基，包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基烷基是，例如，一种(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基如甲氧基甲基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。烷硫基是一个与一个硫原子相连的(C1-C4)烷基，包括，例如，甲硫基、乙硫基和异丙硫基。芳香基是苯基，由1-3个优选烷基、卤素、烷氧基和氰基的取代基取代的苯基，或萘基。杂芳基是含有1-3个氮原子的5员或6员芳香环，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基或三唑基，或含有一个硫原子或氧原子的5员芳香环，例如噻吩基或呋喃基，所有这些基团都可以被烷基或卤素取代。芳烷基是芳香(C1-C4)烷基，包括，例如，苄基和苯乙基，其中的芳香环部分可以进一步地被选自烷基、卤素和氰基的1-2个取代基取代。5-甲基-6-苯并二氢吡喃基被定义为具有下列分子式的一部分，其中的6位与其它基团相连。
Figure C9911925400101
更特别的是，本发明提供了一种方法，该方法包括将一种羧酸或其盐与肼或其盐或其水合物，或一种取代的肼或其盐或其水合物在一种至少由一个氯或氟取代的三嗪存在下进行反应，生成一种羟基三嗪和一种单酰基肼或取代的单酰基肼，该反应按照下列方式进行：
Figure C9911925400102
其中：
R1是氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，萘基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或苄基，
R2是(C1-C4)烷基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，苄基或苯乙基，
R3，R4和R5各自独立地选自氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，苄基或苯乙基，
M是氢原子或选自钠、钾、锂、钙、铯和钡的金属阳离子，
n是1或2，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯，R2和OR2，和
每个Z独立地选自羟基、R2和OR2。
在该具体实施方式的一种优选模式中，
R1是苯基，由1-2个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是(C1-C4)烷基或苯基，
R3和R5各自独立地选自氢原子或甲基，
R4是氢原子，苯基，直链(C1-C4)烷基或支链(C3-C8)烷基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
在该具体实施方式的一种更优选的模式中，
R1是苯基，由1-2个独立地选自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和卤素的取代基所取代的苯基，或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是(C1-C2)烷基或苯基，
R3和R5各自为氢原子，
R4是支链(C4-C6)烷基，甲基或苯基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
在该具体实施方式的一种更进一步优选的模式中，
R1是苯基，4-乙基苯基，4-氯苯基，3-甲氧基-2-甲基苯基，3-乙氧基-2-甲基苯基，2-乙基-3-甲氧基苯基，3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是甲基，
R3和R5各自为氢原子，
R4是叔丁基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氯，
每个Y独立地选自氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
在该具体实施方式的上述这些变化中，如果需要，可通过除去羟基三嗪副产物将所要的单酰基肼进行纯化。这些纯化方式是本领域的普通技术人员所熟知的，这些方式包括通过如后面的实施例所描述的提取、洗涤和/或过滤的各种组合而将羟基三嗪从单酰基肼产品中除去。
为达到本发明的目的，任何羧酸盐即任何羧酸盐阴离子，或任何羧酸都可以使用。如果用一种羧酸作为试剂，就可用一种碱制备羧酸盐阴离子。这种碱既可以是无机的，例如，一种氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，一种碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，或一种碳酸氢盐如碳酸氢钠；也可以是有机的，例如，一种胺类如N-甲基吗啉(NMM)、三乙基胺(TEA)或吡啶，一种烷氧化物如叔丁醇钾或乙醇钠，一种烷基锂如正丁基锂，或烷基镁卤化物(格氏试剂)如溴化乙基镁。
任何氯代三嗪或氟代三嗪试剂都是可接受的。合适的三嗪试剂的例子包括，但不限于，2，4，6-三氯代-1，3，5-三嗪(氰尿酰氯)，2，4-二氯代-6-甲氧基-1，3，5-三嗪，2-氯代-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，2-氯代-4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪和2，4，6-三氟代-1，3，5-三嗪(氰尿酰氟)。当使用单氯代或单氟代1，3，5-三嗪时，每摩尔当量的三嗪使用一摩尔当量羧酸。如果1，3，5-三嗪与两个氯和/或氟结合，则一般最方便的是每摩尔当量的三嗪使用两摩尔当量羧酸。如果1，3，5-三嗪与三个氯和/或氟结合，则一般方便的是每摩尔当量的三嗪使用三摩尔当量羧酸。
