CN1251586A - 新颖嘧啶衍生物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有优越抗分泌活性的新颖式(Ⅰ)嘧啶衍生物或其医药上可接受的盐、含该化合物作为活性成份的药物组合物其中间体和这些化合物的制备方法，其中当A为哌啶－1－基或－NH－B,其中B为C3－C4烷基、C3－C4烯基、C3－C7环烷基、C1－C3烷氧乙基、苯乙基(其可经取代或未取代)、3－三氟甲基苯甲基、1－萘甲基、4－甲基噻唑－2－基或4－苯基噻唑－2－基时,R1为氢或甲基;及R2、R3、R4与R5为氢;或当A为式(Ⅱ)基团时,当R1为羟甲基或C1－C3烷氧甲基时,R2、R3、R4、R5与R6为氢;及R7为氢或卤素;或当R1为氢或甲基时,R7,为氢或卤素;及R2、R3、R4、R5、R6中之一或二者为羟基、甲氧基或一个式(Ⅲ)基,其中Z为C1－C4烷基、经取代或未取代的C1－C4链烯基、环烷基、苄氧烷基、烷氧羰烷基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、4－取代的哌嗪甲基、经取代或未取代的苯基、萘基、取代或未取代的苄基、苯代硫－2－基甲基、1－取代的吡咯烷－2－基或－CHR8NHR9,其中R8为氢、甲基、异丙基、苄基、苄氧甲基、甲硫乙基、苄氧羰甲基、胺甲酰甲基、胺甲酰乙基、或1－苄基咪唑－4－基甲基,及R9为氢为叔丁氧羰基;其余则为氢或甲基。
Description
发明领域
本发明涉及具有优越抗分泌活性的新颖嘧啶衍生物或其医药上可接受的盐、含该化合物作为活性成份的药物组合物、其新颖的中间体、及它们的制备方法
发明背景
过去曾使用各种不同药物如抗酸剂、抗胆碱激导剂、H2-受体拮抗剂及质子泵抑制剂来治疗消化性溃疡疾病。欧美普唑(omeprazole)出现作为质子泵抑制剂已重新导致此领域内的研究活动活跃。
然而，现已发现，欧美普唑的质子泵抑制作用为不可逆性的，可能引致副作用。因此，本领域积极进行各种尝试来开发可逆的质子泵抑制剂。例如：欧洲专利EP-322133与EP-404322揭示了喹啉衍生物，欧洲专利EP-259174说明了喹啉衍生物，及WO91/18887提出了嘧啶衍生物作为可逆的质子泵抑制剂。此外，本发明人亦于WO94/14795中提出了喹唑啉衍生物，并于WO96/05177中提出了嘧啶衍生物。
发明概要
本发明人进行了广泛研究，以开发一种具有改良功效的可逆性质子泵抑制剂，结果发现，于嘧啶核的4-位置具有经取代的四氢异喹啉基的嘧啶衍生物或于嘧啶核的2-、5-或6-位具有取代基的嘧啶衍生物具有优越的质子泵抑制效果，且有能力达到可逆的质子泵抑制作用。
因此本发明的主要目的为提供一种新颖的嘧啶衍生物，其于嘧啶核的4-位置具有一个经取代的四氢异喹啉基或于嘧啶核的2-、5-或6-位上具有取代基。
本发明另一目的为提供制备这些化合物的方法。
本发明又一目的为提供含有该化合物作为活性成份供治疗消化性溃疡的药物组合物。
本发明再一目的为提供用于制备新颖嘧啶衍生物的新颖中间化合物。
根据本发明的一方面，提供了新颖的式(I)嘧啶衍生物或其医药上可接受的盐：
其中：当A为哌啶-1-基或-NH-B，其中B为C3-C4烷基、C3-C4链烯基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧乙基、苯乙基(其可经取代或未取代)、3-三氟甲基苯甲基、1-萘甲基、4-甲基噻唑-2-基或4-苯基噻唑-2-基时，R1为氢或甲基；及R2、R3、R4与R5为氢；或当A为式(II)基团时：当R1为羟甲基或C1-C3烷氧甲基时，R2、R3、R4、R5与R6为氢；及R7为氢或卤素；或当R1为氢或甲基时，R7为氢或卤素；及
R2、R3、R4、R5与R6中之一或二者为羟基、甲氧基或一个式(III)基团：
其中Z为C1-C4烷基、经取代或未取代的C1-C4链烯基、环烷基、苄氧烷基、烷氧羰烷基、吗啉甲基、哌啶子基甲基、4-取代的哌嗪基甲基、经取代或未取代的苯基、萘基、经取代或未取代的苄基、硫代苯-2-基甲基、1-经取代的吡咯烷-2-基或-CHR8NHR9，其中R8为氢、甲基、异丙基、苄基、苄氧甲基、甲基硫代乙基、苄氧羰甲基、胺甲酰甲基、胺甲酰乙基、或1-苄基咪唑-4-基甲基、及R9为氢或叔丁氧羰基；其余则为氢或甲基。发明详述
式(I)化合物，优选的为下式(I-1)化合物：其中R1为氢或甲基；且A’为哌嗪-1-基或NH-B，其中B为C3-C4烷基、C3-C4链烯基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧乙基、可经取代或未取代的的苯乙基、3-三氟甲基苯甲基、1-萘甲基、4-甲基噻唑-2-基或4-苯基噻唑-2-基。
式(I)化合物中，亦优选的化合物为下式(I-2)化合物：其中R1为氢或甲基；R7为氢或卤素；R2’、R3’、R4’、R5’与R6’中之一或二者为羟基或甲氧基，其余为氢或甲基，
同样优选的优选为下式(I-3)化合物：
其中R1为氢或甲基；R7为氢或卤素；R2″、R3″、R4″、R5″与R6″之一或二者为(III)基团：
其中Z为C1-C4烷基、经取代或未取代的C1-C4链烯基、C3-C6环烷基、苄氧烷基、烷氧羰烷基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、4-经取代的-哌嗪基甲基、经取代或未取代的苯基、萘基、经取代或未取代的苄基、硫代苯-2-基甲基、1-经取代的吡咯烷-2-基或-CHR8NHR9，其中R8为氢、甲基、异丙基、苄基、苄氧甲基、甲基硫代乙基、苄氧羰甲基、胺甲酰甲基、胺甲酰乙基、或1-苄基咪唑-4-基甲基，及R9为氢或叔丁氧羰基；及其余为氢或甲基。
同样优选的化合物为式(I-4)化合物：其中R1为羟甲基或C1-C3烷氧甲基；及R7为氢或卤素。
本发明式(I)嘧啶衍生物可是光学异构物形式，(R)或(S)，或其混合物。已发现这两种异构化合物均具有优越的抗分泌活性。
式(I-1)、(I-2)、(I-3)与(I-4)化合物可根据下列方法制备。制备式(I-1)的方法
式(I-1a)化合物的制法可使化合物(IV)与A″H根据下述反应图示1反应而制备：反应图示1
其中R1为氢或甲基；且A″为哌嗪-1-基或-NH-B，其中B为C3-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧乙基，可经取代或未取代的苯乙基，3-三氟甲基苯甲基、或1-萘甲基。
反应图示1的方法中，式(IV)化合物可依WO96/05177所述的相同方法制备。A″H化合物为市售可得(例如：得自美国Aldrich公司)。
如反应图示1所示，由嘧啶化合物(IV)与A″H于适当溶剂及碱的存在下反应2至5小时，产生式(I-1a)化合物。适合此反应的溶剂包括二甲基甲酰胺、对二噁烷、二甲亚砜、及丙二醇。适合此反应的碱包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、及吡啶。反应温度范围优选在80℃至140℃。
式(I-1b)化合物的制法包括：氯化式(V)化合物，产生式(VI)化合物；由式(VI)化合物与1-R1-1，2，3，4-四氢异喹啉根据下式反应图示2反应。反应图示2其中R1为氢或甲基；及R10为甲基或苯基。
反应图示2的方法中，可采用已知方法[参见例如：药物化学杂志，33，543(1990)；及杂环化学杂志，28，231(1991)]制备式(V)化合物。
式(V)化合物经氯化剂例如磷酰氯来氯化，产生式(VI)化合物。然后由式(VI)化合物与1-R1-1，2，3，4-四氢异喹啉反应，产生式(I-1b)化合物。制备式(I-2)的方法
式(I-2a)化合物的制法可由式(VII)化合物与式(VIII)化合物根据下述反应图示3反应而进行。
其中R1、R2’、R3’、R5’、R6’及R7均如式(I-2)的定义；及R4为氢或甲基。
反应图示3中，该反应可在反应图示1所述的相同条件(例如：溶剂、碱、反应时间、及温度)下完成。且式(I-2a)中R5’为羟基的化合物可由式(I-2a)中R5’为甲氧基的相应化合物脱除甲基制得。
反应图示3的方法中，式(VII)化合物可根据反应图示4制备。
其中R1、R2’、R3’、R4与R5′如上述的相同定义。
反应图示4的方法中，可采用已知方法[参见例如：杂环化学杂志.，28，231，(1991)；有机合成文集，卷IV，638，(1990)；及欧洲专利EP-230，871]制备式(IX)与(XI)化合物。
式(IX)化合物经氯化剂例如磷酰氯氯化，产生式(X)化合物。式(X)化合物再与式(XI)化合物反应，产生式(VII)化合物。在反应图示4的方法中，由式(VII)中R5’为甲氧基的相应化合物脱除甲基，以制备式(VII)中R5’为羟基的化合物。
如反应图示4所示，由嘧啶化合物(X)与式(XI)化合物于适当溶剂及碱的存在下反应1至24小时，产生式(VII)化合物。适合此反应的溶剂包括二氯甲烷、丙酮、乙腈与二甲基甲酰胺。适合此反应的碱包括三乙胺、N，N-二甲基苯胺、及吡啶。反应温度以室温至100℃的范围较好。
如上述制备的式(VII)化合物为新颖化合物，且适用为制备式(I-2a)嘧啶化合物的中间体。因此，本发明范围包括(VII)新颖化合物及其制法。
式(I-2b)化合物可由式(XII)化合物根据下面反应图示5-1与5-2制备。反应图示5-1反应图示5-2其中R1与R7如式(I-2)中的相同定义；且R2、R3、R5与R6为氢或甲基，R2、R3、R5与R6中之一为羟基或甲氧基。
式(XII)化合物可依WO96/05177或WO97/42186所述的相同方法制备。
如反应图示5-1所示，由嘧啶化合物(XII)与多聚甲醛于甲醛水溶液中反应24小时，产生式(I-2ba)化合物。反应温度范围优选为20℃至150℃。同样，依反应图示5-2，由嘧啶化合物(XII)与氯甲基甲基醚于密封管中反应，产生式(I-2bb)化合物。制备式(I-3)的方法
式(I-3)化合物的制法可由化合物(XIII)与式(XIV)化合物根据下面反应图示5反应而进行。反应图示6
其中R1、R2″、R3″、R4″、R5″、R6″、R7与Z均如式(I-3)的相同定义；R2″″、R3″″、R4″″、R5″″与R6″″中之一或二者为羟基，其余为氢；及X为卤素或羟基。
当反应图示6中的X为卤素时，由嘧啶化合物(XIII)与式(XIV)化合物于适当溶剂及碱的存在下反应3至24小时，产生式(I-3)化合物。适合此反应的溶剂包括：二甲基甲酰胺与二氯甲烷。适合此反应的碱包括：三乙胺及吡啶。反应温度范围优选为0℃至50℃。
当反应图示6中的X为羟基时，由嘧啶化合物(XIII)与式(XIV)化合物与适当溶剂与偶合剂存在下反应3至24小时，产生式(I-3)化合物，适合此反应的溶剂包括二甲基甲酰胺与二氯甲烷。适合此反应的偶合剂包括1-羟基苯并三唑、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺及三乙胺。反应温度范围优选为0℃至50℃。制备式(I-4)的方法
式(I-4)化合物的制法可由化合物(XV)与式(XVI)化合物根据下面反应图示7反应。反应图示7
其中R1为羟甲基或C1-C3烷氧甲基；及R7为氢或卤素。反应图示7中，可依反应图示1所示的相同条件，例如：溶剂、碱、反应时间、及温度来完成反应。
本发明化合物可经口或经腹膜内给药，其有效量范围为每天给患者0.1至500毫克/公斤，优选为1.0至100毫克/公斤。
本发明范围也包括式(I)化合物的医药上可接受的盐。本发明范围内的无毒性盐包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及硝酸盐，及有机酸盐如酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、甲碳酸盐及乙酸盐。
医药上可接受的盐可根据已知方法制备，例如：由式(I)化合物与上述酸于溶剂例如乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯及乙醚存在下反应而得。
本发明范围亦包括含有一种或多种本发明化合物作为活性成份的药物组合物，若必要时，与医药上可接受的载体、赋形剂和/或其他添加物组合。组合物中活性成份的含量范围为其重量的0.1％至99.9％。
下列实施例仅供说明用，而不限制本发明范围。依WO96/05177所述的相同方法，制备2-氯-5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶与2-氯-5，6-二甲基-4-[1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶。制备1：经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉制备1-1：1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉步骤1：N-(3-甲氧苯基乙基)乙酰胺
取3-甲氧苯乙胺(50克，0.33摩尔)溶于含水(130毫升)、二氯甲烷(210毫升)与氢氧化钠(17.6克)的溶液中。于室温下滴加乙酰氯(25.9毫升，0.36摩尔)至混合物溶液中，再搅拌1小时。分离的二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，产生63.6克标题化合物。步骤2：6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉
取含聚磷酸(61.4毫升，0.66摩尔)与五氧化二磷(28.0克，0.2摩尔)的混合物溶液加热至90℃。添加N-(3-甲氧苯乙基)乙酰胺(63.6克，0.33摩尔)至混合物溶液中，再于110℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，以氢氧化钾调成碱性，然后以乙酸乙酯萃取。萃液经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的剩余物经硅胶柱层析法纯化，使用含甲醇与二氯甲烷(1∶20)的溶液为洗脱液，产生54.0克标题化合物。步骤3：6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
添加6-甲氧基-1-甲基-3，4-二氢异喹啉(54.0克，0.31毫摩尔)至含硼氢化钠(5.8克，138毫摩尔)的乙醇悬浮液中。混合物溶液于室温下搅拌1小时，冷却至5℃以下，以稀盐酸酸化，以氢氧化钠溶液调成碱性，再以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产生45.4克标题化合物。制备1-2：7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉步骤1：N-(4-乙酰氧苯乙基)乙酰胺
取含4-羟基苯乙胺(6.86克，50毫摩尔)、三乙胺(13.9毫升，0.1摩尔)与二氯甲烷(50毫升)的混合物溶液冷却至0℃。滴加乙酰氯(7.1毫升，0.1摩尔)至混合物溶液中，于室温下搅拌2小时，以4N盐酸洗涤，以无水硫酸镁干燥后，浓缩，产生8.6克标题化合物。步骤2：N-(4-羟基苯乙基)乙酰胺
取含氢氧化钠(2.3克，58毫摩尔)的水(20毫升)溶液冷却至0℃。滴加含N-(4-乙酰氧苯乙基)乙酰胺(6.4克，29毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液至溶液中，搅拌10分钟，以盐酸调至pH1，再以乙酸乙酯萃取3次。萃取液以水洗涤，以无水硫酸镁干燥及浓缩。生成的油状剩余物经乙醚固化，过滤，干燥，产生4.4克标题化合物。步骤3：N-(4-甲氧苯乙基)乙酰胺
添加碳酸钾(3.5克，25.5摩尔)与碘甲烷(2.0毫升，31.9毫摩尔)至含N-(4-羟基苯乙基)乙酰胺(4.4克，24.6毫摩尔)的乙醇(2.4毫升)溶液中，再回流12小时。过滤所得的固体，以乙醇洗涤。滤液浓缩，产生油状剩余物，以乙酸乙酯稀释及水洗涤。浓缩分离出的有机层，使所得固体悬浮于乙醚中，过滤，干燥，产生2.9克标题化合物。步骤4：7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
依制备1-1的步骤2与3的相同方法，使用N-(4-甲氧苯乙基)乙酰胺(2.9克，14.9毫摩尔)制得0.96克标题化合物。制备1-3：5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
重复制法1-1的相同方法，使用2-甲氧苯乙胺(5毫升，34.16毫摩尔)制得6.45克标题化合物。制备1-4：5，8-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
重复制法1-1的相同方法，使用4，5-二甲氧基苯乙基胺(5.0克，27.6毫莫耳)制得2.65克标题化合物。制备1-5：1-甲氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉步骤1：甲氧乙酸的制法
取含甲氧乙腈(10克，0.14摩尔)与浓盐酸的混合物溶液搅拌30分钟，再回流30分钟，冷却至室温，加水稀释，以乙醚萃取之。分离醚溶液，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产生8.3克标题化合物。步骤2：N-苯基乙基甲氧基乙酰胺的制法
于室温下，滴加苯乙胺(11.6毫升，92.1毫摩尔)至含二环己基碳化二亚胺(19克，92.1毫摩尔)、甲氧乙酸(8.3克，92.1毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。添加完毕后，反应混合物于室温下搅拌1小时，过滤所得的固体。以盐酸水溶液洗涤滤液，有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产生8.15克标题化合物。步骤3：1-甲氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制法
重复制备1-1的步骤2与3的相同方法，使用N-苯基乙基甲氧基乙酰胺(8.1克，41.9毫摩尔)，产生2.6克标题化合物。制备2：2，4-二氯-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶步骤1：2-甲基-3-氧代-4-甲氧丁酸乙酯
取锌(18.1毫升，275毫摩尔)、甲氧乙腈(13.7毫升，185毫摩尔)、苯(180毫升)与催化剂量的氯化汞加热至回流。滴加含2-溴丙酸乙酯(35.9毫升，275毫摩尔)的苯(30毫升)溶液，再继续回流1小时，并冷却至室温。添加10％硫酸水溶液(325毫升)，分离有机层。水层再以乙醚萃取，合并的有机相以水及碳酸氢钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥，减压浓缩，道生29.3克标题化合物。步骤2：2-胺基-4-羟基-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶
缓缓添加2-甲基-3-氧代-4-甲氧丁酸乙酯(10.5克，60毫摩尔)至含甲醇钠(6.5克，120毫摩尔)的二甲基甲酰胺(10毫升)悬浮液中，同时保持反应温度在20℃以下。添加胍(5.7克，60毫摩尔)的乙醇溶液至反应混合物中，再回流5小时，冷却至室温，以浓硫酸中和。过滤所得固体干燥，产生2.7克标题化合物。步骤3：2，4-二羟基-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶
添加2-氨基-4-羟基-6-甲氧甲基-5-甲基嘧淀(2.7克，16毫摩尔)至20％盐酸水溶液(7毫升)中，加热至70℃。滴加含亚硝酸钠(2.3克，33.3毫摩尔)的水溶液至反应混合物中，同时保持反应温度在70℃以下。反应混合物冷却至室温。过滤所得固体干燥，产生1.5克标题化合物。步骤4：2，4-二氯-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶
取含2，4-二羟基-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶(1.5克，8.8毫摩尔)、磷酰氯(7毫升)与N，N-二甲基苯胺(0.9毫升)的混合溶液回流3小时，冷却至室温后，倒入冰水中。以二氯甲烷萃取水层。将所得有机层干燥、浓缩、及以硅胶柱层析纯化，产生1.3克标题化合物。制备3：4-吗啉乙酸盐酸盐步骤1：4-吗啉乙酸乙酯
滴加吗啉(1.65毫升，18.9毫摩尔)至含溴乙酸乙酯(1毫升，9.0毫摩尔)的苯(9毫升)溶液中。反应混合物于室温下搅拌2小时，以乙醚稀释，以饱和NaCl溶液洗涤。分离的有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产生1.11克标题化合物的油(收率71.2％)。NMR(CDCl3)：1.3(t，3H)，2.6(t，4H)，3.2(s，2H)，3.8(t，4H)，4.2(q，2H).步骤2：4-吗啉乙酸盐酸盐
添加4-吗啉乙酸乙酯(1.1克，6.3毫摩尔)到3M盐酸溶液(35毫升)中，回流2小时，于室温下搅拌1天，然后减压浓缩。使所得剩余物溶于甲醇中，再予以浓缩。使所得固体悬浮于乙醚中，过滤及减压浓缩，产生1.05克标题化合物(收率91.7％)。NMR(DMSO-d6)：3.3(s，4H)，3.9(s，4H)，4.2(s，2H).制备4：4-苄基哌嗪乙酸二盐酸盐步骤1：4-苄基哌嗪乙酸乙酯
添加4-苄基哌嗪乙酸(3.3毫升，18.9毫摩尔)至含溴乙酸乙酯(1毫升，9.0毫摩尔)的苯(9毫升)溶液中，然后于室温下搅拌2小时，以乙醚稀释，以饱和NaCl溶液洗涤。分离的有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产生2.38克标题化合物(收率100％)。NMR(CDCl3)：1.3(t，3H)，2.6(t，8H)，3.2(s，2H)，3.6(s，2H)，4.2(q，2H)，7.3(m，5H).步骤2：4-苄基哌嗪乙酸二盐酸盐
添加4-苄基哌嗪乙酸乙酯(2.38克，9.0毫摩尔)至3M盐酸溶液(12毫升)中，回流2小时，于室温下搅拌1天，然后减压浓缩。使所得剩余物溶于甲醇中，再予以浓缩，所得固体悬浮于乙醚中，过滤，减压干燥，产生2.14克标题化合物(收率77.4％)。NMR(D2O)：3.3(s，8H)，3.7(s，2H)，4.0(s，2H)，7.1(s，5H).制备5：1-哌嗪乙酸盐酸盐步骤1：1-哌嗪乙酸乙酯
