KR19980080789A - 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 위산분비 억제효과가 우수한 하기 화학식 1로 표시되는 신규의 피리미딘 유도체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조중간체, 이들의 제조방법, 및 이들을 유효성분으로 함유하는 위산분비억제용 조성물에 관한 것이다:
상기식에서
R1, R2, R3, R4, R5, 및 A는 명세서중에 정의한 바와 같다.

Description

신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 신규의 피리미딘 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 위산분비 억제효과가 우수한 하기 화학식 1의 신규한 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조중간체, 이들의 제조방법, 및 이들을 유효성분으로 함유하는 위산분비억제 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서
A가 피페리딘-1-일 또는 -NH-B (여기에서, B는 C3-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C1-C3알콕시에틸, 치환되거나 비치환된 페닐에틸, 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 1-나프틸메틸, 4-메틸티아졸-2-일 또는 4-페닐티아졸-2-일이다)일 경우,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2, R3, R4및 R5는 수소이거나;
A가 구조식이고,
R1이 히드록시메틸 또는 C1-C3알콕시메틸일 경우,
R2, R3, R4, R5및 R6는 수소이고,
R7은 수소 또는 할로겐이거나;
R1이 수소 또는 메틸일 경우,
R7은 수소 또는 할로겐이고,
R2, R3, R4, R5및 R6중 하나 또는 두개가 히드록시, 메톡시 또는 구조식이며, 나머지는 수소 또는 메틸이고,
여기에서, Z 는 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알케닐, 시클로알킬, 벤질옥시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸, 4-치환-피페라지노메틸, 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 치환되거나 비치환된 벤질, 티오펜-2-일-메틸, 1-치환-피롤리딘-2-일, 또는 -CHR8NHR9(여기에서, R8은 수소, 메틸, 이소프로필, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸티오에틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 또는 1-벤질이미다졸-4-일메틸이고, R9은 수소 또는 t-부톡시카르보닐이다)이다.
위장관 궤양치료를 위하여 사용되고 있는 종래의 약물로는 제산제, 항콜린약물, 위벽세포 보호약물, H2-수용체 길항제가 빈용되고 있으나 최근 새로운 작용기전을 갖는 프로톤펌프 저해제인 오메프라졸이 개발되어 그 독특한 작용기전을 바탕으로 하여 위십이지장 궤양환자의 치료에 유용하게 사용되고 있다.
그러나, 오메프라졸은 프로톤펌프를 비가역적으로 저해함으로써 그 작용지속시간이 너무 길어 그로 인한 부작용유발 가능성에 대한 문제점이 꾸준히 제기되고 있는 상황이다. 그리하여 이러한 문제점의 소지가 없는 가역적인 프로톤펌프 저해제를 개발하려는 시도가 활발히 진행되고 있는데, 그 예로서 퀴나졸린 유도체(유럽특허 제 322133호 및 유럽특허 제 404322호), 퀴놀린 유도체(유럽특허 제 259174호), 피리미딘 유도체(국제특허 제 91/18887호) 등이 공지된 바 있으며, 또한 본 발명자들도 가역적 프로톤펌프 저해효과가 우수한 퀴나졸린 유도체 및 피리미딘 유도체를 개발하여 국내 및 해외에 특허출원을 완료한 바 있다 (대한민국 특허공개 제 94-14385호, 제 96-7581호 및 제 96-7582호, WO 94/14795 및 WO96/05177호).
이에, 본 발명자들은 더욱 우수한 가역적 프로톤펌프 저해제를 개발하고자 연구를 거듭한 결과 피리미딘핵을 일정한 치환체로 치환하였을 때 프로톤펌프 저해효과 및 위산분비 억제효과가 뛰어남은 물론, 가역적인 프로톤펌프 저해기전을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규의 피리미딘 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 이들을 제조하는데 유용한 중간체를 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 이들을 유효성분으로 함유함을 특징으로하는 위산분비억제용 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 및 그의 무독성염에 관한 것이다:
화학식 1
상기식에서
A가 피페리딘-1-일 또는 -NH-B (여기에서, B는 C3-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C1-C3알콕시에틸, 치환되거나 비치환된 페닐에틸, 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 1-나프틸메틸, 4-메틸티아졸-2-일 또는 4-페닐티아졸-2-일이다)일 경우,
R1은 수소 또는 메틸이고,
R2, R3, R4및 R5는 수소이거나;
A가 구조식이고,
R1이 히드록시메틸 또는 C1-C3알콕시메틸일 경우,
R2, R3, R4, R5및 R6는 수소이고,
R7은 수소 또는 할로겐이거나;
R1이 수소 또는 메틸일 경우,
R7은 수소 또는 할로겐이고,
R2, R3, R4, R5및 R6중 하나 또는 두개가 히드록시, 메톡시 또는 구조식이며, 나머지는 수소 또는 메틸이고,
여기에서, Z 는 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알케닐, 시클로알킬, 벤질옥시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸, 4-치환-피페라지노메틸, 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 치환되거나 비치환된 벤질, 티오펜-2-일-메틸, 1-치환-피롤리딘-2-일, 또는 -CHR8NHR9(여기에서, R8은 수소, 메틸, 이소프로필, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸티오에틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 또는 1-벤질이미다졸-4-일메틸이고, R9은 수소 또는 t-부톡시카르보닐이다)이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물중에서 바람직한 화합물은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물이다.
상기 화학식 1a에서
R1은 수소 또는 메틸이고,
A' 은 피페리딘-1-일 또는 -NH-B이며, 여기서 B는 C3-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C1-C3알콕시에틸, 치환되거나 비치환된 페닐에틸, 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 1-나프틸메틸, 4-메틸티아졸-2-일 또는 4-페닐티아졸-2-일이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중에서 바람직한 화합물은 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물이다.
