CN1829710A - 可用于制备某些抗菌n－甲酰基羟胺的中间体的制备方法 - Google Patents

可用于制备某些抗菌n－甲酰基羟胺的中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备中间体的方法，所述中间体可用于制备某些为肽脱甲酰基酶抑制剂的抗菌的N－甲酰基羟胺化合物。

Description

可用于制备某些抗菌N-甲酰基羟胺的中间体的制备方法
本发明涉及制备中间体的方法，所述中间体可用于制备某些抗菌的N-甲酰基羟胺化合物。
肽脱甲酰基酶是在原核生物例如细菌中发现的金属肽酶。原核生物中的蛋白质合成以N-甲酰基甲硫氨酸(fMet)开始。在蛋白质合成引发后，甲酰基被肽脱甲酰基酶(PDF)除去；这种活性对蛋白质的成熟而言是必不可少的。已经表明PDF是细菌生长所需要的。参见Chang等人，J.Bacteriol.，171卷，4071-4072页(1989)；Meinnel等人，J.Bacteriol.，176卷，23期，7387-7390页(1994)；Mazel等人，EMBO J.，13卷，4期，914-923页(1994)。因为真核生物中的蛋白质合成不依赖于fMet进行引发，能抑制PDF的物质是开发新的抗微生物和抗菌药物的有吸引力的侯选物质。
于2002年6月14日提交的正在审理中的序列号为10/171,706的申请(整体引入本文作为参考)、公开号为WO 02/102790 A1的PCT等价申请公开了新的N-甲酰基羟胺化合物，其抑制PDF，因此可用作抗菌剂。本文中所公开的化合物是某些N-[1-氧代-2-烃基-3-(N-羟基甲酰胺基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫氮杂环4-7烷烃，在下文中将更详细地对其进行描述。已经发现了制备中间体的改进方法，所述中间体可用于制备这些N-[1-氧代-2-烃基-3-(N-羟基甲酰胺基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫氮杂环4-7烷烃。
本发明涉及新的制备某些中间体的方法，所述中间体可用于制备某些可用于抑制细菌的N-甲酰基羟胺化合物。
更具体而言，本发明涉及制备式(VII)化合物的方法，
Figure A20048002143800111
其包括步骤1A：
使式(I)的化合物
Figure A20048002143800112
与碱在合适的溶剂中接触，以形成化合物(I)的游离碱，即，式(II)的化合物，
Figure A20048002143800113
然后是步骤1B：
使化合物(II)与强亲核试剂/弱碱在合适的溶剂中于形成式(III)化合物的条件下接触，
Figure A20048002143800114
然后是步骤2A：
使化合物(III)与甲酰化试剂在合适的溶剂中于形成式(IV)化合物的条件下接触，
Figure A20048002143800121
然后是步骤2B：
使化合物(IV)与胺或碱金属氢氧化物在合适的溶剂中于形成式(V)化合物的条件下接触，
Figure A20048002143800122
然后是步骤3：
使化合物(V)与式(VI)的化合物
于合适的碱和一种或多种偶联剂存在下在合适的溶剂中于形成式(VII)化合物的条件下接触，
其中：
Y为羟基保护基；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或烃基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7环烃基；
G为-O金属或-OH·胺；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；其中
R为烃基；
R1为芳基或杂芳基；
Z为有机或无机强酸；且
n为0-3，条件是当n为0时，X为-CH2-。
当所需产物为含有氮杂原子的芳族部分(例如当R1为式X、Xa或Xb)的N-氧化物、通常为吡啶衍生物时，必须在步骤3之后进行另外的步骤，即氧化芳族环上的氮原子(步骤4)。因此，本发明包括步骤4，其包括使其中R1为含有氮杂原子的杂芳基的式VII的化合物与氧化剂接触，以形成相应的N-氧化物衍生物。
除上述包括步骤1A-4的方法外，本发明还涉及每个单个的步骤以及任何两个或更多个相继的步骤。
特别地，本发明提供了制备中间体的方法，所述中间体可用于制备N-[1-氧代-2-烃基-3-(N-羟基甲酰胺基)-丙基]-(羰基氨基-芳基或-杂芳基)-氮杂环4-7烷烃或硫氮杂环4-7烷烃，例如式(VIII)的化合物，
Figure A20048002143800131
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n如上文所定义。
