TW542831B

TW542831B - Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof

Info

Publication number: TW542831B
Application number: TW087104605A
Authority: TW
Inventors: Jong-Wook Lee; Bong-Yong Lee; Chang-Seop Kim; Seung-Kyu Lee; Keun-Seog Song
Original assignee: Yuhan Corp
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1998-03-27
Publication date: 2003-07-21
Also published as: KR100278857B1; TR199902383T2; EP1015444A1; DK1015444T3; CA2284795C; HUP0000851A3; ES2200324T3; KR19980080789A; HUP0000851A1; UY24938A1; IN188411B; WO1998043968A1; AR012181A1; PT1015444E; DE69815126D1; RU2203894C2; ATE241613T1; DE69815126T2; EP1015444B1; BR9808070A

Description

542831 A 7 B7 五、發明説明（1 ) 發明頜域本發明係有闞具有優越抗分泌活性之新穎嘧啶衍生物或其翳藥上可接受之塩、含該化合物作為活性成份之醫藥組合物、其新穎中間物、及其製法。發明背暑過去曾使用各種不同藥物如、制酸劑、抗膽鹼激導性劑、H2-受體拮抗劑及質子幫浦抑制劑來治療消化性潰瘍疾病。歐美普啤（omeprazole)出現作為質子幫浦抑制劑己重燃此領域內之研究活動。然而，現已發現歐美普唑之質子幫浦抑制作用為不可逆性，可能引致副作用。因此，業界積極進行各種嘗試來開發可逆之質子幫浦抑制劑。例如：歐洲專利案Nos. 322133與404322揭示〇f咐衍生物，歐洲專利案No. 259174 說明時咐衍生物，及V091/18887提出嘧啶衍生物作為可逆之質子幫浦抑制劑。此外，本發明人亦於W094/14795中提出時唑啉衍生物，並於W096/05177中提出嘧啶衍生物。搿明粧要本發明人進行廣泛研究開發一種具改良功效之可逆性質子幫浦抑制劑，結果發現於嘧啶核心之4 -位置具有經取代之四氫異時啉基之嘧啶衍生物或於嘧啶核心之2-、5 -或 6_位置具有取代基之嘧啶衍生物具有優越之質子幫浦抑制效果，且有能力達到可逆性之質子幫浦抑制作用。因此本發明之主要目的為提供一種新穎嘧啶衍生物，其於嘧啶核心之4 -位置具有一個經取代之四氫異時啉基或 (請先閲讀背面之注意事項再填. 寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）

I 9 1485 542831 A7 B7 五、發明説明（2 ) 於嘧啶核心之2-、5 -或6 -位置上具有取代基。本發明另一目的為提供製備該等化合物之方法。本發明又一目的為提供含有該化合物作為活性成份供治療消化性潰瘍之翳藥組合物。本發明再一目的為提供用於製備新穎嘧啶衍生物之新穎中間化合物。根據本發明一方面係提供新穎之式（I)嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之塩：

其中：經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當A為六氫吡啶-卜基或- NH-B，其中B為C3-C4烷基、 C3-C4烯基、C3-C7環烷基、C1-C3烷氧乙基、苯乙基（其可經取代或未取代）、3 -三氟甲基苯甲基、1-萘甲基、 4-甲基I*唑-2-基或4-苯基I*唑-2-基時， R 1為氫或甲基；及 R2、R3、R4與R5為氫；或當A為式（II)基團時：一NH—^ —R, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2 9 1485 542831 A7 B7 五、發明説明（或基甲經為 1 R 當時基甲氧焼 3 2 4 與 5 及氫為或素鹵或氫為 7 時基甲或氫為 1* R 當及素鹵或氫為

基氧甲 e 基羥為者二或一之中 6 R 與 5 R 式或團基中其 Ζ 之代取未或代取經基烷 4 烷甲苯 — 氫氧基環啶之 I 為苄、吡代基氫取烯六未 C4、或 1-基代 :甲取、啉經基嗎、苄、基之基甲代烷畊取羰吡未-2基氧氫或啶苄烷六代咯、、之取吡基基代經之丙烷取、代異 Υ 氧經基取、 C1苄4-萘經基為、、、 1 甲基基基、、基甲基 2- 硫笨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或基 R Η 基甲氧苄中基其乙 , 硫 3 甲唑眯基苄- 1 或 r 基乙醢甲胺基甲醯甲胺基甲羰基羰氧丁三第或氫為 9 R 及基甲基經濟部中央標準局員工消費合作社印製基甲或氫咀為説則细餘詳其之明發中物合化 \1/ η ✓ίν 式

式下物合化本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4C格（210Χ 297公釐） 3 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（基甲或氫為 R 中其

為 B 基烷 4 或、基基卜焼 - 環啶7a 吡~c 氫C3 六、為基 A1烯且C4 中乙其氧 , 烷基乙苯之代取未或代取 0 可 r 基基甲苯基甲氟三基甲萘合化 V)/ TX /IV 式

式下為物 -2) 基 1 2 - 唑 a 基物合化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 基甲或氫為 1 R 中其素鹵或氫為

4 R Λ 3 R 基甲或氫為餘其基氧甲或基羥為者二或1 之中 6 R 與化之佳較樣同

物合化 -3)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製素 0 Η 或(I 氫式為為 R7者 ; 二基或甲一或之氫 I υ 6 為 R R 與中 I 其R5 為 Ζ 中其 4

2 R

3 R

4 R 團基烯 4 基烷環基甲 Τ 啉 C1嗎之、代基取烷未羰或氧代烷取、經基、烷基氧烷苄基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 4 91485 542831 Β 明説明發 Λ 五基甲啶啦氫六或代取經基甲阱氫六 I 代取經未取代之苯基、萘基、經取代或未取代之苄基、苯疏 -2 -基甲基、]-經取代之吡咯啶-2 -基或-CHR8NHR9, 其中R8為氫、甲基、異丙基、苄基、苄氧甲基、甲硫乙基、苄氧羰甲基、胺甲醢甲基、胺甲醯乙基、或1 -苄基眯唑-4-基甲基，及R9為氫或第三丁氧羰基；及其餘為氫或甲基。同樣較佳之化合物為式（I-4)化合物：

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中Ri為羥甲基或Ci-C3烷氧甲基；及R7為氫或鹵素。本發明式（I)嘧啶衍生物可是光學異構物形式，（R)或 (S),或其混合物。已發現這兩種異構化合物均具有優越之抗分泌活性。式（1-1)、（1-2)、（1-3)與（1-4)化合物可根據下列方法製備。郸備式（T - 1 )夕方法式（I-la)化合物之製法可由化合物（IV)與A’’Η根據下述反應圖1反應： --------^裳------訂------ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 5 9 1 48 5 542831 kl

(Ma)

Ν 、 (IV) 五、發明説明反鼷圖1 Α，Ή 其中Ri為氫或甲基；且A’’為六氫吡啶-】-基或- NH-B,其中B為C3-C4烷基、C3-C4烯基、C3-C7環烷基、Cl_C3烷氧乙基、可經取代或未取代之笨乙基、3 -三氟甲基苯甲基、或1-萘甲基。反應圖1之方法中，式（IV)化合物可依W096/05177所述之相同方法製備。A’’Η化合物為市售可得（例如：得自美國艾力公司（Aldrich))。如反應圖1所示，由嘧啶化合物（IV)與A ’’Η於適當溶 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 二式對生、產胺 , 醯時甲小基 5 甲至二 2 括應包反劑下溶在之存應之反驗此及合劑適物合化亞甲二烷經濟部中央標準局員工消費合作社印裂基甲二 I ο Η,佳 Ν較isS J 4 乙 1 三至括 P 包 8 鹼以之圍應範反度此溫合應適反 ο ο 醇啶二吡丙及及、、胺 0 苯式生式違物合化 \ϊ/ V /V 式化氯括包法製之物合化式由物合化與物合化氫四應反 2 圖應反式下據根啉異本纸張尺度適用中國國家標準（〇奶）/\4規格（210'乂297公犛） 6 9 1485 542831 Μ Β7 五、發明説明（7 ) 反膜圖2

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Ri為氫或甲基；及Rio為甲基或苯基。反應圖2之方法中，可採用已知方法[參見例如： J , Med. Chom· , 33, 543 (1990) 5 及 J. Heterocyclic

Chom . , Z_S_, 231 (1991)]製備式（V)化合物。式（V)化合物經氯化劑，例如：磷醯氯，氯化產生式 (VI)化合物。然後由式（VI)化合物與1-Ri-l,2,3,4 -四氫異呤啉反應，產生式（I_lb)化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製靱備式（1-2)夕方法式（I-2a)化合物之製法可由式（VII)化合物與式 (VIII)化合物根據下述反應圖3反應。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 7 91485 542831 kl 137 五、發明説明反膜圖3

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Ri、R2’、R3’、R5·、R6’及R7均如式（1-2)之定義；及為氫或甲基。反應圖3中，該反應可在反應圖1所述之相同條件 (例如：溶劑、鹼、反應時間、及溫度）下完成。且式（I -2a)中R5f為羥基之化合物可由式（I-2a)中Rs’為甲氧基之相應化合物脫除甲基製得。反應圖3之方法中，式（VII)化合物可根據反應圖4 製備。經濟部中央標準局員工消費合作社印製

0H

CI

(XI) (VII) 其中R!、R2’、R3’、R4’m與R5f如上述之相同定義。反應圖4之方法中，可採用已知方法[參見例如： J > Hetftrocycic, Chon· , 2 8· 2 3 1, ( 1 9 9 1 ) ； 0 r g」 9 1485 本紙張尺度適用中國國家標隼（〇〔〇六4規格（210\ 297公漦） 542831 經漓部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) S Y n t h . Coll. Vo 1 . IV· 638, (1990);及歐洲專利案 No. 230,871]製備式（IX)與（XI)化合物。式（IX)化合物經氯化劑，例如：磷釀氯，氯化產生式 (X)化合物。式（X)化合物再與式（XI)化合物反應，產生式 (VII)化合物。於反應圖4之方法中，由式（VII)中為甲氧基之相應化合物脫除甲基，Μ製備式（VII)中R5’為經基之化合物。如反應圖4所示，由嘧啶化合物（X)與式（XI)化合物於適當溶劑及鹼之存在下反應1至24小時，產生式（VII) 化合物。適合此反應之溶劑包括二氯甲烷、丙酮、乙腈與二甲基甲醯胺。適合此反應之鹼包括三乙胺、Ν,Ν-二甲基苯胺、及吡啶。反應溫度以室溫至lOOt：之範圍較佳。依上述製備之式（VII)化合物為新穎者，且適用為製備式（I_2a)嘧啶化合物之中間物。因此，本發明範圍包括 (VII)新穎化合物及其製法。式（I-2b)化合物可由式（XII)化合物根據下面反應圖 5- 1與5-5製備。反鼷圔5 - 1 (請先閱讀背而之注意事 1· ，項再填· 裝— .寫本頁

、1T

(XM) (l-2ba) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公#_ ) 9 91485 542831 A7 F37 五、發明説明（l〇 ) 反膜圖5-2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R】、與R7如式（卜2)中之相同定義；且R2’f’、R3’’’ 、R5，’*與 R6，’’為氫或甲基，R2’’，、 R3’，，、 R5’’’與 R6’’’中之一為羥基或甲氧基。式（XII)化合物可依W096/05177或W097/42186所述之相同方法製備。如反應圖5-1所示，由嘧啶化合物（XII)與多聚甲醛於甲醛水溶液中反應24小時，產生式（I-2ba)化合物。反應溫度範圍較佳為20t!至150TC。亦依反應圖5-2,由嘧啶化合物（XII)與氯甲基甲基醚於密封管中反應，產生式 (I - 2 b b )化合物。靱備忒（I - 3 )之方法式（1-3)化合物之製法可由化合物（XIII)與式（XIV)化合物根據下面反應圖5反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（11 ) 反應圓6

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (XIII) (1-3) 其中 R】、R2’·、 R3’’、 R4’’、 R5’’、 R6’’、 R7與 Z 均如式 (卜 3)之相同定義；R2f’，，、R3f’’f、R4，f’，、R5’’’’與 R6f’u中之一或二者為羥基，其餘為氫；及X為鹵素或經基。當反應圖6中之X為鹵素時，由嘧啶化合物（XI II)與式（XIV)化合物於適當溶劑及鹼之存在下反應3至24小時 ,產生式（卜3)化合物。適合此反應之溶劑包括：二甲基甲釀胺與二氯甲烷。適合此反應之鹼包括：三乙胺及吡_ 。反應溫度範圍較佳為Ot：至50t：。經濟部中央標準局員工消費合作社印製當反應圖6中之X為羥基時，由嘧啶化合物（XIII)與式（XIV)化合物與適當溶劑與偶合劑存在下反應3至24小時，產生式（卜3)化合物，適合此反應之溶劑包括二甲基甲醢胺與二氯甲烷。適合此反應之偶合劑包括1-羥基苯并三唑、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺及三乙胺。反應溫度範圍較佳為〇υ至501C。 Κ借忒（卜4)夕方法式（卜4)化合物之製法可由化合物（XV)與式（XVI)化合本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）/\4規格（210、/ 297公漦） 1 1 9 1485 542831 Μ Β7 五、發明説明（1 2 ) 物根據下面反應圖7反應。反鼷圓7

N 'R! (XV)

(請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 其中Rl為羥甲基或C!-C3烷氧甲基；及R7為氫或鹵素。反應圖7中，可依反應圖1所示之相同條件，例如：溶劑、鹼、反應時間、及溫度，完成反應。本發明化合物可經口或經腹膜内投與有效量，其範圍為每天投與患者0.1至500毫克/公斤，Ml.0至100毫克/ 公斤較佳。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明範圍尚包括式（I)化合物之S槩上可接受之塩。本發明範圍内之無毒性塩包括無機酸塩如：塩酸塩、硫酸塩、磷酸塩及硝酸塩，及有機酸塩如：酒石酸塩、富馬酸塩、擰檬酸塩、甲碳酸塩及乙酸塩。 B藥上可接受之塩可根據已知方法製備，例如：由式 (I)化合物與上述酸，於溶劑，例如：乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯及乙醚存在下反應。本發明範圍亦包括含有一種或多種本發明化合物作為活性成份之B藥組合物，若必要時，與》藥上可接受之載體、賦形劑與/或其他添加物組合。組合物中活性成份之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210乂297公梦_ ) 12 9 1485 542831 A7 B7 五、發明説明（13 ) 含量範圍為其重量之〇,U至99.93(。下列實例係僅供說明用，而不擬限制本發明範圍。依 W096/05177所述之相同方法，製備2-氯- 5,6-二甲基-4- (l,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶與2-氯-5,6-二甲基-4- (1-甲基-1,2,3,4 -四氫異時啉-2_基）嘧啶。製法1 :經取代之1 , 2 , 3 , 4 -四氫異呤咐製法卜1: 1-甲基-6 -甲氧基-1,2,3,4 -四氫異時咐步驟1: K3 -甲氧苯基乙基）乙醯胺取3 -甲氧苯乙胺（50克，0.33莫耳）溶於含水（130毫升 )、二氯甲烷（210毫升）與氫氧化納（17·6克）之溶液中。於室溫下滴加乙醢氛（25.9毫升，0.36莫耳）至混合物溶液中 ,再攪拌1小時。分離之二氯甲烷層經無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮，產生63.6克標題化合物。步驟2: 6-甲氧基-卜甲基-3,4-二氫異時咐取含聚磷酸（61.4毫升，0.66奠耳）與五氧化磷（28.0 克，0.2莫耳）之混合物溶液加熱至90Τ：。添加Ν-(3 -甲氧苯乙基）乙釀胺（63.6克，0.33奠耳）至混合物溶液中，再經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 於110¾下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，Μ氬氧化鉀調成鹼性，然後Μ乙酸乙酯萃取。萃液經無水硫酸鎂脫水，減壓濃縮之。殘質經矽膠管柱層析法純化，使用含甲醇與二氯甲烷（1: 20)之溶液為溶離液，產生54·0克標題化合物。步驟3: 6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉添加6-甲氧基-1-甲基-3,4-二氫異時啉（54.0克，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 1 3 9 1 4 8 5 542831 A7 B7 五、發明説明（14 ) 0.31毫莫耳）至含氫硼化納（5.8克，138毫莫耳）之乙酵懸浮液中。混合物溶液於室溫下攪拌〗小時，冷却至51CM 下，Μ稀塩酸酸化，以氫氧化納溶液調成鹼性，再Μ乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以無水硫酸納脫水，減壓湄縮之，產生45.4克標題化合物。製法1-2: 7 -甲氧基-卜甲基-1,2,3,4 -四氫異呤咐步驟1: Ν-(4-乙醯氧苯乙基）乙醯胺取含4-羥基苯乙胺（6.86克，50毫莫耳）、三乙胺 (13.9毫升，0.1莫耳）與二氛甲烷（50毫升）之混合物溶液冷却至0它。滴加乙釀氯（7.1毫升，0.1莫耳）至混合物溶液中，於室溫下攪拌2小時，以4Ν塩酸洗滌，Μ無水硫酸鎂脫水後，濃縮，產生8.6克標題化合物。步驟2: (4-羥基笨乙基）乙醯胺取含氫氧化納（2.3克，58毫莫耳）之水（20毫升）溶液冷却至0Ό。滴加含Ν-(4-乙釀氧笨乙基）乙醯胺（6.4克，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 29毫莫耳）之甲醇（40毫升）溶液至溶液中，攪拌10分鐘，以塩酸調至pHI,再以乙酸乙酯萃取3次。萃液以水洗滌， K無水硫酸鎂脫水及濃縮。生成之油狀殘質經乙醚固化，遇滤，乾燥，產生4.4克標題化合物。步驟3: N-(4 -甲氧苯乙基）乙醯胺添加碳酸鉀（3.5克，25.5莫耳）與碘甲烷（2.0毫升， 31.9毫莫耳）至含^-(4-羥基苯乙基）乙釀胺（4.4克，24.6 毫莫耳）之乙醇（2.4毫升）溶液中，再回流12小時。過滹所得之固體，以乙醇洗滌。滤液濃縮，產生油狀殘質，Μ乙 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4規格（210Χ 297公f ) Π 91485 542831 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（]5 ) 酸乙酯稀釋及水洗滌。濃縮分離之有機層，使所得固體懸浮於乙醚中，過漶，乾燥，產生2.9克標題化合物。步驟4: 7 -甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉依製法1-1之步驟2與3之相同方法，使用N-(4 -甲氧苯乙基）乙醯胺（2.9克，14.9毫奠耳）製得0.96克標題化合物0 製法卜3: 5 -甲氧基-1-甲基-1,2,3,4 -四氫異咐重覆製法1M之相同方法，使用2 -甲氧苯乙胺（5毫升 ,34. 16毫莫耳）製得6. 45克標題化合物。製法1-4: 5,8-二甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫異啉重覆製法1-1之相同方法，使用4,5 -二甲氧苯乙基胺 (5.0克，27,6毫莫耳）製得2.65克標題化合物。製法1-5:卜甲氧甲基-1,2,3,4-四氫異啉步驟1:甲氧乙酸之製法取含甲氧乙腈（10克，0.14莫耳）與濃塩酸之混合物溶液攪拌30分鐘，再回流30分鐘，冷却至室溫，加水稀釋，以乙醚萃取之。分離醚溶液，經無水硫酸納脫水，減壓濃縮，產生8.3克標題化合物。步驟2: N-苯基乙基甲氧乙醢胺之製法於室溫，滴加苯乙胺（11.6毫升，92.1毫莫耳）至含二環己基碳化二亞胺（19克，92.1毫奠耳）、甲氧乙酸（8·3克 ,92.1毫莫耳）之二氡甲烷（50毫升）溶液中。添加完畢後，反應混合物於室溫下攪拌1小時，過漶所得之固體。Μ塩酸水溶液洗滌滹液，有機層經無水硫酸納脫水，減壓濃縮 15 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0'乂297公漦） 91485 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 542831 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ΒΊ五、發明説明（16 ) ，產生8. 15克標題化合物。步驟3: 1-甲氧甲基-1,2,3,4-四氫異呤啉之製法重覆製法1-1步驟2與3之相同方法，使用Η -苯基乙基甲氧乙醯胺（8.1克，41.9毫莫耳），產生2.6克標題化合物0 製法2: 2,4 -二氯-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶步驟1: 2 -甲基-3 -氧代-4-甲氧丁酸乙酯取鋅（18.1毫升，275毫莫耳）、甲氧乙睛（13.7毫升， 185毫升莫耳）、苯（180毫升）與觸媒量氯化汞加熱至回流。滴加含2 -溴丙酸乙酯（35.9毫升，275毫莫耳）之苯（30毫升）溶液，再繼缅回流1小時，並冷却至室溫。添加10Χ碕酸水溶液（325毫升），分離有機層。水層再以乙醚萃取，合併之有機相Μ水及碳酸氫納水溶液洗滌，然後經無水硫酸鎂脫水，減壓濃縮，產生29.3克標題化合物。步驟2: 2-胺基-4-羥基-6 -甲氧甲基-5-甲基嘧啶媛媛添加2 -甲基-3-氧代-4-甲氧丁酸乙酯（10.5克， 60毫莫耳）至含甲醇納（6.5克，120毫莫耳）之二甲基甲醯胺（10毫升）懋浮液中，同時保持反應溫度在201CM下。添加胍（5.7克，60毫莫耳）之乙醇溶液至反應混合物中，再回流5小時，冷却至室溫，以濃硫酸中和。過漶所得固體，乾烽，產生2.7克標題化合物。步驟3: 2,4 -二羥基-6-甲氧甲基-5 -甲基嘧啶添加2-胺基-4-羥基-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶（2.7克， 16毫奠耳）至20%塩酸水溶液（7毫升）中，加熱至70”。滴 16 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犛） 91485 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542831 Μ ΒΊ 五、發明説明（17 ) 加含亞硝酸納（2.3克，33.3毫莫耳）之水溶液至反應混合物中，同時保持反應溫度在701CM下。反應混合物冷却至室溫。過滤所得固體，乾煉，產生1.5克標題化合物。步驟4: 2,4 -二氯-6 -甲氧甲基-5-甲基嘧啶取含2,4-二羥基-6-甲氧甲基-5 -甲基嘧啶（1.5克， 8.8毫莫耳）、磷醯氯（7毫升）與Ν,Ν-二甲基苯胺（0.9毫升 )之混合溶液回流3小時，冷却至室溫後，倒入冰水中。以二氯甲烷萃取水層。將所得有機層脫水、濃縮、及以砂膠管柱層析純化，產生1.3克標題化合物。製法3: I嗎啉乙酸塩酸塩步驟1: 4L嗎林乙酸乙酯滴加嗎咐（1.65毫升，18.9毫莫耳）至含溴乙酸乙酯 (1毫升，9.0毫莫耳）之苯（9毫升）溶液中。反應混合物於室溫下攪拌2小時，以乙醚稀釋，Κ飽和NaC卜溶液洗滌-分離之有機層以無水硫酸納脫水，減壓濃縮，產生 1.11克標題化合物之油（收率71.2S：)。 NMR(CDCl3): 1.3(t,3H), 2.6(t,4H), 3.2(s,2H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 3·8(t,4H) , 4·2 (q , 2H) · 步驟2: 嗎林乙酸塩酸塩添加嗎林乙酸乙酯（1.1克，6.3毫莫耳）至3M塩酸溶液（35毫升）中，回流2小時，於室溫下撹拌1天，然後減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇中，再予K濃縮。使所得固體懸浮於乙醚中，過漶及減壓澹縮，產生1.05克標題化合物（收率91 · 7¾)。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4規格（210X 297公釐） 1 7 9 1 4 8 5 542831 Μ Β7 五、發明説明（18 ) NMR(DMS0-d6): 3.3(s,4H), 3.9(s,4H), 4·2(5,2ΗΚ 製法4: 4 -苄基六氫吡畊乙酸二塩酸塩步驟1: 4 -苄基六氫吡畊乙酸乙酸添加4 -苄基六氫吡阱乙酸（3.3毫升），18.9毫莫耳）至含溴乙酸乙酯（1毫升，9·0毫莫耳）之苯（9毫升）溶液中，然後於室溫下攪拌2小時，Μ乙醚稀釋，以飽和N a C 1溶液洗滌。分離之有機層以無水硫酸納脫水，減壓濃縮，產生 2.38克標題化合物（收率100!〇。 NMR(CDCl3)： 1.3(t,3H), 2.6(t,8H), 3.2(s,2H), 3 · 6 ( s，2 Η ) , 4 · 2 ( q , 2 Η ) , 7 · 3 ( π , 5 Η ), 步驟2: 4 -苄基六氫吡姘乙酸二塩酸塩添加4 -苄基六氫吡畊乙酸乙酯（2.38克，9.0毫莫耳）至3M塩酸溶液（12毫升）中，回流2小時，於室溫下攪拌1 天，然後減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇中，再予Μ澹縮，所得固體懸浮於乙醚中，過滤，減壓乾燥，產生2. 14克標題化合物（收率77.4¾)。 NMR(D2〇): 3.3(s,8H)， 3.7(s,2H), 4,0(s，2H), 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7· 1 (s,5H), 製法5: L·六氫吡啶乙酸塩酸塩步驟1 ·· 六氫吡啶乙酸乙酯滴加六氫吡啶（1.87毫升，18.9毫莫耳）至含溴乙酸乙酯（1毫升，9.0毫莫耳）之笨（9毫升）溶液中，於室溫下攪拌2小時，K乙醚稀釋，Μ飽和NaCl溶液洗滌。分離之有機層經無水硫酸納脫水，減壓濃縮，產生1.26克標題化本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1 8 9 1 48 5 542831 kl B7 五、發明説明（19 ) 合物（收率81 · 8¾)。 NMR(CDCl3): 1.3(t,3H), 1·5(β,2Η), 1.7U，4H), 2.5(t,4H), 3.2(s,2H), 4.2(q,2H). 步驟2: L·六氫吡啶乙酸塩酸塩添加六氫吡啶乙酸乙酯（1.26克，7.4毫莫耳）至3M 塩酸溶液（12毫升），再回流2小時，於室溫下搅拌1天，然後減壓濃縮。使所得殘質溶於甲醇中，再予Μ濃縮。所得固體懸浮於乙醚中，過滤及減壓乾燥，產生0.87克標題化合物（收率65.3¾)。 NMR(D2〇): 1·0(η,2Η), 1·4(πι,4Η), 2.5U,2H), 3 · 1 U, 2H) , 3 · 5 (s , 2H) · 實例1 5,6-二甲基- 2- (丙胺基）-4-(1,2,3,4-四氫異啉-2-基）嘧啶塩酸塩經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 添加丙胺（0,44克，5·4毫莫耳）與三乙胺（0.38毫升， 2.7毫莫耳）至含2_氯-5,6-二甲基- 4-(1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（0.5克，1.8毫莫耳）之二甲基甲醯胺（10毫升）混合溶液中。反應混合物於130 υ攪拌5小時，冷却至室溫，Μ二氛甲烷稀釋，然後Κ氫氧化納水溶液及水洗猫。分離之有機層Μ無水碕酸鎂脫水，減壓濃縮後，經管柱層析純化，產生之游離餘型之標題化合物，添加經塩酸飽和之乙醚至含游離鹼型標題化合物之乙醚混合物溶液中。過滤所得固體，乾燥，得到490毫克標題化合物。收率：81 · 8¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 1 9 9 1 48 5 542831 A7 B7 五、發明説明（2Q )