滴加哌嗪(1.87毫升，18.9毫摩尔)至含溴乙酸乙酯(1毫升，9.0毫摩尔)的苯(9毫升)溶液中，于室温下搅拌2小时，以乙醚稀释，以饱和NaCl溶液洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产生1.26克标题化合物(收率81.8％)。NMR(CDCl3)：1.3(t，3H)，1.5(m，2H)，1.7(m，4H)，2.5(t，4H)，3.2(s，2H)，4.2(q，2H).步骤2：1-哌嗪乙酸盐酸盐
添加1-哌嗪乙酸乙酯(1.26克，7.4毫摩尔)至3M盐酸溶液(12毫升)，再回流2小时，于室温下搅拌1天，然后减压浓缩。使所得剩余物溶于甲醇中，再予以浓缩。所得固体悬浮于乙醚中，过滤及减压干燥，产生0.87克标题化合物(收率65.3％)。NMR(D2O)：1.0(m，2H)，1.4(m，4H)，2.5(m，2H)，3.1(m，2H)，3.5(s，2H).实施例15，6-二甲基-2-(丙胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加丙胺(0.44克，5.4毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.8毫摩尔)的二甲基甲酰胺(10毫升)混合溶液中。反应混合物于130℃搅拌5小时，冷却至室温，以二氯甲烷稀释，然后以氢氧化钠水溶液及水洗涤。分离的有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，经柱层析法纯化，产生游离碱型的标题化合物，添加经盐酸饱和的乙醚至含游离碱型标题化合物的乙醚混合物溶液中。过滤所得固体，干燥，得到490毫克标题化合物。
收率：81.8％M.P.：157-160℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.0(t，3H)，1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(t，2H)，3.4(q，2H)，3.9(t，2H)，4.8(s，2H)，7.2(m，4H)，7.9(s，1H)，13.8(s，1H).实施例25.6-二甲基-2-(3-烯丙胺基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加烯丙胺(3.20毫升，2.7毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.8毫莫耳)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到170毫克标题化合物。
收率：28.5％M.P.：192-194℃1H-NMR(CDCl3)：δ2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(t，2H)，3.9(t，2H)，4.1(t，2H)，4.8(s，2H)，5.3(q，2H)，5.9(m，1H)，7.2(m，4H)，8.0(s，1H)，14.0(s，1H).实施例35，6-二甲基-2-丁胺基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加丁胺(0.53毫升，5.4毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-嘧啶(0.5克，1.8毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到300毫克标题化合物。
收率：48.0％
M.P.：110-113℃
1H-NMR(CDCl3)：δ1.0(t，3H)，1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(t，2H)，3.5(q，2H)，3.9(t，2H)，4.8(s，2H)，7.2(m，4H)，7.9(s，1H)，13.8(s，1H).实施例45，6-二甲基-2-异丁胺基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加异丁胺(0.27毫升，2.7毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.8毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到180毫克标题化合物。
收率：28.8％M.P.：169-172℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.0(d，6H)，1.9(m，1H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(t，2H)，3.3(d，2H)，3.9(t，2H)，4.8(s，2H)，7.2(m，4H)，8.0(s，1H)，13.9(s，1H).实施例55，6-二甲基-2-(2-甲氧乙胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加甲氧乙胺(0.23毫升，2.7毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.8毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到470毫克标题化合物。
收率：74.8％M.P.：145-150℃1H-NMR(CDCl3)：δ2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(t，2H)，3.4(s，3H)，3.6(m，4H)，3.9(t，2H)，4.8(s，2H)，7.2(m，4H)，7.9(s，1H)，14.0(s，1H).实施例65，6-二甲基-2-苯基乙胺基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加苯乙胺(0.34毫升，2.7毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.8毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到600毫克标题化合物。
收率：84.8％M.P.：150-154℃1H-NMR(CDCl3)：δ2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(t，2H)，3.1(t，2H)，3.7(q，2H)，3.9(t，2H)，4.8(s，2H)，7.2(m，9H)，8.1(s，1H).实施例75，6-二甲基-2-(1-萘甲基)氨基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加1-萘甲胺(0.40毫升，2.7毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.8毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到680毫克标题化合物。
收率：87.7％M.P.：194-197℃1H-NMR(CDCl3)：δ2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(t，2H)，3.8(t，2H)，4.6(s，2H)，5.1(d，2H)，7.0(m，1H)，7.2(m，3H)，7.5(m，4H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.2(d，1H)，8.5(s，1H)，14.1(s，1H).实施例85，6-二甲基-2-(环己胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加环己胺(0.31毫升，2.7毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.8毫莫耳)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到340毫克标题化合物。
收率：70.0％M.P.：173-177℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.4(m，6H)，1.8(m，2H)，1.9(m，2H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(t，2H)，3.9(t，3H)，4.8(s，2H)，7.2(m，4H)，7.9(d，1H)，13.7(s，1H)实施例9
5，6-二甲基-2-(环戊胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加环戊胺(0.27毫升，2.7毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.8毫莫耳)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到270毫克标题化合物。
收率：41.8％M.P.：148-153℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.6(m，4H)，1.8(m，2H)，2.0(m，2H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(t，2H)，3.9(t，2H)，4.2(q，1H)，4.8(s，2H)，7.2(m，4H)，8.0(d，1H)，13.7(s，1H).实施例105，6-二甲基-2-(哌啶-1-基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加哌啶(0.27毫升，2.7毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.8毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到260毫标题化合物。
收率：40.2％M.P.：77-82℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.7(s，6H)，2.2(s，3H)，2.7(s，3H)，3.1(t，2H)，3.9(t，2H)，4.1(s，4H)，4.8(s，2H)，7.2(m，4H)，12.9(bs，1H).实施例115，6-二甲基-2-丙胺基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加丙胺(0.43毫升，5.22毫摩尔)与三乙胺(0.36毫升，2.59毫摩尔)至含5，6-三甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-氯嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到530毫克标题化合物。
收率：63.0％M.P.：162-164℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.0(t，3H)，1.7(q，5H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(m，1H)，3.1-3.7(m，5H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，7.2(m，4H)，7.9(s，1H)，13.8(s，1H).实施例125，6-二甲基-2-(3-烯丙胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加烯丙胺(0.40毫升，5.22毫摩尔)与三乙胺(0.36毫升，2.59毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-4(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到510毫克标题化合物。
收率：85.0％M.P.：192-194℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.7(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，4.6(s，2H)，4.3(m，1H)，5.1-5.5(m，3H)，4.8(s，2H)，5.9(m，1H)，7.2(m，4H)，8.0(s，1H)，13.9(s，1H).实施例135，6-二甲基-2-丁胺基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加丁胺(0.52毫升，5.22毫摩尔)与三乙胺(0.36毫升，2.59毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到430毫克标题化合物。
收率：68.5％M.P.：105-107℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.0(t，3H)，1.4-1.7(m，4H)，1.7(d，3H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(m，1H)，3.2-3.7(m，4H)，4.3(m，1H)，5.4(q，qH)，7.3(m，4H)，7.8(s，1H)，13.8(s，1H).实施例145，6-二甲基-2-异丁胺基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加异丁胺(0.26毫升，2.58毫摩尔)与三乙胺(0.36毫升，2.59毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到133毫克标题化合物。
收率：20.0％M.P.：93-95℃1H-NMR(CDCl3)：δ0.9(d，6H)，1.5(d，3H)，1.9(m，1H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(t，2H)，3.2(m，1H)，3.5(m，2H)，4.0(m，1H)，5.1(q，1H)，7.2(m，4H).实施例155，6-二甲基-2-(2-甲氧乙胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加2-甲氧乙胺(0.23毫升，2.7毫摩尔)与三乙胺(0.38毫升，2.7毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到320毫克标题化合物。
收率：50.7％M.P.：64-67℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.6(d，3H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(m，1H)，3.3(m，1H)，3.4(s，3H)，3.6(m，5H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，7.2(m，4H)，7.8(s，1H)，13.8(s，1H).实施例165，6-二甲基-2-苯基乙胺基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加2-苯乙胺(0.33毫升，2.61毫摩尔)与三乙胺(0.36毫升，2.59毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到500毫克标题化合物。
收率：70.2％M.P.：124-127℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.7(d，3H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，3.0(m，3H)，3.3(m，1H)，3.7(m，3H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，7.2(m，9H)，8.0(s，1H)，13.8(s，1H).实施例175，6-二甲基-2-(1-萘甲基)氨基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加1-萘基甲胺(0.38毫升，2.61毫摩尔)与三乙胺(0.36毫升，2.59毫莫耳)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到630毫克标题化合物。
收率：81.4％M.P.：179-182℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.4(d，3H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，3.4(m，1H)，4.1(m，1H)，5.1(m，3H)，6.8(d，1H)，7.1(m，3H)，7.5(m，4H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.1(d，1H)，8.5(s，1H)，14.0(s，1H).实施例185，6-二甲基-2-(3-三氟甲基苯甲基)氨基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加3-三氟甲基苄胺(0.30毫升，2.61毫摩尔)与三乙胺(0.36毫升，2.59毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到630毫克标题化合物。
收率：78.2％M.P.：190-192℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，4.6(d，2H)，5.2(q，1H)，7.1(m，4H)，7.6(m，4H)，8.6(s，1H)，14.0(s，1H).实施例195，6-二甲基-2-(环戊胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加环戊胺(0.26毫升，2.61毫摩尔)与三乙胺(0.36毫升，2.59毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到550毫克标题化合物。
收率：84.8％M.P.：150-153℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.6(d，6H)，1.7-2.0(m，5H)，2.1(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，2H)，5.4(q，1H)，7.2(m，4H)，8.0(d，1H)，13.6(s，1H).实施例205，6-二甲基-2-(环己胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加环己胺(0.30毫升，2.61毫摩尔)与三乙胺(0.36毫升，2.59毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到550毫克标题化合物。
收率：81.7％M.P.：140-144℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.4(m，5H)，1.6(d，3H)，2.0(m，5H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，3.9(bs，1H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，7.2(m，4H)，7.8(d，1H)，13.6(s，1H).实施例215，6-二甲基-2-(哌啶-1-基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加哌啶(0.26毫升，2.61毫摩尔)与三乙胺(0.36毫升，2.59毫摩尔)至含2-氯-5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.74毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中后，依实施例1的相同方法，得到490毫克标题化合物。
收率：75.5％M.P.：103-107℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.6(d，3H)，1.7(s，6H)，2.1(s，3H)，2.7(s，3H)，2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(s，4H)，4.3(m，1H)，5.4(q，1H)，7.2(m，4H)，13.2(s，1H).实施例225，6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)氨基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1：2-脒基-4-甲基噻唑盐酸盐
取含2-氨基硫脲(11.08克，93.77毫摩尔)的乙醇(85毫升)溶液，回流后滴加氯丙酮(8.2毫升，103.15毫摩尔)至溶液中。反应混合物搅拌4小时，再静置1天，同时保持温度在10℃以下，过滤所得固体，以乙醚洗涤，减压干燥，得到11.7克标题化合物(收率64.7％)。步骤2：5，6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)氨基-4-羟基嘧啶
取含2-甲基乙酰乙酸乙酯(0.7毫升，5.19毫摩尔)、甲醇钠(0.56克，10.38毫摩尔)、2-脒基-4-甲基噻唑(1.0克，5.19毫摩尔)与甲醇(13毫升)的混合物溶液回流后，搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，然后以盐酸调至pH7。过滤所得固体，以水及甲醇洗涤，然后减压干燥，得到0.98克标题化合物(收率32％)。步骤3：5，6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)氨基-4-氯嘧啶