为了将式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物，使用本领域已知的常规氢解技术除去羟基保护基，例如通过使式(VII)化合物与钯催化剂例如Pd/BaSO4接触来进行(参见WO 02/102790 A1)。
R1部分可以为杂芳基，例如氮杂环4-7烷烃、硫氮杂环4-7烷烃或咪唑样杂环4-7烷烃(imidazacyclo4-7alkane)。本文中所公开的化合物中的R1部分的具体例子有式(X)的杂芳基：
Figure A20048002143800132
或
Figure A20048002143800133
或
其中R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、烃基、取代的烃基、羟基、烃氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫基烃氧基、苯基、杂烃基芳基、烃基磺酰基或甲酰基。
R1部分的例子有式(Xa)的杂芳基：
其中R6、R7、R8和R9如上文式(X)中所定义，例如，
其中
a)R6为硝基、烃基、取代的烃基、苯基、羟基、甲酰基、杂烃基芳基、烃氧基、酰基或酰氧基；优选为烃基，尤其是C1-7烃基；羟基；或烃氧基，尤其是C1-7烃氧基；且
R7、R8和R9为氢；或
b)R6、R8和R9为氢；且
R7为烃基、取代的烃基、苯基、卤素、烃氧基或氰基，优选为烃基，尤其是C1-7烃基；取代的烃基，尤其是取代的C1-7烃基，例如-CF3；或烃氧基，尤其是C1-7烃氧基；或
c)R6、R7和R9为氢；且
R8为烃基、取代的烃基、卤素、硝基、氰基、硫基烃氧基、酰氧基、苯基、烃基磺酰基或羧基烃基，优选为烃基，尤其是C1-7烃基；取代的烃基，尤其是-CF3；卤素；或羧基烃基；或
d)R6、R7和R8为氢；且
R9为烃基、卤素或羟基；或
e)R7和R9为氢；且
R6和R8各自独立地为卤素、烃基、取代的烃基、苯基或氰基；或
f)R7和R9各自为烃基或取代的烃基；且
R6和R8为氢；或
g)R6和R9为氢；
R7为烃基或取代的烃基；且
R8为硝基；或
h)R8和R9为氢；
R6为氰基；且
R7为烃氧基；或
i)R7和R8为氢；且
R6为烃基、取代的烃基、烃氧基或SCN；且
R9为烃基或取代的烃基；或
j)R6和R7为氢；
R8为硝基或卤素；且
R9为烃基或取代的烃基；或
k)R6、R7、R8和R9为氢；或
i)R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成苯基，其优选被羟基取代；且R8和R9为氢；或
m)R6和R7为氢；且
R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成苯基；或
n)n为0；或
o)n为0；
R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、烃基或卤素；且更特别地，R6、R7、R8和R9为氢；或
p)n为0；
R6、R8和R9为氢；且
R7为烃基；或
q)n为0；
R6、R7和R9为氢；且
R8为烃基或卤素。
在另一个实施方案中，R1为式(Xb)的基团：
Figure A20048002143800161
其中：
R6、R7、R8和R9如上文式(X)中所定义；特别地，R7和R8与它们所连接的碳原子一起形成苯基；且
R6和R9为氢。
在另一个实施方案中，R1为式(XI)的基团：
Figure A20048002143800162
或 或
其中R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、烃基、取代的烃基、苯基、卤素、羟基或烃氧基，例如，
其中
a)R6和R8为氢；
R9为氢或烃基；且
R7为烃基、取代的烃基或苯基；或
b)R6、R7和R9为氢；且
R8为卤素、烃基或取代的烃基；或
c)R7、R8和R9为氢；且
R6为羟基。
在一个特别有用的实施方案中，杂芳基为式(XIa)的基团：
其中R6、R7、R8和R9如上文式(XI)中所定义。
在另一个实施方案中，R1为未取代的苯基或被烃氧基例如甲氧基或芳氧基例如苯氧基取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1为式(XII)的基团：
Figure A20048002143800172
其中R10和R11各自独立地为氢或卤素。特别地，R10和R11两者均为氢或均为卤素。
除非另外说明，否则说明书中所用的下列术语具有以下含义。
术语“环烷烃”或“环烃基”含有3-至7-个环碳原子，例如为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“氮杂环4-7烷烃”含有1-个为氮原子的环杂原子。其含有4-7个、尤其是4-或5-个包括杂原子在内的环原子。
术语“硫氮杂环4-7烷烃”含有2-个为氮和硫的环杂原子。其含有4-7个、尤其是5-个包括杂原子在内的环原子。