Η . P . ： 1 5 7 - 1 6 0 1C 1H-NMR (CDC13) ： δ 1.0 (t,3H) , 1.7 ( , 2H) , 2. 1 (s , 3H) ,2.4(s,3H), 3.1(t,2H), 3.4(q,2H), 3,9(t,2H), 4.8(s,2H), 7.2(m,4H), 7.9(s,lH), 13.8(s,lH), 實例2 5,6_二甲基- 2-(3-烯丙胺基）- 4-(1,2-3,4-四氫異時咐-2 -基）嘧啶塩酸塩添加烯丙胺（3.20毫升，2.7毫莫耳）與三乙胺（0.38毫升，2.7毫莫耳）至含2-氯-5 ,6-二甲基- 4-(1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（(K5克，1.8毫莫耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例〗之相同方法，得到170毫克標題化合物〇收率：28 , 5X M . P · ： 192-19代 ^-NMR (CDCla) ： δ 2.2(s，3H), 2.4(s,3H), 3.1(t,2H), 3.9(t,2H), 4.1(t,2H), 4.8(s,2H), 5.3U，2H), 5·9(πι,1Η), 7,2(b,4H), 8.0(s,lH), 經满部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1 4.0 (s , 1 H). 實例3 5,6-二甲基-2-丁胺基-4-(1,2,3,4-四氫異〇f咐-2-基）嘧啶塩酸塩添加丁胺（0.53毫升，5·4毫莫耳）與三乙胺（0.38毫升 ,2.7毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基-4-(1,2,3,4-四氫異 nf啉-2-基）-嘧啶（〇·5克，1.8毫莫耳）之二甲基甲醯胺溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（210X297公f) 20 91485 542831 Μ Β7 五、發明説明（2]) 液中後，依實例1之相同方法，得到300毫克標題化合物〇收率：48 . 0X Μ . Ρ . ： 110-11310

Ml-NMRiCDC^) ： δ 1.0(t,3H), 1·4(ιπ,2Η), 1.6(m,2H), 2.1(s,3H), 2.4(s,3H), 3.1(t，2H), 3.5(q,2H), 3.9(t,2H), 4.8(s，2H), 7·2(ηι·4Η), 7.9(s,1H), 13.8(s,lH). 實例4 5.6- 二甲基-2-異丁胺基-4 (1,2,3,4-四氫異啉-2-基）嘧啶塩酸塩添加異丁胺（0·27毫升，2.7毫莫耳）與三乙胺（0·38毫升，2.7毫莫耳）至含2_氯-5,6-二甲基- 4-(1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶（0.5克，1.8毫莫耳）之二甲基甲醢胺溶液中後，依實例1之相同方法得到1 80毫克標題化合物。收率：28 . 8¾

M . P . ： 169-172 1C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-HMR (CDCls) ： δ 1.0(d,6H)，1·9(β,1Η), 2.1(s,3H), 2.4(s,3H), 3.1(t,2H), 3.3(d,2H), 3.9(t,2H), 4.8(s,2H), 7.2(b,4H), 8.0(s,1H), 1 3 . 9(s , 1H ). 實例5 5.6- 二甲基-2-(2-甲氧乙胺基）-4-(1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶塩酸塩本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 2 1 9 14 8 5 542831 A7 B7 五、發明説明（22 ) 添加甲氧乙胺（0.23毫升，2·7毫莫耳）與三乙胺（0.38 毫升，2.7毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基_4_(1, 2,3,4-四氫異of啉-2-基）嘧啶（0.5克，1.8毫莫耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例1之相同方法得到470毫克標題化合物 0 收率：74 . 8X H . P . ： 145-150^ ^-HMR (CDCla) ： δ 2.1(s，3H), 2,4(s,3H), 3.1(t,2H), 3.4(s,3H), 3.6(m,4H), 3.9(t,2H), 4.8(s,2H), 7.2(ni,4H), 7.9(s,lH), 14.0(s,lH). 實例6 5,6 -二甲基-2 -苯基乙胺基-4-(1,2,3,4 -四氫異咐-2-基 )嘧啶塩酸塩添加苯乙胺（0.34毫升，2.7毫奠耳）與三乙胺（0.38毫升，2.7毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基-4-(1,2,3,4-四氫異呤咐-2-基）嘧啶（0.5克，1.8毫莫耳）之二甲基甲藤胺溶液中後，依實施例]之相同方法得到600毫克標題化合物經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ο 收率：84 · 8X Η . P . ： 1 50 - 1 5 4 Ό 1 H-HMR (CDC 1 3) ： 8 2.1(3，3Η), 2.4(s，3H), 2.9(t，2H), 3.1(t，2H), 3.7(q,2H), 3.9(t，2H), 4 · 8 ( s , 2 H ) , 7 · 2 ( ，9 H ) , 8 · 1 ( s , 1 H ) · 實例7 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 22 91485 542831 Μ 137 五、發明説明（23 ) 5.6- 二甲基-2-(1-萘甲基）胺基-4-(1,2,3,4-四氫異時啉- 2-基）嘧啶塩酸塩添加1-萘甲胺（0,40毫升，2.7毫莫耳）與三乙胺（0·38 毫升，2.7毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基-4-(1,2,3,4-四氫異of啉-2-基）嘧啶（0,5克，1.8毫莫耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例1之相同方法得到680毫克標題化合物 Ο 收率：87 . 7S： M . P , ： 1 9 4 - 1 9 7 t： ^-HMR (CDC13) ： 8 2.1(s，3H), 2.4(s,3H), 2.9(t,2H), 3,8(t,2H), 4.6(s,2H), 5,l(d,2H), 7·0(·，1Η), 7·2(β,3Η), 7·5(β,4Η), 7.8(d,lH), 7.9(d,lH), 8.2(d,lH), 8.5(s,lH), 14.1(s,lH). 實例8 5.6- 二甲基-2-(環己胺基）-4-(1,2, 3 ,4-四氫異〇f啉-2-基 )嘧啶塩酸塩經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

添加環己胺（0·31毫升，2.7毫莫耳）與三乙胺（0·38毫升，2.7毫莫耳）至含2_氯-5,6-二甲基-4-(1,2, 3,4-四氫異暗啉-2-基）嘧啶（0.5克，1.8毫奠耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例〗之相同方法得到340毫克標題化合物。收率：70 · 0X Μ · P . ： 1 7 3 - 1 7 7 1C ^-NHR (CDCI3) ： δ 1·4(·，6Η), 1·8(β，2Η), 1·9(β,2Η), 2.2(s,3H), 2.4(s，3H), 3.1(t,2H), 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 23 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（24 ) 3,9(t,3H), 4,8(s，2H), 7·2(β,4Η), 7.9(d,lH)， 1 3 · 7 (s , 1 Η Κ 實例9 5.6- 二甲基-2_(環戊胺基）-4-(1,2, 3,4-四氫異時咐-2-基 )嘧啶塩酸塩

添加環戊胺（0.27毫升，2·7毫奠耳）與三乙胺（0.38毫升，2.7毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基- 4-(1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（0.5克，1.8毫莫耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例1之相同方法得到270毫克標題化合物。收率：41 · 8X H.P·： 148-153TC ^-NHR (CDCI3) ： δ 1·6(β,4Η), 1·8(β,2Η), 2.0(d,2H), 2.1(s,3H), 2.4(s,3H),3.1(t,2H), 3.9(t,2H), 4.2(q,lH), 4.8(s,2H), 7·2(π,4Η), 8·0(d, 1 H). 實例10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本黃) 5.6- 二甲基-2-(六氫吡啶-卜基）-4-(1,2,3,4-四氫異時啉 - 2-基）嘧啶塩酸塩添加六氫吡啶（0.27毫升，2.7毫莫耳）與三乙胺（0·38 毫升，2.7毫莫耳）至含2-氛-5,6-二甲基- 4-(1,2,3, 4-四氫異of啉-2-基）嘧啶（0.5克，1.8毫莫耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例〗之相同方法得到260毫克標題化合物 Ο 收率：40 · 2S! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐) 2 4 9 1 4 8 5 542831 A7 B7 五、發明説明（25 )

Η . P . ： 7 7 -8 2 1C (CdCls) · δ K7(s,6H), 2.2(s,3H), 2.7(s,3H), 3.1(t,2H), 3.9(t,2H), 4.1(s,4H), 4· 8 (s, 2H) , 7· 2 U, 4H) , 12. 9 (bs, 1H), 實例11 5,6-二甲基-2-丙胺基- 4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2 -基）嘧啶塩酸塩添加丙胺（0.43毫升，5·22毫奠耳）與三乙胺（0·36毫升，2.59毫莫耳）至含5,6-三甲基- 4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）-2-氛嘧啶（0·5克，1.74毫奠耳）之二甲基甲釀胺溶液中後，依實例1之相同方法得到530毫克標題化合物。收率：63 . 03； Η . Ρ . ： 162-164¾ ^-NMR (CDCls) ： δ 1.0(t,3H), 1.7(q，5H), 2.2(s，3H), 2,4(s,3H), 2·9(ιι，1Η), 3·1-3,7(β，5Η), 4·3(β,1Η), 5·4(<ί，1Η), 7·2(πι，4Η), 7.9(s,1H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 13 , 8 (s , 1Η) · 實例12 5,6 -二甲基- 2- (3 -烯丙胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4 -四氫異 Pf啉-2 _基）嘧啶塩酸塩添加烯丙胺（0.40毫升，5.22毫莫耳）與三乙胺（0.36 毫升，2.59毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基- 4-(1-甲基-1,2 ,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶（0.5克，1·74毫莫耳）之二甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規輅（ 210X 297公t) 25 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（26 ) 基甲醯胺溶液中後，依實例1之相同方法得到510毫克標題化合物。收率：8 5 . 0 X Μ · Ρ . ： 1 9 2 - 1 9 4 ¾ ^-HMR (CDCI3) ： δ 1.7(d，3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 4.6(s,2H), 4.3U,1H), 5.：l-5.5(ii,3H), 4.8(s,2H), 5·9(β，1Η), 7·2(η,4Η), 8.0(s,lH), 13 , 9 (s , 1H) · 實例13 5.6 -二甲基-2 -丁胺基-4-(1-甲基-1,2,3,4 -四氫異時咐-2 -基）嘧啶塩酸塩添加丁胺（0.52毫升，5.22毫奠耳）與三乙胺（0·36毫升，2.59毫奠耳）至含2 -氯-5,6 -二甲基-4-(1-甲基-1,2,3 ,4-四氫異〇f咐-2-基）嘧啶（0.5克，1·74毫草耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例1之相同方法得到430毫克標題化合物。收率：68 . 5ϋ! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ · Ρ · ： 105-107 10 ^-NMRiCDCla) ： δ 1.0(t,3H), 1·4-1·7(πι，4Η), 1.7(d,3H), 2.1(s,3H)，2,4(s,3H), 2·9(πι,1Η), 3.2-3.7(醒，4H), 4·3(ιη,1Η)，5.4(q，qH), 7·3(β，4Η), 7.8(s,1H), 13.8(s,lH). 實例14 5.6 -二甲基-2-異丁胺基_4 -（1-甲基-1，2，3，4-四氫異咐本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公f ) 26 9 1485 542831 A7 B7 五、發明説明（27 ) -2-基）嘧啶添加異丁胺（〇·26毫升，2.58毫莫耳）與三乙胺（0.36 毫升，2.59毫奠耳）至含2 -氛-5,6 -二甲基-4-(1-甲基-1,2 ,3, 4 -四氫異時咐-2 -基）嘧啶（0.5克，1·74毫莫耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例1之相同方法得到133毫克標題化合物。

收率：20 · 05Κ Μ· P, : 9 3 - 9 5 1C 1 H-NMR (CDC 13) ： δ 0.9(d,6H), K5(d,3H), 1·9(π,1Η), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·8(π,1Η), 3.1(t，2H), 3.2(m,lH)， 3·5(η,2Η)， 4·0(β，1Η)， 5.1(q,lH), 7.2(m,4H)· 實例15 5,6-二甲基-2-(2-甲氧乙胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加2-甲氧乙胺（0.23毫升，2.7毫奠耳）與三乙胺 (0.38毫升，2.7毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基- 4-(1-甲基 - 1,2,3,4-四氫異咐-2-基_嘧啶（0,5克，1.74毫奠耳）之二甲基甲醸胺溶液中後，依實例1之相同方法得到320毫克標題化合物。收率：50 · 7¾ Η . P . ： 6 4 - 6 7 t： UMR(CDCl3):3 1.6(d,3H), 2.1(s,3H), 2.4(s,3H), 2,9(ffl,lH), 3.3(n,lH), 3.4(s,3H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 27 91485 542831 Μ Β7 五、發明説明（28 ) 3,6U,5H), 4.3U,1H), 5.4(q,lH), 7·2(β,4Η), 7.8(s,1H), 13.8(s,1H), 實例16 5.6- 二甲基-2-苯基乙胺基- 4M1-甲基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基）嘧啶塩酸塩添加2-苯乙胺（0.33毫升，2·61毫莫耳）與三乙胺 (0.36毫升，2·59毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶（0.5克，1.74毫奠耳 )之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例〗之相同方法得到500 毫克標題化合物。收率：7 0 . 2 X Μ . Ρ . ： 1 2 4 - 1 27 t：

Ml-HMRiCDCls) ： δ l,7(d,3H), 2，l(s,3H), 2.4(s，3H), 3·0(·,3Η), 3·3(ηι,1Η), 3·7(ιη,3Η), 4·3(β,1Η), 5.4(q,lH), 7·2(η，9Η), 8.0(s,lH), 13 . 8 (s , 1Η). 實例17 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.6- 二甲基- 2-(1-萘甲基）胺基- 4-(l-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2_基）嘧啶塩酸塩添加1-萘基甲胺（0.38毫升，2.61毫奠耳）與三乙胺 (0.36毫升，2.59毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,4_四氫異時咐-2-基）嘧啶（0.5克，1.74毫莫耳）之二甲基甲醸胺溶液中後，依實例I之相同方法得到630 毫克標題化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 28 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（29 ) 收率：8 1 . 4 % Μ . Ρ . ： 1 7 9 - 1 8 2 t： ^-HMR (CDCla) ： 8 1.4(d，3H), 2.1(s,3H), 2.4(s,3H), 2·7(β,1Η), 3.0(m,lH), 3.4(m,lH), 4·1(·，1Η)， 5,l(m,3H), 6.8(d，lH), 7.1(m,3H), 7.5(m,4H), 7.8(d,lH), 7.9(d,lH), 8.1(d,lH), 8·5(s, 1H) , 14·0 (s , 1H) · 實例18 5.6- 二甲基- 2-(3-三氟甲基苯甲基）胺基- 4-(1-甲基-1,2, 3,4-四氬基時啉-2-基）嘧啶塩酸塩添加3 -三氟甲基苄胺（0.30毫升，2.61毫莫耳）與三乙胺（0.36毫升，2.59毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基- 4-U-甲基-1,2,3,4-四氫異〇1咐-2-基）嘧啶（0.5克，1.74毫奠耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例1之相同方法得到 630毫克標題化合物。收率：78 . 2S： M . P . ： 1 9 0 - 1 9 2 t! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1 H-NHR (CDC 1 3) ： d 1.5(d，3H), 2.1(s，3H), 2,4(s,3H) ,2 · 8 (租，1 H ) , 3 · 1 ( m , 1 H ) , 3 · 5 ( π , 1 H ) , 4 · 2 ( b，1 H ), 4.6(d,2H), 5.2U.1H), 7·1(β,4Η)， 7·6(η，4Η), 8.6(s，lH), 14,0(s，lH), 實例19 5.6- 二甲基_2_(環戊胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公釐） 29 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（3Q) 添加環戊胺（〇·26毫升，2.61毫奠耳）與三乙胺（0·36 毫升，2.59毫莫耳）至含2-氯-5,6_二甲基-4_(1-甲基-1,2 ,3,4-四氫異哇咐-1-基）嘧啶（0.5克，1.74毫莫耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例]之相同方法得到550毫克標題化合物。收率：84 . 8¾