상기 화학식 1b에서
R1은 수소 또는 메틸이고,
R7은 수소 또는 할로겐이며,
R2', R3', R4', R5'및 R6' 중 하나 또는 두개가 히드록시 또는 메톡시이고 나머지는 수소 또는 메틸이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중에서 바람직한 화합물은 하기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 포함한다.
상기 화학식 1c에서
R1은 수소 또는 메틸이고,
R7은 수소 또는 할로겐이며,
R2, R3, R4, R5및 R6중 하나 또는 두개가 구조식이고, 나머지는 수소 또는 메틸이며
여기에서, Z 는 C1-C4알킬. 치환되거나 비치환된 C1-C4알케닐, C3-C6시클로알킬, 벤질옥시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸, 4-치환-피페라지노메틸, 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 치환되거나 비치환된 벤질, 티오펜-2-일-메틸, 1-치환-피롤리딘-2-일 또는 -CHR8NHR9(여기에서, R8은 수소, 메틸, 이소프로필, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸티오에틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 또는 1-벤질이미다졸-4-일메틸이고, R9은 수소 또는 t-부톡시카르보닐이다)이다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물중에서 바람직한 화합물은 하기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 포함한다.
상기 화학식 1d에서
R1은 히드록시메틸 또는 C1-C3알콕시메틸이고,
R7은 수소 또는 할로겐이다.
화학식 1로 표시되는 본 발명에 따른 화합물은 광학이성체 즉, (R)형, (S)형 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 각각 우수한 위산분비억제효과를 가진다. 따라서 본 발명은 이러한 광학이성체를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 무독성염에는 무기산염, 유기산염등이 포함될 수 있다. 예를들면, 염산, 말레인산, 황산(sulfate), 인산(phosphate), 메실렌산(mesylate), 질산(nitrate), 주석산(tartrate), 퓨말산(fumarate), 구연산(citrate), 아세트산(acetate) 등이 포함될 수 있다. 또한, 이외에도 항궤양제 기술분야에 있어서 통상적으로 사용되고 있는 산 부가염등이 포함될 수 있다. 이들 산 부가염들은 통상의 기술 즉, 에탄올, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 디에틸에테르 등의 용매 존재하에서 상기 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 따른 화합물의 제조방법을 화학식 1a, 1b, 1c 및 1d로 나누어 설명하면 다음과 같다.
(화학식 1a 화합물의 제조방법)
하기 화학식 1aa의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 AH 와 반응시켜 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
상기식에서
R1은 수소 또는 메틸이고,
A 는 피페리딘-1-일 또는 -NH-B이며, 여기에서 B는 C3-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C1-C3알콕시에틸, 치환되거나 비치환된 페닐에틸, 3-트리플루오로메틸페닐메틸 또는 1-나프틸메틸이다.
상기 반응식 1에서, 화학식 4의 화합물은 본 발명자들이 개시한 바 있는 공지의 방법(대한민국 특허공개 제96-7581호, 제96-7582호 및 제WO96/05177호)에 따라 제조할 수 있으며, AH는 상업적으로 구입할 수 있다(Aldrich Co., 미국)
반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 화학식 4의 화합물을 적절한 용매중에서 염기의 존재하에 2 내지 5시간동안 AH과 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 사용가능한 용매로는 디메틸포름아미드, 파라디옥산, 디메틸설폭사이드, 및 프로필렌글리콜 등이 바람직하며, 염기로는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘등이 바람직하고, 반응온도는 80-140oC 에서 반응시키는 것이 바람직하다.
하기 화학식 1ab의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 염소화시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조한 다음, 제조된 화학식 6의 화합물을 1-R1-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 반응시켜 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.
상기식에서
R1은 수소 또는 메틸이고,
R10은 메틸 또는 페닐이다.
상기 반응식 2에서 화학식 5의 화합물은 공지의 방법(참조: J. Med. Chem., 33, 543, (1990) 및 J. Heterocyclic. Chem., 28, 231 (1991))을 응용하여 용이하게 제조할 수 있으며, 이를 포스포러스 옥시클로라이드 등의 염소화제와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조한 다음, 1-R1-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 반응시켜 화학식 1ab의 화합물을 제조한다.
(화학식 1b 화합물의 제조방법)
하기 화학식 1ba 화합물은 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 3과 같다.
상기식에서
R1, R2', R3', R5', R6' 및 R7은 화학식 1b에서 정의한 바와 동일하며,
R4' 는 수소 또는 메틸이다.
상기 반응식 3에 따른 제조반응은 반응식 1의 반응조건과 동일한 조건(예를들어, 용매, 염기, 반응시간 및 온도 등)하에서 수행할 수 있다. 또한, R5' 이 히드록시인 화학식 1ba의 화합물은 R5' 이 메톡시인 화학식 1ba의 화합물에 대해 탈메틸화반응(Demethylation)을 수행하여 제조할 수 있다.
상기 반응식 3에서 출발물질로 사용된 화학식 7의 화합물은 하기 화학식 9의 화합물로부터 화학식 10의 화합물을 제조한 다음, 이를 하기 화학식 11의 화합물과 반응시키는 하기 반응식 4의 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식에서 R1, R2', R3', R4' 및 R5' 는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
반응식 4에서 화학식 9의 화합물은 공지의 방법(참조: J. Heterocyclic. Chem., 28, 231(1991); 및 Org. Synth., Coll. Vol., IV, 638)에 따라 제조할 수 있다. 화학식 9의 화합물을 포스포러스 옥시클로라이드등의 염소화제와 반응시키면 화학식 10의 화합물이 제조되며, 화학식 10의 화합물을 공지의 방법(참조: 유럽특허 제 230,871호)에 따라 제조한 화학식 11의 화합물과 적당한 용매존재하에 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 4의 제조방법에 있어서, R5' 이 히드록시인 화학식 7의 화합물은 R5' 이 메톡시인 화학식 7의 화합물에 대해 탈메틸화반응(Demethylation)을 수행하여 제조한다.