术语“咪唑样杂环4-7烷烃”含有2-个均为氮的环杂原子。其含有4-7个、尤其是5-个包括杂原子在内的环原子。
术语“烃基”意指饱和的或不饱和的脂肪族基团，例如链烯基或炔基、环烃基或取代的烃基，包括具有1-10个碳原子的直链、支链和环状的基团在内。优选地，无论何时出现，“烃基”或“烃”为饱和的脂肪族基团或环烃基，更优选为C1-7烃基，特别是C1-4烃基。“烃基”或“烃”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基、环丙基和尤其是正丁基。
术语“取代的烃基”意指被一个或多个取代基、优选被1-3个取代基取代的烃基，所述取代基包括但不限于例如卤素、低级烃氧基、羟基、巯基、羧基、环烃基、芳基、杂芳基等。取代的烃基的例子包括但不限于-CF3、-CF2-CF3、羟甲基、1-或2-羟乙基、甲氧基甲基、1-或2-乙氧基乙基、羧基甲基、1-或2-羧基乙基等。
术语“芳基”或“芳”意指具有单个环的6-14个碳原子的芳族碳环基团，包括但不限于例如苯基；或多稠环，包括但不限于例如萘基或蒽基；且尤其是苯基。
术语“杂芳基”或“HetAr”意指4-至7-元单环芳族杂环或由4-至7-元单环芳族杂环和稠合的苯环组成的双环。杂芳基在环中具有至少一个杂原子，优选一个或两个杂原子，所述杂原子包括但不限于例如N、O和S。优选的杂芳基为吡啶基、嘧啶基或苯并二氧戊环基。
芳基或杂芳基可以为未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基包括但不限于C1-7烃基，特别是C1-4烃基，例如甲基、羟基、烃氧基、酰基、酰氧基、SCN、卤素、氰基、硝基、硫基烃氧基、苯基、杂烃基芳基、烃基磺酰基和甲酰基。
本文中所用的术语“羰基胺”意指-NHC(O)-基团，其中基团中的氨基部分与芳基/杂芳基相连，且基团中的羰基部分与氮杂环4-7烷烃、硫氮杂环4-7烷烃或咪唑样杂环4-7烷烃相连。
术语“杂烃基”意指在基团中含有一个或多个杂原子作为主链、支链或环状链中的一个部分的上文所定义的饱和或不饱和的C1-10烃基，尤其是C1-4杂烃基。杂原子可以独立地选自：-NR-，其中R为氢或烃基、-S-、-O-和-P-；优选-NR-，其中R为氢或烃基；和/或-O-。杂烃基可以在杂原子(如果有可利用价键)上或在碳原子上连接到分子的剩余部分。杂烃基的例子包括但不限于例如-O-CH3、-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-S-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH(CH3)-S-CH3和-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-。
杂烃基可以为未取代的或被一个或多个取代基、优选被1-3个取代基取代，所述取代基包括但不限于烃基、卤素、烃氧基、羟基、巯基、羧基以及尤其是苯基。基团中的一个或多个杂原子以及碳原子可以是被取代的。所述的一个或多个杂原子也可以是被氧化的形式。
本文中所用的术语“烃氧基”意指与氧原子连接的C1-10烃基，或优选为C1-7烃氧基，更优选为C1-4烃氧基。烃氧基的例子包括但不限于例如甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和烯丙氧基。
本文中所用的术语“酰基”意指基团-(O)CR，其中R为烃基，尤其是C1-7烃基，例如甲基。酰基的例子包括但不限于乙酰基、丙酰基和丁酰基。
本文中所用的术语“酰氧基”意指基团-OC(O)R，其中R为氢、烃基，尤其是C1-7烃基，例如甲基或乙基，或苯基或上文所定义的取代的烃基。
本文中所用的术语“烃氧基羰基”意指基团-COOR，其中R为烃基，尤其是C1-7烃基，例如甲基或乙基。
本文中所用的术语“卤素”或“卤代”意指氯、溴、氟、碘，且尤其是氟。
本文中所用的术语“硫基烃氧基”意指基团-SR，其中R为上文所定义的烃基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
本文中所用的术语“杂烃基芳基”意指被芳基、尤其是苯基取代的杂烃基、-O-CH2-。苯基本身还可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素，尤其是氟和氯；和烃氧基，例如甲氧基。
本文中所用的术语“烃基磺酰基”意指基团-SO2R，其中R为烃基，尤其是C1-7烃基，例如甲基磺酰基。
“保护基”意指具有下列特征的化学基团：1)选择性地与所需的官能团反应，以良好的产率得到被保护的底物，该底物对所计划的需要针对其进行保护的反应是稳定的；2)可从被保护的底物上选择性地去除，以得到所需的官能团；和3)可被与存在的或所计划的反应中产生的其它一个或多个官能团相容的试剂以良好的产率去除。合适的保护基的例子可以在Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley &Sons，Inc.，NY(1999)中找到。优选的羟基保护基包括苄基、Fmoc、TBDMS、光不稳定的保护基如Nvom、Mom和Mem。其它优选的保护基包括NPEOC和NPEOM。