M . P . ： 1 5 0 - 1 5 3 TC ^-HMR(CDCI3)： δ 1.6(d,6H), 1·7-2·0(π,5Η), 2.1(s,3H), 2.4(s,3H), 2·9(ιπ，1Η), 3.1(m,lH), 3·2(ιη，1Η), 3.6U,1H), 4·2(η，1Η), 5.4(q，lH), 7.2(m,4H), 8.0(d,lH), 13.6(s,lH). 實例20 5,6-二甲基-2-(環己胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異Pf 咐_2_基）嘧啶塩酸塩經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加環己胺（0.30毫升，2.61毫莫耳）與三乙胺（0.36 毫升，2.59毫莫耳）至含2-氯-5,6-二甲基- 4-(1-甲基-1,2 ,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶（0.5克，1·74毫奠耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例1之相同方法得到550毫克標題化合物。收率：81 · 7¾ M . P · ： 1 40 - 1 44 ^ 1 H-NHR (CDC 1 3) ： δ 1·4(β,5Η), 1.6(d,3H), 2.0(a，5H) ,2 · 2 ( s，3 H ) , 2 · 4 ( s , 3 H ) , 2 · 9 ( m，1 H ) , 3 · 2 ( b , 1 H ), 3.6U，1H), 3.9(bs，lH), 4·3(π,1Η), 5.4(q，lH), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） 30 9 1485 542831 A7 B7 五、發明説明（31 ) 7.2(®,4H), 7.8(d,lH), 13.6(s,lH), 實例21 5.6- 二甲基- 2- (六氫吡啶-卜基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異Df啉-2 -基）嘧啶塩酸塩添加六氫吡啶（0.26毫升，2.61毫奠耳）與三乙胺 (0.36毫升，2.59毫莫耳）至含2 -氯-5,6 -二甲基-4_(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶（0.5克，1.74毫莫耳）之二甲基甲醯胺溶液中後，依實例1之相同方法得到490 毫克標題化合物。收率：75 . 5¾ M . P . ： 1 0 3 - 1 0 7 t： ^-HMR (CDC 13) ： δ 1 . 6 (d , 3H) , 1 . 7 (s , 6H) , 2 . 1 (s , 3H) ,2 · 7 ( s，3 H ) , 2 · 9 (田，1 H ) , 3 · 2 ( id , 1 H ) , 3 - 5 ( π，1 H ), 4.0(s，4H), 4·3(ιι,1Η), 5.4(q，lH), 7,2(m,4H), 13·2 (s , 1H). 實例22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.6- 二甲基_2-(4-甲基睡唑-2-基）胺基- 4-(1-甲基-1,2,3 ,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶塩酸塩步驟1: 2-脒基-4-甲基睡唑塩酸塩取含2-胺基硫脲（11.08克，93.77毫莫耳）之乙醇（85 奄升）溶液，回流後，滴加氯丙萌（8.2毫升，103. 15毫奠耳）至溶液中。反應混合物攪拌4小時，再靜置1天，同時保持溫度在101CM下，過濾所得固體，K乙醚洗滌，減壓乾煉，得到11.7克標題化合物（收率64.7X)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規栳（210X 297公釐） 31 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（32 ) 步驟2: 5,6-二甲基- 2M4-甲基B*唑-2-基）胺基-4-羥基嘧啶取含2-甲基乙醯乙酸乙酯（0·7毫升，5, 19毫莫耳）、甲醇納（0.56克，10.38毫奠耳）、2-脒基-4 -甲基《唑（1·0 克，5. 19毫奠耳）與甲酵（13毫升）之混合物溶液回流後，攪拌3小時。反應混合物冷却至室溫，然後Μ塩酸調至 ΡΗ7。過濾所得固體，Μ水及甲醇洗滌，然後減壓乾燥，得到0.98克標題化合物（收率32¾)。步驟3: 5,6-二甲基-2-(4 -甲基α唑-2-基）胺基-4-氛嘧啶取含5,6-二甲基-2-(4 -甲基《唑-2-基）胺基-4-羥基嘧啶（1.15克，4·78毫奠耳）、磷醢氛（7毫升）及二甲基甲醢胺（5毫升）之混合物溶液加熱至70C30分鐘，冷却至室溫後，倒至冰水中。水層以二氯甲烷萃取，K1H氫氧化納溶液洗滌後，Μ水洗滌。濃縮分離之有機層，殘留之油懸浮於乙醚與己烷之混合物溶液中。過漶所得固體，乾燥，產生0.42克標題化合物（收率33.9%)。步驟4: 5,6-二甲基-2-(4 -甲基ΒΚ唾-2-基）胺基-4-(1-甲經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 基-1,2,3,4-四氫異呤啉-2-基）嘧啶塩酸塩取含5,6-二甲基- 2-(4 -甲基《唑-2-基）胺基-4-氛嘧啶（0,41克，1.6毫莫耳）、1-甲基-1,2,3,4-四氫異呤啉 (0.47毫升，3.2毫莫耳）與二甲基甲醯胺（2毫升）之溶液加熱至120C6小時後，K二氯甲烷稀釋後，K水洗滌。分離之有機層經無水硫酸鎂脫水及濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析純化，使用乙酸乙酯與己烷（1: 2)之溶液溶離。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 32 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（33 ) 蒸發溶劑後，殘留之油溶於乙醚與乙酸乙酯之溶液中，Μ 經塩酸飽和之乙醚處理。過滤所得固體，乾燥，產生0.5 克標題化合物。收率：78¾ Μ · P , ： 183-185 t： 1 H-NMR (dmso-Ds) ： δ 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2,3(s,3H), 2.4(s,3H), 2.9(m,lH), 3.2(ra,lH), 3.7U，1H), 4.4U，1H), 5,6U,1H), 5·6(ιη,1Η), 6.7(s,lH), 7.2(m,4H), 7.4(m,lH), 8.0(bs,lH), 12·8 (bs，1H). 實例23 5.6- 二甲基- 2- (4 -甲基理唾-2-基）胺基- 4- (1,2,3,4 -四氫異時咐-2-基）嘧啶塩酸塩重覆實例22步驟4之相同方法，使用5,6-二甲基-2-(4 -甲基《唑-2-基）胺基-4-氯嘧啶（0·85克，3·34毫莫耳）、1,2,3,4-四氫異〇1啉（0.42毫升，3.34毫莫耳）與二甲基甲醯胺（5毫升），得到140毫克標題化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 收率：10 . 8Χ Μ . Ρ . ： 2 5 7 - 2 6 2 t： ^-NMRfDMSO-de)： δ 2.2(s,3H), 2.3(s,3H), 2.4(s,3H), 3.1(s,2H), 4.0(s,2H), 6.7(s,lH), 5·6(π，1Η), 7.2(d,4H). 實例24 5.6- 二甲基- 2-(4-苯基l*唑-2-基）胺基- 4-(1,2,3,4_四氫本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) 33 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（3 4 ) 異〇1啉-2-基）嘧啶塩酸塩步驟1: 2 -脒基-4-苯基H*唑氫溴酸塩重覆依實例22步驟4之相同方法，使用2 -胺基硫脲 (20克，169·26毫莫耳）、2_溴乙醯苯（35.3δ克，1.05當量 )與乙醇（170毫升），得到49.9克標題化合物（收率98.5¾) 0 步驟2: 5,6-二甲基- 2-(4-笨基I*唑-2-基）胺基-4-羥基嘧啶重覆依實例22步驟2之相同方法，使用2-脒基-4-苯基BS唑氫溴酸塩（30.5克，101.94毫莫耳）與2 -甲基乙_乙酸乙酯（14.4毫升，101.94毫莫耳），得到5.6克標題化合物（收率18 · 4¾)。步驟3: 5,6-二甲基- 2-(4-苯基I*唑-2-基）胺基-4-氯嘧啶重覆依實例22步驟3之相同方法，使用5,6-二甲基-2 -(4-苯基《唑-2-基）胺基-4-羥基嘧啶（5.6克，18.77毫莫耳）與磷醯氯（7毫升），得到3.0克標題化合物（收率50¾) Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 步驟4: 5,6-二甲基- 2-(4-苯基ο*唑-2-基）胺基_4- (1,2, ,4-四氫異時咐-2-基-嘧啶塩酸塩取含5,6-二甲基-2-(4 -甲基《唑-2-基）胺基-4-氯嘧啶（0.36克，1,14毫莫耳）、1,2,3, 4-四氫異時啉（0.16毫升，1.25毫莫耳）、三乙胺（0.16毫升，1.25毫莫耳）與丙二醇（1.1毫升）之混合物溶液加熱至1401C,搜拌5小時，以二氯甲烷稀釋，然後Μ水洗滌。分離之有機層以無水硫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犛） 34 91485 542831 Λ7 B7 五、發明説明（35 ) 酸鎂脫水及濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化，使用乙酸乙酯與己烷（1: 3)之溶液溶離。蒸發溶劑後，殘留之油溶於乙醚與乙酸乙酯之溶液中，Μ經塩酸飽和之乙醚處理。過漶，所得固體，乾燥，產生0.18克標題化合物。收率：35S；

Μ , Ρ . ： 2 8 3 - 2 8 5 1C iH-KMRCDMSO-de)^ 2.2(s，3H), 2.4(s,3H), 3.1(t,2H), 3.7(t,2H), 4.7(s,2H), 7.0(s,lH), 7.3(ro,7H), 7.9(d,2H), 實例25 6-甲氧甲基-5_甲基- 2-(2-甲基苯胺基）_4-(l,2,3,4-四氫異呤咐-2-基）嘧啶塩酸塩步驟1: 6 -甲氧甲基-5-甲基-2-氛- 4-(1,2,3,4-四氫咐- 2-基）嘧啶經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 滴加1,2,3,4-四氫異咐（0.9毫升，6.9毫莫耳）至含 2,4-二氯-6-甲氧甲基_5_甲基嘧啶（1.3克，6.3毫莫耳）與三乙胺（0.96毫升，6.9毫莫耳）之二甲基甲釀胺溶液中，於室溫攪拌5小時。反應混合物Μ二氯甲烷稀釋，以水及氫氧化納水溶液洗滌。有機層經無水硫酸納脫水及減壓澹縮。所得殘質經矽膠管柱層析純化，產生1.8克標題化合物（收率94 · 0S!)。步驟2: 6 -甲氧甲基-5-甲基-2-(2 -甲基苯胺基）-4-(1,2,3 ,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶塩酸塩添加鄰甲苯胺（0.49毫升，4.5毫莫耳）與三乙胺至含本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公茇） 35 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（36 ) 6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1,2,3,4_四氫異時咐-2-基）嘧啶（0·9克，3毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中，於130C攪拌5小時，冷却反應混合物至室溫，以二氯甲烷稀釋，Κ氫氧化納水溶液及水洗滌。有機層經無水硫酸鎂脫水，濃縮，殘留之油經管柱層析純化。使純化之化合物溶於乙醚中。添加經塩酸飽和之乙醚至混合物溶液中。過濾所得固體，乾燥產生40 0毫克標題化合物。收率：32 · 5¾ M . P . ： 1 7 8 - 1 8 3 t： 1 H-HMR (CDC 1 3) ： δ 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2.9(m,2H) ,3 · 6 ( s , 3 H ) , 3 · 9 ( m , 2 H ) , 4 · 5 ( s , 2 H )，4 · 8 ( s , 2 H ), 7·0 - 7·1(πι,7Η), 7.6(m，lH), 10.2(S,1H), 14.1(s，lH), 實例26 6-甲氧甲基-5-甲基- 2-(4-氟笨胺基）-4-(1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶塩酸塩經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 添加4_氟苯胺（0.43毫升，4·5毫莫耳）與三乙胺（0·63 毫升，4.5毫莫耳）至含6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯- 4-(1,2, 3,4-四氫異啉-2-基）嘧啶（0.9克，3毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中後，依實例25步驟之2相同方法得到190毫克標題化合物。

收率：15：C Η · P . ： 2 2 6 - 2 3 7 TC ^-NMRiCDCU) ： δ 2.2(s,3H), 3·1(ιη,2Η), 3.6(s，3H) ,3·9(班，2Η), 4,5(s,2H), 4.8(s,2H), 7·0-7.3U，6H), 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210'乂297公漦） 36 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（37 ) 7.6(i,2H), 11.2(s,lH), 13.5(s,lH). 實例27 6-甲氧甲基-5-甲基-2-(4-氟-2-甲基苯胺基）-4-(1,2,3,4 -四氫異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩添加2 -甲基-4 -氟苯胺（0.51克，4,5毫莫耳）與三乙胺 (0.63毫升，4,5毫莫耳）至含6-甲氧甲基_5_甲基-2-氯- 4-(1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶（0.9克，3毫莫耳）之二甲基甲醢胺（5毫升）溶液中後，依實例25步驟2之相同方法得到7 5 0毫克標題化合物。收率：60¾ M . P . ： 1 5 7 - 1 5 9 t： ^-NHR (CDCIa) ： δ 2 . 2 (s , 3Η) , 2 . 4 (s , 3Η) , 2 . 9 ( m , 2 Η ) ,3 · 6 ( s , 3 Η ) , 3 · 8 (πι，2 Η ) , 4 , 5 ( s , 2 Η ) , 4 , 8 ( s , 2 Η ), 6·8 - 7.3(m，6H), 7·5(πι，1Η), 10.2(s,lH), 14.0(s，lH). 實例28 6-甲氧甲基-5-甲基- 2-(4-氟苯胺基）_4-(l-甲基-1,2,3,4 -四氫異呤啉-2-基）嘧啶塩酸塩經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 步驟1: 6 -甲氧甲基-5-甲基-2-氯- 4-(1-甲基-ΐ,2,3,4-四氫異of咐-2-基）嘧啶重覆依實例25步驟1之相同方法，使用2,4 -二氯_6_ 甲氧甲基-5-甲基嘧啶（1.3克，6. 3毫莫耳）與1-甲基-1,2, 3,4-四氬異時咐（1,02克，6.93毫莫耳），產生1.2克標題化合物（收率60¾)。步驟2: 6_甲氧甲基_5_甲基- 2_(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公f ) 37 9 1485 542831 kl B7 五、發明説明（38 ) 1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩添加4-氟苯胺（0.43毫升，4·5毫莫耳）與三乙胺（0.63 毫升，4.5毫莫耳）至含6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯- 4-(1-甲基-1,2, 3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（0,96克，3毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中後，依實例25步驟2之相同方法得到6 0 0毫克標題化合物。收率：47S；

M . P . ： 2 2 8 - 2 3 3 1C ^-NMR (CDCI3) ： d 1 . 6 (d , 3H) , 2 . 2 (s , 3H) , 2 . 9 (d , 1H) ,3.1(m,lH), 3,5-3.7(s+m,4H), 4.3(bd,2H), 4.5(dd,2H), 5.4(q,lH), 6.9-7,3(m,6H), 7.6(m,2H), 11.2(s, 1H) , 13♦3 (bs , 1H), 實例29 6-甲氧甲基-5_甲基-2-(2 -甲基-4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異睹咐-2-基）嘧啶塩酸塩添加2 -甲基-4-氟苯胺（0.62毫升，4.5毫莫耳）與三乙胺（0.63毫升，4·5毫莫耳）至含6 -甲氧甲基-5 -甲基-2-氯-4 -（1-甲基-1,2,3,4 -四氫異〇f啉-2-基）嘧啶（0.96克，3 毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中後，依實例25步驟2之相同方法得到600毫克標題化合物。收率：47% H . P . ： 1 7 5 - 1 7 7 Ό iH-HMR (CDCI3) ： 8 1.5(d，3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H) ,2,8(d,lH), 3.1(m,lH), 3·4 - 3.7(s + a，4H), 4·3(ιη,1Η) (讀先閱讀背而之注意事 •項再填· 寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公f ) 38 9 1485 542831 Μ Β7 五、發明説明（39) ,4.5(s,2H), 5.4(qq,lH), 6·8-7·6(ϋ,7Η), 10.0(ss,lH), 13.9(ss,lH). 實例30 6-甲氧甲基-5 -甲基-2 -（2-甲基苯胺基）-4 -（1-甲基-1,2,3 ,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩添加鄰甲苯胺（0.32毫升，3.0毫莫耳）與三乙胺（0.63 毫升，4.5毫莫耳）至含6 -甲氧甲基-5-甲基-2-氯- 4- (1-甲基-1 , 2，3 , 4 _四氫異咐-2 -基）嘧啶（0 · 9 6克，3毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中後，依實例25步猱2之相同方法得到2 5 0毫克標題化合物。收率：20¾ M . P . ： 2 47 - 2 5 0 ¾ ^-NMR (CDC13) ： 8 1.5(d,3H), 2,2(s,3H), 2.4(s，3H) ,2.8(d,lH), 3.1(m,lH), 3.5-3.7(s+m,3H), 4,3(bd，lH), 4.5(s,2H), 5.3(q,lH), 7,0-7,3U,7H), 7.6(d,lH), ]0.2(s,lH), 13,9(bs，lH). 實例31 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先間讀背而之注意事項再填艿本頁) 6-甲氧甲基-5-甲基-2-苯胺基_4-(l -甲基-1,2, 3,4 -四氫異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩添加苯胺（2.41毫升，26,4毫莫耳）與三乙胺（3,68毫升，26.4毫莫耳）至含6 -甲氧甲基-5-甲基-2 -氯_4_(] -甲基_ 1 , 2 , 3 , 4 -四氫異〇f啉-2 -基）嘧啶（7克，2 2毫莫耳）之二甲基甲醯胺（20毫升）溶液中後，依實例25步驟2之相同方法得到4 . 1克標題化合物。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） 39 91485 542831 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7五、發明説明（4<>) 收率·· 4 5 5! M . P . ： 2 0 8 - 2 1 2 1C 1 H-HMR (CDC 1 3) ： δ 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.8(d，lH) ,3·1-3·3(ιη,1Η), 3.4-3.7(s + m,4H), 4.35(bd,lH)， 4.50(dd,2H), 5.45(q,lH), 6.80-7.50U，7H), 7.65(d，2H), 11.10(s，lH), 13.50(bs,lH)· 實例32 6-羥甲基-5-甲基-2-苯胺基- 4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶塩酸塩取含6-甲氧甲基-5-甲基-2-苯胺基- 4-(1-甲基-1,2,3 ,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（4·0克，9·7毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）溶液冷却至OPW下，滴加三溴化硼（1Μ二氛甲烷溶液，38.8毫升，38.8毫莫耳）至溶液中。反應混合物於0勺攪拌30分鐘，倒至冰水中。分離之二氯甲烷層Μ碳酸氫納水溶液洗滌，以無水硫酸納脫水，減壓濃縮。添加乙醚至所得殘質中，產生之固體溶於乙醇中，以經塩酸飽和之乙醚處理，產生2.3克標題化合物。收率：59 · 5% Μ.Ρ.·· 1 9 3 - 1 9 8 ¾ ^-NMR (DMSO-de) ： δ l,6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.9(d,lH), 3.1(ih,1H), 3.〇-3.2(in,lH), 4.3(bd,lH), 4.6(q,2H), 5.5(q,lH), 7.0-7.4(rn,5H), 7.4(t,2H), 7 · 6 ( d , 2 H ), 實例33 (讀先閱讀背面之注意事項再填艿本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 40 9 1485 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542831 A7 五、發明説明（4 1 ) 6-羥甲基-5-甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4_(卜甲基Μ,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩依賁例32之相同方法，使用6-甲氧甲基-5-甲基- 2-(4_氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（0.25克，0·58毫莫耳）與三溴化硼（1M二氛甲烷溶液， 2.5毫升，2.5毫莫耳），得到0.1克標題化合物。收率：29%

Μ . Ρ . ： 2 2 3 - 2 2 6 TC 1 H-NHR (DMSO-de) ： δ 1 . 6 (d , 3Η) , 2 . 2 (s , 3Η), 2.9(d,lH), 3·0-3·2(ιη,1Η)，3,6-3.8(t,lH), 4.3(bd,lH)，4.7(q,2H), 5.5(q,lH), 7·0-7·4(!π,6Η), 7 . 5 - 7 . 7 ( π , 2 Η ) · 實例34 6-羥甲基-5-甲基-2-(2-甲基苯胺基）_4-(1-甲基-1,2,3,4 -四氫異啉-2-基）嘧啶塩酸塩重覆實例32之相同方法，使用6-甲氧甲基-5-甲基-2 -(2-甲基苯胺基）-4-(甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（9.7克，22.1毫莫耳）與三溴化硼（1M二氯甲烷溶液， 88. 4毫升，88. 4毫莫耳），得到4. 7克標題化合物。收率：54 . 7¾

M . P . ： 2 2 5 - 2 2 7 1C

Ml-NMRCDMSO-de)： δ 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.8(bd,lH), 3.0(m,lH), 3.5(m,lH), 4·2(ιη，1Η), 4.6(q,2H), 5.3(q,lH), 7.1(s,5H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Λ4規格（210X 297公t ) 4 1 9 14 8 5 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) -裝-

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 542831 A7 B7 五、發明説明（42 ) 7.3(d,2H), 7,7(d,lH)，】（KO(s，lH), 12.3(s，lH). 實例35 5,6_二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(6 -甲氧基甲基-1,2,3 ,4 -四氫異哼啉-2 -基）嘧啶塩酸塩步驟1·· 5,6 -二甲基-2-氛- 4- (6 -甲氧基-卜甲基-1,2,3,4- 四氫異時啉-2-基）嘧啶添加1-甲基-6 -甲氧基-1,2 ,3,4-四氫異時咐（1.3克， 7.3毫莫耳）與三乙胺（1·0毫升，7.3毫莫耳）至含5,6-二甲基-2,4 -二氯嘧啶（1.2克，6.64毫莫耳）之二甲基甲醢胺懸浮液中，反應混合物於8 5 υ攪拌3小時。冷却反應混合物至室溫，Μ乙酸乙酯稀釋。有機層以水及氫氧化納水溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，減壓濃縮，然後經矽膠管柱層析純化，產生1.7克標題化合物（收率78.5¾)。步驟2: 5,6 -二甲基-2_(4 -氟苯胺基）-4-(6 -甲氧基-]-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉_2_基）嘧啶塩酸塩添加4 -氟苯胺（0.72毫升，7.5毫莫耳）與三乙胺（〗·0 毫升，7.3毫莫耳）至含5, 6 -二甲基氛- 4- (6 -甲氧基-1 -甲基-1,2,3,4_四氫異呤咐-2-基）嘧啶（1.6克，5·0毫莫耳 )之二甲基甲釀胺（10毫升）溶液中後，依實例25步驟2之相同方法得到1 · 2 6克標題化合物。收率：60S： Μ . Ρ . ： 1 9 0 - 1 9 2 t： ^-HMR (DMSO-de) ： δ 1.6(d，3H), 2.2(s,3H)， 2.4(s,3H), 2.6(s,3H), 2.9(bd,lH), 3·1(κ，1Η), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公4 2 9 1 4 8 5 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542831 A7 B7 五、發明説明（43) 3.6U,1H), 4.2(dd,lH), 5.4(q,lH), 7·2-7·3(®,6Η), 7.5- 7.7(dd,2H), 10.2(s,lH), 12.9(s,lH). 實例36 5.6- 二甲基-2- (4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-羥基_1, 2,3,4 -四氫異時咐-2-基）嘧啶塩酸塩重覆實例32之相同方法，使用5,6 -二甲基_2-(4~氟苯胺基）-4-(6 -甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫異〇1啉-2-基）嘧啶塩酸塩（1.2克，2.8毫莫耳）與三溴化硼（1M二氯甲烷溶液，11.2毫升，11.2毫莫耳），得到179毫克標題化合物〇