各种不同的肼，它们的水合物或它们相应的酸合盐如氯化氢盐、溴化氢盐或硫酸盐都可以用于本发明的方法中。这类肼的例子包括，但不限于，肼，甲基肼，N，N′-二甲基肼，苯基肼，异丙基肼，叔丁基肼，新戊基肼，2-甲基新戊基肼，异丁基肼，异戊基肼，异辛基肼以及它们相应的水合物或它们的酸合盐。
本发明的方法中使用了各种极性溶剂。腈类如乙腈，或酯类如乙酸正丁酯是优选的溶剂。也可以使用非极性溶剂，但此时由于溶解性的因素使得单酰基肼与羟基三嗪副产物的分离较困难。
进行反应的反应温度依赖于所选用的溶剂和所用肼反应剂的稳定性。通常温度范围为-20℃至150℃是方便的。优选的温度范围为0℃至50℃。
正常情况下，将羧酸，溶剂和1，3，5-三嗪加入到合适的反应器中，接着加入非亲核的碱如三级胺，将羧酸转化成羧酸盐阴离子。如果将氢氧化钠或亲核的有机碱如一级或二级胺用作碱，则加料顺序为羧酸、溶剂和碱，接着再加入1，3，5-三嗪。一般在加入所用的肼之前，先将混合物放置15分钟-2小时，并且在加入所用的肼之后再放置30分钟-3小时直到反应完全。
在本发明的第二个具体实施方式中，按照上面描述的本发明方法所形成的单酰基肼可与一种第二羧酸或其盐在一种至少由一个氯或氟取代的三嗪存在下反应生成一种羟基三嗪和一种二酰基肼或取代的二酰基肼，该反应按照下列方式进行：
其中：
R1是氢原子，烷基，环烷基，芳香基，杂芳基或芳烷基，
R2是烷基，芳香基或芳烷基，
R3和R4各自独立地选自氢原子，烷基，环烷基，芳香基或芳烷基，
R5是氢原子，
R6是氢原子，烷基，环烷基，芳香基，杂芳基或芳烷基，
M是氢原子或一种金属阳离子，
n是1或2，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯，R2和OR2，和
每个Z独立地选自羟基，R2和OR2。
更特别的是，本发明的该第二具体实施方式提供了一种方法，该方法包括将按照上面本发明描述的方法所形成的单酰基肼与一种第二羧酸或其盐在一种至少由一个氯或氟取代的三嗪存在下反应，生成一种羟基三嗪和一种二酰基肼或取代的二酰基肼，该反应按照下列方式进行：
其中：
R1是氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，萘基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或苄基，
R2是(C1-C4)烷基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，苄基或苯乙基，
R3和R4各自独立地选自氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，苄基或苯乙基，
R5是氢原子，
R6是氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，萘基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或苄基，
M是氢原子或选自钠、钾、锂、钙、铯和钡的金属阳离子，
n是1或2，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯，R2和OR2，和
每个Z独立地选自羟基，R2和OR2。
在该具体实施方式的一种优选模式中，
R1是苯基，由1-2个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是(C1-C4)烷基或苯基，
R3是氢原子或甲基，
R4是氢原子，苯基，直链(C1-C4)烷基或支链(C3-C8)烷基，
R5是氢原子，
R6是苯基或由1-2个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
在该具体实施方式的一种更优选的模式中，
R1是苯基，由1-2个独立地选自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和卤素的取代基所取代的苯基，或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是(C1-C2)烷基或苯基，
R3和R5各自为氢原子，
R4是支链(C4-C6)烷基，甲基或苯基，
R6是苯基或由1-2个独立地选自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和卤素的取代基所取代的苯基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
在该具体实施方式的一种更进一步优选的模式中，
R1是苯基，4-乙基苯基，4-氯苯基，3-甲氧基-2-甲基苯基，3-乙氧基-2-甲基苯基，2-乙基-3-甲氧基-苯基，3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是甲基，
R3和R5各自为氢原子，
R4是叔丁基，
R6是苯基，3-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3-氯苯基，3，5-二氯苯基或3-氯-5-甲基苯基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氯，
每个Y独立地选自氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
在该第二具体实施方式的上述这些变化中，如果需要，可通过除去羟基三嗪副产物将所要的二酰基肼进行纯化。这些纯化方式是本领域的普通技术人员所熟知的，这些方式包括通过提取、洗涤和/或过滤的各种组合而将羟基三嗪从二酰基肼产品中除去。