应当理解的是，本文中所公开的化合物可以以旋光异构体、外消旋物或非对映异构体的形式存在。特别地，在本文所公开的其中R4和R5不同的化合物中，R4和R5基团所键合的碳原子是手性中心，这样的化合物可以以R、S或外消旋物的形式存在。本发明也包括制备R光学纯形式的方法。“光学纯”意指对映体纯度大于50％，优选大于80％，更优选大于90％，最优选大于95％。可以使用式(I)化合物的光学纯R异构体，在这种情况下，合成中所有随后的化合物将均相对于相同的手性碳原子保持为R光学纯形式不变。这类R形式的化合物(I)如下式所示：
其中R2、R3、R4和R5如上文所定义。其例子是：在式(I)化合物中，R5为氢，且R4为C2-10烃基，更优选C2-7烃基，最优选C4烃基。
其进一步的例子是：在式(I)的光学纯化合物中，R2、R3和R5为氢，R4为烃基；这类化合物具有结构(Ib)：
作为例子，在(I)化合物中，R4为正丁基，其中这类化合物具有结构(Ic)：
进一步的例子是：R2、R3和R5为氢，R4为正丁基；这类化合物具有结构(Id)：
或者，可以使用化合物(I)的外消旋物形式，然后在下一步中可以拆分出R形式并将R形式用于随后的步骤中。例如步骤3或3A之后形成的化合物可以被拆分为其RS和SS非对映体，并且只将RS非对映体用于随后的步骤中。化合物(VII)的RS非对映体描述如下或为式(VIIa)：
Figure A20048002143800213
其中R2、R3、R4、R5、Y、X、R1和n如上文所定义，条件是R4和R5不同。
旋光异构体是使用本领域已知的标准技术拆分的，例如使用硅胶柱色谱法和乙酸乙酯/己烷溶剂系统。参见例如在Advanced Organic Chemistry，第4版，March，John Wiley and Sons，NY(1992)的第四章中教导的方法。
在本文所公开的化合物中，以下含义是个别举例或以任何亚组合的举例：
1.R1为式(Xa)的杂芳基，
其中：
R6、R7和R9为氢且R8为甲基或三氟甲基；或
R6、R7和R9为氢且R8为氟；或
R6、R7和R8为氢且R9为氟；或
R6、R8和R9为氢且R7为乙基或甲氧基；或
R7、R8和R9为氢且R6为羟基；或
R7和R8为氢，R6为甲氧基且R9为甲基；或
R1为式(Xb)的杂芳基，
其中：
R6、R7和R9为氢且R8为氟或三氟甲基；或
R6、R8和R9为氢且R7为乙基；
优选地，R1为式(Xa)的杂芳基，其中R6、R8和R9为氢且R7为乙基，
或式(Xb)的杂芳基，其中R6、R7和R9为氢且R8为氟。
2.X为-CH2-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CF2-或-CH(F)-，优选地，X为-CH2-；
3.R4为烃基，优选C1-7烃基，例如正丁基；
4.n为1。
已知温度和压力对进行本发明的任何步骤、即步骤1A-4而言不是至关重要的。一般而言，对于任何步骤，采用约-10℃至约150℃、通常约0℃至约80℃的温度。通常为了方便使用约大气压力；但是，已知与大气压力不同的压力是无害的。已知氧对该方法是无害的，因此，为了方便，各个步骤可以在环境空气下进行，但是如果需要也可以使用惰性气氛如氮或氩气氛。为了方便，如果适当通常使用等摩尔量的反应物或试剂；但是，相对于其它反应物或试剂，摩尔比可以从约1至2当量不等。各种步骤的pH通常为约2至约12。各种步骤所用的溶剂通常为有机溶剂，但是在一些情况下也可以使用水/有机溶剂。合适的溶剂的例子包括二噁烷；二氯甲烷；二氯甲烷；甲苯，丙酮；甲基乙基酮；THF；乙酸异丙酯；DMF；醇，尤其是乙酸乙酯，乙腈，更高度分支的醇，如叔丁醇；等。
对于步骤1A，通常的温度为约10℃至约40℃，更通常为约15℃至约25℃；通常的反应时间为约0.1小时至约3小时，更通常为约0.25小时至约1小时。采用的pH为约pH 6至约pH 10，通常为约pH 8至约pH 9，更通常为约pH 9。用于步骤1A的碱为水溶性碱如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾等。用于步骤1A的溶剂为两相溶剂，即水和与水不相混溶的有机溶剂例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯等的混合物。该溶剂的例子有水/乙酸乙酯。为了制备用于步骤1A的式(I)的起始化合物(即盐)，将强酸加入含有机溶剂如乙酸乙酯、乙醚等中的相应的游离胺溶液中。Z取代基即强酸必须足够强以形成胺的盐，其使得式(I)化合物从有机溶液中沉淀出来。Z取代基为有机或无机强酸如HCl、HBr、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸等。