收率：1 5 · 4!ϊ Μ . Ρ . ： 1 4 7 - 1 5 0 〇C ^-HHR (CDCls) ： 8 l,5(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s，3H) ,2 · 8 ( id，1 H ) , 3 ♦ 0 ( m , 1 H )，3 · 5 (in , 1 H ) , 4 , 2 ( m , ] H ), 5.2(q,lH), 6.8(m，5H), 7.4U,2H), 10,0(s,lH), 13·8 (s , 1H), 實例37 5.6- 二甲基- 2_(4-氯苯胺基）-4-(7 -甲氧基-卜甲基-1,2,3 ,4-四氬異哼咐基）嘧啶塩酸塩步驟1: 5,6-二甲基-2-氯-4-(7 -甲氧基-1-甲基-1,2,3,4- 四氫異of啉-2-基）嘧啶添加1-甲基-7 -甲氧基-1,2,3,4 -四氫異時咐（0.9克， 5,1毫莫耳）與三乙胺（〇·7毫升，5.1毫莫耳）至含5 ,6-二甲基-2,4 -二氯嘧啶（0.8克，4·64毫莫耳）之二甲基甲醯胺懸 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) :裝· 、11 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 3 91485 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542831 A7 B7 五、發明説明（44) 浮液中後，依實例35步驟]之相同方法得到1.0克標題化合物（收率70 · 3¾)。步驟2: 5,6_二甲基_2-（4_氟苯胺基）_4-(7_甲氧基-】-甲基-1,2,3,4-四氫異啉-2-基）嘧啶塩酸塩添加4-氟苯胺（0.32毫升，3.3毫莫耳）與三乙胺（0.46 毫升，3, 3毫莫耳）至含5,6 -二甲基-2_氯- 4- (7 -甲氧基-1 -甲基-1,2,3, 4_四氫異時啉-2-基）嘧啶（0.7克，2.2毫莫耳 )之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中後，依實例25步驟2之相同方法得到0 . 5 5克標題化合物。收率：58 . 6¾

M . P . ： 122 - 1251C ^-NMRCCDCls) ： d 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2,4(s,3H) ,2 · 8 ( m , 1 H ) , 3 · 1 ( m , 1 H ) , 3 · 5 ( m , 1 H ) , 3 · 8 ( s , 3 H ), 4.2(m,lH), 5.4(q,lH), 6.6(s,lH), 6.8(d,lH), 7·0(ιη,3Η), 7·5(ιπ，2Η), 10,2(s,lH), 14.0(s,lH). 實例38 5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(卜甲基-7-羥基-1,2,3,4 -四氫異時咐_2_基）嘧啶塩酸塩重覆實例32之相同方法•使用5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氬異時咐-2-基）嘧啶塩酸塩（0.55克，1.3毫莫耳）與三溴化硼UM二氯甲烷溶液，5.2毫升，5.2毫莫耳），得到166毫克標題化合物。收率：30 · 8%

M . P . ： 1 5 7 - 1 6 0 1C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 44 91485 542831 A7 五、發明説明（45) ^-HMR (DMSO-de) ： 8 1 . 6 (d , 3H) , 2 . 2 (s , 3H ), 2.4(s，3H)， 2.8U，1H), 3.0(m,lH), 3·5(β,1Η), 4.2U,1H), 5.4U,1H), U(s,lH), 6.7(d,lH), 7,0(d,lH), 7,l(t,2H), 7.5(m,2H), 9.0(s,lH), 10.2(s,lH), 14,0(s,lHK 實例39 5,6-二甲基_2-(4-氟苯胺基）-4-(5 -甲氧基-1-甲基-1,2,3 ,4-四氬異〇1咐-2-基）嘧啶塩酸塩步驟1: 5,6-二甲基-2-氛- 4-(5 -甲氧基-1-甲基-1,2,3,4- 四氫異呤咐-2-基）嘧啶添加1-甲基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫異時啉（0.9克， 5·1毫莫耳）與三乙胺（0.7毫升，5.1毫莫耳）至含5,6-二甲基-2,4 -二氯嘧啶（0,8克，4.64毫莫耳）之二甲基甲醯胺懸浮液中後，依實例35步驟1之相同方法得到1.0克標題化合物（收率70 · 3¾)。步驟2: 5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(5 -甲氧基-1-甲經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 基-1,2,3, 4 -四氫異咐-2-基）嘧啶塩酸塩添加4-氟笨胺（0·32毫升，3.3毫莫耳）與三乙胺（0·46 毫升，3.3毫莫耳）至含5,6-二甲基-2-氯- 4-(5 -甲氧基-1 -甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶（0·7克，2·2毫莫耳 )之二甲基甲_胺（5毫升）溶液中後，依實例25步驟2之栢同方法得到0 . 5 5克標題化合物。收率：58 . 6¾ Η . P . ： 1 2 2 - 1 2 5 ¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 45 91485 542831 Μ Β7 五、發明説明（46 ) 1H-NMR (CDC1 a) ： δ 1 .6(d,3H) , 2.2 (s,3H) , 2.4 (s , 3H) ,2 · 8 U，1 H ) , 3 · 1 ( m，1 H ) , 3 . 5 ( id , 1 H ) , 3 · 8 ( s , 3 H ), 4·2(ιπ,1Η), 5.4(q,lH), 6,6(s,lH), 6.8(d,lH), 7.0(in,3H), 7,5(ni,2H), 10.2(s,lH), 14.0(s,lH). 實例40 5,6 -二甲基-2-(4 -氟苯胺基）-4-(l -甲基-5-羥基-1,2,3,4 -四氬異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩重覆實例32之相同方法，使用5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(5 -甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氫異〇1咐-2-基）嘧啶塩酸塩（0.55克，1.3毫莫耳）與三溴化硼（1M二氯甲烷溶液，5.2毫升，5.2毫莫耳），得到166毫克標題化合物。收率：30 . 8%

M . P . ： 1 5 7 - 1 6 0 1C 1 H-NMR (DMSO-de) ： δ 1·6Ν,3Η), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2.8(ιη,1Η), 3.0(m,lH), 3.5(m,lH), 4.2(m,lH), 5.4(q,lH), 6.6(s,lH), 6.7(d,lH), 7.0(d,lH), 7.1(t,2H), 7.5(m,2H), 9,0(s,lH), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 · 2 (s , 1H) , 14 · 0 (s , 1H), 實例41 5,6-二甲基-2-(4-氟笨胺基）-4-(1-甲基-6,7-二羥基-1,2 ,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩步驟 1·· 5,6 -二甲基-2-氯-4- (1-甲基-6,7 -二羥基-1,2,3, 4 -四氫異Df啉-2-基）嘧啶添加1-甲基-6,7 -二羥基-1,2,3,4 -四氫異啉（1·6克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公f ) 46 91485 542831 A7 五、發明説明（47) ,4.98毫莫耳）與三乙胺（0,7毫升，4.98毫莫耳）至含5,6- 二甲基_2,4-二氯嘧啶（0.8克，4.53毫莫耳）之二甲基甲醯胺懸浮液中後，依實例35步驟1之相同方法得到1.1克標題化合物（收率76¾)。步驟2: 5,6-二甲基-2_(4-氟苯胺基）-4-(1_甲基_6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基）嘧啶塩酸塩添加4-氟苯胺（0·46毫升，4.70毫莫耳）與三乙胺 (0.66毫升，4·70毫莫耳）至含5,6-二甲基-2-氯- 4-(1-甲基-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異啉-2-基）嘧啶（1.0克， 3.13毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中，然後於 1 2 0 1C攪拌3小時。反應混合物冷却至室溫，K二氯甲烷稀釋。添加氫氧化納水溶液至反應混合物中，然後攪拌。二氯甲烷層經無水硫酸鎂脫水，減壓濃縮。所得殘質經矽膠管柱層析.純化，溶於乙醇中。添加經塩酸飽和乙醚至溶液中。過濾所得固體，乾燥，產生530毫克標題化合物。收率：39 . 3¾

M . P . ： 1 9 8 - 2 0 1 V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1 H-NMR (DMSO-de) ： δ l,l(d,2H), 1.3(d,lH), 2.0(d,3H), 2.4(s,3H), 3.8(d,lH), 4.0(m,lH), 4.2(d,2H), 5.2(q,lH), 7,3(t,3H), 7.6(q,3H), 1 0 · 5 ( s，1 H ). 步驟42 5,6-二甲基- 2-(4_氟苯胺基）-4-(5, 8-二甲氧基-1-甲基-1 ,2,3, 4 -四氫異時啉-2 -基）嘧啶塩酸塩 9 1485 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公犮） 47 542831 A7 137 五、發明説明（48) 步驟1: 5,6-二甲基-2-氯- 4-(5, 8-二甲氧基-1-甲基-1,2, 3, 4-四氬異時啉-2-基）嘧啶添加5,8-二甲氧基-1-甲基-1,2 ,3,4-四氫異of咐（1.0 克，4.82毫莫耳）與三乙胺（0.67毫升，4.82毫莫耳）至含5 ,6-二甲基-2,4-二氯嘧啶（0.71克，4,02毫莫耳）之二甲基甲醯胺懸浮液中後，依實例3 5步驟1之相同方法得到1 . 0 2 克標題化合物（收率72.8S：)。步驟2: 5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4_(5,8·"二甲氧基-1 -甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩添加4_氟苯胺（0.40毫升，4.13毫莫耳）與三乙胺 (0.58毫升，4. 13毫莫耳）至含5,6-二甲基氯- 4-(5,8 -二甲氧基-1-甲基-1,2,3,4 -四氫異時啉-2-基）嘧啶（1.0克 ,2.87毫莫耳）之二甲基甲基甲醯胺（5毫升）溶液中後，依實例25步驟2之相同方法得到0.67克標題化合物（收率 51.2¾) M . P . ： 2 5 1 - 2 5 3 ^0 NHR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 2.8(n,2H), 3.5(in,2H), 3.8(d,6H), 4.0(m,lH), 5.2(q，lH), 6.6(s，2H), 7,0(t,2H), 7,5(q,2H), 實例43 5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(5,8-二羥基-1-甲基-1,2 ,3,4-四氫異啉-2-基）嘧啶塩酸塩重覆實例32之相同方法，使用5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）- 4-(5,8-二甲氧基-1-甲基-1,2 ,3,4-四氫異暗咐-2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 48 91485 542831 Λ7 B7 五、發明説明（49 ) 基）嘧啶塩酸塩（0.6克，1.3毫奠耳）與三溴化硼（1M二氯甲烷溶液，5.2毫升，5.2毫莫耳），得到124毫克標題化合物 Ο 收率：48 , 1 % Μ · P . ： 2 7 5 - 2 7 8 t： ^-NMR (DMS0-d6 + TFA) ： δ 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2·8(πι，2Η), 3.6U,1H), 4.3(d,lH), 5,6(s,lH), 6.6(s,2H), 7.2(t，2H), 7.7(q,2H). 實例44 6-甲氧甲基-5-甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基_6_甲氧基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶塩酸塩步驟1: 6-甲氧甲基-5-甲基-2-氯-4-(1-甲基-6-甲氧基-1 ,2,3,4-四氫異啉-2-基）嘧啶經滴部中央標準局—工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 添加1-甲基-6 -甲氧基-1,2,3,4 -四氫異哼咐（1.2克， 6.8毫莫耳）與三乙胺（0.96毫升，6.9毫莫耳）至含2,4-二氯-6-甲氧甲基-5-甲基嘧啶（1.3克，6,3毫莫耳）之二甲基甲醢胺懸浮液中後，依實例35步驟1之相同方法得到2.0 克標題化合物（收率73.650。步驟2: 6 -甲氧甲基-5-甲基-2- (4-氟苯胺基）-4-(1-甲基- 6 -甲氧基-1,2,3,4 -四氫異卩f咐-2-基）嘧啶塩酸塩添加4 -氟苯胺（0.32毫升，3.3毫莫耳）與三乙胺（0.46 毫升，3.3毫莫耳）至含6 -甲氧甲基-5-甲基-2-氛- 4- (1-甲基-6-甲氧基-1,2,3,4 -四氫異of啉-2-基）嘧啶（1,0克，2· 3毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中後，依實例25步本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 4 9 9 1 4 8 5 542831 Λ7 B7 五、發明説明（50) 驟2之相同方法得到0.56克標題化合物。收率：5 3 · 4 ^-HMRCCDCls) ： δ 1.5(d,3H), 2.2(s,lH), 2·7(ιβ，1Η) ,3 , 1 ( ra , 1 Η ) , 3 · 5 ( s , 3 Η ) , 3 · 8 ( s，3 Η ) , 4 · 0 ( m , 1 Η ), 4.4(s，2H)，5·1(ς，1Η), 6·6(π，1Η), 6·8(ιη，1Η), 6 · 9 ( m , 3 Η ) , 7 ♦ 5 ( m , 2 Η ). 實例45 6 -羥甲基-5-甲基-2_(4-氟苯胺基）-4_(卜甲基-6-羥基_1, 2,3,4 -四氫異時咐-2 -基）嘧啶塩酸塩重覆實例32之相同方法，使用6 -甲氧甲基-5-甲基-2 -(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氫異咐 - 2 -基）嘧啶塩酸塩（0·5克，1·1毫莫耳）與三溴化砸（1M二氯甲烷熔液，4.4毫升，4.42毫莫耳），得到210毫克標題化合物。收率：44 . 5S；

Η . Ρ . ： 181 - 184TC 1 H-NMR (DMSO-de) ： δ 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.6(d,lH), 2.8-3, 1U,1H), 3·0(ιη,1Η), 3·5(ιη,1Η), 3·9(ιπ，1Η), 4.4(d，2H), 4,9-5.lU,2H), 6·6(ιβ,2Η), 6·8 - 7·1(η，3Η), 7·6-7·9(πι,2Η), 9,2(s,2H)· 實例46 5-羥甲基-6 -甲基- 4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基_ - 2-(4-氟苯胺基）_嘧啶步驟1: 6 -甲基-4-羥基- 2- (4 -氟苯胺基）嘧啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 50 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（5]) 取含乙醯乙酸乙酯（3.8毫升，30.3毫奠耳）、4-氟苯基胍碳酸酯（5克，26.3毫莫耳）與二甲基甲醯胺（5毫升）之混合物溶液回流2小時，冷却至室溫，添加乙醚至反應混合物中，過滤所得固體，Μ乙醚洗滌，減壓澹縮，產生 1.74克標題化合物（收率30¾)。步驟2: 6 -甲基-4-氯-2-(4-氟笨胺基-嘧啶取含6 -甲基-4-羥基-2-(4-氟苯胺基）嘧啶（1·74克， 7.93毫莫耳）與磷醯氯之反應混合物於室溫攪拌1小時後，溶於二氯甲烷中。滴加水至反應混合物中，攪拌30分鐘。分離之有機層以2Ν NoOH溶液洗滌，Μ無水硫酸鎂脫水，及減壓濃縮，產生1.57克標題化合物（收率83.5«)。 HMR(CDCl3)： 2.4(3,3H), 6.6(s,lH), 7.0(ιη,3Η), 7·6 (m，2H) · 步驟3: 6 -甲基- 4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異啉）-2-(4- 氟苯胺基）嘧啶經消部中央標準局員工消費合作社印^ 取含6 -甲基-4-氯- 2-(4-氟苯胺基）嘧啶（1.4克，5·89 毫莫耳）、1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉（1.12克，7.66毫莫耳）、三乙胺（1.06毫升，7·66毫莫耳）與丙二醇（19毫升 )之反應混合物於120¾搜拌2小時，冷却至室溫，K二氯甲烷稀釋，Μ水洗滌。分離之有機層經無水硫酸納脫水，減壓濃縮，殘留之油經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/正己烷：1/1),產生1.98克標題化合物（收率96.4¾)。 NMR(CDCl3): l，5(d,3H), 2,3(s,3H), 2,9(m,2H), 3·5(ιη,1Η), 4,2U，1H), 5.4(br，lH), 6.0(s，lH), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 91485 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 1 542831 Λ7 B7 五、發明説明（52) 6.8(s,lH), 7.0(m,2H), 7.2(m,4H), 7.5(ffl,2H). 步驟4: 5 -羥甲基-5 -甲基-4 -（1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）-2- (4-氟苯胺基）嘧啶取含6-甲基-4-(1_甲基-1,2,3,4-四氫異哼咐）-2_(4-氟苯胺基）嘧啶（1.3克，3·73毫莫耳）、甲醇水溶液（371 30毫升）與多聚甲醛（20克）之混合物溶液於801C攪拌]天， Κ二氯甲烷萃取，然後Μ1Η NaOH水溶液及水洗滌。將分離之有機層減壓濃縮，殘留之油經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/正己烷=1/1),產生0.17克標題化合物（收率123!) Ο NHR(CDCl3)： 1.6(d,3H), 2.4(s,3H), 2.8(m,lH), 3·2(ιβ，1Η), 3.6U,1H), 4.2(m，lH), 4.6(q,2H), 5.4(q,lH), 6.9(m,2H), 7.2(m,4H), 7.5(m,2H). 實例47 5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-U_甲氧甲基-1,2,3,4-四氬異pf咐-2 -基）嘧啶步驟1: 5,6-二甲基-2-氯- 4-(1-甲氧甲基-1,2,3,4-四氫經濟部中央標準局t貝工消費合作社印紫異咐-2-基）嘧啶添加甲氧甲基-1,2,3 ,4 -四氫異時啉（0.5克，2.82 毫莫耳）與三乙胺（0.4毫升，2.82毫莫耳）至含5,6-二甲基 -2, 4-二氯嘧啶（0.48克，2.68毫莫耳）之二甲基甲醢胺（5 毫升）懸浮液中後，依實例35步驟1之相同方法得到0.5克標題化合物）步驟2: 5,6 -二甲基-2-(4 -氟苯胺基）-4-(1-甲氧甲基）-1，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 91485 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 52 542831 Λ7 B7 五、發明説明（53) 2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶添加4 -氟苯胺（0.15毫升，1·57毫莫耳）與三乙胺 (0.21毫升，1.53毫莫耳）至含5,6-二甲基-2-氯-4-U -甲氧甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（0.5克，1.57毫莫耳）之二甲基甲醯胺（5毫升）溶液中後，依實例25步驟2 之相同方法得到0 . 4標題化合物（收率6 3 . 7纟）。