为达到本发明的第二具体实施方式的目的，任何一种羧酸盐即任何羧酸盐阴离子，或任何羧酸都可以使用。如果用一种羧酸作为试剂，就可用一种碱制备羧酸盐阴离子。这种碱既可以是无机的，例如，一种氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，一种碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，或一种碳酸氢盐如碳酸氢钠；也可以是有机的，例如，一种胺类如N-甲基吗啉(NMM)、三乙基胺(TEA)或吡啶，一种烷氧化物如叔丁醇钾或乙醇钠，一种烷基锂如正丁基锂，或烷基镁卤化物(格氏试剂)如溴化乙基镁。
任何氯代三嗪或氟代三嗪试剂都是可接受的。合适的三嗪试剂的例子包括，但不限于，2，4，6-三氯代-1，3，5-三嗪(氰尿酰氯)，2，4-二氯代-6-甲氧基-1，3，5-三嗪，2-氯代-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，2-氯代-4，6-二苯氧基-1，3，5-三嗪和2，4，6-三氟代-1，3，5-三嗪(氰尿酰氟)。当使用单氯代或单氟代1，3，5-三嗪时，每摩尔当量的三嗪使用一摩尔当量羧酸。如果1，3，5-三嗪与两个氯和/或氟结合，则一般最方便的是每摩尔当量的三嗪使用两摩尔羧酸。如果1，3，5-三嗪与三个氯和/或氟结合，则一般方便的是每摩尔当量的三嗪使用三摩尔当量羧酸。
各种单酰基肼都可以用于本发明的第二具体实施方法中。这类单酰基肼的例子包括，但不限于，N-苯甲酰基-N′-叔丁基肼、N-(4-乙基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(4-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(4-氯苯甲酰基)-N′-苯基肼、N-(4-氯苯甲酰基)-N′-甲基肼、N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(3-乙氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(3-乙氧基-2-乙基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼和N-(5-甲基-6-苯并二氢吡喃基)-N′-叔丁基肼。
在本方法中使用了各种极性溶剂。腈类如乙腈，或酯类如乙酸正丁酯是优选的溶剂。也可以使用非极性溶剂，但此时由于溶解性的因素使得二酰基肼与羟基三嗪副产物的分离较困难。
进行反应的反应温度依赖于所选用的溶剂和所用肼反应剂的稳定性。通常温度范围为0℃-150℃是方便的。便利的温度是回流条件下所达到的温度。
正常情况下，将羧酸，溶剂和1，3，5-三嗪加入到合适的反应器中，接着加入非亲核的碱如三级胺，将羧酸转化成羧酸盐阴离子。如果将氢氧化钠或亲核的有机碱如一级或二级胺用作碱，则加料顺序为羧酸、溶剂和碱，接着再加入1，3，5-三嗪。一般在加入所用的单酰基肼之前，先将混合物放置15分钟-2小时，并且在加入所用的单酰基肼之后再放置3-48小时直到反应完全。
在本发明的第三具体实施方式中，按照本发明上述第一具体实施方式所描述的方法形成的单酰基肼可按照下列方式与羧酸酰氯反应，生成一种二酰基肼或取代的二酰基肼：
Figure C9911925400181
其中：
R1是氢原子，烷基，环烷基，芳香基，杂芳基或芳烷基，
R3和R4各自独立地选自氢原子，烷基，环烷基，芳香基或芳烷基，
R5是氢原子，和
R6是氢原子，烷基，环烷基，芳香基，杂芳基或芳烷基。
更特别的是，本发明的该第三具体实施方式提供了一种方法，该方法包括将按照本发明上述第一具体实施方式中所描述的方法制备的单酰基肼与一种羧酸酰氯按照下列方式进行反应，生成一种二酰基肼或取代的二酰基肼，
Figure C9911925400191
其中：
R1是氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，萘基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或苄基，
R3和R4各自独立地选自氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，苄基或苯乙基，
R5是氢原子，
R6是氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，萘基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤索和氰基的取代基所取代的苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或苄基。
在该具体实施方式的一种优选模式中，
R1是苯基、由1-2个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R3是氢原子或甲基，
R4是氢原子，苯基，直链(C1-C4)烷基或支链(C3-C8)烷基，
R5是氢原子，和
R6是苯基或由1-2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基。
在该具体实施方式的一种更优选的模式中，
R1是苯基，由1-2个独立地选自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和卤素的取代基所取代的苯基，或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R3和R5各自为氢原子，
R4是支链(C4-C6)烷基，甲基或苯基，和