对于步骤1B，通常的温度为约-10℃至约10℃，更通常为约-3℃至约2℃；通常的反应时间为约0.5小时至约5小时，更通常为约0.75小时至约1.5小时。用于步骤B的pH通常为约pH 8至约pH 11。用于步骤1B的强亲核试剂/弱碱可以为例如过氧化氢锂(lithium hydroperoxide)或碱金属的硫醇盐如丙硫醇的钠盐。强亲核试剂/弱碱通常原位形成，例如通过加入过氧化氢和碱金属氢氧化物来原位形成，例如加入过氧化氢和过氧化锂以原位形成过氧化氢锂。用于步骤2A的溶剂可以是水和与水混溶的醚溶剂的混合物，所述醚溶剂例如THF、二甲基乙烷、二噁烷等。通常的溶剂为THF/水。
对于步骤2A，通常的温度为约-20℃至约20℃，更通常为约-10℃至约5℃；通常的反应时间为约0.25小时至约2小时，更通常为约0.3小时至约1小时。用于步骤2A的pH通常为约pH 1至约pH 6。用于步骤2A的甲酰化试剂通常原位形成，例如通过加入甲酸和乙酸酐以形成甲酸乙酸酐。用于步骤2A的溶剂为所需的化合物在其中可溶的惰性溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、乙酸正丁酯等。通常的溶剂为乙酸乙酯。
对于步骤2B，通常的温度为约-5℃至约40℃，更通常为约15℃至约25℃；通常的反应时间为约1小时至约5小时，更通常为约2小时至约3小时。用于步骤2B的pH通常为约pH 1至约pH 6。用于步骤2B的通常的溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、庚烷等。该溶剂的具体例子有庚烷。G取代基的例子包括-O金属，其中金属为Na、K、Mg、Li或-OH·胺，其中在式HNR′R′的胺中，每个R′为1至8个碳原子的、更通常为1至6个碳原子的直链、支链或环状的烃基。G取代基的通常例子有-OH.胺，其中胺为二环己基胺。因此，式(V)化合物的例子具有以下结构：
对于步骤3，通常的温度为约10℃至约40℃，更通常为约15℃至约25℃；通常的反应时间为约5分钟至约15小时，更通常为约10分钟至约10小时。用于步骤3的pH通常为约5至约9。用于步骤3的溶剂为两相溶剂，即，水和与水不相混溶的有机溶剂的混合物，所述有机溶剂例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯等。通常的溶剂为水/乙酸乙酯。用于步骤3的通常的碱包括叔胺碱如N-甲基吗啉(morphylene)、三乙胺、二异丙基乙基胺等。偶联剂可以是本领域已知的常规偶联剂，例如J.Jones，“The Chemical Synthesis of Peptides”，Clarendon，Oxford，1991和P.Lloyd Williams，F.Albericio和E.Girault，Tetrahedron，1993， 49，11065中所公开的那些偶联剂，将这两篇文献引入本文作为参考。使用一种或多种偶联剂。偶联剂的例子包括EDCI、HOBt、DCC、HATU、BOP、FDPP、交联酶晶体如PEPTI CLEC-TR等。通常的偶联剂有EDCI/HOBt。DCCI∶HOBt通常的摩尔比为约1∶5至约5∶1。
对于步骤4，通常的温度为约10℃至约35℃，更通常为约20℃至约22℃；通常的反应时间为约60分钟至约18小时，更通常为约4小时至约8小时。用于步骤4的pH通常为约4至约8。用于步骤4的溶剂通常为有机溶剂，即乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷等。氧化剂可以是本领域已知的常规氧化剂，例如March，“Advanced Organic Chemistry”，第5版，Wiley Interscience，NY，第19章中所公开的那些氧化剂，将其引入本文作为参考。通常的氧化剂包括脲/过氧化氢与邻苯二甲酸酐；单过氧邻苯二甲酸镁(magnesium monoperoxyphthalate)；MCPBA，过硫酸氢钾制剂(Oxone)(可从Aldrich获得)等。
对于那些没有具体描述其制备方法的起始原料，这些化合物是已知的或者可以类似于本领域的已知方法或如下文实施例中所公开的方法来制备。
使用了下列缩写：
Ac＝乙酰基
BOP＝[苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
CDMT＝氯二甲氧基三嗪
DIEA＝二异丙基乙基胺
DCC＝二环己基碳二亚胺
DMF＝二甲基甲酰胺
EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
2-EHA＝2-乙基己酸
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