Μ . Ρ . ： 1 9 3 - 1 9 5 C NMR(DMS0-d6): 2.2(s,3H), 2.3(s,3H), 2·8-3·2(πι，2Η), 3.4(s,3H), 3,6-4·0(π，3Η), 4.3(bd,lH), 5.5(bs，lH), 7·0-7·5(ιη，6Η), 7,5-7.8(m,2H), 9.6(s,lH). 實例48 5,6_二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(卜羥甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶經濟部中央標準局員工消費合作社印1Ϊ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 重覆實例32之相同方法，使用5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲氧甲基-1,2,3,4-四氫異呤啉-2-基）嘧啶 (0.4克，1.0毫莫耳）與三溴化硼（1M二氛甲烷溶液，4.0毫升，4.0毫莫耳），得到150毫克標題化合物。收率：36¾ Μ·P . ： 1 9 8 - 2 0 0 ¾ ^-NMR (DMSO-de) ： δ 2.2(s，3H), 2.4(s,3H), 2·8-3·2(〇,2Η), 3·6 - 4·0(ιη，3Η), 4.3(bd，lH), 5.5(bs，lH), 7·0-7.4(m，6H)， 7·4-7·7(β,2Η), 10·4 (s , 1Η) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 53 91485 542831 經漪部中央標準局負工消費合作社印繁 Λ7 B7 五、發明説明（54) 實例49 5.6- 二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異呤啉-2-基）-2-( 4-氟-2-羥苯胺基）嘧啶步驟1: 4-氟-2-甲氧硝基苯添加碳酸鉀（14.5克，105.1毫莫耳）與碘甲烷（7」毫升，114.6毫莫耳）至含2-硝基-5-氟苯酚（15克，95.5毫莫耳）之乙醇（100毫升）溶液中，然後回流12小時。過滤所得固體，Μ乙醇洗滌，澹縮之。所得油狀殘質以乙酸乙酯稀釋，Κ水洗滌。濃縮分離之有機層，殘留之油經管柱層析法純化（乙酸乙酯/己烷=1/3)，產生1.65克標題化合物（收率 9 · 7¾ )。 NMR(CDCl3)： 4.0(s,3H), 6.8(π,2Η), 8.0(πι,1Η). 步驟2 : 4-氟-2-甲氧基笨胺添加鈀/碳（Pd/c, 51 0.5克）至含4-氟-2-甲氧硝基苯（1.65克，9.6毫莫耳）之乙醇溶液中，然後於30psi氫氣壓下攪拌1小時。過滤反應混合物排除Pd/c，濃縮，產生 1.35克標題化合物（收率100¾)。 NMR(CDCl3)： 3.8(s,3H), 6.5(m,3H). 步驟3: 5,6-二甲基- 4-(1-甲基-1,2,3,4_四氫異啉-2- 基）-2-(4-氟-2-甲氧苯胺基）嘧啶取含4-氟-2-甲氧基苯胺（0.155克，1.10毫莫耳）、 5.6- 二甲基-2-氯- 4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（0.241克，0·δ4毫莫耳）、三乙胺（0.15毫升，1·1毫莫耳）與丙二醇（2毫升）之反應混合物加熱至140t：5小時 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 54 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（55) ，冷却至室溫，K二氯甲烷（10毫升）稀釋，然後Μ水洗滌。濃縮分離之有機層；殘留之油經管柱層析純化（乙酸乙酯/正己烷=1/1),產生0.247克標題化合物（收率75.2SS) 〇 HMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s，3H), 2·8(ιπ,1Η), 3.2(m,lH), 3.5(m,lH), 3.8(s，3H), 4.0(ie,lH), 5.0(q,lH), 6.6(m,6H), 7.0(d,lH), 步驟4: 5,6 -二甲基- 4_(1-甲基-1,2,3,4 -四氫異咐-2- 基）-2- (4-氟-2-羥苯胺基）嘧啶於0C,滴加三溴化硼（1M二氯甲烷溶液，1.9毫升， 1.9毫莫耳）至含5,6-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）-2-(4-氟-2 -甲氧苯胺基）嘧啶（0.247克，0.63 毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中，授拌1小時，倒至冰水中。濃縮分離之有機層，殘留之油經管柱層析法純化 (二氯甲烷/甲醇=10/1),產生57毫克標題化合物（收率 24%) 〇 NHRCCDCls)： 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2.3(s,3H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 5.0(q,lH), 6.6(m,6H), 7.0(d,lH). 實例50 5-甲基-6-乙醯氧甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3 ,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶添加乙醯氯（2.71微升，39.6微莫耳）與三乙胺（20微升，142.6微莫耳）至含5-甲基-6-羥甲基_2_(4_氟苯胺基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 5 5 91485 542831 A7 137 五、發明説明（56) -4-(1-甲基-1,2, 3,4-四氫異〇|咐-2-基）嘧啶（10毫克， 26.4微莫耳）之二氯甲烷（1毫升）懸浮液中，於室溫攪拌1 小時，反應混合物經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/正己烷=1/1),產生12毫克標題化合物。 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.2(s,6H), 2·8(π，1Η), 3·2(πι,1Η), 4·0(ιη,1Η), 5.0(s,2H), 5.2(q,lH), 6.9(m,3H), 7·2(ιη，4Η), 7.5(m，2H). 實例51 -74 重覆實例50之相同方法，使用5-甲基-6-羥甲基-2 -(4_氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（10毫克，26.4微莫耳）、相應之醯基氛（39·6微莫耳）與三乙胺（2 0微升，1 4 2 . 6微莫耳），得到下列標題化合物。實例51 5-甲基-6-乙基羰氧甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2 ,3,4 -四氫異咐基）嘧啶 KMR(CDCl3)：1.2(t,3H), 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(ς,2Η), 2.8(πι,1Η), 3.2(m,lH), 3.6(m,lH), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.0(m,lH), 5.0(s,2H), 5.1(q，lH), 6.8(s,lH), 6.9(t,2H), 7.2(ni,4H), 7.5(m,2H). 實例52 5-甲基-6-異丙基羰氧甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4- (1-甲基-1 ,2,3,4-四氫異咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): l.l(d，6H), l,6(d,3H), 2.2(s，3H), 2,7(m,2H), 3·2(π,1Η), 3·6(ιπ,1Η), 4·0(π,1Η), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ29*7公釐） 56 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（57 ) 5.1(ιβ,2Η), 7.0(β,3Η), 7.2(m,4H), 7.5(π,2Η). 實例53 5-甲基-6-丁基羰氧甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2 ,3,4-四氫異〇f咐-2-基）嘧啶 HMRCCDCla)： 0.9(t,3H), l*4(in,3H), 1.6(m,4H), 2.2(s,3H), 2.4(t，2H), 2·8(ιη,1Η), 3,2(π,2Η), 3·6(ιη，1Η), 4.0(ιπ，1Η), 5·1(·,3Η), 6·9(ιη,3Η), 7 · 2 (πι , 4 Η ) , 7 · 5 ( m , 2 Η ) · 實例54 5-甲基-6-環丙羰氧甲基- 2-(4-氟笨胺基）-4-(1-甲基-1,2 ,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 HMR(CDCl3): 0·9(ιπ,2Η), 1·1(·,2Η), 1.5(d,3H), 1·7(πι,1Η), 2.2(s,3H), 2,8(m,lH), 3.2(m,lH), 3·6(ιη，1Η), 4.0U,1H), 5,0(s，3H), 5.1(q,lH), 6.8(s,lH), 6.9(t,2H), 7.2(in,4H), 7.5(m,2H). 實例55 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 5-甲基-6*•環丁基羰氧甲基- 2-(4_氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d，3H), 2·1(ιπ,3Η), 2.2(s,3H), 2.3 (ιπ,3Η), 2·8(π,1Η), 3·2(βι,2Η), 3·5(πι,1Η)，3·9(ιπ,1Η) ,5.0(s,2H), 5.1(ς,1Η), 6.8(s,lH), 6.9(t,2H), 7.1( m，4H), 7.5U,2H), 實例56 5-甲基-6-環己基羰氧甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 5 7 9 1 4 8 5 542831 A7 B7 五、發明説明（59) 2.8(m,lH), 3.2U,1H), 3.6U,1H), 4·0(π,1Η)， 5.2(q,lH), 5.3(s,2H), 6.8(t,2H), 7.2(n,5H), 7·5(πι,2Η), 8,0(m，3H), 實例60 5 -甲基- 6-(4-丙基苯甲酿氧甲基）-2-(4-氟苯胺基甲基-1,2,3 ,4 -四氫異咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.0U，3H), 1.6(d,3H), 1.7U，2H), 2.2(s,3H), 2.7(m，2H), 2·8(ιη,1Η), 3,2(ιη,1Η), 3.5(ιπ,1Η), 4.0(πι,1Η), 5.2(q,lH), 5.3(s,2H), 6.8(t,2H), 7·2(ιη,6Η), 7.5U,2H), 8.0(m,3H) 實例61 5 -甲基- 6-(4-戊基苯甲醯氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異呤咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3)： 0.9(ra,5H), 1.3(m,4H), 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.6(in,3H), 3.2(m,lH), 3.5(m,lH), 4.0U,1H), 5.2U,1H), 5.3(s,2H), 6.8(t,2H), 7.2(m,6H), 7.5(m,2H), 8.0(m,3H). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例62 5-甲基- 6-(3-氟苯甲醢氧甲基）-2_(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2, 3,4-四氫異咐-2-基）嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.8(b,1H), 3.2(ιη,1Η), 3.6(bi,1H), 4.0(m,lH), 5.2(q,lH), 5.3(s,2H), 6.8(t,2H), 7.2(«,6H), 7.5(m,2H), 7·9 (m , 2H ). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) 5 9 9 1 4 8 5 542831 Μ 137 五、發明説明（6G) 實例63 5-甲基- 6-(3-三氟甲基苯甲醯氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）- 4 -(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.6(d,3H), 2.2(s，3H), 2·8(β,1Η), 3·2(πι,1Η), 3,6(m,lH), 4·0(ιη，1Η), 5.2(q，lH), 5.4(s,2H), 6,8(m,3H), 7.2(m,4H), 7.5(m,2H), 7.6(t,lH), 7.8(d,lH), 8.4(ra,2H). 實例64 5 -甲基-6-(2,3-二氟苯甲醯氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.2(s，3H), 2·8(ιη,1Η), 3.2(m,lH), 3.6(πι,1Η), 4·0(ιη,1Η), 5.1(q,lH), 5.3(s,2H), 6.8(s,3H), 7·1(η,5Η), 7·4(ιπ,3Η), 7 · 8 ( m , 1 Η ) · 實例65 5-甲基_6-(2_氛苯甲醢氧甲基）-2_(4-氟苯胺基）-4-U_甲基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基）嘧啶經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMRiCDCla)： 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2.8(m,lH), 3.2(m,lH), 3·6(ιη,1Η), 4.0U,1H), 5.1U,1H), 5.3(s,2H), 6.8U3H), 7.2U，5H), 7·6(π，4Η), 7.9 (d, 1H). 實例66 5-甲基- 6-(3 -甲氧苯基）乙醢氧甲基_2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異呤咐-2-基）嘧啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 60 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（61 ) NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s,3H)，2·8(ια,1Η), 3.1(m,lH), 3.6(ιβ,1Η), 3.7(s,2H), 3.8(s,3H), 3·9(ιπ,1Η), 5·1(β,3Η), 6·8(πι,7Η), 7·2(ιη,4Η), 7 . 5 (id , 2Η). 實例67 5-甲基-6-(4-甲氧苯基）乙醢氧甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.2(s，3H), 2.8(n，lH), 3·2(ιπ,1Η), 3·5(πι,1Η), 3.6(s,2H), 3.7(s,3H), 3·9(ιη,1Η), 5.1U,3H), 5,3(s，2H), 6.8(s,lH), 6.9U,4H), 7·2(πι,6Η), 7.5(m,2H). 實例68 5-甲基-6-(4-硝基苯甲醯氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基-嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d，3H), 2.2(s,3H), 2·8(η,1Η), 3.2(m,lH), 3.6(m,lH), 4.0U,1H), 5.1(q，lH), 5.3(s，2H), 6·9(ηι·3Η), 7·2(ιη,4Η), 7.5(m,2H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 8.3 (s,4H). 實例69 5-甲基-6-(3-氰基苯甲釀氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2·8(爾，1H), 3.2(ιπ，1Η), 3.6(m,lH), 4·0(ιη,1Η), 5.1(q,lH), 5.3(s,2H), 6.8U,3H), 7.1U,4H), 7.4(m，2H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6 1 9 14 8 5 542831 A7 B7 五、發明説明（63 ) ,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NHRCCDCla)： 1.5(d,3H), 1.9(d,3H), 2.2(s,3H), 2·8(ιπ,1Η), 3·2(ιβ，2Η), 3·5(π,1Η)，4·0(ιβ，1Η), 5·1(ιη,3Η), 6·0(π,1Η), 6·9(πι,3Η), 7·1(ιη,4Η), 7·5 U , 2Η) · 實例74 5 -甲基-6-(硫苯-2-基-乙醢氧甲基）-2 -（4-氟苯胺基）- 4 -(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d，3H), 2.1(s,3H), 2.8U.1H), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9(m,3H), 5.1(m,3H), 6.7(s,lH), 7.0(m,4H), 7.2(m,5H), 7.5(m,2H). 實例75-113 重覆實例50之相同方法，使用5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-羥基-1,2,3,4-四氫異Df啉-2-基）嘧啶（10毫克，26.4微莫耳）、相應之醢基氯（39·6微莫耳）與三乙胺（20微升，14.26微莫耳），得到下列標題化合物。實例75 5.6- 二甲基_2-(4_氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-乙醢氧基-1,2 ,3 , 4 -四氫異〇1啉-2 -基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.4(s,3H), 2·7(πι,1Η), 3·1(β,1Η), 3·5(®,1Η), 3·9(πι,1Η), 5.1U,1H), 7·0(ιη,6Η), 7.5U,2H)· 實例76 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(卜甲基-6-乙羰氧基-1,2 (請先閱讀背而之注意事項再填· 寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 63 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（64) ,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.2(t,3H), 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.6(q，2H), 2.7(m,lH), 3·1(π,Η), 3.5(bi,1H), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 6.9(ni,6H), 7 · 5 U , 2H) · 實例77 5 ,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-異丙羰氧基-1 ,2,3 ,4-四氫異睹咐-2-基）嘧啶 HHR(CDCl3)： 1.3(d,6H), 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.8(πι,2Η), 3.1U,1H), 3·5(ιβ，1Η), 3·9(π,1Η), 5.1(q,lH), 7·0(πι,6Η), 7·5(β，2Η)· 實例78 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(卜甲基-6-丁羰氧基-1,2 ,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 0·9(πι，3Η), 1·5(π，5Η), 1·7(π，2Η), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.5(t,2H), 2.7(m,lH), 3·1(ιη,1Η), 3·5(ιη,1Η), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 7.0(m,6H), 7.5(m,2H). 實例79 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(l-甲基-6-環丙羰氧基-1 ,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1·0(π，2Η), 1·1(η,2Η), 1.5(d，3H), 1.8(m,lH), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(ffl,lH), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), (請先閱讀背面之注意事項再填· :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 64 91485 542831 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ΑΊ Β7五、發明説明（65) 6·9(ιπ,6Η), 7·5(ιη,2Η)· 實例80 5.6- 二甲基_2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-環丁羰氧基-] ,2,3,4 -四氫異時啉-2 -基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d，3H), 2.0(m,4H), 2.1(s，3H), 2.3(s,5H), 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3.5(ib,2H), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 6.9(m,6H), 7.5(ni,2H). 實例81 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-環己羰氧基-1 ,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1·2(π,9Η), 1·5Η,3Η), 1·6(β,1Η), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.5(m,lH), 2.7(m,lH), 3·1(ιπ,1Η), 3.5(m，lH), 3.9U,1H), 5.1(q，lH), 6.9U,6H), 7,5(m,2H), 實例82 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基-6-(2-乙氧羰乙基）羰氧基-1,2,3,4-四氫異啉-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.3(t,3H), 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,3H), 2.9(m,2H), 3.1(m,lH), 3.5U,1H), 3.9U，1H), 4.1(q，2H), 5.1U，1H), 7·0(πι,5Η), 7·1(η,1Η), 7.5(m,2H), 實例83 5.6- 二甲基- 2-(4_氟笨胺基）-4-(1-甲基-6-苯甲釀氧基-1 ,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 4 •項再填- 裝- 、-口本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ297公釐） 6 5 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（66) NHR(CDCl3)： 1.6(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·8(ιβ,1Η), 3·2(π，1Η), 3.6U,1H), 4·0(ιβ,1Η), 5.2(q,lH), 7.0(m,4H), 7.2(m,lH), 7.5(m,5H), 8·0 (s, 1H) , 8·2 (d , 2H), 實例84 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-U_甲基-6-(4-甲基苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異〇1啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s，3H), 2.4(s,3H), 2.7(m,lH), 3·1(ιη,1Η), 3.5U,1H), 3.9(b,1H), 5.1(q,lH), 7.0(m,8H), 7.5(m,2H), 8. 1 (d , 2H). 實例85 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基甲基-6-(4-乙基苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氬異咬咐-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3): 1.3(t,3H), 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s，3H), 2·7(ιη,3Η), 3·1(ιπ,1Η), 3.5U,1H), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 7.0(a,7H), 7.3(m,lH), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 7.5(bi,2H), 8.1(d,2H). 實例86 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{卜甲基-6-(4-丙基苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異〇f咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.0(t,3H), 1.5(d,3H), 1.8(πι,2Η), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,3Η), 3·1(πι,1Η), 3·5(βι,1Η), 3·9(π,1Η), 5.1(q,lH), 7.0(q，lH), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 66 91485 542831 A7 五、發明説明（67 ) 7·3(ιβ,1Η), 7·5(πι,3Η), 8,l(d,2HK 實例87 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{l-甲基-6-(4-第三丁基苯甲酿氧基）-1,2,3,4 -四氫異咐-2 -基}嘧啶 NHR(CDCl3)： 1.3(s,9H), 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s，3H), 2·7(ιβ,1Η), 3·1(πι，1Η), 3·5(π,1Η), 3 ♦ 9 ( m , 1 Η ) , 5 · 1 ( q，1 Η ) , 7 · 0 ( π · 6 Η )，7 · 5 ( m，4 Η ), 8 . 1 (in , 2Η). 實例88 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基_6-(4-戊基苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氬異時啉-2-基}嘧啶 HMRCCDCla)： 0.9(m,5H), 1.3(m,4H), 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,3H), 3.1(m,lH), 3.5U,1H), 3·9(ιη,1Η), 5.1(q,lH), 7·0(π,6Η), 7.3(ιπ,2Η), 7.5(m,2H), 8.1(m,2H). 實例89 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 5.6- 二甲基_2-(4-氟苯胺基）-4-{1_甲基-6-(2_氯苯甲醢氧基）1-2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3·1(ιβ,1Η), 3·5(πι,1Η), 3.9U,1H), 5.1(q,lH), 7·0(β，6Η), 7·5()ιβ,5Η), 8.1(d,lH)· 實例90 5.6- 二甲基_2-(4 -氟苯胺基）_4 - {1-甲基_6-(4 -氯笨甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基}嘧啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規梏（210X297公漦） 6 7 9 1485 542831 A7 B7 五、發明説明（68 ) NHR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(ib,1H), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 7.0(m，5H), 7·1(ιπ,1Η), 7.5U,4H), 8· 1 (d , 2H). 實例91 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基-甲基- 6-(3-氯苯甲酿氧基）-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2-3(s,3H), 3.1U,1H), 3·5(ιη,1Η), 3·9(ιπ,1Η), 5.1(q,lH), 7.0(m,6H), 7·5(ιη,4Η), 8·1(β,2Η). 實例92 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-U-甲基-6-(2 ,4-二氛- 5-氟苯甲釀氧基）-1,2,3,4-四氫異哼咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη，1Η), 3.1(m,lH), 3.5U,1H)，3·9(ιη,1Η), 7·0(ιη，6Η), 7.5U,2H), 7.6(d,2H), 7.8(d，2H)· 實例93 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5,6_二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-{卜甲基-6-(2,4,6-三氟笨甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異呤咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2-3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3·1(ιη,1Η), 3.5(m,lH), 3,9(m,lH), 5.1(q,lH), 7.0(m,7H), 7.5(in,3H). 實例94 5,6_二甲基_2-(4-氟苯胺基）-4-{卜甲基- 6-(3-氟苯甲醯本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 68 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（69) 氧基）-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NHR(CDCl3)： l,5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(in,lH), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 7.0(m,5H), 7.2(m,lH), 7.3(m,lH), 7.5(in,3H), 8.0(m,2H). 實例95 5,6_二甲基- 2-(4-氟苯胺基甲基- 6-(2,3-二氟苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異of啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d，3H), 2.1(s，3H), 2.3(s，3H), 2·7(ιπ,1Η), 3·1(πι,1Η), 3·5(β,1Η), 3·9(ιπ,1Η), 5.1(q，lH), 7·0(ιη,7Η), 7·6(πι,3Η), 7·9(ιπ,1Η). 實例96 5.6- 二甲基_2-(4-氟苯胺基）-4-〇-甲基-6_(2,6-二氟苯甲醯氧基）-1,2,3,4 -四氫異咐-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H)f 2.3(s,3H), 2.7U,1H), 3.1(m,lH), 3·5(ιη,1Η), 3·9(ιβ,1Η), 5.1(ς,1Η), 7.0(m,8H), 7.5(ib,3H). 實例97 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基-甲基-6-(2,4-二氟苯甲_氧基）-1,2,3,4 -四氫異啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(πι,1Η), 3·1(ιη，1Η), 3·5(ιη,1Η), 3·9(πι,1Η), 5.1(q,lH), 7·0(ιπ,8Η), 7·5(·,3Η), 8·1(μ,1Η)· 實例98 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 6 9 9 1 4 8 5 (請先閱讀背面之注意事項再填· 寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542831 A7 B7 五、發明説明（7G) 5，6-二甲基- 2- (4-氟苯胺基）-4-{l-甲基-6-(2,3, 4 -二氟苯甲醸氧基）-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2,3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(m，lH), 3.5(m,lH), 3·9(πι,1Η), 5.1(q,lH), 7·0(πι,7Η), 7·5(πι,2Η), 7·9(ιβ,1Η)· 實例99 5,6_二甲基-2-(4-氟笨胺基）_4-{1-甲基-6-(2,3,6-三氟苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3.1(m,lH), 3·5(ιη，1Η), 3·9(ιη,1Η), 5.1(q,lH), 7·0(ιπ,7Η), 7.5U,3H). 實例100 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(卜甲基-6-(2,4,5-三氟笨甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異〇1啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιπ,1Η), 3·1(ιη,1Η), 3·5(π,1Η), 3·9(ιη,1Η), 5.1U,1H), 7·0(πι,7Η), 7·5(ιη，2Η), 8·0(ιη,1Η)· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例101 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4_{1-甲基-6-(3-三氟甲基苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3·1(ιπ,1Η), 3.5(m,lH), 3·9(π,1Η), 5·1(ς，1Η), 7·0(ιη,6Η), 7·5(π,2Η), 7·6(π,1Η), 7.9(m,lH), 8.4(m,2H). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 7 0 9 1 48 5 542831 A7 B7 五、發明説明（71 ) 實例102 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{卜甲基- 6-(4-三氟甲基笨甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m，lH), 3.1(m,lH), 3·5(ιη,1Η), 3,9(m,lH), 5.1(q,lH), 7.0(m,6H), 7.3(m,2H), 7.5(ni,2H), 8.2 (i , 2H). 實例103 5.6- 二甲基_2_(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基-6-(2,3,4,5-四氟苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異of咐-2-基}嘧啶 NHR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3,1U,1H), 3.5U，1H), 3.9U,1H), 5.1(q,lH), 7·0(η,6Η), 7·5(π,2Η), 7,7U,1H), 實例104 5.6- 二甲基-2-(4 -氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-(3-甲氧苯基）乙醯氧基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d，3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2·7(η,1Η), 3·1(ιπ,1Η), 3·5(π,1Η), 3·9(ιη，6Η), 5.1(ς,1Η), 7.0(m,9H), 7.3(πι,1Η), 7.5(a,2H). 實例105 5.6- 二甲基- 2-(4_氟苯胺基甲基- 6-(4 -甲氧苯基）乙醯氧基-1,2,3, 4-四氫異呤啉-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9(m,6H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) 7 1 9 14 8 5 542831 A7 B7 五、發明説明（72 ) 5.1(ς,1Η), 7.0(in,9H), 7.3(m,lH), 7.5(m,2H). 實例106 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-(4-丁氧苯甲醯氧基）-1,2,3,4 -四氫異時咐-2 -基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1·0(ιπ,3Η), 1·2(πι,2Η)，1.5(d,3H), 1.7(m,2H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(m，lH), 3·5(ιη,1Η), 3,9U，1H), 4.1(t,2H), 5.1(q，lH), 7·0(ιβ,8Η), 7·5(ιβ, 2H), 8,1U,2H). 實例107 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-{l-甲基- 6-(4-硝基苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異啉_2_基）嘧啶 HMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s，3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 5.1U,1H), 6·9(ιη,6Η), 7·5(ιη,2Η), 8·0(β,4Η)· 實例108 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基甲基-6-(3-氰苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氬異時咐-2-基}嘧啶經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 6·9(η，6Η), 7.5U,2H), 7.6(d,lH), 7.9(d,lH), 8.4(m,2H). 實例109 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基甲基_6_(卜萘甲釀氧基）-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297公釐） 7 2 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（73 ) NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2,3(s，3H)， 2·7(ιη，1Η), 3·1(ιη,1Η), 3.5(m,lH), 3·9(ιβ,1Η), 5.1(q,lH), 6·9(ιβ,6Η), 7·5(®,5Η), 7.9(d,lH), 8.1(d,lH), 8.5(d,lH), 9.0(d,lH). 實例110 5,6_二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(卜甲基-6-肉桂醯氧基-1 ,2,3,4_四氫異時啉_2_基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s，3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιπ，1Η), 3.1(m,lH), 3,5(m,lH), 3.9U，1H), 5.1(q,lH), 6.6(d,lH), 6.9(m,6H), 7·5(βϊ,6Η), 7·8 (d, 1H), 實例1 1 1 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-巴豆醢氧基-1 ,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.0(s,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2,7(ιπ,1Η), 3·1(πι，1Η), 3·5(!β,1Η), 3·9(ιπ,1Η), 5.1(q,lH), 6.0(d,lH), 6·9(π,5Η), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 7·2 U , 2H) , 7·5 U , 2H), 實例1 12 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基甲基-6-(硫苯-2-基-乙醯氧基）-1,2, 3,4-四氫異時啉-2-基}嘧啶 HMRCCDC13)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(πι,1Η), 3·1(ιη,1Η), 3.5U,1H), 3.9U,1H), 4.1(s,2H), 5.1(q，lH), 6.9U，9H)，7·5(βι，2Η)· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） 7 3 9 1 4 8 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 542831 A7 B7 五、發明説明（74 ) 實例113 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-苄氧乙醢氧基 -1,2,3,4-四氫異呤咐-2-基}嘧啶 HMRCCDCls)： 1.5(d,2H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(·,1Η), 3·1(π,1Η), 3·5(ιη,1Η), 4·0(ιη,1Η), 4.3(s,2H), 4,6(d,lH), 4.7(s,2H), 5.1(q,lH), 6·9(πι，4Η), 7·1(πι,2Η), 7·4(ιη,7Η)· 實例 1 14-138 重覆實例50之相同方法，使用5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-羥基-1,2,3,4-四氫異時啉_2_基）嘧啶（10毫克，26.4微莫耳）、相應之醯基氯（39.6微莫耳）與三乙胺（20微升，142.6微莫耳），得到下列標題化合物。實例1 14 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-乙醯氧基-1,2 ,3,4 -四氬異時啉-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,6H), 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3·5(ιη,1Η), 3.9U，1H), 5.1(q,lH), 6.9U,5H), 7.1(m,lH), 7·5(ιπ，2Η)· 實例1 1 5 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-乙基羰氧基-1 ,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMRCCDCls)： 1.2(t,3H), 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2,6(m,3H), 3·1(ιη,1Η), 3·5(ηι，1Η), 3·9(π，1Η), 5.1(q,lH), 6·9(ιη，6Η), 7·5(πι,2Η)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公t ) 7 4 9 1 4 8 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝· 542831 A7 137 五、發明説明（75) 實例1 1 6 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-異丙基羰氧基 -1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.3(m,6H), 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,2H), 3·1(πι,1Η), 3·5(ιη,1Η), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 7.0(ni,6H), (m,2H). 實例117 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7_ 丁基羰氧基-1 ,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3): 1·0(η,3Η), 1·5(ιβ,5Η), 1.7(a,2H), 2.1(s,3H), 2.3(s，3H), 2.6(t,2H), 2·7(ιβ,1Η), 3.1U，1H), 3.5U，1H), 3·9(β,1Η), 5.1U,1H), 6·9(ιπ,4Η), 7·1(ιη,1Η), 7.5(m，2H), 實例1 18 5.6- 二甲基- 2_(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-環丙基羰氧基 -1,2,3, 4-四氫異睹啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1·0(π,2Η), 1·2(ιη，2Η), 1.5(d，3H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 1.8(m,lH), 2.1(s，3H), 2.3(s,3H), 2·7(β,1Η), 3.1(m,lH), 3.5(ia,lH), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 6.9(in,6H), 7.5(m,2H). 實例1 19 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-環丁基羰氧基 -1,2，3,4_四氫異時咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.0(m>2H), 2.1(s,3H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 7 5 91485 542831 Μ Β7 五、發明説明（Μ) 2·3(ιη,7Η), 2,7(ιπ,1Η), 3.1(m，lH), 3·4(π,2Η), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 6.9(m,6H), 7.5(ni,2H). 