화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시키기위한 용매로는 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드등이 바람직하며, 실온에서 부터 100oC 사이에서 1-24시간동안 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 10의 화합물과 화학식 11의 화합물을 반응시킴에 있어 사용가능한 염기로는 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘등이 바람직하다.
상기 방법에 따라 제조한 화학식 7의 화합물은 신규한 화합물로서 본 발명에 따른 화학식 1ba의 화합물을 제조하기 위한 유용한 중간체이다. 따라서 본 발명은 신규의 화학식 7 화합물 및 그의 제조방법을 포함한다.
하기 화학식 1bba 및 1bbb로 표시되는 화합물은 화학식 12의 화합물로부터 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 5a 및 반응식 5b와 같다.
상기 반응식에서
R1및 R7은 화학식 1b의 화합물에서 정의한 바와 동일하며,
R2', R3', R5' 및 R6'은 각각 수소 또는 메틸이거나, R2', R3', R5' 및 R6' 중 하나가 히드록시 또는 메톡시이다.
화학식 12의 화합물은 대한민국 특허공개 제96-7581호 및 제96-7582호, 또는 국제공개 제WO97/42186호에서 개시한 방법과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 5-1에 있어서, 화학식 12의 화합물은 포르말린용액내에서 p-포름알데히드와 약 24시간동안 반응시켜 화학식 1bba의 화합물을 제조할 수 있으며, 반응온도는 20℃ 내지 150℃ 가 바람직하다. 또한, 반응식 5-2에 있어서, 화학식 12의 화합물은 밀폐반응용기(sealed tube)내에서 클로로메틸 메틸 에테르(ClCH2OCH3)와 반응시켜 화학식 1bbb의 화합물을 제조할 수 있다.
(화학식 1c 화합물의 제조방법)
화학식 1c의 화합물은 하기 화학식 13의 화합물과 하기 화학식 14의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 6과 같다.
상기식에서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 Z 는 화학식 1c에서 정의한 바와 동일하며,
R2, R3, R4, R5및 R6중 하나 또는 두개가 히드록시이고 나머지는 수소이며,
X는 할로겐 또는 히드록시이다.
반응식 6에서 X가 할로겐일 경우, 화학식 13의 피리미딘 유도체는 적절한 용매 및 염기의 존재하에 3 내지 24시간동안 화학식 14의 화합물과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 적절한 용매로는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄등이 바람직하며, 적절한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘등이 바람직하고, 반응온도는 0℃ 내지 50℃가 바람직하다.
반응식 6에서 X가 히드록시일 경우, 화학식 13의 피리미딘 유도체는 적절한 용매 및 커플링제(coupling agent)의 존재하에 3 내지 24시간동안 화학식 14의 화합물과 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 적절한 용매로는 디메틸포름아미드, 디클로로메탄등이 바람직하며, 적절한 커플링제로는 1-히드록시벤조트리아졸, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 및 트리에틸아민 등이 바람직하다. 반응온도는 0℃ 내지 50℃가 바람직하다.
(화학식 1d 화합물의 제조방법)
화학식 1d의 화합물은 하기 화학식 15의 화합물과 하기 화학식 16의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 7과 같다.
상기식에서
R1은 히드록시메틸 또는 C1-C3알콕시메틸이고,
R7은 수소 또는 할로겐이다.
상기 반응식 7의 제조반응은 반응식 1의 반응조건(예를들어, 용매, 염기, 반응시간, 반응온도 등)과 동일한 반응조건으로 수행할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물을 유효성분으로 포함하는 위산분비억제용 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물은 공지되어 있는 제약용 담체나 부형제와 함께 약제학적 조성물을 형성할 수 있으며 이는 공지의 방법으로 제제화될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 유성 또는 수성매질에서 현탁제 또는 유화제의 형태로 제제화될 수 있으며 통상의 분산제, 현탁화제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 재조성하는 건조분말의 형태가 될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에서 유효성분은 0.1 내지 99.9 중량% 로 함유될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 위장관궤양을 가진 인간 및 동물의 체중 1 kg 당 0.1 - 500 mg/day, 바람직하게는 1 - 100 mg/day 을 경구 및 복강투여할 수 있으며 단위투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어있을 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 하기 실시예에서 2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 및 2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘은 공지의 제조방법(WO96/05177)에 따라 제조하였다.
제조예 1: 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
제조예 1-1: 1-메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
단계 1: N-(3-메톡시페닐에틸)아세트아미드의 합성
3-메톡시페네틸아민(50g, 0.33mol)을 물(130ml), 디클로로메탄(210ml) 및 수산화나트륨(17.6g)의 혼합용액에 녹인 후 아세틸 클로라이드(25.9ml, 0.36mol)를 실온에서 서서히 적가하고 1시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄층을 분리한 다음 무수 마그네슘 설페이트로 탈수시킨 후 감압농축시켜 백색고체의 표제화합물 63.6g을 얻었다.