HATU＝[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]氯甲酸异丁酯
HPLC＝高效液相色谱
MCPBA＝间氯过苯甲酸
MeOH＝甲醇
MMPP＝单过氧邻苯二甲酸镁
RT＝室温
THF＝四氢呋喃
以下举例说明了本发明的优选方法。
反应流程图
以下实施例用于举例说明本发明，但是不应理解为对本发明的限制。产物编号是指代紧接着在下文描述的优选的反应流程图。
Figure A20048002143800271
合成可用于制备(2S)-N-(5-氟-1-氧化-2-吡啶基-1-[(2R)-2-[甲酰基羟基氨基)甲基]-1-氧代己基]-2-吡咯烷甲酰胺，镁盐的中间体的通用方法：
步骤1：(2R)-2-[[(苯基甲氧基)氨基]甲基]-己酸(A8)
向p-TSA盐(A7)(58.3g，0.1mol)在乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)中的溶液中加入1N Na2CO3(185mL)。将该两相混合物在室温下搅拌15分钟，分离出下边的水层。将有机层用水(2×50mL)洗涤并浓缩，得到A7的游离碱。
将A7游离碱(41.0g，0.1mol)溶解在THF(395mL)和水(107mL)中并冷却至-3℃。向该溶液中加入30％过氧化氢(26.1g，0.23mol)，同时将温度保持在-3℃。在一个单独的烧瓶中，制备氢氧化锂(5.0g，0.12mol)在水(107mL)中的溶液并将其缓慢加入A7/过氧化氢溶液中，同时将温度保持在-3℃。将混合物在该温度下搅拌45分钟。
缓慢加入亚硫酸钠(43.5g，0.345mol)在水(855mL)中的溶液，同时将温度保持在10℃以下，使反应混合物升温至室温。在真空下部分浓缩该溶液以除去THF，将水性部分用乙酸乙酯(6×110mL)萃取。然后将水性部分用3N HCl(78mL)酸化并用乙酸乙酯(2×215mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液并将其用水(2×110mL)洗涤。在真空下部分浓缩有机溶液(200mL)，得到A8的无色溶液，其被直接用于以后的步骤。
将样品完全浓缩，用于鉴定。
1H NMR(CDCl3)：δ7.4(s，5H)，6.85(bs，2H)，4.75(dd，2H)，3.1(m，2H)，2.8(m，1H)，2.7(m，1H)，2.55(m，1H)，1.2(m，4H)，0.88(m，3H)。ES-MS：C14H21NO3的计算值(251.3)；实测值：252.2[M+H]。
步骤2：(2R)-2-[[甲酰基(苯基甲氧基)氨基]甲基]-己酸二环己基胺盐(A10)
将乙酸酐(15.3g，0.15mol)冷却至0-5℃并用96％甲酸(27.6g，0.6mol)处理，同时将温度保持在10℃以下。将混合物在0-5℃下搅拌15分钟，然后升温至室温，再搅拌15分钟。
在第二个烧瓶中，将A8乙酸乙酯溶液(502g，0.75mol)冷却至-15℃，向其中甲酸/乙酸酐混合物，同时将温度保持在-10±5℃。将反应混合物在该温度搅拌20分钟，然后加入水(5.4g)。搅拌15分钟后，使溶液升温至室温。在真空下浓缩溶液(最终体积＝70-90mL)。加入甲苯(240mL)，将溶液再次在真空下浓缩(最终体积＝70-80mL)。
在一个单独的烧瓶中，制备二环己基胺(16.3g)在庚烷(240mL)中的混合物，在室温下将其加入上述浓缩物中。将混合物引入晶种并在搅拌下放置2小时。加入庚烷(145mL)，将混悬剂在室温下放置8小时。过滤分离出固体并在真空下干燥，得到标题化合物。
熔点：83-86℃；1H NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ8.05(bd，1H)，7.3-7.65(m，5H)，4.75-5.1(m，2H)，3.5-4.0(m，2)，3.1-3.39(m，1H)，2.9(m，3H)，2.65(m，1H)，1.0-2.15(m，26H)，0.9(s，3H)。ES-MS：C15H21NO4(游离酸)的计算值(279)；实测值：280.1[M+H]。
步骤3：(2S)-N-(5-氟-2-吡啶基)-1-[(2R)-2-[[甲酰基(苯基甲氧基)氨基]甲基]-1-氧代己基]-2-吡咯烷甲酰胺(A11)
将A10(34.55g，75mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的溶液与柠檬酸溶液(30g柠檬酸在270mL水中)混合并在室温下搅拌10分钟。分离各层，将上层的有机层用水(2×225mL)洗涤。在此时加入N-(5-氟-2-吡啶基)-(2S)-2-吡咯烷甲酰胺二氢溴酸盐(33.39g，90mmol)，随后加入水(60mL)和HOBt(12.81g，82.5mmol)。