實例120 5.6- 二甲基- 2M4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-環己基羰氧基 - 1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.3U,6H), 1.5(d，3H), 1·7(ιη,4Η), 2.1(s,3H), 2,3(s，3H), 2·6(π，1Η), 2·7(ιη，1Η), 3.1U,1H), 3.5(m,lH), 3·9(ιη，1Η), 5.1(q,lH), 7·0(ιη,5Η), 7·5(π,2Η), 7.8(s,lH). 實例121 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{卜甲基- 7-(2-乙氧羰乙基）羰氧基-1,2,3,4-四氫異〇1啉-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.2(t，3H), 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη，3Η), 2.9(m,2H), 3.1U,1H), 3·5(ιη,1Η), 3·9(ιη,1Η), 4.2(q，2H), 5.1(q,lH), 6.9(m,6H), 7.5(m,2H). 實例122 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7_苯甲醯氧基-1 ,2,3,4-四氫異啉-2 -基）嘧啶 NHRiCDCls)： 1.5(d,3H),2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3·1(ιη,1Η), 3.5(m,lH), 3·9(π，1Η), 5.1(ς,1Η), 7.0(m,5H), 7.2(d,lH), 7.5(ia,5H), 8·2 (d , 2H), 實例123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） η β 9 1485 542831 A7 B7 五、發明説明（77 ) 5.6- 二甲基-2- (4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-(4 -甲基苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.5(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3·1(ιπ,1Η), 3·5(®,1Η), 3·9(πι，1Η), 5.1(q,lH), 6·9(ιπ，6Η), 7.1(m,lH), 7·3(®,1Η), 7.4(m,2H), 8.1(m,2H). 實例124 5.6- 二甲基-2_(4-氟苯胺基）-4-{卜甲基-7-(4_丙基苯甲醯氧基）_1,2,3,4_四氬異咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.0(t,3H), 1.5(d,3H), 1·7(π,2Η), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,3Η), 3·1(π,1Η), 3·5(π,1Η), 3·9(πι,1Η), 5.1(q,lH), 6·9(π,5Η), 7·1(ιπ,1Η), 7·3(πι，2Η), 7·5(ιπ,2Η), 8·1(πι,2Η)· 實例125 5.6- 二甲基- 2-(4-氟笨胺基甲基- 7- (4-戊基苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異睹啉-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3): 0.9(t,3H), l,3(m,6H), 1.5(d,3H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.1(s,3H),2.3(s，3H), 2·7(πι,3Η), 3·1(β，1Η), 3.5(m,lH), 3·9(πι,1Η), 5.1(q,lH), 6·9(π,6Η), 7.2(m,lH), 7·3(π,1Η), 7.5U,2H), 8·1(πι,2Η)· 實例126 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基甲基-7-(2-氛苯甲醯氧基）_1,2,3,4_四氫異時啉_2_基}嘧啶 NHR(CDCl3)： 1.5(d,3H),2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 77 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（78 ) 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3,5(m,lH), 3·9(田，1H), 5.1(q,lH), 6·9(ιπ,6Η), 7.5(m,5H), 8.0(d，2H). 實例127 5.6- 二甲基-2-(4_氟苯胺基）-4-{卜甲基-7-(3-氟苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s，3H), 2.7(m，lH), 3·1(ιπ，1Η), 3·5(π,1Η), 3·9(π,1Η), 5.1(ς,1Η), 6.9(ιη,6Η), 7.5(m,4H), 7.9(d,lH), 8.0(d, 1H). 實例128 5.6- 二甲基-2_(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基-7-(3-三氟甲基苯甲醯氧基）-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s.3H), 2.7(m,lH), 3.1(ιη,1Η), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 5.1(q,lH), 7.0(in,5H), 7.2(t,lH), 7.5(m,2H), 7.7(t,lH), 7.9(d,lH), 8.4(d,lH), 8.5(s,lH). 實例129 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基-7_(2,3-二氟苯甲醯氧基）_1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9U,1H), 5.1(q,lH), 6.9(m,6H)，7·5(πι，4Η), 7.9(t，lH)· 實例130 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{卜甲基-7- (3-甲氧苯基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 7 8 91485 542831 B7 五、發明説明（79 ) 乙醯氧基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3·1(β,1Η), 3·5(ιπ,1Η), 3·8(ιη,6Η), 5.1(ς,1Η), 6.9(m,10H), 7.5(πι,2Η). 實例131 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(卜甲基-7-(4-甲氧笨基）乙醯氧基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NHRiCDCla)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2,7(m,lH), 3·1(ιη，1Η), 3·5(π»,1Η), 3·8(ιβ,6Η), 5 · 1 ( q , 1 Η ) , 6 · 9 ( ιβ , 1 Ο Η )，7 · 5 ( ιβ , 2 Η ). 實例132 5.6- 二甲基-2-(4-氟笨胺基）-4-{1-甲基-7-(4_硝基苯甲釀氧基）-1,2,3,4-四氫異啉-2-基}嘧啶 NHRCCDCls)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9(ib,1H), 5.1(q,lH), 6.9(in,6H), 7.5(m,2H), 8.4(s,4H). 實例133 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.6- 二甲基_2_(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基- 7-(3-氰基苯甲醯氧基-1,2 ,3,4-四氫異咐-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3·1(ιη,1Η), 3·5(ιη,1Η), 3.9U,1H), 5.1(q,lH), 6.9(ιη,5Η), 7.2(d,2H), 7.4(ia,2H), 7.7(t,lH), 7.9(d,lH), 8.4(π,2Η)· 實例134 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X 297公釐） 7 9 91485 542831 A7 五、發明説明（8G) 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基_7_(1-禁甲醯氧基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NHR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3，l(m，lH), 3·5(πι,1Η), 3·9(η,1Η), 5.1(q，lH), 6·9(ιπ，6Η), 7,5(m,5H), 7.9(d,lH), 8.1(d,lH), 8.5(d,lH), 9.0(d，lH), 實例135 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）_4-U_甲基-7-肉桂醢氧基-1 ,2,3,4-四氫異睹咐-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 5.1U，1H), 6.6(d,lH), 6.9U,5H), 7.1U，1H), 7.4(m,4H), 7.6(m,2H), 7.9(d，lH). 實例1 36 5.6- 二甲基- 2-(4_氟苯胺基）-4-{卜甲基巴豆醯氧基_1 ,2,3,4 -四氫異咬咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(d,3H), 2.0(d,3H), 2.1(s,3H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3·1(ιη,1Η), 3·5(π,1Η), 3.9(m,lH), 5.1(ς,1Η), 6.0(d,lH), 6.9(m,4H), 7.1(in,2H), 7.5(m,2H). 實例137 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基_7_(硫苯_2-基_ 乙醯氧基）-1,2, 3 ,4-四氫異咬啉-2-基}嘧啶 NMRCCDCls)： l-5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 80 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（81 ) 2.7(m,lH), 3·1(β,1Η), 3·5(πι,1Η), 3,9(m,lH), 4.1(s,2H), 5.1(q,lH), 6.9(m,9H), 7.5(m,2H). 實例138 5,6_二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-U_甲基-7-苄氧乙醯氧基 -1,2,3,4-四氫異〇f咐-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.5(d,2H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3,l(m,lH), 3·5(πι,1Η), 3·9(ιη，1Η), 4.4(s,2H), 4.6(d,lH), 4.7(s,2H), 5·1(<ί,1Η), 6.9U，2H), 7·1(πι,3Η), 7,4(m,8H). 實例139 5-甲基- 6-(N-第三丁氧羰基-甘胺醢氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶添加1-羥基笨并三唑（26.8毫克，0.198毫莫耳）、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171 毫莫耳）、K-第三丁氧羰基甘胺酸（27.8毫克，0.458毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171毫莫耳）至含5_甲基-6-羥甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異咐-2 -基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）之無水二氯甲烷（1毫升 )懸浮液中。反應混合物於室溫攪拌一天，以水洗滌。濃縮分離之有機層，殘留之油經矽膠管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇= 20/1,產生標題化合物。 NHR(CDCl3)： 1.4(s,9H), 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2·8(ιπ,1Η), 3·1(ιη,1Η), 3·5(πι,1Η), 4·0(ιπ,3Η), 5.1(s,2H), 5.2(q,lH), 6.9(m,2H), 7，1U,5H), 91485 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） Τϊ 542831 A7 B7 五、發明説明（82) 7 · 4 (b , 2H). 實例 140-146 重覆實例139之相同方法，使用5 -甲基-6-羥甲基-3-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氬異睹咐-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（26·8毫克， 0.198毫莫耳）、卜乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺 (32.9毫克，0.171毫莫耳）、相應之N-第三丁氧羰基胺基酸（0·158毫莫耳）與三乙胺（23·9微升，0,171毫莫耳），得到下列標題化合物。實例140 5-甲基- 6-(Ν-第三丁氧羰基-纈胺醢氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4_(1-甲基-1,2,3,4-四氫異〇1咐-2_基）嘧啶 HMR(CDCl3): 0.9(d,3H), 1.0(d,3H), 1.4(s,9H), 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2»3(m,lH), 2.8(m,lH), 3.1(m，lH), 3.5(m,lH), 4·0(ιπ,1Η), 4·2(βι,1Η), 5·1(ιη,3Η), 6·9(π,2Η), 7·1(ιη,5Η), 7·4(ιη,2Η)· 實例141 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-甲基- 6-(Ν-第三丁氧羰基-0-苄基絲胺醯氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異呤啉-2-基）嘧啶 NMRCCDCIg)： l-4(s,9H), 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2.8(m,lH), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 4.0(m,lH), 4.5(s,2H), 4·6(πι,1Η), 5.1(s,3H), 5,5(d,lH), 6,9(m,2H), 7.1(m,5H), 7.2(m,5H), 7.4(m,2H)· 實例142 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 8 2 91485 542831 A7 137 五、發明説明（83 ) 5-甲基- 6-(N-第三丁氧羰基-甲硫胺醯氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異〇!啉-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1.4(s,9H), l,5(d,3H), 2.1(s,3H), 2.2(s,3H), 2·8(ιη,3Η), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 4.0(m,lH), 4.6(m,lH), 5.1(m,3H), 6.9(m,2H), 7.1(m,5H), 7.4(m,2H). 實例143 5 -甲基- 6- (N -第三丁氧羰基-0_苄基-門冬胺醯氧甲基）-2 -(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3, 4-四氫異啉-2-基）嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.4(s,9H), 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2,8(m,lH), 3·1(ιη，3Η), 3·5(ιη,1Η), 4·0(πι,1Η), 4·8(ιη,1Η)，5.1(s,5H), 5.6(d,lH), 6·9(ιπ,2Η), 7·1(π， 5Η), 7.3U,5H), 7.4(m,2H). 實例144 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-甲基_6-(N -第三丁氧羰基-咪唑-苄基-組胺醯氧甲基）-2 -（4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.4(s,9H), 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2.8(m,lH), 3.1(m,3H), 3.5(m,lH), 4.0(m,lH), 4.7(πι,1Η), 4.9(s,2H), 5·1(π,3Η), 6.0(d，lH), 6.6(s,lH), 6.9(m,2H), 7.1(in,5H), 7.3(m,5H), 7·4(ιπ,1Η), 7.5U,2H). 實例145 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公釐） 83 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（84) 5-甲基- 6-(N-第三丁氧羰基-笨基丙胺釀氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.4(s,9H), 1.5(d,3H), 2.1(s,3H), 2,8(m,lH), 3·1(ιπ，3Η), 3·5(ιη,1Η), 4.0(m,lH), 4·7(πι,1Η)，5,l(ra，3H), 6·9(πι,2Η), 7·1(ιη，10Η), 7·5(m,2Η)· 實例146 5-甲基- 6-(Ν-第三丁氧羰基-脯胺氧甲基）-2-(4-氟苯胺基 )-4-(1-甲基-1,2,3 ,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶 NMR(CDCl3): 1·4(π，11Η), 1.5(d,3H), 2·0(πι，2Η), 2.2(d,3H), 2.8(m,lH), 3.1(ιπ,1Η), 3.5(m,3H), 4·0(ηι,1Η), 4·4(π,1Η), 5·1(ιπ，3Η), 6·8(πι，3Η), 6.9(ιη,2Η), 7.1(m,5H), 7.5(m,2H). 實例 147-156 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本W ) 重覆實例139之相同方法，使用5,6 -二甲基-2-(4 -氟苯胺基）-4-(1-甲基-6 -羥基-1,2,3,4-四氫異睹啉-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1_羥基苯并三唑（26·8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺 (32.9毫克，0.171毫莫耳）、相應之N-第三丁氧羰基胺基酸（0.158毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171毫莫耳），得到下列標題化合物。實例147 5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-{1-甲基-6-(«_第三丁氧羰基-甘胺醯氧基-1,2,3 ,4-四氫異〇1咐-2-基}嘧啶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 84 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（85) NMRiCDCla)： 1.5(ia, 12H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(通，ΙΗ), 3·5(ιη,1Η), 3.9U,1H), 4.1(d,2H), 5·1(β,2Η), 6·9(·,4Η), 7.1(d,lH), 7 · 4 U, 2H) · 賁例148 5.6- 二甲基-2-(4-氣苯胺基-4-{1-甲基-6-(1第三丁氧辕基-结胺醯氧基-1,2,3,4-四氫異呤咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.0U,6H), 1.5(m，12H), 2.1(s,3H), 2,3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3.5(m,lH), 3.9U,1H), 4·4(β,1Η), 5.1(m,2H), 6.9U.4H), 7. 1 (d, 1H) , 7.4U,2H) · 實例149 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-{卜甲基-6-(11-第三丁氧辕基-0-苄基絲胺醯氧基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5(m,12H), 2.1(s,3H), 2.3(s，3H), 2.7U.1H), 3.1U,1H), 3.5U,1H), 3.8(m,lH), 4.0(bi,2H), 4.6(ffl,2H), 5.1(q,lH), 5.5(d,lH), 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.9(m,4H), 7.1(d,lH), 7.3(m,5H), 7.4(m,2H). 實例150 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基- 4-(1-甲基-6-(N-第三丁氧辕基-甲硫胺醯氧基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基}嘧啶 NMRiCDCla)： 1.5(i,12H), 2.1(m,6H), 2.3(s,3H), 2.6(m,3H), 3.1U,1H), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 4.6(m,lH), 5·1(β,2Η), 6.9(m,4H), 7.1(d,lH), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 85 91485 542831 A7 五、發明説明（86) 7 · 4 U, 2H), 實例151 5.6- 二甲基-2-(4-氣苯胺基-4-(1-甲基-6-(«-第三丁氧辕基-0-苄基-門冬胺醯氧基-1,2,3,4 -四氫異時咐_2_基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(n,12H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(πι,1Η), 3.1(m,3H), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 4.8(m,lH), 5.1(ia,3H), 5.6(d,lH), 6.9(m,4H), 7.1(d,lH), 7.3(m,5H), 7.5(m,2H). 實例1 52 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-{卜甲基- 第三丁氧羰基-門冬醯胺醯氧基-1,2,3,4 -四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5U,12H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.0(m,3H), 3.5(m,lH), 4.1(m,lH), 4·3(田，1H), 5.1U.1H), 6.0(d，lH), 6.6(d，lH), 6.6(s,lH), 6.7(m,lH), 6.9(m,3H), 7.4(m,2H). 實例153 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-{1-甲基-6-(1<-第三丁氧羰基-麩胺醯胺醯氧基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3): 1.5(m,12H), 2.1(m,5H), 2.3(s,3H), 2.6(m,3H), 3·0(ϋ，1Η), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 4.3(m,lH), 5.0(q,lH), 6.6(m,2H), 6.9(m,3H), 7. 4(m,2H). 實例154 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規掐（210X 297公釐） 86 91485 542831 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁五、發明説明（87) 5.6- 二甲基-2-(4_氟笨胺基-4_{1-甲基_6-(^-第三丁氧辕基-咪唑-苄基-組胺醯氧基-1,2,3,4 -四氫異時咐-2-基}喷啶 NHR(CDCl3)： 1.5(πι,12Η), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(πι,1Η), 3·1(ιβ,3Η), 3.5U，1H), 3·9(ιη·1Η), 4.8(ιπ,1Η), 5.0(ia,3H), 6.2(m,lH), 6.8(m,2H), 6·9(πι,4Η), 7·1(β,1Η), 7.3(m,3H), 7.4(m，3H). 實例1 55 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-{1-甲基-6-(1^第三丁氧羰基-苯基丙胺醢氧基-1,2,3,4-四氫異nf咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.4(s,9H), 1·5(πι，3Η), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7U,1H), 3·1(ιπ,1Η), 3·5(πι,1Η), 3·9(ιη，1Η), 4·8(β,1Η), 5·1(ο,2Η), 6·8(ιη,2Η), 7.0(m,2H), 7.2(m,6H), 7.5(m,2H). 實例156 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基-4-{1-甲基-6-(1第三丁氧羰基-脯胺醯氧基-1,2,3,4-四氫異〇f啉-2-基}嘧啶 HMR(CDCl3)： 1.5(πι,12Η), 2.0(m,4H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(in,lH), 3.1(m,lH), 3.5(m,3H), 3.9(m,lH), 4‘5U,1H), 5.1(q，lH), 6·9(ιη,4Η), 7·1(ιη,1Η), 7.5(m,2H). 實例 157-166 重覆實例139之相同方法，使用5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-羥基-1,2, 3,4-四氫異時啉-2-基）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X29?公釐) 8^7 9 14 8 5 (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 542831 A7 B7 五、發明説明（88) 嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（26·8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺 (32.9毫克，0.171毫莫耳）、相應之N-第三丁氧羰基胺基酸（0.158毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171毫莫耳），得到下列標題化合物。實例157 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）·4_{1_甲基-7-(N-第三丁氧羰基-甘胺醯氧基）-1,2,3,4-四氫異〇1咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1·5(ιη,12Η), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(ιη,1Η), 3.1(m,lH), 3.5U.1H), 3.9(m,lH), 4.2(d，2H), 5.1(q,lH), 5.2(t,lH), 6.9(m,4H), 7.1(d,lH), 7.4(m,2H). 實例158 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基_7-(N-第三丁氧羰基-纈胺醯氧基）-1,2,3,4 -四氫異〇1咐-2 -基}嘧啶 HMR(CDCl3)： Ι.Πιη,δΗ), 1.5(m,12H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7U,1H), 3·1(ιβ,1Η), 3·5(ιη,1Η), 3.9(m, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H), 4.5(d,lH), 5.1(q,lH), 5.2(t，lH), 6·9(β,4Η), 7.1(d,lH), 7.5(m,2H). 實例159 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基-7-(1第三丁氧羰基-〇-苄基絲胺醯氧基）-1,2,3,4 -四氫異啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5U,12H), 2,l(s，3H), 2.3(s,3H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 88 9 1485 542831 A7 五、發明説明（89 ) 2·7(π,1Η), 3.1(ιη,1Η), 3·5(ϋ,1Η), 3·8(ιβ,2Η), 4.1(id,1H), 4.6(id,2H), 4.7(m,lH), 5.0(q,lH), 5.5(d,lH), 6.9(m,5H), 7.3(m,5H), 7·4(ιβ,2Η). 實例160 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基-7-(1<-第三丁氧羰基-甲硫胺醯氧基）-1,2,3,4-四氫異〇f咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(ffl,12H), 2.1(m,6H), 2.3(s,3H), 2.6(m,3H), 3.1(m,lH), 3·5(ιβ,1Η), 3·9(ιη,1Η), 4·6(ιη，1Η), 5·1(ι»,2Η), 6·9(πι,4Η), 7.1(d,lH), 7. 4 (m , 2Η). 實例161 5.6- 二甲基-2_(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基-7-(1第三丁氧羰基-0 -苄基-門冬胺醢氧基）-1,2,3,4 -四氫異時咐-2-基} 嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(ia,12H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(ib,3H), 3.5(m,lH), 3.9(m,lH), 4.8(m,lH), 5·1(ιη,3Η), 5·6Η,1Η), 6·9(ια,5Η), 經濟部中央標準局員工消費合作社印說 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 · 3 ( m , 5 Η ) , 7 · 5 ( a , 2 Η ), 實例162 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1_甲基-7-([<-第三丁氧羰基-門冬醯胺醯氧基）-1,2,3,4 -四氫異啉-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(m,12H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.6U,1H), 3.0(m,3H), 3·5(ιη,1Η), 4·1(ιη,1Η), 4.3(a,lH), 5.1(q，lH), 6.0(d,lH), 6.6(s,lH), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 8 9 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（9G) 6.7(m,lH), 6.9U,3H), 7·4(ιβ,2Η)· 實例163 5,6_二甲基-2-(4_氟苯胺基甲基_7-(Ν-第三丁氧羰基-麩胺醯胺醯氧基）-1,2, 3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1.5U,12H), 2·1(ιη,5Η), 2.3(s,3H), 2.6(m,3H), 3.0(ni,lH), 3.5(m,lH), 4.1(m,2H), 5.1(q,lH), 6.6(s,lH), 6.7(d,lH), 6,9U,3H), 7.5 (i , 2H ). 實例164 5.6- 二甲基- 2_(4-氟苯胺基甲基第三丁氧羰基-眯唑-苄基-組胺醯氧基）-1,2,3,4 -四氫異呤咐-2-基 }嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.5(a,12H), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(m，3H), 3·5(ιη,1Η), 3.9U,1H), 4.8(m,lH), 5.0(m,3H), 6.9(ib,8H), 7.3(m,3H), 7.4 (m , 3H). 實例165 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）_4-{卜甲基_7-(1^第三丁氧羰基-苯基丙胺醢氧基）-1,2,3,4-四氫異of啉_2_基）嘧啶 NMR(CDCl3)： 1.4(s,9H), 1.5(m,3H), 2.1(s,3H), 2.7(m,lH), 3.1(m,lH), 3.2(m,2H), 3.5(m,lH), 3.9U.1H), 4.8U,1H), 5.1U,2H), 6·6(ιη,2Η), 6.9(i,2H), 7.2(ni,6H), 7.5(m,2H). 實例166 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公釐） 90 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（91) 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基_7-（1<-第三丁氧羰基-脯胺醢氧基）-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶 NMR(CDCl3): 1·5(β,12Η), 2·0(ιβ,4Η), 2.1(s,3H), 2.3(s,3H), 2·7(坦，1H), 3.1U,1H), 3.5(m,3H), 3.9U,1H), 4·5(β,1Η), 5.1(q,lH), 6·6(πι,1Η), 6.9U,4H), 7·4(πι,2Η)· 實例167 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-纈胺醯氧基-1 ,2,3,4-四氫異時咐-2-基}嘧啶二塩酸塩添加1-羥基苯并三唑（26.8毫克，0.198毫莫耳）、 1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克， 0.171毫莫耳）、N-第三丁氧羰基纈胺酸（34.4毫克， 0.158毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171毫莫耳）至含 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-羥基-1,2,3,4 -四氫異時啉-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）之無水二氯甲烷（1毫升）懸浮液中。反應混合物於室溫攪拌1天，經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ水洗滌。濃縮分離之有機層，殘留之油經矽膠管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇= 20/1)。蒸發溶劑後，殘留之油溶於3 Μ塩酸-乙酸乙酯溶液，於室溫攪拌2小時，及濃縮。所得白色固體懸浮於乙醚中，過滤，產生標題化合物。 NMR(DMS0-d6)： 1.0(πι,6Η), 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2·4(ιη,4Η), 2.9U,1H), 3.1U,1H), 3·6(ιη·1Η), 4.2(m,2H), 5.4(m,lH), 7.0(m,2H), 7.3(m,3H), 7·6(β·2Η), 8·8(β,2Η), 10.2(s,lH)· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 91 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（92) 實例168 5.6- 二甲基-2_(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-苯基丙胺醯氧基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶二塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5,6 -二甲基_2_(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-羥基-1,2,3,4-四氫異〇1啉-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1_羥基苯并三唑（26.8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、N-第三丁氧羰基苯基丙胺酸（42.0毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（23·9微升，0.171 毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(DMSO-de)： 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2.8U,1H), 3·1(β，1Η), 3.2(d,2H), 3.6(m,lH), 4·2(η,1Η), 4·5(β,1Η), 5.4U,1H), 6.8(m,2H), 7.3(m,8H), 7.6(m,2H), 9.0(m,2H), 10.2(s,lH)· 實例169 5.6- 二甲基-2 -（4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-纈胺醯氧基-1 ,2,3,4-四氫異〇1咐-2-基）嘧啶二塩酸塩經濟部中央標準局員工消費合作社印氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 重覆實例167之相同方法，使用5,6 -二甲基-2_(4-氟笨胺基）-4-(1_甲基-7-羥基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1_羥基苯并三唑（26.8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基-3-(3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺酸（32.9毫克，0.171毫莫耳）、N-第三丁氧羰基纈胺酸 (34.4毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171毫莫耳），得到標題化合物。本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X 297公釐） 92 9 1485 542831 Α7 Β7 五、發明説明（93) NMR(DMSO-de)： 1.0(ib,6H), 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(m,4H), 2.9U,1H), 3.1U,1H), 3·6(πι,1Η), 4·2(βι,2Η), 5.4U,1H), 7.0U,2H), 7.3(m,3H), 7.6(m,2H), 8.9(m,2H), 10.3(s,lH). 實例170 5,6_二甲基-2-(4_氟苯胺基）-4-(1-甲基苯基丙胺醯氧基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶二塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-羥基-1,2,3,4 -四氫異啉-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1_羥基苯并三唑（26.8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、N-第三丁氧羰基苯基丙胺酸（42.0毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171 毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(DMS0-d6)： 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2·8(ιη·1Η), 3.1U,1H), 3.2(d，2H), 3·6(ιη，1Η), 4.2U,1H), 4.5(m,lH), 5·3(πι,1Η), 6.8(m,2H), 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.3(m,8H), 7·6(ιη，2Η), 9.0(m,2H), 10.2(s,lH)· 實例171 5-甲基-6-纈胺醯氧甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基_1,2 ,3,4 -四氫異時啉-2-基）嘧啶二塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5-甲基-6-羥甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1_羥基苯并三唑（26·8毫克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 9 3 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（94) ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、N-第三丁氧羰基纈胺酸 (34.4毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(DHS0-d6)： 1.0(d,6H), 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.3U,1H), 2·8(ιβ,1Η), 3.2(m,lH), 3·6(ιβ,1Η), 4.2(a,2H), 5·4(β,3Η)· 7·2(ιη,6Η), 7·6(ιη,2Η), 8· 8 U, 2Η) , 10· 8 (bs, 1Η) · 實例172 5-甲基- 6-(笨基丙胺醯氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異啉-2-基）嘧啶二塩酸塩經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 重覆實例167之相同方法，使用5 -甲基-6-羥甲基- 2-(4_氟笨胺基）_4- (1-甲基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（26.8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺 (32.9毫克，0.171毫莫耳）、N-第三丁氧羰基苯基丙胺酸 (42.0毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(DMS0-d6): 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.8(ib,1H), 3.2U,1H), 3.3(d,2H), 3.6(姐，ΙΗ), 4·2(ιη,1Η)， 4·6(ιη,1Η), 5.4(m,3H), 7·2(ιη,11Η), 7.6(m,2H), 8·8 U , 2Η) , 10 · 8 (bs，1Η) · 實例173 5-乙醯氧甲基-6 -甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 94 9 1485 542831 A7 五、發明説明（95) ,4-四氫異咐_2_基）嘧啶二塩酸塩添加乙醯氯（2.71微升，39.6微莫耳）與三乙肢（20微升，142.6微莫耳）至含5-羥甲基-6-甲基- 4-(1-甲基-1,2, 3,4-四氫異啉-2-基）_2-(4_氟苯胺基）嘧啶（10毫克， 26.4微莫耳）之二氯甲烷（1毫升）懸浮液中，於室溫授拌一天。反應混合物經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/正己烷=1/1),產生標題化合物。 NMR(CDCl3)： 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2.8U,1H), 3.2(m,lH), 3·6(ιη，1Η), 4·2(ιπ,1Η), 4.6(q,2H), 5.4(q,lH), 6.9U,3H), 7·2(πι,4Η), 7·5 U , 2H) · 實例174 5-纈胺醯氧甲基-6-甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2 ,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶二塩酸塩經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 重覆實例167之相同方法，使用5-羥甲基-6 -甲基-4 -(1-甲基-1,2,3,4 -四氫異呤啉-2-基）-2-(4 -氟苯胺基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（26.8毫克， 0.198毫莫耳）、1-乙基-3-(3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺 (32.9毫克，0.171毫莫耳）、N-第二丁氧羰基纈胺酸（34.4 毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171毫莫耳），得到標題化合物。 HMR(DMS0-d6): 1.0(d,6H), 1.6(d,3H), 2.4(s，3H), 2.3(m,lH), 2.8(ia,lH), 3.2(id,1H), 3.6(m,lH), 4.2U,2H), 5.4U,3H), 7.2(m,6H), 7.6(m,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規袼（210X 297公趁） 9 5 9 1485 542831 A7 B7 五、發明説明（96 ) 8.8(m,2H), 10.8(br,lH). 實例175 5-甲基-6-(4-嗎啉乙醢氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異Pf咐-2-基）嘧啶二塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5-甲基_6_羥甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1,2,3 ,4-四氫異Pf咐-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（26.8毫克， 0.198毫莫耳）、1-乙基-3-(3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺 (32.9毫克，0.171毫莫耳）、4-嗎咐乙酸塩酸塩（28.8毫克 ,〇·158毫莫耳）與三乙胺（46微升，0.330毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(CDCl3): 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.8(m，lH), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