取含5，6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)氨基-4-羟基嘧啶(1.15克，4.78毫摩尔)、磷酰氯(7毫升)及二甲基甲酰胺(5毫升)的混合物溶液加热至70℃30分钟，冷却至室温后，倒至冰水中。水层以二氯甲烷萃取，以1N氢氧化钠溶液洗涤后，以水洗涤。浓缩分离出的有机层，残留的油悬浮于乙醚与己烷的混合物溶液中。过滤所得固体，干燥，产生0.42克标题化合物(收率33.9％)。步骤4：5，6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)氨基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
取含5，6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)氨基-4-氯嘧啶(0.41克，1.6毫摩尔)、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.47毫升，3.2毫摩尔)与二甲基甲酰胺(2毫升)的溶液加热至120℃6小时后，以二氯甲烷稀释后，以水洗涤。分离出的有机层经无水硫酸镁干燥及浓缩。所得剩余物经硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯与己烷(1∶2)的溶液洗脱。蒸发溶剂后，残留的油溶于乙醚与乙酸乙酯的溶液中，以经盐酸饱和的乙醚处理。过滤所得固体，干燥，产生0.5克标题化合物。
收率：78％M.P.：183-185℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，3.7(m，1H)，4.4(m，1H)，5.6(m，1H)，6.7(s，1H)，7.2(m，4H)，7.4(m，1H)，8.0(bs，1H)，12.8(bs，1H).实施例235，6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)氨基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
重复实施例22步骤4的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)氨基-4-氨嘧啶(0.85克，3.34毫摩尔)、1，2，3，4-四氢异喹啉(0.42毫升，3.34毫摩尔)与二甲基甲酰胺(5毫升)，得到140毫克标题化合物。。
收率：10.8％M.P.：257-262℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(s，2H)，4.0(s，2H)，6.7(s，1H)，5.6(m，1H)，7.2(d，4H).实施例245，6-二甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)氨基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1：2-脒基-4-苯基噻唑氢溴酸盐
重复依实施例22步骤4的相同方法，使用2-氨基硫脲(20克，169.26毫摩尔)、2-溴乙酰苯(35.38克，1.05当量)与乙醇(170毫升)，得到49.9克标题化合物(收率98.5％)。步骤2：5，6-二甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)氨基-4-羟基嘧啶
重复依实施例22步骤2的相同方法，使用2-脒基-4-苯基噻唑氢溴酸盐(30.5克，101.94毫摩尔)与2-甲基乙酰乙酸乙酯(14.4毫升，101.94毫摩尔)，得到5.6克标题化合物(收率18.4％)。步骤3：5，6-二甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)氨基-4-氯嘧啶
重复依实施例22步骤3的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)氨基-4-羟基嘧啶(5.6克，18.77毫摩尔)与磷酰氯(7毫升)，得到3.0克标题化合物(收率50％)。步骤4：5，6-二甲基-2-(4-苯基噻唑-2-基)氨基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基-嘧啶盐酸盐
取含5，6-二甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)氨基-4-氯嘧啶(0.36克，1.14毫摩尔)、1，2，3，4-四氢异喹啉(0.16毫升，1，25毫摩尔)、三乙胺(0.16毫升，1.25毫摩尔)与丙二醇(1.1毫升)的混合物溶液加热至140℃，搅拌5小时，以二氯甲烷稀释，然后以水洗涤。分离的有机层以无水硫酸镁干燥及浓缩。剩余物经硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯与己烷(1∶3)的溶液洗脱。蒸发溶剂后，残留的油溶于乙醚与乙酸乙酯的溶液中，以经盐酸饱和的乙醚处理。过滤，所得固体干燥，产生0.18克标题化合物。
收率：35％M.P.：283-285℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.1(t，2H)，3.7(t，2H)，4.7(s，2H)，7.0(s，1H)，7.3(m，7H)，7.9(d，2H).实施例256-甲氧甲基-5-甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1：6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
滴加1，2，3，4-四氢异喹啉(0.9毫升，6.9毫摩尔)至含2，4-二氯-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶(1.3克，6.3毫摩尔)与三乙胺(0.96毫升，6.9毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液中，于室温搅拌5小时。反应混合物以二氯甲烷稀释，以水及氢氧化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥及减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱层析纯化，产生1.8克标题化合物(收率94.0％)。步骤2：6-甲氧甲基-5-甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加邻甲苯胺(0.49毫升，4.5毫摩尔)与三乙胺至含6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.9克，3毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中，于130℃搅拌5小时，冷却反应混合物至室温，以二氯甲烷稀释，以氢氧化钠水溶液及水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，浓缩，残留的油经柱层析法纯化。使纯化了的化合物溶于乙醚中。添加经盐酸饱和的乙醚至混合物溶液中。过滤所得固体干燥，产生400毫克标题化合物。
收率：32.5％M.P.：178-183℃1H-NMR(CDCl3)：δ2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(m，2H)，3.6(s，3H)，3.9(m，2H)，4.5(s，2H)，4.8(s，2H)，7.0-7.1(m，7H)，7.6(m，1H)，10.2(s，1H)，14.1(s，1H).实施例266-甲氧甲基-5-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加4-氟苯胺(0.43毫升，4.5毫摩尔)与三乙胺(0.63毫升，4.5毫摩尔)至含6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.9克，3毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到190毫克标题化合物。
收率：15％M.P.：226-237℃1H-NMR(CDCl3)：δ 2.2(s，3H)，3.1(m，2H)，3.6(s，3H)，3.9(m，2H)，4.5(s，2H)，4.8(s，2H)，7.0-7.3(m，6H)，7.6(m，2H)，11.2(s，1H)，13.5(s，1H).实施例276-甲氧甲基-5-甲基-2-(4-氟-2-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加2-甲基-4-氟苯胺(0.51克，4.5毫摩尔)与三乙胺(0.63毫升，4.5毫摩尔)至含6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.9克，3毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到750毫克标题化合物。
收率：60％M.P.：157-159℃1H-NMR(CDCl3)：δ2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.9(m，2H)，3.6(s，3H)，3.8(m，2H)，4.5(s，2H)，4.8(s，2H)，6.8-7.3(m，6H)，7.5(m，1H)，10.2(s，1H)，14.0(s，1H).实施例286-甲氧甲基-5-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1：6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
重复依实施例25步骤1的相同方法，使用2，4-二氯-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶(1.3克，6.3毫摩尔)与1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.02克，6.93毫摩尔)，产生1.2克标题化合物(收率60％)。步骤2：6-甲氧甲基-5-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加4-氟苯胺(0.43毫升，4.5毫摩尔)与三乙胺(0.63毫升，4.5毫摩尔)至含6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.96克，3毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到600毫克标题化合物。
收率：47％M.P.：228-233℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5-3.7(s+m，4H)，4.3(bd，2H)，4.5(dd，2H)，5.4(q，1H)，6.9-7.3(m，6H)，7.6(m，2H)，11.2(s，1H)，13.3(bs，1H).实施例296-甲氧甲基-5-甲基-2-(2-甲基-4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加2-甲基-4-氟苯胺(0.62毫升，4.5毫摩尔)与三乙胺(0.63毫升，4.5毫摩尔)至含6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.96克，3毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到600毫克标题化合物。
收率：47％M.P.：175-177℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(d，1H)，3.1(m，1H)，3.4-3.7(s+m，4H)，4.3(m，1H)，4.5(s，2H)，5.4(qq，1H)，6.8-7.6(m，7H)，10.0(ss，1H)，13.9(ss，1H).实施例306-甲氧甲基-5-甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加邻甲苯胺(0.32毫升，3.0毫摩尔)与三乙胺(0.63毫升，4.5毫摩尔)至含6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.96克，3毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到250毫克标题化合物。
收率：20％M.P.：247-250℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.5(d 3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(d，1H)，3.1(m，1H)，3.5-3.7(s+m，4H)，4.3(bd，1H)，4.5(s，2H)，5.3(q，1H)，7.0-7.3(m，7H)，7.6(d，1H)，10.2(s，1H)，13.9(bs，1H).实施例316-甲氧甲基-5-甲基-2-苯胺基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加苯胺(2.41毫升，26.4毫摩尔)与三乙胺(3.68毫升，26.4毫摩尔)至含6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(7克，22毫摩尔)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到4.1克标题化合物。
收率：45％M.P.：208-212℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(d，1H)，3.1-3.3(m，1H)，3.4-3.7(s+m，4H)，4.35(bd，1H)，4.50(dd，2H)，5.45(q，1H)，6.80-7.50(m，7H)，7.65(d，2H)，11.10(s，1H)，13.50(bs，1H).实施例326-羟甲基-5-甲基-2-苯胺基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
取含6-甲氧甲基-5-甲基-2-苯胺基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(4.0克，9.7毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液冷却至℃以下，滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，38.8毫升，38.8毫摩尔)至溶液中。反应混合物于0℃搅拌30分钟，倒至冰水中。分离的二氯甲烷层以碳酸氢钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩。添加乙醚至所得剩余物中，产生的固体溶于乙醇中，以经盐酸饱和的乙醚处理，产生2.3克标题化合物。
收率：59.5％M.P.：193-198℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6(d 3H)，2.2(s，3H)，2.9(d，1H)，3.1(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，4.3(bd，1H)，4.6(q，2H)，5.5(q，1H)，7.0-7.4(m，5H)，7.4(t，2H)，7.6(d，2H).实施例336-羟甲基-5-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
依实施例32的相同方法，使用6-甲氧甲基-5-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.25克，0.58毫摩尔)与三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，2.5毫升，2.5毫摩尔)，得到0.1克标题化合物。
收率：29％M.P.：223-226℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.9(d，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.6-3.8(t，1H)，4.3(bd，1H)，4.7(q，2H)，5.5(q，1H)，7.0-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，2H).实施例346-羟甲基-5-甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
重复实施例32的相同方法，使用6-甲氧甲基-5-甲基-2-(2-甲基苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(9.7克，22.1毫摩尔)与三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，88.4毫升，88.4毫摩尔)，得到4.7克标题化合物。
收率：54.7％M.P.：225-227℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.8(bd，1H)，3.0(m，1H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，4.6(q，2H)，5.3(q，1H)，7.1(s，5H)，7.3(d，2H)，7.7(d，1H)，10.0(s，1H)，12.3(s，1H).实施例355，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1：5，6-二甲基-2-氯-4-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.3克，7.3毫摩尔)与三乙胺(1.0毫升，7.3毫摩尔)至含5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(1.2克，6.64毫摩尔)的二甲基甲酰胺悬浮液中，反应混合物于85℃搅拌3小时。冷却反应混合物至室温，以乙酸乙酯稀释。有机层以水及氢氧化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后经硅胶柱层析纯化，产生1.7克标题化合物(收率78.5％)。步骤2：5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加4-氟苯胺(0.72毫升，7.5毫摩尔)与三乙胺(1.0毫升，7.3毫摩尔)至含5，6-二甲基-2-氯-4-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(1.6克，5.0毫摩尔)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到1.26克标题化合物。
收率：60％M.P.：190-192℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，2.9(bd，1H)，3.1(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(dd，1H)，5.4(q，1H)，7.2-7.3(m，6H)，7.5-7.7(dd，2H)，10.2(s，1H)，12.9(s，1H).实施例365，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
重复实施例32的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐(1.2克，2.8毫摩尔)与三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，11.2毫升，11.2毫摩尔)，得到179毫克标题化合物。
收率：15.4％M.P.：147-150℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，5.2(q，1H)，6.8(m，5H)，7.4(m，2H)，10.0(s，1H)，13.8(s，1H).实施例375，6-二甲基-2-(4-氯苯胺基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1：5，6-二甲基-2-氯-4-(7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加1-甲基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.9克，5.1毫摩尔)与三乙胺(0.7毫升，5.1毫摩尔)至含5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(0.8克，4.64毫摩尔)的二甲基甲酰胺悬浮液中后，依实施例35步骤1的相同方法，得到1.0克标题化合物(收率70.3％)。步骤2：5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加4-氟苯胺(0.32毫升，3.3毫摩尔)与三乙胺(0.46毫升，3.3毫摩尔)至含5，6-二甲基-2-氯-4-(7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.7克，2.2毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到0.55克标题化合物。