将混合物冷却至0-5℃，加入EDCI(40.26g，210mmol)和水(60mL)。随后加入N-甲基吗啉(47.79g，472.5mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。
分离出下层的水层，将上层的有机层用水(4×225mL)洗涤。将有机层通过硅胶柱(83.4g)过滤，将该柱进一步用另外的乙酸乙酯(3×41mL)洗脱。合并适当的级分并将其在真空下浓缩至特定体积(225mL)。
使溶液升温至50℃，用庚烷(675mL)处理。然后将溶液冷却至45℃并引入晶种。将浆液冷却至-10℃以下并放置2小时。过滤分离固体并在真空下干燥，得到标题化合物。
熔点：98℃；1H NMR(DMSO，旋转异构体)：δ10.6，10.8(s，1H)，8.2(s，1H)，7.5-8.2(m，3H)，6.95-7.4(m，5H)，4.8(s，2H)，4.55(bs，1H)，3.2-3.8(m，4H)，2.9(bs，1H)，1.6-2.4(m，4H)，1.0-1.55(m，6H)，0.8(s，3H)。ES-MS：C25H31FN4O4的计算值(470.6)；实测值：471.2[M+H]，493.2[M+Na]。
步骤4：(2S)-N-(5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-1-[(2R)-2-[[甲酰基(苯基甲氧基)氨基]甲基]-1-氧代己基]-2-吡咯烷甲酰胺(A12)
将单过氧邻苯二甲酸镁(69.25g，140mmol)在水(128mL)和乙酸异丙酯(300mL)中的混合物进行搅拌，加入A11(32.94g，70mmol)在乙酸异丙酯(162mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌17小时。
分离出底层的水层，加入亚硫酸钠(8.82g，70mmol)在水(160mL)中的溶液。搅拌20分钟后，分离出底层的水层，加入在水(300mL)中的碳酸钠(20g，190mmol)。搅拌20分钟后，分离出底层的水层，加入氯化钠(19.0g)在水(131mL)中的溶液。分离各层，在真空下浓缩有机层至终体积92mL。
过滤溶液，将滤液加热至40℃，加入庚烷(80mL)。使溶液缓慢冷却至30℃，加入晶种。将混合物在该温度下放置1小时，然后冷却至22℃，加入另外的庚烷(545mL)。加入所有庚烷后，将混悬液在22℃下放置2小时，然后进一步冷却至-10℃以下并放置1小时。过滤分离固体并在真空下干燥，得到标题化合物。
熔点：70℃；1H NMR(CDCl3，旋转异构体)：δ10.35(s，1H)，8.45-8.75(m，1H)，7.61-8.45(m，2H)，7.35(s，5H)，7.05(s，1H)，4.65-5.22(m，2H)，4.1-4.65(m，1H)，3.25-4.1(m，3.5H)，2.64-3.2(m，1.5H)，1.02-2.42(m，10H)，0.85(s，3H)。ES-MS：C25H31FN4O5的计算值(486.5)；实测值：487.2[M+H]。

Claims (14)

1.制备式(VII)化合物的方法，
Figure A2004800214380002C1
其包括步骤1A：
使式(I)的化合物
Figure A2004800214380002C2
与碱在合适的溶剂中接触，以形成化合物(I)的游离碱，即，式(II)的化合物，
Figure A2004800214380002C3
然后是步骤1B：
使化合物(II)与强亲核试剂/弱碱在合适的溶剂中于形成式(III)化合物的条件下接触，
然后是步骤2A：
使化合物(III)与甲酰化试剂在合适的溶剂中于适于形成式(IV)化合物的条件下接触，
Figure A2004800214380003C1
然后是步骤2B：
使化合物(IV)与胺或碱金属氢氧化物在合适的溶剂中于形成式(V)化合物的条件下接触，
Figure A2004800214380003C2
然后是步骤3：
使化合物(V)与式(VI)的化合物
Figure A2004800214380003C3
于合适的碱和一种或多种偶联剂存在下在合适的溶剂中于形成式(VII)化合物的条件下接触，
其中：
Y为羟基保护基；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或烃基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7环烃基；
G为-O金属或-OH·胺；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；
R为烃基；
R1为芳基或杂芳基；
Z为有机或无机强酸；且
n为0-3，条件是当n为0时，X为-CH2-。
2.权利要求1的方法，之后进行步骤4，使其中R1为含有N杂原子的杂芳基的式VII化合物与氧化剂接触，以形成相应的N-氧化物衍生物。