단계 2: 6-메톡시-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린의 합성
폴리포스포릭산(61.4ml, 0.66mol)과 포스포러스펜톡시드(28.0g, 0.2mol)의 혼합용액을 90oC로 가열한 다음 단계 1에서 제조한 화합물(63.6g, 0.33mol)을 가한 후 교반하면서 110oC에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응액을 얼음물에 부은 다음 포타슘히드록시드를 사용하여 반응액을 염기성으로 만든 후 에틸 에테르로 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘 설페이트로 탈수한 다음 감압농축하여 얻은 잔사를 메탄올-디클로로메탄(1:20)혼합액을 전개용매로 하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 분리정제하여 유상의 표제화합물 54.0g을 제조하였다.
단계 3: 6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
소디움 보로하이드라이드(5.8g, 138 mmol)을 에탄올에 현탁시킨 후 단계 2에서 제조한 화합물(54.0g, 0.31mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 반응액의 온도를 5oC이하로 냉각한 후 묽은염산으로 산석시킨 다음 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만든 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 소디움설페이트로 탈수한 후 감압농축시켜 45.4g의 표제화합물을 얻었다.
제조예 1-2: 7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
단계 1: N-(4-아세톡시페닐에틸)아세트아미드의 합성
4-히드록시페네틸아민(6.86g, 50mmol)과 트리에틸아민(13.9ml, 0.1mol) 및 디클로로메탄(50ml)의 혼합용액을 0oC로 냉각한 후 아세틸클로리드(7.1ml, 0.1mol)를 천천히 적가하였다. 적가 후 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 4N-염산으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 탈수한 다음 농축하여 표제화합물 8.6g을 얻었다.
단계 2: N-(4-히드록시페닐에틸)아세트아미드의 합성
수산화나트륨(2.3g, 58mmol)을 물(20ml)에 녹인 용액을 0oC로 냉각한 다음 단계 1에서 제조한 화합물(6.4g, 29mmol)을 메탄올(40ml)에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 10 분 동안 교반한 뒤 염산 수용액으로 반응액의 pH를 1로 조절하고 에틸 아세테이트로 3번에 걸쳐 추출하였다. 추출액을 물로 세척 후 무수 마그네슘 설페이트로 탈수한 다음 농축하여 생성된 유상의 물질을 에틸 에테르를 사용하여 고체화한 후 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 4.4g을 얻었다.
단계 3: N-(4-메톡시페닐에틸)아세트아미드의 합성
에탄올(2.4ml)과 단계 2에서 제조한 화합물(4.4g, 24.6mmol)의 혼합용액에 탄산칼륨(3.5g, 25.5mol)과 요오드화 메탄(2.0ml, 31.9mmol)을 가한 다음 12시간 동안 가열환류 시킨 후 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하여 생성된 유상물질을 에틸 아세테이트에 희석한 뒤 물로 세척하였다. 분리한 유기층을 농축하여 생성된 고체를 에틸 에테르에서 현탁한 후 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 2.9g을 얻었다.
단계 4: 7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 합성
단계 3에서 제조한 화합물(2.9g, 14.9mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1-1의 단계 2, 3에서와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 0.96g을 제조하였다.
제조예 1-3: 5-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
2-메톡시페네틸아민(5ml, 34.16mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1-1에서와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 6.45g을 제조하였다.
제조예 1-4: 5,8-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
4,5-디메톡시페네틸아민(5.0g, 27.6mmol)을 출발물질로 사용하여 상기 제조예 1-1에서와 동일한 방법을 사용하여 표제화합물 2.65g을 제조하였다.
제조예 1-5: 1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
단계 1 : 메톡시아세트산의 제조
메톡시아세토니트릴(10g, 0.14mole) 및 진한 염산의 혼합용액을 30분동안 교반한 다음, 다시 30분간 가열환류시킨 후, 상온으로 냉각하고 물로 희석시킨 뒤, 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 용액을 분리한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압농축하여 8.3g의 표제화합물을 제조하였다.
단계 2 : N-페닐에틸메톡시아세트아미드의 제조
페네틸아민(11.6ml, 92.1mmol)을 디사이클로헥실카보디이미드(19g, 92.1 mmol) 및 메톡시아세트산(8.3g, 92.1mmol)을 디클로로메탄(50ml)에 용해시킨 용액에 상온에서 적가한 후, 1시간동안 상온에서 교반한 다음, 여과하였다. 여액을 염산수용액으로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압농축하여 8.15g의 표제화합물을 제조하였다.
단계 3 : 1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린의 제조
N-페닐에틸메톡시아세트아미드(8.1g, 41.9mmol)를 사용하여 제조예 1-1의 단계 2 및 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜 2.6g 의 표제화합물을 제조하였다.
제조예 2: 2,4-디클로로-6-메톡시메틸-5-메틸피리미딘의 제조
단계 1 : 에틸 2-메틸-3-옥소-4-메톡시부티레이트의 제조
메톡시아세토니트릴(13.7ml, 185mmol)을 벤젠(180ml)에 녹인 용액에 아연(18.1ml, 275 mmol)과 촉매량의 머큐리 클로리드를 가한 후 가열 환류시킨 다음 에틸 2-브로모프로피오네이트(35.9ml, 275mmol)를 벤젠(30ml)에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 반응액을 1시간동안 가열환류시킨 후 실온으로 냉각하고 10% 황산(325ml)을 가한 다음 유기층을 분리하였다. 수용액층을 에틸 에테르로 추출한 다음 유기층을 모아 물과 탄산수소나트륨용액으로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 탈수, 감압농축하여 표제화합물 29.3g을 얻었다.