收率：58.6％M.P.：122-125℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(s，3H)，4.2(m，1H)，5.4(q，1H)，6.6(s，1H)，6.8(d，1H)，7.0(m，3H)，7.5(m，2H)，10.2(s，1H)，14.0(s，1H).实施例385，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
重复实施例32的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐(0.55克，1.3毫摩尔)与三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，5.2毫升，5.2毫摩尔)，得到166毫克标题化合物。
收率：30.8％M.P.：157-160℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，5.4(q，1H)，6.6(s，1H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.1(t，2H)，7.5(m，2H)，9.0(s，1H)，10.2(s，1H)，14.0(s，1H).实施例395，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1：5，6-二甲基-2-氯-4-(5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加1-甲基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.9克，5.1毫摩尔)与三乙胺(0.7毫升，5.1毫摩尔)至含5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(0.8克，4.64毫摩尔)的二甲基甲酰胺悬浮液中后，依实施例35步骤1的相同方法，得到1.0克标题化合物(收率70.3％)。步骤2：5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加4-氟苯胺(0.32毫升，3.3毫摩尔)与三乙胺(0.46毫升，3.3毫摩尔)至含5，6-二甲基-2-氯-4-(5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.7克，2.2毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到0.55克标题化合物。
收率：58.6％M.P.：122-125℃1H-NMR(CDCl3)：δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(s，3H)，4.2(m，1H)，5.4(q，1H)，6.6(s，1H)，6.8(d，1H)，7.0(m，3H)，7.5(m，2H)，10.2(s，1H)，14.0(s，1H).实施例405，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-5-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
重复实施例32的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(5-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐(0.55克，1.3毫摩尔)与三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，5.2毫升，5.2毫摩尔)，得到166毫克标题化合物。
收率：30.8％M.P.：157-160℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，5.4(q，1H)，6.6(s，1H)，6.7(d，1H)，7.0(d，1H)，7.1(t，2H)，7.5(m，2H)，9.0(s，1H)，10.2(s，1H)，14.0(s，1H).实施例415，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1：5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加1-甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.6克，4.98毫摩尔)与三乙胺(0.7毫升，4.98毫摩尔)至含5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(0.8克，4.53毫摩尔)的二甲基甲酰胺悬浮液中后，依实施例35步骤1的相同方法，得到1.1克标题化合物(收率76％)步骤2：5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加4-氟苯胺(0.46毫升，4.70毫摩尔)与三乙胺(0.66毫升，4.70毫摩尔)至含5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(1.0克，3.13毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中，然后于120℃搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，以二氯甲烷稀释。添加氢氧化钠水溶液至反应混合物中，然后搅拌。二氯甲烷层经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得剩余物经硅胶柱层析纯化，溶于乙醇中。添加经盐酸饱和的乙醚至溶液中。过滤所得固体干燥，产生530毫克标题化合物。
收率：39.3％M.P.：198-201℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.1(d，2H)，1.3(d，1H)，2.0(d，3H)，2.4(s，3H)，3.8(d，1H)，4.0(m，1H)，4.2(d，2H)，5.2(q，1H)，7.3(t，3H)，7.6(q，3H)，10.5(s，1H).实施例425，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(5，8-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1：5，6-二甲基-2-氯-4-(5，8-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加5，8-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.0克，4.82毫摩尔)与三乙胺(0.67毫升，4.82毫摩尔)至含5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(0.71克，4.02毫摩尔)的二甲基甲酰胺悬浮液中后，依实施例35步骤1的相同方法，得到1.02克标题化合物(收率72.8％)步骤2：5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(5，8-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加4-氟苯胺(0.40毫升，4.13毫摩尔)与三乙胺(0.58毫升，4.13毫摩尔)至含5，6-二甲基-2-氯-4-(5，8-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(1.0克，2.87毫摩尔)的二甲基甲基甲酰胺(5毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到0.67克标题化合物(收率51.2％)M.P.：251-253℃NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.8(m，2H)，3.5(m，2H)，3.8(d，6H)，4.0(m，1H)，5.2(q，1H)，6.6(s，2H)，7.0(t，2H)，7.5(q，2H)实施例435，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(5，8-二羟基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
重复实施例32的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(5，8-二甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐(0.6克，1.3毫摩尔)与三溴化硼(1M-二氯甲烷溶液，5.2毫升，5.2毫摩尔)，得到124毫克标题化合物。
收率：48.1％M.P.：275-278℃1H-NMR(DMSO-d6+TFA)：δ1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，2H)，3.6(m，1H)，4.3(d，1H)，5.6(s，1H)，6.6(s，2H)，7.2(t，2H)，7.7(q，2H).实施例446-甲氧甲基-5-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐步骤1：6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.2克，6.8毫摩尔)与三乙胺(0.96毫升，6.9毫摩尔)至含2，4-二氯-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶(1.3克，6.3毫摩尔)的二甲基甲酰胺悬浮液中后，依实施例35步骤1的相同方法，得到2.0克标题化合物(收率73.6％)步骤2：6-甲氧甲基-5-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加4-氟苯胺(0.32毫升，3.3毫摩尔)与三乙胺(0.46毫升，3.3毫摩尔)至含6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(1.0克，2.3毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到0.56克标题化合物
收率：53.4％1H-NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，1H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(s，3H)，3.8(s，3H)，4.0(m，1H)，4.4(s，2H)，5.1(q，1H)，6.6(m，1H)，6.8(m，1H)，6.9(m，3H)，7.5(m，2H).实施例456-羟甲基-5-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
重复实施例32的相同方法，使用6-甲氧甲基-5-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐(0.5克，1.1毫摩尔)与三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，4.4毫升，4.42毫摩尔)，得到210毫克标题化合物。
收率：44.5％M.P.：181-184℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.6(d，1H)，2.8-3.1(m，1H)，3.0(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.4(d，2H)，4.9-5.1(m，2H)，6.6(m，2H)，6.8-7.1(m，3H)，7.6-7.9(m，2H)，9.2(s，2H).实施例465-羟甲基-6-甲基-4-(1-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基-2-(4-氟苯胺基)-嘧啶步骤1：6-甲基-4-羟基-2-(4-氟苯胺基)嘧啶
取含乙酰乙酸乙酯(3.8毫升，30.3毫摩尔)、4-氟苯基胍碳酸盐(5克，26.3毫摩尔)与二甲基甲酰胺(5毫升)的混合物溶液回流2小时，冷却至室温，添加乙醚至反应混合物中，过滤所得固体，以乙醚洗涤，减压浓缩，产生1.74克标题化合物(收率30％)。步骤2：6-甲基-4-氯-2-(4-氟苯胺基)-嘧啶
取含6-甲基-4-羟基-2-(4-氟苯胺基)嘧啶(1.74克，7.93毫摩尔)与磷酰氯的反应混合物于室温下搅拌1小时后，溶于二氯甲烷中。滴加水至反应混合物中，搅拌30分钟。分离的有机层以2N NaOH溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，产生1.57克标题化合物(收率83.5％)。NMR(CDCl3)：2.4(s，3H)，6.6(s，1H)，7.0(m，3H)，7.6(m，2H)步骤3：6-甲基-4-(1-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶
取含6-甲基-4-氯-2-(4-氟苯胺基)嘧啶(1.4克，5.89毫摩尔)、1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.12克，7.66毫摩尔)、三乙胺(1.06毫升，7.66毫摩尔)与丙二醇(19毫升)的反应混合物于120℃搅拌2小时，冷却至室温，以二氯甲烷稀释，以水洗涤。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留的油经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷：1/1)，产生1.98克标题化合物(收率96.4％)。NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.3(s，3H)，2.9(m，2H)，3.5(m，1H)，4.2(m，1H)，5.4(br，1H)，6.0(s，1H)，6.8(s，1H)，7.0(m，2H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)步骤4：5-羟甲基-6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶
取含6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶(1.3克，3.73毫摩尔)、甲醇水溶液(37％，30毫升)与多聚甲醛(20克)的混合物溶液于80℃搅拌1天，以二氯甲烷萃取，然后以1N NaOH水溶液及水洗涤。将分离的有机层减压浓缩，残留的油经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)，产生0.17克标题化合物(收率12％)。NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.6(q，2H)，5.4(q，1H)，6.9(m，2H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)实施例475，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲氧甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶步骤1：5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加1-甲氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.5克，2.82毫摩尔)与三乙胺(0.4毫升，2.82毫摩尔)至含5，6-二甲基-2，4-二氯嘧啶(0.48克，2.68毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)悬浮液中后，依实施例35步骤1的相同方法，得到0.5克标题化合物步骤2：5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲氧甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加4-氟苯胺(0.15毫升，1.57毫摩尔)与三乙胺(0.21毫升，1.53毫摩尔)至含5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.5克，1.57毫摩尔)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中后，依实施例25步骤2的相同方法，得到0.4g标题化合物(收率63.7％)。M.P.：193-195℃NMR(DMSO-d6)：2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，2.8-3.2(m，2H)，3.4(s，3H)，3.6-4.0(m，3H)，4.3(bd，1H)，5.5(bs，1H)，7.0-7.5(m，6H)，7.5-7.8(m，2H)，9.6(s，1H)实施例485，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
重复实施例32的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲氧甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.4克，1.0毫摩尔)与三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，4.0毫升，4.0毫摩尔)，得到150毫克标题化合物。
收率：36％M.P.：198-200℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8-3.2(m，2H)，3.6-4.0(m，3H)，4.3(bd，1H)，5.5(bs，1H)，7.0-7.4(m，6H)，7.4-7.7(m，2H)，10.4(s，1H).实施例495，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟-2-羟苯胺基)嘧啶步骤1：4-氟-2-甲氧硝基苯
添加碳酸钾(14.5克，105.1毫摩尔)与碘甲烷(7.1毫升，114.6毫摩尔)至含2-硝基-5-氟苯酚(15克，95.5毫摩尔)的乙醇(100毫升)溶液中，然后回流12小时。过滤所得固体，以乙醇洗涤，浓缩。所得油状剩余物以乙酸乙酯稀释，以水洗涤。浓缩分离出的有机层，残留的油经柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷＝1/3)，产生1.65克标题化合物(收率9.7％)。NMR(CDCl3)：4.0(s，3H)，6.8(m，2H)，8.0(m，1H).步骤2：4-氟-2-甲氧基苯胺
添加钯/碳(Pd/c，5％，0.5克)至含4-氟-2-甲氧硝基苯(1.65克，9.6毫摩尔)的乙醇溶液中，然后于30工程大气压(psi)氢压下搅拌1小时。过滤反应混合物除去Pd/c，浓缩，产生1.35克标题化合物(收率100％)。NMR(CDCl3)：3.8(s，3H)，6.5(m，3H).步骤3：5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟-2-甲氧苯胺基)嘧啶
取含4-氟-2-甲氧基苯胺0.155克，1.10毫摩尔)、5，6-二甲基-2-氯-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.241克，0.84毫摩尔)、三乙胺(0.15毫升，1.1毫摩尔)与丙二醇(2毫升)的反应混合物加热至140℃5小时，冷却至室温，以二氯甲烷(10毫升)稀释，然后以水洗涤。浓缩分离的有机层；残留的油经柱层析法纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)，产生0.247克标题化合物(收率75.2％)。NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(s，3H)，4.0(m，1H)，5.0(q，1H)，6.6(m，6H)，7.0(d，1H).步骤4：5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟-2-羟苯胺基)嘧啶
于0℃，滴加三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，1.9毫升，1.9毫摩尔)至含5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟-2-甲氧苯胺基)嘧啶(0.247克，0.63毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液中，搅拌1小时，倒至冰水中。浓缩分离出的有机层，残留的油经柱层析法纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，产生57毫克标题化合物。(收率24％)。NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m、1H)，3.9(m，1H)，5.0(q，1H)，6.6(m，6H)，7.0(d，1H).实施例505-甲基-6-乙酰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加乙酰氯(2.71微升，39.6微摩尔)与三乙胺(20微升，142.6微摩尔)至含5-甲基-6-羟甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(10毫克，26.4微摩尔)的二氯甲烷(1毫升)悬浮液中，于室温搅拌1小时，反应混合物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)，产生12毫克标题化合物。NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，6H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，4.0(m，1H)，5.0(s，2H)，5.2(q，1H)，6.9(m，3H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)实施例51-74