3.权利要求2的方法，之后进行另外的步骤，即除去化合物VII的羟基保护基，以形成式VIII的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和n如上文所定义。
4.权利要求1的方法，其中：
R2、R3和R5各自为氢；
R4为丁基；
X为-CH2-；
n为1；
Y为苄基或叔丁基二甲基硅烷基；且
R1为下式的基团：
其中：
R6和R9为氢；
R7为氢或C1-7烃基；且
R8为氢、卤素或C1-7烃基。
5.权利要求4的方法，其中：
R7为氢；且
R8为氟。
6.权利要求1的方法，其中R1为式(XIa)的基团：
Figure A2004800214380005C1
R2、R3和R5各自为氢；
R4为丁基；
X为-CH2-；
n为1；
Y为苄基或叔丁基二甲基硅烷基；
R6和R9为氢；
R7为氢或C1-7烃基；且
R8为氢、卤素或C1-7烃基。
7.权利要求6的方法，其中R8为卤素或乙基。
8.权利要求6的方法，其中R7为氢且R8为氟。
9.权利要求1的方法，其中：
对于步骤1A，温度为约10℃至约40℃，水溶性碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碱金属氢氧化物，溶剂为水/乙酸乙酯，
对于步骤1B，温度为约-10℃至约10℃，强亲核试剂/弱碱为过氧化氢锂，溶剂为THF/水，
对于步骤2A，温度为约-20℃至约20℃，甲酰化试剂为甲酸乙酸酐，溶剂为乙酸乙酯，
对于步骤2B，温度为约-5℃至约40℃，溶剂为庚烷，G取代基为式-OH.胺，其中胺为二环己基胺，
对于步骤3，温度为约10℃至约40℃，溶剂为水/乙酸乙酯，偶联剂为EDCI/HOBt，且
对于步骤4，温度为约10℃至约35℃，溶剂为乙酸乙酯，氧化剂为脲/过氧化氢与邻苯二甲酸酐或单过氧邻苯二甲酸镁。
10.一种方法，其包括：使式(I)的化合物
Figure A2004800214380006C1
与碱在合适的溶剂中接触，以形成式(II)的化合物，
其中：
Y为羟基保护基；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或烃基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7环烃基；
且Z为有机或无机强酸。
11.一种方法，其包括：
使式(II)的化合物
与强亲核试剂/弱碱在合适的溶剂中于形成式(III)化合物的条件下接触，
其中：
Y为羟基保护基；且
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或烃基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7环烃基。
12.一种方法，其包括：
使式(III)的化合物
Figure A2004800214380007C2
与甲酰化试剂在合适的溶剂中于适于形成式(IV)化合物的条件下接触，
Figure A2004800214380007C3
其中：
Y为羟基保护基；且
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或烃基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7环烃基。
13.一种方法，其包括：
使式(IV)的化合物
Figure A2004800214380007C4
与胺或碱金属氢氧化物在合适的溶剂中于形成式(V)化合物的条件下接触，
Figure A2004800214380007C5
其中：
Y为羟基保护基；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或烃基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7环烃基，且
G为-O金属或-OH·胺。
14.一种方法，其包括：
使式(V)的化合物
Figure A2004800214380008C1
与式(VI)的化合物
Figure A2004800214380008C2
于合适的碱和一种或多种偶联剂存在下在合适的溶剂中于形成式(VII)化合物的条件下接触，
其中：
Y为羟基保护基；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢或烃基，或者(R2和R3)和/或(R4和R5)共同形成C4-7环烃基；
G为-O金属或-OH·胺；
X为-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)-；
R为烃基；
R1为芳基或杂芳基；且
n为0-3，条件是当n为0时，X为-CH2-。
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