단계 2 : 2-아미노-4-히드록시-6-메톡시메틸-5-메틸피리미딘의 제조
소디움메톡시드(6.5g, 120mmol)를 디메틸포름아미드(10ml)에 현탁시킨 용액에 단계 1에서 제조한 화합물(10.5g, 60mmol)을 반응액의 온도가 20oC를 넘지않도록 서서히 가한 후 구아니딘(5.7g, 60mmol)을 에탄올에 녹인 용액을 적가하였다. 반응액을 5 시간 동안 가열환류시킨 다음 실온으로 냉각시킨 후 진한 황산으로 중화시켜 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 2.7g을 얻었다.
단계 3 : 2,4-디히드록시-6-메톡시메틸-5-메틸피리미딘의 제조
단계 2에서 제조한 화합물(2.7g, 16mmol)을 20% 염산용액(7ml)에 가한 후 반응액의 온도를 70oC까지 올렸다. 상기 반응액에 아질산나트륨(2.3g, 33.3mmol)을 물에 녹인 용액을 서서히 적가하였다. 이때 반응액의 온도가 70oC를 넘지않도록 하였다. 적가가 끝난 후 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 1.5 g을 얻었다.
단계 4 : 2,4-디클로로-6-메톡시메틸-5-메틸피리미딘의 제조
단계 3에서 제조한 화합물(1.5g, 8.8mmol)과 포스포러스 옥시클로리드(7ml) 및 N,N-디메틸아닐린(0.9ml)의 혼합용액을 3 시간 동안 가열환류시킨 후 실온으로 냉각한 다음 반응액을 얼음물에 쏟아 부었다. 물층을 디클로로메탄으로 추출한 다음 유기층을 건조시키고 농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.3g을 얻었다.
제조예 3: 4-모르포린아세트산. 히드로클로리드
단계 1 : 에틸 4-모르포린아세테이트
벤젠(9ml)에 에틸 브로모아세테이트(1ml, 9.0mmol)을 용해시키고, 이 용액에 모르포린(1.65ml, 18.9mmol)을 적가한 후, 이 혼합액을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 에틸에테르로 희석한 후, 포화 소금물로 세척한 다음, 유기층을 분리하여 무수 소디움 설페이트로 건조하고, 감압 농축하여 1.11 g (수율 71.2 %)의 액상 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.3(t, 3H), 2.6(t, 4H), 3.2(s, 2H), 3.8(t, 4H), 4.2(q, 2H).
단계 2 : 4-모르포린아세트산 히드로클로리드
단계 1에서 제조한 화합물(1.1g, 6.3mmol)을 3M 염산 수용액(35ml)에 가하고, 2시간동안 환류 교반시킨 후, 상온에서 철야 교반하고, 반응액을 감압 농축한 후 잔류물을 메탄올에 용해시키고 재농축하여 생성된 고체를 에틸 에테르에서 현탁하고 여과하여 분리한 후, 진공건조하여 1.05g (수율 91.7 %)의 표제화합물을 얻었다.
NMR (DMSO-d6): 3.3(s, 4H), 3.9(s, 4H), 4.2(s, 2H).
제조예 4: 4-벤질피페라진아세트산 디히드로클로리드
단계 1 : 에틸 4-벤질피페라진아세테이트
벤젠(9ml)에 에틸 브로모아세테이트(1ml, 9.0mmol)을 용해시키고, 이 용액에 4-벤질피페라진(3.3ml, 18.9mmol)을 적가한 후, 이 혼합액을 상온에서 2시간 동안 교반하고 에틸 에테르 용액으로 희석한 후, 포화 소금물로 세척한 다음, 유기층을 분리하여 무수 소디움 설페이트로 건조하고, 감압 농축하여 액상의 표제화합물 2.38 g(수율 100 %)을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.3(t, 3H), 2.6(t, 8H), 3.2(s, 2H), 3.6(s, 2H), 4.2(q, 2H), 7.3(m, 5H).
단계 2 : 4-벤질피페라진아세트산. 디히드로클로리드
단계 1에서 제조한 화합물(2.38g, 9.0mmol)을 3M 염산 수용액(12ml)에 가하고, 2시간동안 환류 교반시킨 후, 상온에서 철야 교반하여 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고 재농축하여 생성된 고체를 에틸 에테르로 현탁하고 여과하여 분리한 후, 진공건조하여 2.14g(77.4 %)의 표제화합물을 얻었다.
NMR(D2O): 3.3(s, 8H), 3.7(s, 2H), 4.0(s, 2H), 7.1(s, 5H).
제조예 5: 1-피페리딘아세트산. 히드로클로리드
단계 1 : 에틸 1-피페리딘아세테이트
벤젠(9ml)에 에틸 브로모아세테이트(1ml, 9.0mmol)을 용해시키고, 이 용액에 피페리딘(1.87ml, 18.9mmol)을 적가한 후, 이 혼합액을 상온에서 2시간 동안 교반하고 에틸 에테르로 희석한 후, 포화 소금물로 세척한 다음, 유기층을 분리하여 무수 소디움 설페이트로 건조하고, 감압 농축하여 액상의 표제화합물 1.26g(수율 81.8 %)을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.3(t, 3H), 1.5( m, 2H), 1.7(m, 4H), 2.5(t, 4H), 3.2(s, 2H), 4.2(q, 2H).
단계 2 : 1-피페리딘아세트산. 히드로클로리드
단계 1에서 제조한 화합물(1.26g, 7.4mmol)을 3M 염산 수용액(12ml)에 가하고, 2시간동안 환류 교반시킨 후, 상온에서 철야 교반하여 반응액을 감압 농축한 후 잔류물을 메탄올에 용해시키고 재농축하여 생성된 고체를 에틸 에테르로 현탁한 후 여과하여 분리한 다음 진공건조하여 0.87g(수율 65.3 %)의 표제화합물을 얻었다.