R6是苯基或由1-2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和卤素。
在该具体实施方式的一种更进一步优选的模式中，
R1是苯基，4-乙基苯基，4-氯苯基，3-甲氧基-2-甲基苯基，3-乙氧基-2-甲基苯基，2-乙基-3-甲氧基苯基，3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R3和R5各自为氢原子，
R4是叔丁基，
R6是苯基，3-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3-氯苯基，3，5-二氯苯基或3-氯-5-甲基苯基。
从本发明第一具体实施方式中所得到的单酰基肼与羧酸酰氯的反应可以按照已知的方法方便地实施，例如按照美国专利4,985,461第13-17列中的方法A的步骤2所描述的方法进行。各种不同的单酰基肼都可以用于本发明的第三具体实施方式的方法中。这类单酰基肼的例子包括，但不限于，N-苯甲酰基-N′-叔丁基肼、N-(4-乙基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(4-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(4-氯苯甲酰基)-N′-苯基肼、N-(4-氯苯甲酰基)-N′-甲基肼、N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(3-乙氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(2-乙基-3-甲氧基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼、N-(3-乙氧基-2-乙基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼和N-(5-甲基-6-苯并二氢吡喃基)-N′-叔丁基肼。
下面的实施例和表是对使用本发明的实践者的指导。
实施例1： 在2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的存在下叔丁基肼与对 氯苯甲酸反应生成N-(对氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼
Figure C9911925400211
将4-氯苯甲酸(1.00克，6.39毫摩尔)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.10克，6.26毫摩尔)溶于20毫升乙腈中形成浆状物，将该浆状物搅拌并冷却，以维持温度为0℃的滴加速度向其中滴加入N-甲基吗啉(0.65克，6.44毫摩尔)。生成一种白色沉淀。搅拌2小时后，将溶于4毫升乙腈中的叔丁基肼(0.58克，6.59毫摩尔)加入其中。反应进展用气相色谱(GC)进行跟踪检测。在反应温度为5℃一个小时后，判断反应完全。在减压下蒸去溶剂，并将白色的残余物溶于乙酸乙酯和水中。将有机相依次用10％的柠檬酸溶液，饱和的碳酸氢钠溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物进行真空干燥得到所要的白色固体产物(1.22克，85％)。通过GC分析，没有检测到异构体或二酰基产物。
实施例2： 在2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪的存在下叔丁基肼与3-甲氧基- 2-甲基苯甲酸反应生成N-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-N′-叔丁基肼
Figure C9911925400221
将3-甲氧基-2-甲基苯甲苯甲酸(1.00克，6.02毫摩尔)和2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(0.37克，2.01毫摩尔)溶于20毫升乙腈中形成浆状物，将该浆状物搅拌并冷却，以维持温度为0℃的滴加速度向其中滴加入N-甲基吗啉(0.64克，6.34毫摩尔)。可观察到少量的放热。搅拌2.5小时后，将溶于4毫升乙腈中的叔丁基肼(0.53克，6.02毫摩尔)加入其中。将反映混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。固体用最少量的乙腈洗涤。将滤液混合并用氢氧化钠(1N)水溶液稀释，然后用乙酸乙酯提取。将有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。接着将残余物用醚和己烷处理得到一白色固体沉淀。将溶剂进行真空干燥除去，最后得到所要的产物0.92克(65％)。
这些实施例的结果以及使用基本上相同的方法制备的其它化合物列于表1-3中。
表1.各种不同苯甲酸与2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪中间体
                  反应形成单酰基肼
*参见下面表3的NMR数据
表2.对-氯苯甲酸与2，4-二氯-6-甲氧基-1，3，5-三嗪中间体
      反应形成N-(对-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼
Figure C9911925400241
表3.各种不同的苯甲酸与氰尿酰氯中间体
          反应形成单酰基肼
*NMR Data：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.11(s，3H，CH3)，4.45(br s，2H，NH)，7.30(s，4H，ArH).