重复实施例50的相同方法，使用5-甲基-6-羟甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(10毫克，26.4微摩尔)、相应的酰氯(39.6微摩尔)与三乙胺(20毫升，142.6微摩尔)，得到下列标题化合物。实施例515-甲基-6-乙基羰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.2(t，3H)，1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(q，2H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.0(s，2H)，5.1(q，1H)，6.8(s，1H)，6.9(t，2H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)实施例525-甲基-6-异丙基羰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.1(d，6H)，1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.7(m，2H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.1(m，2H)，7.0(m，3H)、7.2(m，4H)，7.5(m，2H)实施例535-甲基-6-丁基羰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：0.9(t，3H)，1.4(m，3H)，1.6(m，4H)，2.2(s，3H)，2.4(t，2H)，2.8(m，1H)，3.2(m，2H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.1(m，3H)，6.9(m，3H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)实施例545-甲基-6-环丙羰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：0.9(m，2H)，1.1(m，2H)，1.5(d，3H)，1.7(m，1H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.0(s，3H)，5.1(q，1H)，6.8(s，1H)，6.9(t，2H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)实施例555-甲基-6-环丁基羰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(m，3H)，2.2(s，3H)，2.3(m，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，2H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.0(s，2H)，5.1(q，1H)，6.8(s，1H)，6.9(t，2H)，7.1(m，4H)，7.5(m，2H)实施例565-甲基-6-环己基羰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.3(m，2H)，1.4(m，2H)，1.5(d，3H)，1.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.0(m，2H)，5.1(q，1H)，6.8(s，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，4H)，7.5(m，2H)实施例575-甲基-{(2-乙氧羰乙基)羰氧甲基}-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.2(t，3H)，1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.7(m，5H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，4.2(q，2H)，5.1(m，3H)，7.0(m，3H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)实施例585-甲基-6-苯甲酰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，5.2(q，1H)，5.3(s，2H)，6.8(t，2H)，7.1(m，4H)，7.5(m，6H)，8.2(d，2H)实施例595-甲基-6-(4-甲基苯甲酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.5(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.2(q，1H)，5.3(s，2H)，6.8(t，2H)，7.2(m，5H)，7.5(m，2H)，8.0(m，3H)实施例605-甲基-6-(4-丙基苯甲酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.0(m，3H)，1.6(d，3H)，1.7(m，2H)，2.2(s，3H)，2.7(m，2H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，5.2(q，1H)，5.3(s，2H)，6.8(t，2H)，7.2(m，6H)，7.5(m，2H)，8.0(m，3H)实施例615-甲基-6-(4-戊基苯甲酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：0.9(m，5H)，1.3(m，4H)，1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.6(m，3H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，5.2(q，1H)，5.3(s，2H)，6.8(t，2H)，7.2(m，6H)，7.5(m，2H)，8.0(m，3H)实施例625-甲基-6-(3-氟苯甲酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.2(q，1H)，5.3(s，2H)，6.8(t，2H)，7.2(m，6H)，7.5(m，2H)，7.9(m，2H)实施例635-甲基-6-(3-三氟甲基苯甲酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.2(q，1H)，5.4(s，2H)，6.8(m，3H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)，7.6(t，1H)，7.8(d，1H)，8.4(m，2H)实施例645-甲基-6-(2，3-二氟苯甲酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.1(q，1H)，5.3(s，2H)，6.8(s，3H)，7.1(m，5H)，7.4(m，3H)，7.8(m.1H)实施例655-甲基-6(2-氯苯甲酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.1(q，1H)，5.3(s，2H)，6.8(m，3H)，7.2(m，5H)，7.6(m，4H)，7.9(d，1H)实施例665-甲基-6-(3-甲氧苯基)乙酰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(s，2H)，3.8(s，3H)，3.9(m，1H)，5.1(m，3H)，6.8(m，7H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)实施例675-甲基-6-(4-甲氧苯基)乙酰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，3.6(s，2H)，3.7(s，3H)，3.9(m，1H)，5.1(m，3H)，5.3(s，2H)，6.8(s，1H)，6.9(m，4H)，7.2(m，6H)，7.5(m，2H)实施例685-甲基-6-(4-硝基苯甲酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.1(q，1H)，5.3(s，2H)，6.9(m，3H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)，8.3(s，4H)实施例695-甲基-6-(3-氰基苯甲酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.1(q，1H)，5.3(s，2H)，6.8(m，3H)，7.1(m，4H)，7.4(m，2H)，7.6(t，2H)，7.9(d，1H)，8.4(m，2H)实施例705-甲基-6-(萘甲酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.1(q，1H)，5.4(s，2H)，6.8(m，3H)，7.1(m，4H)，7.5(m，5H)，7.9(d，1H)，8.0(d，1H)，8.3(d，1H)，9.0(d，1H)实施例715-甲基-6-苄氧乙酰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，4.2(s，2H)，4.6(s，2H)，5.1(m，3H)，6.8(s，1H)，7.0(t，2H)，7.2(m，4H)，7.4(m，7H)实施例725-甲基-6-肉桂酰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.2(m，3H)，6.6(d，1H)，6.9(m，3H)，7.1(m，4H)，7.5(m，7H)，7.8(d，1H)实施例735-甲基-5-巴豆酰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，1.9(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，2H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，5.1(m，3H)，6.0(m，1H)，6.9(m，3H)，7.1(m，4H)，7.5(m，2H)实施例745-甲基-6-(硫代苯-2-基-乙酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，3H)，5.1(m，3H)，6.7(s，1H)，7.0(m，4H)，7.2(m，5H)，7.5(m，2H)实施例75-113
重复实施例50的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(10毫克，26.4微摩尔)、相应的酰氯(39.6微摩尔)与三乙胺(20微升，14.26微摩尔)，得到下列标题化合物。实施例755，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.5(m，2H)实施例765，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-乙羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.2(t，3H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.6(q，2H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(，m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)实施例775，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-异丙羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.3(d，6H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.8(m，2H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.5(m，2H)实施例785，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-丁羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：0.9(m，3H)，1.5(m，5H)，1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.5(t，2H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.5(m，2H)实施例795，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-环丙羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.0(m，2H)，1.1(m，2H)，1.5(d，3H)，1.8(m，1H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(，m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)实施例805，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-环丁羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，20.(m，4H)，2.1(s，3H)，2.3(s，5H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，2H)，3.9(，m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)实施例815，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-环己羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.2(m，9H)，1.5(d，3H)，1.6(m，1H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(，m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)实施例825，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(2-乙氧羰乙基)羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.3(t，3H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，3H)，2.9(m，2H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(q，2H)，5.1(q，1H)，7.0(m，5H)，7.1(m，1H)，7.5(m，2H)实施例835，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-苯甲酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，5.2(q，1H)，7.0(m，4H)，7.2(m，1H)，7.5(m，5H)，8.0(s，1H)，8.2(d，2H)实施例845，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-{1-甲基-6-(4-甲基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，8H)，7.5(m，2H)，8.1(d，2H)实施例855，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(4-乙基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}嘧啶NMR(CDCl3)：1.3(t，3H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，7H)，7.3(m，1H)，7.5(m，2H)，8.1(d，2H)实施例865，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-{1-甲基-6-(4-丙基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}嘧啶NMR(CDCl3)：1.0(t，3H)，1.5(d，3H)，1.8(m，2H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m.3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.3(m，1H)，7.5(m，3H)，8.1(d，2H)实施例875，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-{1-甲基-6-(4-叔丁基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}嘧啶NMR(CDCl3)：1.3(s，9H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.5(m，4H)，8.1(m，2H)实施例885，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-{1-甲基-6-(4-戊基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}嘧啶NMR(CDCl3)：0.9(m，5H)，1.3(m，4H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.3(m，2H)，7.5(m，2H)，8.1(m，2H)实施例895，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-{1-甲基-6-(2-氯苯甲酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.5(m，5H)，8.1(d，1H)实施例905，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-{1-甲基-6-(4-氯苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，5H)，7.1(m，1H)，7.5(m，4H)，8.1(d，2H)实施例915，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-{1-甲基-6-(3-氯苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基}嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.5(m，4H)，8.1(m，2H)实施例925，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.5(m，2H)，7.6(d，2H)，7.8(d，2H)实施例935，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(2，4，6-三氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，7H)，7.5(m，3H)实施例945，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(3-氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，5H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，3H)，8.0(m，2H)实施例955，6-二甲基-2-(4-氰苯胺基)-4-(1-甲基-6-(2，3-二氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，7H)，7.6(m，3H)，7.9(m，1H)实施例965，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(2，6-二氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，8H)，7.5(m，3H)实施例975，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(2，4-二氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，8H)，7.5(m，2H)，8.1(m，1H)实施例985，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(2，3，4-三氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