NMR(D2O): 1.0(m, 2H), 1.4(m, 4H), 2.5(m, 2H), 3.1(m, 2H), 3.5(s, 2H).
실시예 1: 5,6-디메틸-2-(프로필아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.8mmol)을 디메틸포름아미드(10ml)에 녹인 용액에 프로필아민(0.44g, 5.4mmol)과 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 130oC 에서 반응시켰다. 5시간 후 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석시킨 후 수산화나트륨과 물로 세척해준 다음 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 탈수시키고 감압농축한 후 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 생성물을 에틸에테르에 녹인 후 염산으로 포화된 에틸 에테르를 가하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 490mg을 얻었다.
수율 : 81.8 %
융점 : 157 - 160oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.0(t, 3H), 1.7(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.4(q, 2H), 3.9(t, 2H), 4.8(s, 2H), 7.2(m, 4H), 7.9(s, 1H), 13.8(s, 1H).
실시예 2: 5,6-디메틸-2-(3-알릴아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.8mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 알릴아민(0.20ml, 2.7mmol)과 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 170mg을 얻었다.
수율 : 28.5 %
융점 : 192 - 194oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.9(t, 2H), 4.1(t, 2H), 4.8(s, 2H), 5.3(q, 2H), 5.9(m, 1H), 7.2(m, 4H), 8.0(s, 1H), 14.0(s, 1H).
실시예 3: 5,6-디메틸-2-부틸아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.8mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 부틸아민(0.53 ml, 5.4 mmol)과 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 300mg을 얻었다.
수율 : 48.0 %
융점 : 110 - 113oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.0(t, 3H), 1.4(m, 2H), 1.6(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.5(q, 2H), 3.9(t, 2H), 4.8(s, 2H), 7.2(m, 4H), 7.9(s, 1H), 13.8(s, 1H).
실시예 4: 5,6-디메틸-2-이소부틸아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.8mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 이소부틸아민(0.27 ml, 2.7 mmol)과 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 180mg을 얻었다.
수율 : 28.8 %
융점 : 169 - 172oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.0(d, 6H), 1.9(m, 1H), 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.3(d, 2H), 3.9(t, 2H), 4.8(s, 2H), 7.2(m, 4H), 8.0(s, 1H), 13.9(s, 1H).
실시예 5: 5,6-디메틸-2-(2-메톡시에틸아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.8mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 메톡시에틸아민(0.23 ml, 2.7 mmol)과 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 470mg을 얻었다.
수율 : 74.8 %
융점 : 145 - 150oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.4(s, 3H), 3.6(m, 4H), 3.9(t, 2H), 4.8(s, 2H), 7.2(m, 4H), 7.9(s, 1H), 14.0(s, 1H).
실시예 6: 5,6-디메틸-2-페닐에틸아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.8mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 페네틸아민(0.34 ml, 2.7 mmol)과 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 600mg을 얻었다.
수율 : 84.4 %
융점 : 150 - 154oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.9(t, 2H), 3.1(t, 2H), 3.7(q, 2H), 3.9(t, 2H), 4.8(s, 2H), 7.2(m, 9H), 8.1(s, 1H).
실시예 7: 5,6-디메틸-2-(1-나프틸메틸)아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.8mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 1-나프틸메틸아민(0.40 ml, 2.7 mmol)과 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 680mg을 얻었다.
수율 : 87.7 %
융점 : 194 - 197oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.9(t, 2H), 3.8(t, 2H), 4.6(s, 2H), 5.1(d, 2H), 7.0(m, 1H), 7.2(m, 3H), 7.5(m, 4H), 7.8(d, 1H), 7.9(d, 1H), 8.2(d, 1H), 8.5(s, 1H), 14.1(s, 1H).
실시예 8: 5,6-디메틸-2-(시클로헥실아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.8mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 시클로헥실아민(0.31ml, 2.7mmol), 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 340mg을 얻었다.
수율 : 70.0 %
융점 : 173 - 177oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.4(m, 6H), 1.8(m, 2H), 1.9(m, 2H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.9(t, 3H), 4.8(s, 2H), 7.2(m, 4H), 7.9(d, 1H), 13.7(s, 1H).
실시예 9: 5,6-디메틸-2-(시클로펜틸아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.8mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 시클로펜틸아민(0.27 ml, 2.7 mmol), 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 270mg을 얻었다.
수율 : 41.8 %
융점 : 148 - 153oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.6(m, 4H), 1.8(m, 2H), 2.0(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.9(t, 2H), 4.2(q, 1H), 4.8(s, 2H), 7.2(m, 4H), 8.0(d, 1H), 13.7(s, 1H).
실시예 10: 5,6-디메틸-2-(피페리딘-1-일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.8mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 피페리딘(0.27 ml, 2.7 mmol)과 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 260mg을 얻었다.
수율 : 40.2 %
융점 : 77 - 82oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.7(s, 6H), 2.2(s, 3H), 2.7(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.9(t, 2H), 4.1(s, 4H), 4.8(s, 2H), 7.2(m, 4H), 12.9(bs, 1H).
실시예 11: 5,6-디메틸-2-프로필아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-클로로피리미딘(0.5g, 1.74mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 프로필아민(0.43 ml, 5.22 mmol)과 트리에틸아민(0.36ml, 2.59mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 530mg을 얻었다.
수율 : 63.0 %
융점 : 162 - 164oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.0(t, 3H), 1.7(q, 5H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.9(m, 1H), 3.1-3.7(m, 5H), 4.3(m, 1H), 5.4(q, 1H), 7.2(m, 4H), 7.9(s, 1H), 13.8(s, 1H).