實例176 經濟部中央標準局員工消費合作社印說 5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{l -甲基-6-(4-嗎啉乙醯氧基）-1,2,3,4 -四氫異〇f咐-2-基}嘧啶二塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5,6-二甲基-2_(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6 -羥基-1,2,3,4 -四氫異咐-2-基）喃啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1_羥基苯并三唑（26·8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、4 -嗎啉乙酸塩酸塩（28.8毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（46微升，0.3 3 0毫莫耳），得本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） 96 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（97) 到標題化合物。 NMR(CDCl3): 1.6(d,3H), 2,2(s,3H), 2.4(s,3H), 2.7U,4H), 2·8(ϋ,1Η), 3·2(ιβ,1Η), 3·5(β,3Η), 3.8U.4H), 4·2(ιη，1Η), 5.3U,1H), 7·0(πι,5Η), 7·5(πι,2Η), 10.6(s,lH) , 14(bs,lH). 實例177 5,6-二甲基- 2- (4-氟苯胺基）-4-{卜甲基-7-(4-嗎啉乙醯氧基）-1,2,3,4-四氫異呤啉-2-基}嘧啶二塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-羥基-1,2,3,4-四氫異〇1咐_2_基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1_羥基苯并三唑（26·8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、4-嗎啉乙酸塩酸塩（28.8毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（46微升，0.3 3 0毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(CDCl3)： 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2.8(m,lH), 3.0(s，4H), 3.2(m,lH), 3.5(m,lH), 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.7U,4H), 3.9(m,4H), 4.2U,1H), 5.3(m,lH), 7 · 0 (iB , 5 H ) , 7 ♦ 5 ( m , 2 H ) , 1 0 · 2 ( s , 1 H ) · 實例178 5 -甲基-6-(4-(苄基六氫吡畊）乙醯氧甲基-2-(4 -氟苯胺基 )-4-(1-甲基-1,2,3,4 -四氫異D査咐-2-基}嘧啶三塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5_甲基-6-羥甲基-2-(4-氟苯胺基）_4-(1_甲基-1,2,3 ,4 -四氫異〇1咐-2-基）嘧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 97 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（98) 啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（26.8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、4 -苄基六氫吡畊乙酸二塩酸塩（48.7毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（64微升，0.462 毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(CDCl3)： 1.6(d,3H), 2^2(s,3H), 2.8(m,lH), 3.2(m,lH), 3.3(m,8H), 3.5(m,lH), 4.0(s,2H), 4.2(m,3H), 5.2(a,3H), 7.0(m,7H), 7.5(m,6H), 11 . 0 (d , 1H). 實例179 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5,6-二甲基-2_(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基-6-(4_(苄基六氫吡阱）乙醸氧基-1,2,3,4 -異氫異of咐-2-基}嘧啶三塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-羥基-1,2,3,4-四氫異時咐-2-基} 嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1_羥基苯并三唑（26.8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基-3-(3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺 (32.9毫克，0.171毫莫耳）、4 -苄基六氫吡畊乙酸二塩酸塩（48.7毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（64微升，0.462毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(CDCl3)： 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2·7(ιη,9Η), 3·1(πι,1Η), 3.5(m,3H), 3.6(s,2H), 4·0(ιη,1Η), 5.2(m,lH), 6.9(m,5H), 7.3(m,5H), 7.5(m,2H), 8.9(bs,lH). 實例180 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 98 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（99) 5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基- 7-(4-(苄基六氫吡畊）乙釀氧基_1,2,3,4 -異氫異時咐-2-基}嘧啶三塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5,6-二甲基-2_(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-羥基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（26·8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、4 -苄基六氫吡畊乙酸二塩酸塩（48.7毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（64微升，0.462 毫莫耳），得到標題化合物。 HMR(CDCl3)： 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2.8(m,9H), 3.1U,1H), 3.5U,3H), 3.8(s,2H), 4.2(m,lH), 5.2(m,lH), 6.9(m,5H), 7.4(m,7H), 10. 1 (bs , 1H). 實例181 5 -甲基-6-(l -六氬吡啶乙醯氧甲基）-2-(4 -氟苯胺基）-4 -(1-甲基-1,2,3,4-四氫異〇1啉-2-基）嘧啶二塩酸塩經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 重覆實例167之相同方法，使用5 -甲基-6-羥甲基-2-(4 -氟苯胺基）-4-(卜甲基-1,2,3,4 -四氫異〇1啉-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1_羥基苯并三唑（26·8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、六氫吡啶乙酸塩酸塩（28.5 毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（46微升，0·330毫莫耳），得到標題化合物。 NMRiCDCla)： 1.6(d,3H), 1.9(m,6H), 2.2(s,3H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 99 91485 542831 A7 B7 五、發明説明 2.8(m,lH), 3.1(b,1H), 3.2(m,4H), 3.5(m,lH), 4·2(β,3Η), 5.2(a,3H), 6·9(π,2Η), 7.2(m,4H), 7.5(ia,2H), 10.2(bs,lH). 實例182 5.6- 二甲基- 2- (4-氟苯胺基）-4-{l -甲基-6-(卜六氫吡啶乙醯氧基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基}嘧啶二塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5,6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-羥基-1,2,3,4 -四氫異時啉-2 -基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（26.8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、卜六氫吡啶乙酸塩酸塩 (28.5毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（46微升，0.330毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(CDCl3)： 1.5(m,9H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2·6(πι·4Η), 2·8(βι,1Η), 3·1(ιη，1Η), 3.5(m,3H), 4.0(m,lH), 5.2(m,lH), 7.0(m,5H), 7.5(m,2H), 8 · 5 (bs , 1H). 經濟部中央標準局員工消費合作社印紫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 83 5.6- 二甲基-2_(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基-7-(卜六氫吡啶乙醯氧基-1,2,3,4 -四氫異咐-2-基}嘧啶二塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-7-羥基-1,2,3,4-四氫異時啉-2-基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1~羥基苯并三唑（26·8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規袼（210X 297公釐） 100 9 1485 542831 Α7 Β7 五、發明説明（1G1) 胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、1-六氫吡啶乙酸塩酸塩 (28.5毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（46微升，0.330毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(CDCl3)： 1.5(m,9H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2·6(πι,4Η), 2·8(ιπ，1Η), 3·1(ιη,1Η), 3.5(m,3H), 4.1(m,lH), 5.2(πι,1Η), 7.0(m,5H), 7.5(m,2H), 9 . 9 (bs , 1H). 實例184 5.6- 二甲基-2-(4-氟-2-纈胺醯氧苯胺基）-4-(l -甲基-1,2 ,3,4-四氫異咐-2-基）嘧啶二塩酸塩重覆實例167之相同方法，使用5,6-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異咐-2-基）-2-(4-氟-2-羥基苯胺基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（26.8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基- 3- (3 -二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、N-第三丁氧羰基纈胺酸 (34.4毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171毫莫耳），得到標題化合物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR(DMS0-d6): 1.0(m,6H), 1.6(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4U,4H), 2.9(m，lH), 3·1(ηι，1Η), 3.6(m,lH), 4.2(m,lH), 4.6(m,lH), 5.4(m,lH), 7.2(m,5H), 7.6(bi,2H), 8.9(m,2H). 實例185 5.6- 二甲基_2-(4-氟-2-苯基丙胺醯氧苯胺基）-4-(1-甲基 -1,2,3,4 -四氫異of咐-2-基）嘧啶二塩酸塩本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公f ) Γ〇1 9 1 4 8 5 542831 A7 B7 五、發明説明（1Q2) 重覆實例167之相同方法，使用5,6-二甲基-4-(1-甲基_1,2,3,4-四氫異呤啉-2-基）-2-(4-氟-2-羥基苯胺基）嘧啶（50毫克，0.132毫莫耳）、1-羥基苯并三唑（26.8毫克 ,0.198毫莫耳）、1-乙基-3- (3_二甲基胺丙基）碳化二亞胺（32.9毫克，0.171毫莫耳）、N-第三丁氧羰基苯基丙胺酸（42.0毫克，0.158毫莫耳）與三乙胺（23.9微升，0.171 毫莫耳），得到標題化合物。 NMR(DMS0-d6)： 1.5(d,3H), 2.2(s,3H), 2.4(s,3H), 2.8(m,lH), 3·1(·,3Η), 3·6(π,1Η), 4·2(ιη,1Η), 5.0(m,lH), 5.4(ιβ,1Η), 6.8(m,2H), 7.2(m,10H), 9 · 0 U , 2H) · 實例186 2 -（4-氟苯胺基）-5-甲氧甲基-6-甲基- 4-(1-甲基-1,2,3,4 -四氫異時啉-2-基）嘧啶塩酸塩經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 添加2-(4-氟苯胺基）-6 -甲基-4-(1-甲基-1,2,3,4 -四氫異時咐-2-基）嘧啶（0.9克，2.58毫莫耳）至含於密封試管中之氯甲基甲基醚（3毫升）中。混合物於801C攪拌1天。冷却至室溫後，添加乙醚至混合物中。過滹分離所得固體。濾液以2 N N a 0 Η於溶液洗滌，Μ硫酸納脫水，及減壓濃縮。組產物經矽膠管柱層析純化（溶離液：乙酸乙酯：己烷=1:3)。純化之化合物經HC1之乙醚溶液處理。過漶分離沈澱固體，Μ乙醚洗滌，真空乾煉。產生0.6毫克標題化合物。收率：0 . 05% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規枱（210X 297公敲） 102 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（103) NMR (CDCl3)：6 1.6(d,3H), 2.4(s,3H), 2.8(m,lH), 3.2(m,lH), 3.5(s,3H), 3.6(m,lH), 4.2(m,3H), 5.4(q,lH), 6.9(i,2H), 7.1(m,4H), 7.5(m,2H). 試驗1:質子幫浦之抑制作用（H + /K + -ATP酶活性）依W094/14795實驗1-1中之相同方法製備質子幫浦酵素。又，依W094/14795實驗1-2之相同方法測定質子幫浦活性之抑制效果。亦即，採用受Mg + 1剌激之質采幫浦活性作為陰性比較組，採用受M g + +與K +剌激之活性作為陽性比較組，比較化合物為點普唑（omeprozole)。將試管分成4組：第1組為陰性比較組U = 3),第2 組為陽性比較組（η = 3 ),第3姐（η = 5 X 2 )投與本發明化合物，第4組（η = 5Χ2)投與比較化合物。分別採用溶於二甲亞《中形成5種不同濃度之諸實例所製備化合物及歐美普唑測定第3組及第4組對質子幫浦活性之抑制效果。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分別在第1、2、3及4組中添加1 0 0微升含氯化鎂 (40mM)之40mM TrB-HCl媛衝液（PH6.0)及100微克酵素源，除了第1姐外，其他各組均添加50微升溶有氯化鉀（50ιηΜ) 及50微升溶有氯化銨（6mM)之40mM TrB HC1媛衝液溶液 (PH6 · 0)。分別在第1姐及第2組中添加10微升二甲亞碾；在第 3組添加10微升溶有5種不同濃度之實例化合物製成之二甲亞碾溶液U5X2)。第4組中添加10微升溶有5種不同本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 103 9 1485 542831 kl B7 五、發明説明（1Q4) 濃度歐美普唑製成之二甲亞碾溶液（37.6、21.4、12.2、 7.0 與 4·〇αιη)(η = 5Χ2)。並添加 40iaM TrB-HCl 媛衝液 (pH = 6.0),使總容積為4.0微升。之後，各組試管置於371030分鐘，進行前培養。添加 100微升ATP溶液（6.6bM),直到反應容積達500微升為止。反應於37¾進行30分鐘後，添加25X冷三氯乙酸以中止酵素反應。採用自動分析儀（康寧Expcess 550(Corning))測定釋出之無機磷酸塩。第1組與第2組間之差異代表僅受K +活化之質子浦幫活性。第3組與第4姐之IC50係由李奇菲德•威康森 (Litchfield-vilcoxon)公式計算得到[參見例如：J · Pharmarol. Exp. Thor·, 96· 99(1949)]。抑制50¾質子埔浦活性之試驗化合物濃度為IC50,示於表1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公釐） 104 9 1485 542831 A7 五、發明説明（1G5) 表1 試驗化合物 IC50 (u Μ) 效力成例實施例 2 Ί · 85 1 . 4 實施例 5 6 . 91 1 . 6 實施例 14 1 · 1 5 5 . 2 實施例 22 6 . 69 1 . 7 實施例 23 0 . 43 25.8 實施例 25 1 . 85 6 . 0 實施例 26 2 . 60 4 . 3 實施例 27 1 . 55 7 . 2 實施例 28 1 . 74 6 . 4 實施例 29 2 . 55 4 . 4 實施例 3 1 2 . 56 4 . 3 實施例 32 1 . 34 8 . 3 實施例 34 0 . 43 25.8 實施例 36 0 . 31 35.8 實施例 43 0 . 18 61.7 歐美普唑 (Omrprazole) 1 1 . 10 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如表1所示，本發明化合物具有歐美普唑優越之質子幫浦抑制活性。試驗2 :抑制胃酸分泌本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 105 9 1485 542831 A7 五、發明説明（1G6) 根據雪伊（Η· Shay)等人於 Gasfroenferology 5_，43-61(1945)揭示之方法，進行試驗2。將體重170 士 10克之史普勞-道利（Spragul-Davly)老鼠分成3組U = 5),實驗前禁食24小時，但可自由歆水。在乙醚麻醉下，切開腹部，结紮幽門。作為比較組之第1 組經十二指腸内投與體積0.5毫升/ 200克之30%丙二醇400 水溶液，第2組及第3組則分別經十二指腸内投與實例化合物與歐美普唑，其分別懸浮於30!C丙二醇400水溶液中，濃度20毫克/公斤。鏠合腹腔，將老鼠靜置5小時後，斷頭殺死。萃取胃內之胃液。胃液於l,000g下離心去除沈澱物。測定胃液之酸度與量。依公式（I)、（II)與（III)計算試驗化合物之相對體積、相對酸濃度及相對酸分泌量，结果示於表2。相對體積=(第1組之胃液平均量-第2組之胃液平均量）/ (第1組之胃液平均量）-第3姐之胃液平均量）···（Ι) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 相對酸濃度=(第1組之平均酸度-第2組之平均酸度）/ (第1組之平均酸度）-第3組之平均酸度），..（11) 相對分泌量=(第1組之酸分泌缌量-第2組之酸分泌總量）/ (第1姐之酸分泌總量）-第3組之酸分泌總量）…·（ I I I) 结果示於表2。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X 297公釐） 106 91485 542831 A7 B7 五、發明説明（ 107 表2 試驗化合物相對體積相對澹度相對酸分泌量實施實施實施實施實施實施實施實施實施實施實施實施例2 例5 例1.4 例22 例23 例25 例26 例27 例28 例29 例31 例32 0.69 0.45 0.93 0.59 1 . 58 1.00 0.67 0 . 99 0.78 0.78 1.06 0.84 0.57 0.18 0.41 0.46 1.34 0.52 0.64 0.68 0.60 0.81 0 . 97 0 . 47 0.70 0.43 0.79 0.62 1.230.86 0.74 0.90 0.780.881.01 0.77 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製續表2 試驗化合物相對體積相對濃度相對酸分泌童實施例 34 0.81 0 . 45 0.78 實施例 36 1 · 05 1.08 1.15 實施例 50 1.01 0 . 77 0 · 98 實施例 5 1 1.09 1.02 1.06 實施例 52 0.86 0 . 88 0.96 實施例 54 0-79 0.79 0.95 實施例 74 1.57 1.02 1.25 實施例 107 0.62 0 . 56 0.73 實施例 139 1.01 0 · 75 1.01 實施例 144 0 . 90 0 · 80 0.94 實施例 171 1 . 46 1 . 42 1.33 實施例 172 1.48 1.33 1.34 實施例 175 0.87 0 · 30 0.79 實施例 181 0.99 0.16 0.80 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規輅（210X 297公釐） 107 91485