，7H)，7.5(m，2H)，7.9(m，1H)实施例995，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(2，3，6-三氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，7H)，7.5(m，3H)实施例1005，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(2，4，5-三氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，7H)，7.5(m，2H)，8.0(m，1H)实施例1015，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(3-三氟甲基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.5(m，2H)，7.6(m，1H)，7.9(m，1H)，8.4(m，2H)实施例1025，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(4-三氟甲基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.3(m，2H)，7.5(m，2H)，8.2(m，2H)实施例1035，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(2，3，4，5-四氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.5(m，2H)，7.7(m，1H)实施例1045，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(3-甲氧苯基)乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，6H)，5.1(q，1H)，7.0(m，9H)，7.3(m，1H)，7.5(m，2H)实施例1055，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(4-甲氧苯基)乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，6H)，5.1(q，1H)，7.0(m，9H)，7.3(m，1H)，7.5(m，2H)实施例1065，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(4-丁氧苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.0(m，3H)，1.2(m，2H)，1.5(d，3H)，1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(t，2H)，5.1(q，1H)，7.0(m，8H)，7.5(m，2H)，8.1(m，2H)实施例1075，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(4-硝基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(，m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)，8.4(m，4H)实施例1085，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(3-氰苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(，m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)，7.6(d，1H)，7.9(d，1H)，8.4(m，2H)实施例1095，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(1-萘甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(，m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，5H)，7.9(d，1H)，8.1(d，1H)，8.5(d，1H)，9.0(d，1H)实施例1105，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-肉桂酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(，m，1H)，5.1(q，1H)，6.6(d，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，6H)，7.8(d，1H)实施例1115，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-巴豆酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.0(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.0(d，1H)，6.9(m，5H)，7.2(m，2H)，7.5(m，2H)实施例1125，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-(硫代苯-2-基-乙酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(，m，1H)，4.1(s，2H)，5.1(q，1H)，6.9(m，9H)，7.5(m，2H)实施例1135，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-苄氧乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，2H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，4.3(s，2H)，4.6(d，1H)，4.7(s，2H)，5.1(q，1H)，6.9(m，4H)，7.1(m，2H)，7.4(m，7H)实施例114-138
重复实施例50的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(10毫克，26.4微摩尔)、相应的酰氯(39.6微摩尔)与三乙胺(20微升，142.6微摩尔)，得到下列标题化合物。实施例1145，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，6H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，5H)，7.1(m，1H)，7.5(m，2H)实施例1155，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-乙基羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.2(t，3H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.6(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)实施例1165，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-异丙基羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.3(m，6H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，2H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，6H)，7.5(m，2H)实施例1175，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-丁基羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.0(m，3H)，1.5(m，5H)，1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.6(t，2H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，4H)，7.1(m，1H)，7.5(m，2H)实施例1185，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-环丙基羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.0(m，2H)，1.2(m，2H)，1.5(d，3H)，1.8(m，1H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)实施例1195，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-环丁基羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.0(m，2H)，2.1(s，3H)，2.3(m，7H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.4(m，2H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)实施例1205，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-环己基羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.3(m，6H)，1.5(d，3H)，1.7(m，4H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.6(m，1H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，5H)，7.5(m，2H)，7.8(s，1H)实施例1215，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(2-乙氧羰乙基)羰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.2(t，3H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，3H)，2.9(m，2H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(，m，1H)，4.2(q，2H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)实施例1225，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-苯甲酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，5H)，7.2(d，1H)，7.5(m，5H)，8.2(d，2H)实施例1235，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-7(4-甲基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4(m，2H)，8.1(m，2H)实施例1245，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(4-丙基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.0(t，3H)，1.5(d，3H)，1.7(m，2H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，5H)，7.1(m，1H)，7.3(m，2H)，7.5(m，2H)，8.1(m，2H)实施例1255，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(4-戊基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：0.9(t，3H)，1.3(m，6H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.2(m，1H)，7.3(m，1H)，7.5(m，2H)，8.1(m，2H)实施例1265，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(2-氯苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，5H)，8.0(d，1H)实施例1275，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(3-氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，4H)，7.9(d，1H)，8.0(d，1H)实施例1285，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(3-三氟甲基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，7.0(m，5H)，7.2(t，1H)，7.5(m，2H)，7.7(t，1H)，7.9(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(s，1H)实施例1295，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(2，3-二氟苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，4H)，7.9(t，1H)实施例1305，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(3-甲氧苯基)乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(m，6H)，5.1(q，1H)，6.9(m，10H)，7.5(m，2H)实施例1315，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(4-甲氧苯基)乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(m，6H)，5.1(q，1H)，6.9(m，10H)，7.5(m，2H)实施例1325，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(4-硝基苯甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，2H)，8.4(s，4H)实施例1335，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(3-氰基苯甲酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，5H)，7.2(d，2H)，7.4(m，2H)，7.7(t，1H)，7.9(d，1H)，8.4(m，2H)实施例1345，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(1-萘甲酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s， 3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，6H)，7.5(m，5H)，7.9(d，1H)，8.1(d，1H)，8.5(d，1H)，9.0(d，1H)实施例1355，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-肉桂酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.6(d，1H)，6.9(m，5H)，7.1(d，1H)，7.4(m，4H)，7.6(m，2H)，7.9(d，1H)实施例1365，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-巴豆酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.0(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，5.1(q，1H)，6.0(d，1H)，6.9(m，4H)，7.1(m，2H)，7.5(m，2H)实施例1375，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(硫代苯-2-基-乙酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(s，2H)，5.1(q，1H)，6.9(m，9H)，7.5(m，2H)实施例1385，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-苄氧乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(d，2H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.4(s，2H)，4.6(d，1H)，4.7(s，2H)，5.1(q，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，3H)，7.4(m，8H)实施例1395-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-甘氨酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶
添加1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、N-叔丁氧羰基甘氨酸(27.8毫克，0.458毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)至含5-甲基-6-羟甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)悬浮液中。反应混合物于室温搅拌一天，以水洗涤。浓缩分离出的有机层，残留的油经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1，产生标题化合物。NMR(CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，3H)，5.1(s，2H)，5.2(q，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，5H)，7.4(m，2H).实施例140-146
重复实施例139的相同方法，使用5-甲基-6-羟甲基-3-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、相应的N-叔丁氧羰基氨基酸(0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到下列标题化合物。实施例1405-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-缬氨酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：0.9(d，3H)，1.0(d，3H)，1.4(s，9H)，1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.3(m，1H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，4.2(m，1H)，5.1(m，3H)，实施例1415-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-O-苄基丝氨酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，2H)，4.5(s，2H)，4.6(m，1H)，5.1(s，3H)，5.5(d，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，5H)，7.2(m，5H)，7.4(m，2H).实施例1425-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-甲硫氨酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，4.6(m，1H)，5.1(m，3H)，6.9(m，2H)，7.1(m，5H)，7.4(m，2H).实施例1435-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-O-苄基-门冬氨酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，3H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，4.8(m，1H)，5.1(s，5H)，5.6(d，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，5H)，7.3(m，5H)，7.4(m，2H).实施例1445-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-咪唑-苄基-组氨酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，3H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，4.9(s，2H)，5.1(m，3H)，6.0(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，5H)，7.3(m，5H)，7.4(s，1H)，7.5(m，2H).实施例1455-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5(d，3H)，2.1(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，3H)，3.5(m，1H)，4.0(m，1H)，4.7(m，1H)，5.1(m，3H)，6.9(m，2H)，7.2(m，10H)，7.5(m，2H).实施例1465-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-脯氨氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.4(m，11H)，1.5(d，3H)，2.0(m，2H)，2.2(d，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，3H)，4.0(m，1H)，4.4(m，1H)，5.1(m，3H)，6.8(s，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，5H)，7.5(m，2H).实施例147-156