实施例3： 在2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪的存在下N-(对-氯苯甲 酰基)-N′-叔丁基肼与苯甲酸反应形成N-(对-氯苯甲酰基)-N′-苯甲酰基- N′-叔丁基肼
将苯甲酸(0.78克，6.39毫摩尔)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.10克，6.26毫摩尔)溶于20毫升乙腈中形成浆状物，搅拌该浆状物并向其中加入N-甲基吗啉(0.64克，6.34毫摩尔)。生成一种白色沉淀。在搅拌35分钟后，将N-(对-氯苯甲酰基)-N′-叔丁基肼加入其中。将反应混合物在室温下搅拌19小时并且将其加热回流6小时。然后将该浆状物溶于二氯甲烷和10％的柠檬酸溶液中。将有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩得到1.85克橙色稠状的油。该所分离到的物质的GC分析显示有26％转化成所要的产物。

Claims (10)

1.一种方法，该方法包括在一种至少由一个氯或氟取代的三嗪存在下将一种羧酸或其盐与肼或其盐或其水合物，或一种取代的肼或其盐或其水合物进行反应，生成一种羟基三嗪和一种单酰基肼或取代的单酰基肼，该反应按照下列方式进行：
其中：
R1是氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，萘基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或苄基，
R2是(C1-C4)烷基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，苄基或苯乙基，
R3，R4和R5各自独立地选自氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，苄基或苯乙基，
M是氢原子或选自钠、钾、锂、钙、铯和钡的金属阳离子，
n是1或2，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯，R2和OR2，和
每个Z独立地选自羟基，R2和OR2。
2.权利要求1的方法，其中：
R1是苯基，由1-2个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是(C1-C4)烷基或苯基，
R3和R5各自独立地选自氢原子或甲基，
R4是氢原子，苯基，直链(C1-C4)烷基或支链(C3-C8)烷基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
3.权利要求2的方法，其中：
R1是苯基，由1-2个独立地选自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和卤素的取代基所取代的苯基，或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是(C1-C2)烷基或苯基，
R3和R5各自为氢原子，
R4是支链(C4-C6)烷基，甲基或苯基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
4.权利要求3的方法，其中：
R1是苯基，4-乙基苯基，4-氯苯基，3-甲氧基-2-甲基苯基，3-乙氧基-2-甲基苯基，2-乙基-3-甲氧基苯基，3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是甲基，
R3和R5各自为氢原子，
R4是叔丁基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氯，
每个Y独立地选自氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
5.上述任一权利要求的方法，该方法还进一步包括通过除去羟基三嗪副产物将单酰基肼进行纯化的步骤。
6.按照权利要求1的方法，该方法进一步包括单酰基肼与一种第二羧酸或其盐在一种至少由一个氯或氟取代的三嗪存在下按照下列方式反应，生成一种羟基三嗪和一种二酰基肼或取代的二酰基肼：
Figure C991192540004C1
其中：
R1是氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，萘基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或苄基，
R2是(C1-C4)烷基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，苄基或苯乙基，
R3和R4各自独立地选自氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，苄基或苯乙基，
R5是氢原子，
R6是氢原子，(C1-C8)烷基，环(C5-C6)烷基，萘基，苯基，由1-3个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基或苄基，
M是氢原子或选自钠、钾、锂、钙、铯和钡的金属阳离子，
n是1或2，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯，R2和OR2，和
每个Z独立地选自羟基，R2和OR2。
7.权利要求6的方法，其中：
R1是苯基，由1-2个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基的取代基所取代的苯基，或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是(C1-C4)烷基或苯基，
R3是氢原子或甲基，
R4是氢原子，苯基，直链(C1-C4)烷基或支链(C3-C8)烷基，
R5是氢原子，
R6是苯基或由1-2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、(C1-C4)烷硫基、卤素和氰基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
8.权利要求7的方法，其中：
R1是苯基，由1-2个独立地选自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和卤素的取代基所取代的苯基，或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是(C1-C2)烷基或苯基，
R3和R5各自为氢原子，
R4是支链(C4-C6)烷基，甲基或苯基，
R6是苯基或由1-2个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基和卤素，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氟或氯，
每个Y独立地选自氟，氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
9.权利要求8的方法，其中：
R1是苯基，4-乙基苯基，4-氯苯基，3-甲氧基-2-甲基苯基，3-乙氧基-2-甲基苯基，2-乙基-3-甲氧基-苯基，3-乙氧基-2-乙基苯基或5-甲基-6-苯并二氢吡喃基，
R2是甲基，
R3和R5各自为氢原子，
R4是叔丁基，
R6是苯基，3-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3-氯苯基，3，5-二氯苯基或3-氯-5-甲基苯基，
M是氢原子或选自钠、钾和锂的金属阳离子，
n是1，
X是氯，
每个Y独立地选自氯和OR2，和
每个Z独立地选自羟基和OR2。
10.权利要求6，7，8或9的方法，这些方法进一步包括通过除去羟基三嗪副产物将二酰基肼进行纯化的步骤。
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