Claims

542831 H3 第8 7 1 Ο 4 6 Ο 5號專利申請申請專利範圍修正本j補充"11 f ‘ 1 (92年5月19日） 1. 一種如下式（I)之嘧啶衍生物

(I) 其中：當A爲-NH-B,其中B爲C3-C7環烷基、C「C3烷氧乙基、1 -萘甲基、4 -甲基噻唑-2 -基或4 -苯基噻唑-2 -基時， Rj爲氫或甲基；及 R2、R3、R4與R5爲氫；或當A爲式（11)基團時：

(II) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製氧甲基羥爲者土寸二日基及 .或甲；一氧氫 ^ 院爲中 6 6 C3R R1與或，及與 C 5 時 5 或R素基素R 基R4鹵甲鹵R4 甲、或或或、羥R3氫氫氫R3 爲、爲爲爲、 J 2 71 7 2 R R R R R R當當本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 91485 542831 H3 基或式（III)基團：其中 Z爲C , - C 4烷基、選擇性經苯基取代之C 2 - C 4烯基、環烷基、T氧烷基、烷氧羰烷基、嗎啉甲基、六氫吡啶甲基、4-T基六氫吡畊甲基、選擇性經硝基、鹵素、C,-C: 烷基、c,-c4烷氧基、氰基或三氟甲基單或多取代之苯基、萘基、選擇性經烷氧基取代之苄基、苯硫-2-基甲基、卜烷氧羰基吡咯啶-2-基或-CHR8NHR9，其中R8爲氫、甲基、異丙基、苄基、苄氧甲基、甲硫乙基、苄氧羰甲基、胺甲醯甲基、胺甲醯乙基、或ι-T基咪唑-4-基甲基，及1^9爲氫或第三丁氧羰基；其餘則爲氫或甲基；或其醫藥上可接受之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物，其如下式（I- 1 ): 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (Μ) ^ N A 其中R,爲氫或甲基；且A’爲-NH-B，其中B爲C3-C7 環烷基、CVC3烷氧乙基、1-蔡甲基、4-甲基噻唑-2-基或4 -苯基噻唑-2 -基。 3 .如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物，其如下式（1-2): 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） 2 91485 542831 H3

(1-2) 其中R,爲氫或甲基；R7爲氫或鹵素；R2’、R，、R/、與R6’中之一或二者爲羥基或甲氧基，其餘爲氫或甲基。如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物，其如下式（卜3)

(1-3) 其中R,爲氫或甲基；R7爲氫或鹵素；R广、K R5’’與R6’’之一或二者爲式（ΠΙ)基團：〇II -0C——2 (III) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製其中Z爲CVG烷基、選擇性經苯基取代之c2-c4 烯基、C3 -C6環烷基、苄氧烷基、烷氧羰烷基、嗎啉甲基、六氫吡啶甲基、4 -苄基-六氫吡畊甲基、選擇性經硝基、鹵素、C, - C 5烷基、C , - C 4烷氧基、氰基或三氟甲基單或多取代之苯基、萘基、選擇性經烷氧基取代之〒基、苯硫-2 -基甲基、1 -烷氧羰基吡咯啶-2 -基或- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公釐） 91485 542831 H3 chr8nhr9，其中R8爲氫、甲基、異丙基、苄基、苄氧甲基、甲硫乙基、苄氧羰甲基、胺甲醯甲基、胺甲醯乙基、或1-T基咪唑-4-基甲基，及R9爲氫或第三丁氧羰基；且其餘爲氫或甲基。 5.如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物，其如下式（1-4):

(1-4) 其中R,爲羥甲基或烷氧甲基；及R7爲氫或鹵素。 6 . —種用於治療消化性潰瘍之醫藥組合物，其包含醫療有效量之如申請專利範圍第1項所定義之嘧啶衍生物或其醫藥上可接受之鹽，及習用之醫藥上可接受之載經濟部中央標準局員工福利委員會印制衣禾-( 專-2 請基。申甲基體如5-2- 第圍範物1，主 - 。 {IK-EP之喃(1受 U-4-接員 } 可 II基上胺藥苯醫氟其 (4或 2-啶 -密基啉甲喹 ^ 異 6 氫爲-H 其4, 串如 8 第圍範利專胺苯氟嘧 - ) (4基或啶基其基啉甲喹二異 6 氫 5 四爲4-，其 3, ， 2 物 7 生基衍羥陡6-嘧 -之項基甲鹽之受接可上藥基甲羥 I 5 爲其物生衍啶嘧之項 11 第圍範利專請彐 ΤΕΓ 如 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 4 91485 542831 H3 6_甲基- 4-(1-甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基）-2-(4-氟苯胺基）嘧啶或其醫藥上可接受之鹽。 1 0 .如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物，其爲5 -羥甲基-6 -甲基- 2- (4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-6-羥基-1，2,3,4 -四氫異喹啉-2-基）嘧啶或其醫藥上可接受之鹽。 1 1 .如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物，其爲5-甲基-6-(硫苯-2-基-乙醯氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1，2,3，4 -四氫異喹啉-2 -基）嘧啶或其醫藥上可接受之鹽 ° 12.如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物，其爲5-甲基-6-纈胺醯氧甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-(卜甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基）嘧啶或其醫藥上可接受之鹽。 1 3 .如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物，其爲5 -甲基-6 -(苯基丙胺醯氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1-甲基-1，2,3,4 -四氫異喹啉-2-基）嘧啶或其醫藥上可接受之鹽。經濟部中央標準局員工福利委員會印製 1 4 .如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物，其爲5，6 -二甲基 -2-(4-甲基噻唑-2-基）-4-(1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基）嘧啶或其醫藥上可接受之鹽。 1 5 .如申請專利範圍第1項之嘧啶衍生物，係選自以下之群組或其醫藥上可接受之鹽： 5-甲基- 6-{(2-乙氧羰乙基）羰氧甲基}-2-(4-氟苯胺基）-4 - ( 1 -甲基-1 , 2，3，4 -四氫異喹啉-2 -基）嘧啶； 5_甲基- 6-(4-甲基苯甲醯氧甲基）-2-(4-氟苯胺基）-4-(1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 5 91485 542831 經濟部中央標準局員工福利委員會印製基甲基甲 2 4 6 4 基 J -2-基啉甲喹氧異醯氫甲四苯基丙啶嘧 4 I \ly 基胺苯氟 I 4 /(V I 2 基甲基甲 4 3 2 6 4 基、---, -2基啉甲喹氧異醯氫甲四苯基戊啉基喹甲異氧氯釀四甲 •苯氟 - 3 1 ( - -6 基甲基甲 4 3 2 2 2 啶嘧 4 I 、^y 基胺苯氟 - 4 /IV I 2 基 4 基 ;胺啶苯 _山-m 4 甲二 6 2 4 啉基喹甲異氧氫醯四乙 I 氧苄 4 3 2 肉 * 6 * 基甲 4 3 2 甲二 I 6 2 2 基甲 - 11 /—^X I 4 I \~s 基 ; 胺陡苯 m氟基- 4 啉基啉喹甲喹異氧異氫醯氫四桂四 • 基基氧基 4 基 4 I \|7 基安 OHH 苯氟 I 4 /—\ I 2 基甲 I 11 /IV I 4 · 基 ; 胺；啶苯啶嘧氟嘧基甲 6 基 I 2 - 啉喹異氫四 I 4 3 2 4 I X)/ 基胺苯氟 I 4 /ίν I 2 I 基甲二 - 6 5 基氧醯乙羰氧；乙啶 (2嘧甲苯基甲 I 4 κίν I 6 I 基甲啶嘧 XJ 基 I 2 I 林喹異氫四 I 4 3 2 4 * \~/ 基安 πΰ 苯氟 - 4 /V I 2 ·* 基甲二 I 6 甲苯基乙 - 4 /IV * 6 I 基甲基基氧甲醯二 I 6 基基氧甲醯二 I 6 2 2 基基 2-甲 - - 啉-{ 喹- 異氫四 - 4 3 2 基胺苯氟 I 4 4 啶嘧甲苯基丙 I 4 /^\ - 6 2 基氧醯基基甲甲氧苯一一醯 6- 2 啉喹異氫四 - 4 基安 ΠΠΜ^ 苯氟 - 4 2 4 2 4 苯 4 基丁三 ;第 - ^-(4 嚼 6 基基 2-甲啶嘧 1/ 基 ·* 2 擊 T^i 喹異氫. 四S)異 . 基 ί,4胺氫四啶 - 嘧基基甲2- - - -{啉 4 嗤 6 甲苯基戊 I 4 醯甲苯 r I 2 /(\ I 6 I 基甲麵 11 Γ\ 齡 4 I 、^/ 基安苯氟 I 4 /(\ I 2 I 基 3 nr二 I 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 6 91485 542831 H3 氧基）l-2,3,4-四氫異喹啉-2-基}嘧啶； 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基甲基- 6-(4-氯苯甲醯氧基）-1，2，3，4 -四氫異喹啉-2 -基}嘧啶； 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）·4-{1-甲基- 6-(3-氯苯甲醯氧基）-1，2,3，4 -四氫異喹啉-2 -基}嘧啶； 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基甲基- 6-(2,4-二氯- 5-氟苯甲醯氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基）嘧啶； 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基甲基- 6-(2，4,6-三氟苯甲醯氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基}嘧啶； 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基- 6-(3-氟苯甲醯氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基}嘧啶； 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基- 6-(2，3-二氟苯甲醯氧基）-1，2，3，4 -四氫異喹啉-2 -基}嘧啶； 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基- 6-(2,6-二氟苯甲醯氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基}嘧啶； 5，6-二甲基- 2-(4-氟苯胺基甲基- 6-(2,4-二氟苯甲醯氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基}嘧啶；經濟部中央標準局員工福利委員會印製 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{卜甲基-6-(2,3,4-三氟苯甲醯氧基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-2-基}嘧啶； 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{ 1-甲基- 6-(2,3, 6-三氟苯甲醯氧基）-1 , 2，3，4 -四氫異喹啉-2 -基}嘧啶； 5.6- 二甲基-2-(4-氟苯胺基）-4-{1-甲基-6-(2,4,5-三氟苯甲醯氧基）-1，2，3，4 -四氫異喹啉-2 -基}嘧啶； 5.6- 二甲基- 2-(4-氟苯胺基）-4-{ 1-甲基·6-(3-三氟甲基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 x 297公釐） 7 91485 542831 H3 基 - 2 I 啉喹異氫四 I 4 3 2 11 - X)/ 基氧 1 酉甲苯基甲氟三 I 4 /—\ 峰 6 - 基甲輯 11 /1 I 4 " 、^/ 基胺苯氟擊 4 /V I 2 寒基甲二 I 6 5 基氧醯基甲甲苯二 I 6 2 氟四 - •， 5 陡 4, 密 3 ΠΗ ， \J 2 基 - 2 - 啉喹異氫四 I 4 3 2 4 細基胺苯氟 I 4 6 I 基甲基氧醯甲苯基 I 2 I 啉喹異氫四 I 4 3 2 啶密基苯氧甲 I 3 /V 擊 6 I 基甲譯 11 /1 I 4 I 、^/ 基胺苯氟 I 4 /IV 隹 2 譯基甲二 I 6 基氧醯乙基 - 2 I 啉喹異氫四 - 4 3 2 啶密 4 、^/ 基胺苯氟鋒 4 /IV 肇 2 I 基甲二 I 6 5 基苯氧甲 I 4 - 6 - 基甲基 I 2 - 啉喹異氫四 I 4 3 2 11 I 基氧醯乙啶密 4 参、^κ 基胺苯氟 I 4 /IV I 2 - 基甲二 - 6 4 /V 編 6 - 基甲甲苯氧基基氧甲醯二 I 6 基基 2-甲 - - 啉-{ 喹- 異氫四 - 4 3 2 4 嫌 \s 基胺苯氟 4 /^X _ 2 啶嘧甲苯基硝 I 4 /V - 6 醯 5 - 6 基基氧甲基基 2-甲 • -琳-{1 喹- 異氫四 I 4 3 2 4 I X)/ 基胺苯氟 I 4 /IV - 2 啶嘧 6 醯甲苯氰 Λ基基甲氧二 - 6 2 4 四 2 4 啉喹異 S ^ ^ ίκ 喹 -m異 (4氫 -四 2 基胺 4 2 基氧醯桂 •，肉 _-6-密- 2 基啶密 4 - 、^Ν 基胺苯氟 I 4 /V I 2 I 基甲二 - 6 基氧醯乙氧 Τ I 6 I 基甲經濟部中央標準局員工福利委員會印製 I 6 啶嘧 IJ 基 I 2 师啉喹異氫四 I 4 3 2 甲羰 X)/ 基基胺苯氟 I 4 1 /V - 冬基基氧 2 4 1 啉 r\ ^ -4異丨氫四乙羰氧乙 I 2 /V I 7 I 基甲 2 基啶密基基基甲氧甲二醯二 I I 6 6 2 2 4 2 4 Λ7 里( X) « ^ » 胺氫胺 *本4-ra*本氟?4氟 4 啉喹 4 2 甲甲苯苯基基甲；丙 I - (4啶(4 - I 7 膝山 7 I I 基基基甲甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 8 91485 542831 3 Η 基基基氧甲氧醯一一醯 6- 2 啉喹異 2 4 2 2 I 啉喹 »)異氫 g 氫胺目苯目 4 4 ，氟， 4 2 基*基甲啶嘧甲苯基戊 I 4 /—\ - 7 啶密 4 3 I ， 2 2 - 5 基)- 甲基二氧峰 6 4 4 I 、~/ 基胺苯氟甲基 I 2 I 啉喹異氫四醯甲苯氯 I 2 /—V -7-ί呢基嘧 4 I X)/ 基胺苯氟 I 4 /1\ - 2 一基甲二 I 6 7 I 基甲醯甲苯氟基氧啶嘧基 I 2 鑛啉喹異氫四 I 4 3 2 基甲氟三- 3 /fv 練 7 - 基甲 I 11 /1 I 4 - \~N 基胺苯氟 I 4 /IV 2 - 基甲二崎 6 基氧醯甲苯啶喃基 I 2 - 啉喹異氫四 I 4 3 2 基基氧甲醯二甲 - 6 4 I /^y 基胺苯氟 4 Γν I 2 苯氟二 - 3 2 /^\ I 7 一基甲啶嘧基 ·- 2 - 啉喹異 0 四 - 4 3 2 6 5 2 基基氧甲醯二乙 4 4 啉喹 :異基氫胺四苯- 氟 3 2 4 基苯氧甲 I 3 /V I 7 I 基甲啶密口基 I 2 2 基基氧基甲醯甲二乙二 I 辑 6 6 2 4 2 4 4 κ\ - 7 } 7 I I 基-»基甲-2甲 1-啉1- Γ\ Γ\ 喹 :異：基氫基胺四胺苯4-，苯氟?3氟 4 4 基甲苯苯氧基甲·，硝啶嘧 4 基氧醯啶嘧基 I 2 I 啉喹異氫四塞 4 3 2 經濟部中央標準局員工福利委員會印製基基甲氧二醯 6 基甲二 I 6 2 氟 - 4 /1^ I 2 4 3 2 4 啉 :喹基異胺氫苯四基甲 7 甲苯基氰啶嘧基 I 2 基氧醯桂肉 I 7 - 基甲输 11 /1 - 4 「J Λ-« 基2- 胺啉苯喹省異 (4氫 -四 ·- 4 2 啶密 2 I 基甲二 I 6 2 4 4 基胺啉苯喹氟異氫四 2 4 基啡丨二氫六基 T /V - 4 /V - 6 I 基甲基氧胺醯苯乙-m 氧(4 T2 I I -7基基；甲甲陡氧 {1嘧醯乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） 9 91485 542831 H3 基甲 I 11 /(V 麵 4 - \iy 基鹽三啶嘧飞/ 基 I 2 - 啉喹異氫四 - 6 I 6 基3，胺2，苯-1，省基 (4氧 2-醯 I ;基基鹽甲畊鹽甲酸一一吡酸：及以基胺苯氟 I 4 基氧醯乙 0 、^y 畊鹽吡酸 4 /(V 編 6 I 基甲隹 1X Γ\ I 4 基 I 2 - 啉喹異氫異氫鹽六三基啶 T 密氫六基 |卞 /—\ 娜 4 /IV I 7 嫌基甲 - 11 /1 I 4 鹽三啶嘧 Ϊ/ 基 - 2 I 啉喹異氫異經濟部中央標準局員工福利委員會印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 x 297公髮） 10 91485