重复实施例139的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、相应的N-叔丁氧羰基氨基酸(0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到下列标题化合物。实施例1475，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-(1-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-甘氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.1(d，2H)，5.1(m，2H)，6.9(m，4H)，7.1(d，1H)，7.4(m，2H).实施例1485，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-(1-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-缬氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.0(m，6H)，1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.4(m，1H)，5.1(m，2H)，6.9(m，4H)，7.1(d，1H)，7.5(m，2H).实施例1495，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-(1-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-O-苄基丝氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(m，2H)，4.6(m，2H)，5.1(q，1H)，5.5(d，1H)，6.9(m，4H)，7.1(d，1H)，7.3(m，5H)，7.4(m，2H).实施例1505，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-(1-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-甲硫氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(m，6H)，2.3(s，3H)，2.6(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.6(m，1H)，5.1(m，2H)，6.9(m，4H)，7.1(d，1H)，7.4(m，2H).实施例1515，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-(1-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-O-苄基-门冬氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，3H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.8(m，1H)，5.1(m，3H)，5.6(d，1H)，6.9(m，4H)，7.1(d，1H)，7.3(m，5H)，7.5(m，2H).实施例1525，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-(1-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-门冬酰氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.0(m，3H)，3.5(m，1H)，4.1(m，1H)，4.3(m，1H)，5.1(q，1H)，6.0(d，1H)，6.6(s，1H)，6.7(m，1H)，6.9(m，3H)，7.4(m，2H).实施例1535，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-(1-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-麦氨酰氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(m，5H)，2.3(s，3H)，2.6(m，3H)，3.0(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.3(m，1H)，5.0(q，1H)，6.6(m，2H)，6.9(m，3H)，7.4(m，2H).实施例1545，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-(1-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-咪唑-苄基-组氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，3H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.8(m，1H)，5.0(m，3H)，6.2(m，1H)，6.8(m，2H)，6.9(m，4H)，7.1(m，1H)，7.3(m，3H)，7.4(m，3H).实施例1555，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-(1-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5(m，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，3H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.8(m，1H)，5.1(m，2H)，6.8(m，2H)，7.0(m，2H)，7.2(m，6H)，7.5(m，2H).实施例1565，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-(1-甲基-6-(N-叔丁氧羰基-脯氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.0(m，4H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，3H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，5.1(q，1H)，6.9(m，4H)，7.1(m，1H)，7.5(m，2H).实施例157-166
重复实施例139的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、相应的N-叔丁氧羰基氨基酸(0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到下列标题化合物。实施例1575，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(N-叔丁氧羰基-甘氨酰氧基)1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.2(d，2H)，5.1(q，1H)，5.2(t，1H)，6.9(m，4H)，7.1(d，1H)，7.4(m，2H).实施例1585，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(N-叔丁氧羰基-缬氨酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.1(m，6H)，1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，5.1(q，1H)，5.2(t，1H)，6.9(m，4H)，7.1(d，1H)，7.5(m，2H).实施例1595，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(N-叔丁氧羰基-O-苄基丝氨酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(m，2H)，4.1(m，1H)，4.6(m，2H)，4.7(m，1H)，5.0(q，1H)，5.5(d，1H)，6.9(m，5H)，7.3(m，5H)，7.4(m，2H).实施例1605，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(N-叔丁氧羰基-甲硫氨酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(m，6H)，2.3(s，3H)，2.6(m，3H)，3.1(m，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.6(m，1H)，5.1(m，2H)，6.9(m，4H)，7.1(d，1H)，7.4(m，2H).实施例1615，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(N-叔丁氧羰基-O-苄基-门冬氨酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，3H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.8(m，1H)，5.1(m，3H)，5.6(d，1H)，6.9(m，5H)，7.3(m，5H)，7.5(m，2H).实施例1625，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(N-叔丁氧羰基-门冬酰氨酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.6(m，1H)，3.0(m，3H)，3.5(m，1H)，4.1(m，1H)，4.3(m，1H)，5.1(q，1H)，6.0(d，1H)，6.6(s，1H)，6.7(m，1H)，6.9(m，3H)，7.4(m，2H).实施例1635，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(N-叔丁氧羰基-麦胺酰氨酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(m，5H)，2.3(s，3H)，2.6(m，3H)，3.0(m，1H)，3.5(m，1H)，4.1(m，2H)，5.1(q，1H)，6.6(s，1H)，6.7(d，1H)，6.9(m，3H)，7.5(m，2H).实施例1645，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(N-叔丁氧羰基-咪唑-苄基-组氨酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，3H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.8(m，1H)，5.0(m，3H)，6.9(m，8H)，7.3(m，3H)，7.4(m，3H).实施例1655，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(N-叔丁氧羰基-苯基丙氨酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.4(s，9H)，1.5(m，3H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2(m，2H)，3.5(m，1H)，3.9(m，1H)，4.8(m，1H)，5.1(m，2H)，6.6(m，2H)，6.9(m，2H)，7.2(m，6H)，7.5(m，2H).实施例1665，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(N-叔丁氧羰基-脯氨酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶NMR(CDCl3)：1.5(m，12H)，2.0(m，4H)，2.1(s，3H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，3H)，3.9(m，1H)，4.5(m，1H)，5.1(q，1H)，6.6(m，1H)，6.9(m，4H)，7.4(m，2H).实施例1675，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-缬氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
添加1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、N-叔丁氧羰基缬氨酸(34.4毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)至含5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)的无水二氯甲烷(1毫升)悬浮液中。反应混合物于室温搅拌1天，以水洗涤。浓缩分离出的有机层，残留的油经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)。蒸发溶剂后，残留的油溶于3M盐酸-乙酸乙酯溶液，于室温搅拌2小时，浓缩。所得白色固体悬浮于乙醚中，过滤，产生标题化合物。NMR(DMSO-d6)：1.0(m，6H)，1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(m，4H)，2.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，2H)，5.4(m，1H)，7.0(m，2H)，7.3(m，3H)，7.6(m，2H)，8.8(m，2H)，10.2(s，1H)实施例1685，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-苯基丙氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、N-叔丁氧羰基苯基丙氨酸(42.0毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(DMS0-d6)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2(d，2H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.5(m，1H)，5.4(m，1H)，6.8(m，2H)，7.3(m，8H)，7.6(m，2H)，9.0(m，2H)，10.2(s，1H)实施例1695，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-缬氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重得实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺酸(32.9毫克，0.171毫摩尔)、N-叔丁氧羰基缬氨酸(34.4毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(DMSO-d6)：1.0(m，6H)，1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(m，4H)，2.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，2H)，5.4(m，1H)，7.0(m，2H)，7.3(m，3H)，7.6(m，2H)，8.9(m，2H)，10.3(s，1H)实施例1705，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-苯基丙氨酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、N-叔丁氧羰基苯基丙氨酸(42.0毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(DMSO-d6)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2(d，2H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.5(m，1H)，5.3(m，1H)，6.8(m，2H)，7.3(m，8H)，7.6(m，2H)，9.0(m，2H)，10.2(s，1H)实施例1715-甲基-6-缬氨酰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5-甲基-6-羟甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、N-叔丁氧羰基缬氨酸(34.4毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(DMSO-d6)：1.0(d，6H)，1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.3(m，1H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，2H)，5.4(m，3H)，7.2(m，6H)，7.6(m，2H)，8.8(m，2H)，10.8(bs，1H)实施例1725-甲基-6-(苯基丙氨酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5-甲基-6-羟甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、N-叔丁氧羰基苯基丙氨酸(42.0毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(DMSO-d6)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3(d，2H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.6(m，1H)，5.4(m，3H)，7.2(m，11H)，7.6(m，2H)，8.8(m，2H)，10.8(bs，1H)实施例1735-乙酰氧甲基-6-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