실시예 12: 5,6-디메틸-2-(3-알릴아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.74mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 알릴아민(0.40 ml, 5.22 mmol)과 트리에틸아민(0.36ml, 2.59mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 510mg을 얻었다.
수율 : 85.0 %
융점 : 192 - 194oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.7(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 4.6(s, 2H), 4.3(m, 1H), 5.1-5.5(m, 3H), 4.8(s, 2H), 5.9(m, 1H), 7.2(m, 4H), 8.0(s, 1H), 13.9(s, 1H).
실시예 13: 5,6-디메틸-2-부틸아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5 g, 1.74 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 부틸아민(0.52 ml, 5.22 mmol)과 트리에틸아민(0.36ml, 2.59mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 430mg을 얻었다.
수율 : 68.5 %
융점 : 105 - 107oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.0(t, 3H), 1.4-1.7(m, 4H), 1.7(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.9(m, 1H), 3.2-3.7(m, 4H), 4.3(m, 1H), 5.4(q, qH), 7.3(m, 4H), 7.8(s, 1H), 13.8(s, 1H).
실시예 14: 5,6-디메틸-2-이소부틸아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.74mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 이소부틸아민(0.26 ml, 2.58 mmol)과 트리에틸아민(0.36 ml, 2.59mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 133mg을 얻었다.
수율 : 20.0%
융점 : 93 - 95oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 0.9(d, 6H), 1.5(d, 3H), 1.9(m, 1H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(t, 2H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 2H), 4.0(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.2(m, 4H).
실시예 15: 5,6-디메틸-2-(2-메톡시에틸아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5 g, 1.74 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 2-메톡시에틸아민(0.23 ml, 2.7 mmol)과 트리에틸아민(0.38 ml, 2.7 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 320mg을 얻었다.
수율 : 50.7 %
융점 : 64 - 67oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.6(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.9(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.4(s, 3H), 3.6(m, 5H), 4.3(m, 1H), 5.4(q, 1H), 7.2(m, 4H), 7.8(s, 1H), 13.8(s, 1H).
실시예 16: 5,6-디메틸-2-페닐에틸아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5 g, 1.74 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 2-페네틸아민(0.33 ml, 2.61 mmol)과 트리에틸아민(0.36 ml, 2.59 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 500mg을 얻었다.
수율 : 70.2 %
융점 : 124 - 127oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.7(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.0(m, 3H), 3.3(m, 1H), 3.7(m, 3H), 4.3(m, 1H), 5.4(q, 1H), 7.2(m, 9H), 8.0(s, 1H), 13.8(s, 1H).
실시예 17: 5,6-디메틸-2-(1-나프틸메틸)아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5 g, 1.74 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 1-나프틸메틸아민(0.38 ml, 2.61 mmol)과 트리에틸아민(0.36 ml, 2.59 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 630mg을 얻었다.
수율 : 81.4 %
융점 : 179 - 182oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.4(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.0(m, 1H), 3.4(m, 1H), 4.1(m, 1H), 5.1(m, 3H), 6.8(d, 1H), 7.1(m, 3H), 7.5(m, 4H), 7.8(d, 1H), 7.9(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.5(s, 1H), 14.0(s, 1H).
실시예 18: 5,6-디메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐메틸)아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5 g, 1.74 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 3-트리플루오로메틸벤질아민(0.30 ml, 2.61 mmol)과 트리에틸아민(0.36 ml, 2.59 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 630mg을 얻었다.
수율 : 78.2 %
융점 : 190 - 192oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.6(d, 2H), 5.2(q, 1H), 7.1(m, 4H), 7.6(m, 4H), 8.6(s, 1H), 14.0(s, 1H).
실시예 19: 5,6-디메틸-2-(시클로펜틸아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5 g, 1.74 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 시클로펜틸아민(0.26 ml, 2.61 mmol)과 트리에틸아민(0.36 ml, 2.59 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 550mg을 얻었다.
수율 : 84.8 %
융점 : 150 - 153oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.6(d, 6H), 1.7-2.0(m, 5H), 2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.9(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.2(m, 2H), 5.4(q, 1H), 7.2(m, 4H), 8.0(d, 1H), 13.6(s, 1H).
실시예 20: 5,6-디메틸-2-(시클로헥실아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5 g, 1.74 mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 시클로헥실아민(0.30 ml, 2.61 mmol)과 트리에틸아민(0.36 ml, 2.59 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 550mg을 얻었다.
수율 : 81.7 %
융점 : 140 - 144oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.4(m, 5H), 1.6(d, 3H), 2.0(m, 5H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.9(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.9(bs, 1H), 4.3(m, 1H), 5.4(q, 1H), 7.2(m, 4H), 7.8(d, 1H), 13.6(s, 1H).
실시예 21: 5,6-디메틸-2-(피페리딘-1-일)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.74mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인 용액에 피페리딘(0.26 ml, 2.61 mmol)과 트리에틸아민(0.36 ml, 2.59 mmol)을 가한 후 실시예 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 490mg을 얻었다.
수율 : 75.5 %
융점 : 103 - 107oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.6(d, 3H), 1.7(s, 6H), 2.1(s, 3H), 2.7(s, 3H), 2.9(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(s, 4H), 4.3(m, 1H), 5.4(q, 1H), 7.2(m, 4H), 13.2(s, 1H).