添加乙酰氯(2.71微升，39.6微摩尔)与三乙胺(20微升，142.6微摩尔)至含5-羟甲基-6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶(10毫克，26.4微摩尔)的二氯甲烷(1毫升)悬浮液中，于室温搅拌-天。反应混合物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)，产生标题化合物。NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.6(q，2H)，5.4(q，1H)，6.9(m，3H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)实施例1745-缬氨酰氧甲基-6-甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5-羟甲基-6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟苯胺基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、N-叔丁氧羰基缬氨酸(34.4毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(DMSO-d6)：1.0(d，6H)，1.6(d，3H)，2.4(s，3H)，2.3(m，1H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，2H)，5.4(m，3H)，7.2(m，6H)，7.6(m，2H)，8.8(m，2H)，10.8(br，1H)实施例1755-甲基-6-(4-吗啉乙酰氧甲基)-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5-甲基-6-羟甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、4-吗啉乙酸盐酸盐(28.8毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(46微升，0.330毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，5H)，3.5(m，1H)，3.8(s，4H)，4.1(s，2H)，4.2(m，1H)，5.2(m，3H)，7.0(m，6H)，7.5(m，2H)，11.0(s，1H)实施例1765，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(4-吗啉乙酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、4-吗啉乙酸盐酸盐(28.8毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(46微升，0.330毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.7(m，4H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(m，3H)，3.8(m，4H)，4.2(m，1H)，5.3(m，1H)，7.0(m，5H)，7.5(m，2H)，10.6(s，1H)，14(bs，1H).实施例1775，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(4-吗啉乙酰氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、4-吗啉乙酸盐酸盐(28.8毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(46微升，0.330毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.0(s，4H)，3.2(m，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，4H)，3.9(m，4H)，4.2(m，1H)，5.3(m，1H)，7.0(m，5H)，7.5(m，2H)，10.2(s，1H)实施例1785-甲基-6-(4-苄基哌嗪)乙酰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5-甲基-6-羟甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、4-苄基哌嗪乙酸二盐酸盐(48.7毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(64微升，0.462毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.3(m，8H)，3.5(m，1H)，4.0(s，2H)，4.2(m，3H)，5.2(m，3H)，7.0(m，7H)，7.5(m，6H)，11.0(d，1H).实施例1795，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(4-苄基哌嗪)乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、4-苄基哌嗪乙酸二盐酸盐(48.7毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(64微升，0.462毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.7(m，9H)，3.1(m，1H)，3.5(m，3H)，3.6(s，2H)，4.0(m，1H)，5.2(m，1H)，6.9(m，5H)，7.3(m，5H)，7.5(m，2H)，8.9(bs，1H).实施例1805，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(4-苄基哌嗪)乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、4-苄基哌嗪乙酸二盐酸盐(48.7毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(64微升，0.462毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，9H)，3.1(m，1H)，3.5(m，3H)，3.8(s，2H)，4.2(m，1H)，5.2(m，1H)，6.9(m，5H)，7.4(m，7H)，10.1(bs，1H).实施例1815-甲基-6-(4-哌啶乙酰氧甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5-甲基-6-羟甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、哌啶乙酸盐酸盐(28.5毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(46微升，0.330毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)：1.6(d，3H)，1.9(m，6H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2(m，4H)，3.5(m，1H)，4.2(m，3H)，5.2(m，3H)，6.9(m，2H)，7.2(m，4H)，7.5(m，2H)，10.2(bs，1H).实施例1825，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-(1-哌啶乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、1-哌啶乙酸盐酸盐(28.5毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(46微升，0.330毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)：1.5(m，9H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6(m，4H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，3H)，4.0(m，1H)，5.2(m，1H)，7.0(m，5H)，7.5(m，2H)，8.5(bs，1H).实施例1835，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-(1-哌啶乙酰氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-7-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、1-哌啶乙酸盐酸盐(28.5毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(46微升，0.330毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)：1.5(m，9H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6(m，4H)，2.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.5(m，3H)，4.1(m，1H)，5.2(m，1H)，7.0(m，5H)，7.5(m，2H)，9.9(bs，1H).实施例1845，6-二甲基-2-(4-氟-2-缬氨酰氧苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟-2-羟基苯胺基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、N-叔丁氧羰基缬氨酸(34.4毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(DMSO-d6)：1.0(m，6H)，1.6(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(m，4H)，2.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，4.6(m，1H)，5.4(m，1H)，7.2(m，5H)，7.6(m，2H)，8.9(m，2H).实施例1855，6-二甲基-2-(4-氟-2-苯基丙氨酰氧苯胺基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶二盐酸盐
重复实施例167的相同方法，使用5，6-二甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-2-(4-氟-2-羟基苯胺基)嘧啶(50毫克，0.132毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(26.8毫克，0.198毫摩尔)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(32.9毫克，0.171毫摩尔)、N-叔丁氧羰基苯基丙胺酸(42.0毫克，0.158毫摩尔)与三乙胺(23.9微升，0.171毫摩尔)，得到标题化合物。NMR(DMSO-d6)：1.5(d，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(m，3H)，3.6(m，1H)，4.2(m，1H)，5.0(m，1H)，5.4(m，1H)，6.8(m，2H)，7.2(m，10H)，9.0(m，2H).实施例1862-(4-氟苯胺基)-5-甲氧甲基-6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐
添加2-(4-氟苯胺基)-6-甲基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶(0.9克，2.58毫摩尔)至含于密封试管中的氯甲基甲基醚(3毫升)中。混合物于80℃搅拌1天。冷却至室温后，添加乙醚至混合物中。过滤分离所得固体。滤液以2NNaOH溶液洗涤，以硫酸钠干燥，及减压浓缩产物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)。纯化的化合物经HCl的乙醚溶液处理。过滤分离沉淀的固体，以乙醚洗涤，真空干燥。产生0.6毫克标题化合物。
收率：0.05％NMR(CDCl3)：δ1.6(d，3H)，2.4(s，3H)，2.8(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(s，3H)，3.6(m，1H)，4.2(m，3H)，5.4(q，1H)，6.9(m，2H)，7.1(m，4H)，7.5(m，2H)试验1：质子泵的抑制作用(H+/K+-ATP酶活性)
依WO94/14795实验1-1中的相同方法制备质子泵酶。又，依WO94/14795中记载的实验1-2的相同方法，测定质子泵活性的抑制效果。
亦即，采用受Mg++刺激的质子泵活性作为阴性比较组，采用受Mg++与K+刺激的活性作为阳性比较组，比较化合物为欧美普唑(omeprozole)。
将试管分成4组：第1组为阴性比较组(n＝3)，第2组为阳性比较组(n＝3)，第3组(n＝5×2)用本发明化合物给药，第4组(n＝5×2)用比较化合物给药。
分别采用溶于二甲亚砜中形成5种不同浓度的各实施例所制备的化合物及欧美普唑测定第3组及第4组对质子泵活性的抑制效果。
分别在第1、2、3及4组中添加100微升含氯化镁(40mM)的40mM Tris-HCl缓冲液(pH6.0)及100微克酶源，除了第1组外，其他各组均添加于40mM Tris HCl缓冲液溶液(pH6.0)中溶解的50微升氯化钾(50mM)及溶解的50微升氯化铵(6mM)。
分别在第1组及第2组中添加10微升二甲亚砜；在第3组添加10微升溶有5种不同浓度的实施例化合物制成的二甲亚砜溶液(n＝5×2)。第4组中添加10微升溶有5种不同浓度欧美普唑制成的二甲亚砜溶液(37.6、21.4、12.2、7.0与4.0μM)(n＝5×2)。向其中添加40mM Tris-HCl缓冲液(pH＝6.0)，使总容积为400微升。
之后，各组试管置于37℃30分钟，进行预培养。添加100微升ATP溶液(6.6mM)，直到反应容积达500微升为止。反应于37℃进行30分钟后，添加25％冷三氯乙酸，以中止酶反应。采用自动分析仪(Corning Expcess 550)测定释出的无机磷酸盐。
第1组与第2组间的差异代表仅受K+活化的质子泵活性。第3组与第4组的IC50值由李奇菲德·威尔康森(Litchfield-wilcoxon)公式计算得到[参见例如：药理实验理论杂志，96，99(1949)]。抑制50％质子泵活性的试验化合物浓度为IC50，示于表1。
表1受试化合物 IC50(μM) 效力比例实施例2 7.85 1.4实施例5 6.91 1.6实施例14 2.15 5.2实施例22 6.69 1.7实施例23 0.43 25.8实施例25 1.85 6.0实施例26 2.60 4.3实施例27 1.55 7.2实施例28 1.74 6.4实施例29 2.55 4.4实施例31 2.56 4.3实施例32 1.34 8.3实施例34 0.43 25.8实施例36 0.31 35.8实施例43 0.18 61.7欧美普唑(Omrprazole) 11.10 -
如表1所示，本发明化合物具有较欧美普唑更优越的质子泵抑制活性。试验2：抑制胃酸分泌
根据H.Shay等人于Gastroenterology5，43-61(1945)揭示的方法，进行试验2。
将体重170±10克的史普劳-道利(Spragul-Dawly)老鼠分成3组(n＝5)，实验前禁食24小时，但可自由饮水。在乙醚麻醉下，切开腹部，结扎幽门。作为比较组的第1组经十二指肠内施用体积为0.5毫升/200克的30％聚乙二醇400的水溶液，第2组及第3组则分别经十二指肠内施用实施例化合物与欧美普唑，其分别悬浮于30％聚乙二醇400的水溶液中，浓度为20毫克/公斤。缝合腹腔，将老鼠静置5小时后，断头杀死。萃取胃内的胃液。
胃液于1,000g下离心去除沉淀物。测定胃液的酸度与数量。依公式(I)、(II)与(III)计算试验化合物的相对体积、相对酸浓度及相对酸分泌量，结果示于表2。
相对体积＝(第1组的胃液平均量-第2组的胃液平均量)/
(第1组的胃液平均量-第3组的胃液平均量…(I)
相对酸浓度＝(第1组的平均酸度-第2组的平均酸度)/
(第1组的平均酸度-第3组的平均酸度)…(II)
相对分泌量＝(第1组的酸分泌总量-第2组的酸分泌总量)/
(第1组的酸分泌总量-第3组的酸分泌总量)…(III)
表2受试化合物 相对体积 相对浓度 相对酸分泌量实施例2 0.69 0.57 0.70实施例5 0.45 0.18 0.43实施例14 0.93 0.41 0.79实施例22 0.59 0.46 0.62实施例23 1.58 1.34 1.23实施例25 1.00 0.52 0.86实施例26 0.67 0.64 0.74实施例27 0.99 0.68 0.90实施例28 0.78 0.60 0.78实施例29 0.78 0.81 0.88实施例31 1.06 0.97 1.01实施例32 0.84 0.47 0.77实施例34 0.81 0.45 0.78实施例36 1.05 1.08 1.15实施例50 1.01 0.77 0.98实施例51 1.09 1.02 1.06实施例52 0.86 0.88 0.96实施例54 0.79 0.79 0.95实施例74 1.57 1.02 1.25实施例107 0.62 0.56 0.73实施例139 1.01 0.75 1.01实施例144 0.90 0.80 0.94实施例171 1.46 1.42 1.33实施例172 1.48 1.33 1.34实施例175 0.87 0.30 0.79实施例181 0.99 0.16 0.80
Claims (14)
1.一种如下式(I)的嘧啶衍生物：
其中：
当A为哌啶-1-基或-NH-B，其中B为C3-C4烷基、C3-C4链烯基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧乙基、苯乙基，其可经取代或未取代、3-三氟甲基苯甲基、1-萘甲基、4-甲基噻唑-2-基或4-苯基噻唑-2-基时，
R1为氢或甲基；及
R2、R3、R4与R5为氢；或
当A为一个式(II)基团时：
当R1为羟甲基或C1-C3烷氧甲基时，
R2、R3、R4、R5与R6为氢；及
R7为氢或卤素；或
当R1为氢或甲基时，
R7为氢或卤素；及
R2、R3、R4、R5与R6中之一或二者为羟基、甲氧基或一个式(III)基团：
其中
Z为C1-C4烷基、经取代或未取代的C1-C4链烯基、环烷基、苄氧烷基、烷氧羰烷基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、4-经取代的哌嗪甲基、经取代或未取代的苯基、萘基、经取代或未取代的苄基、硫代苯-2-基甲基、1-经取代的吡咯烷-2-基或-CHR8NHR9，其中R8为氢、甲基、异丙基、苄基、苄氧甲基、甲硫乙基、苄氧羰甲基、氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、或1-苄基咪唑-4-基甲基，及R9为氢或叔丁氧羰基；其余则为氢或甲基；或
其医药上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其如下式(I-1)所示：
其中R1为氢或甲基；且A’为哌啶-1-基或-NH-B，其中B为C3-C4烷基、C3-C4链烯基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧乙基、可经取代或未取代的苯乙基、3-三氟甲基苯甲基、1-萘甲基、4-甲基噻唑-2-基或4-苯基噻唑-2-基。
3.如权利要求1的化合物，其如下式(I-2)所示：
其中R1为氢或甲基；R7为氢或卤素；R2’、R3’、R4’、R5’与R6’中之一或二者为羟基或甲氧基，其余为氢或甲基。
4.如权利要求1的化合物，其如下式(I-3)所示：
其中R1为氢或甲基；R7为氢或卤素；R2”、R3”、R4”、R5”与R6”之一或二者为式(III)基团：
其中Z为C1-C4烷基、经取代或未取代的C1-C4链烯基、C3-C6环烷基、苄氧烷基、烷氧羰烷基、吗啉代甲基、哌啶子基甲基、4-经取代的-哌嗪甲基、经取代或未取代的苯基、萘基、经取代或未取代的苄基、硫代苯-2-基甲基、1-经取代的吡咯烷-2-基或-CHR8NHR9，其中R8为氢、甲基、异丙基、苄基、苄氧甲基、甲硫基乙基、苄氧羰甲基、氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、或1-苄基咪唑-4-基甲基，及R9为氢或叔丁氧羰基；且其余为氢或甲基。
5.如权利要求1的化合物，其如下式(I-4)所示：
其中R1为羟甲基或C1-C3烷氧甲基；及R7为氢或卤素。
6.一种如下式(VII)的嘧啶衍生物：
其中R1、R2’、R3’与R5’均如式(I-2)中的定义；R4为氢或甲基，
或其医药上可接受的盐。
7.一种制备如下式(I-1a)所示嘧啶衍生物的方法，其包括，使下式(IV)化合物与A”H反应：
其中R1为氢或甲基；且A”为哌啶-1-基或-NH-B，其中B为C3-C4烷基、C3-C4链烯基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧乙基、可经取代或未取代的苯乙基、3-三氟甲基苯甲基或1-萘甲基。
8.一种制备如下式(I-1b)所示嘧啶衍生物的方法，其包括，使下式(V)化合物氯化，产生下式(VI)化合物；并使式(VI)化合物与1-R1-1，2，3，4-四氢异喹啉反应：
其中R1为氢或甲基；及R10为甲基或苯基。
9.一种制备如下式(I-2a)所示嘧啶衍生物的方法，其包括，使下式(VII)化合物与下式(VIII)化合物反应：
其中R1、R2’、R3’、R5’、R6’与R7均如式(I-2)中的定义；及R4为氢或甲基。
10.一种制备如下式(I-2ba)所示嘧啶衍生物的方法，其包括，使下式(XII)化合物与于甲醛水溶液中的多聚甲醛反应：
其中R1与R7均如式(I-2)中的定义；R2、R3、R5与R6为氢或甲基，或R2、R3、R5与R6中之一为羟基或甲氧基。
11.一种制备如下式(I-2bb)所示嘧啶衍生物的方法，其包括，使下式(XII)化合物与氯甲基甲基醚反应：
其中R1、R2、R3、R5、R6与R7均如式(I-2ba)中的定义。
12.一种制备如下式(I-3)所示嘧啶衍生物的方法，其包括，使下式(XIII)化合物下式(XIV)化合物反应：
其中R1、R2″、R3″、R4″、R5″、R6″、R7与Z均如式(I-3)中的定义；R2″″、R3″″、R4″″、R5″″与R6″″中之一或二者为羟基，其余则为氢；及X为卤素或羟基。
13.一种制备如下式(I-4)所示嘧啶衍生物的方法，其包括，使下式(XV)化合物与下式(XVI)化合物反应：
其中R1为羟甲基或C1-C3烷氧甲基；及R7为氢或卤素。
14.一种用于治疗消化性溃疡的药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1中所定义的嘧啶衍生物或其医药上可接受的盐，以及常用的医药上可接受的载体。
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