실시예 22: 5,6-디메틸-2-(4-메틸티아졸-2-일)아미노-4-(1-메틸-1,2,3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1: 2-구아닐-4-메틸티아졸 히드로클로라이드의 제조
반응용기에 2-아미노티오우레아(11.08 g, 93.77 mmol)와 에탄올(85 ml)를 넣고 가온 환류시킨후 이 혼합물에 클로로아세톤(8.2 ml, 103.15mmol)을 천천히 적가하였다. 4 시간 동안 반응 시킨 뒤 10oC 이하에서 하루 동안 방치한 다음 생성된 고체를 여과하고 에틸 에테르로 세척한 뒤 진공 건조하여 표제화합물 11.7g을 얻었다.(수율 : 64.7 %)
단계 2: 5,6-디메틸-2-(4-메틸티아졸-2-일)아미노-4-히드록시피리미딘의 제조
반응용기에 에틸 2-메틸아세토아세테이트(0.7 ml, 5.19 mmol), 소듐메톡시드(0.56 g, 10.38 mmol)와 상기 단계 1에서 제조한 화합물인 2-구아닐-4-메틸티아졸(1.0 g, 5.19 mmol) 및 메탄올(13 ml)을 투입한 다음 반응액을 가온 환류시키고 3 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각한 뒤 염산으로 pH를 7로 조절한다. 생성된 고체를 여과하고 물과 메탄올로 세척하여 얻어진 생성물을 진공 건조하여 표제화합물 0.98g을 얻었다.(수율 : 32 %)
단계 3: 5,6-디메틸-2-(4-메틸티아졸-2-일)아미노-4-클로로피리미딘의 제조
단계 2에서 제조한 화합물(1.15 g, 4.78 mmol)과 포스포러스 옥시클로리드(7ml) 및 디메틸포름아미드(5ml)의 혼합용액을 70oC로 가열한 뒤 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 다음 반응액을 얼음물에 쏟아 부었다. 물층을 디클로로메탄으로 추출한 다음 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후 다시 물로 세척하였다. 분리한 유기층을 농축하고 에틸 에테르와 헥산의 혼합용액에서 현탁한 다음 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 0.42g을 얻었다.(수율 : 33.9 %)
단계 4: 5,6-디메틸-2-(4-메틸티아졸-2-일)아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 3에서 제조한 화합물(0.41 g, 1.6 mmol), 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.47 ml, 3.2 mmol) 및 디메틸포름아미드(2 ml)의 혼합액을 120oC 로 가열한 뒤 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척한 다음 분리한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 탈수시키고 농축하였다. 농축하여 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합용액(1:2)을 전개용매로 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 법으로 정제하였다. 정제한 화합물을 에틸 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합용액에 녹이고 염산으로 포화된 에틸 에테르로 처리한 다음 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 0.5g을 얻었다.
수율 : 78 %
융점 : 183 - 185oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.9(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.7(m, 1H), 4.4(m, 1H), 5.6(m, 1H), 6.7(s, 1H), 7.2(m, 4H), 7.4(m, 1H), 8.0(bs, 1H), 12.8(bs, 1H).
실시예 23: 5,6-디메틸-2-(4-메틸티아졸-2-일)아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
실시예 22의 단계 3에서 제조한 5,6-디메틸-2-(4-메틸티아졸-2-일)아미노-4-클로로피리미딘(0.85 g, 3.34 mmol), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.42 ml, 3.34 mmol) 및 디메틸포름아미드(5ml)를 출발물질로 사용하여 실시예 22의 단계 4와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 140mg을 얻었다.
수율 : 10.8%
융점 : 257 - 262oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 2.2(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.1(s, 2H), 4.0(s, 2H), 6.7(s, 1H), 5.6(m, 1H), 7.2(d, 4H).
실시예 24: 5,6-디메틸-2-(4-페닐티아졸-2-일)아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1: 2-구아닐-4-페닐티아졸 히드로브로마이드의 제조
2-아미노티오우레아(20 g, 169.26 mmol)와 2-브로모아세토페논(35.38 g, 1.05 eq.) 및 에탄올(170ml)을 출발물질로 사용하여 실시예 22의 단계 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 49.9g을 얻었다.(수율 : 98.5 %)
단계 2: 5,6-디메틸-2-(4-페닐티아졸-2-일)아미노-4-히드록시피리미딘의 제조
단계 1에서 제조한 2-구아닐-4-페닐티아졸 히드로브로마이드(30.5 g, 101.94 mmol)과 에틸 2-메틸아세토아세테이트(14.4 ml, 101.94 mmol)를 출발물질로 사용하여 실시예 22의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 5.6g을 얻었다.(수율: 18.4 %)
단계 3: 5,6-디메틸-2-(4-페닐티아졸-2-일)아미노-4-클로로피리미딘의 제조
단계 2에서 제조한 화합물(5.6 g, 18.77 mmol)과 포스포러스 옥시클로리드(7ml)를 출발물질로 사용하여 실시예 22의 단계 3과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 3.0g을 얻었다.(수율 : 50 %)
단계 4: 5,6-디메틸-2-(4-페닐티아졸-2-일)아미노-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 3에서 제조한 화합물(0.36g, 1.14mmol), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.16ml, 1.25mmol)과 트리에틸아민(0.16 ml, 1.25mmol) 및 프로필렌 글리콜(1.1 ml)의 혼합액을 140oC 로 가열한 뒤 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척한 다음 분리한 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 농축하여 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합용액(1:3)을 전개용매로 하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피 법으로 정제하였다. 정제한 화합물을 에틸 에테르와 에틸 아세테이트의 혼합용액에 녹이고 염산으로 포화된 에틸 에테르로 처리한 다음 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 0.18g을 얻었다.
수율 : 35 %
융점 : 283 - 285oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 3.1(t, 2H), 3.7(t, 2H), 4.7(s, 2H), 7.0(s, 1H), 7.3(m, 7H), 7.9(d, 2H).
실시예 25: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-(2-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-클로로-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘의 제조
제조예 2에서 제조한 2,4-디클로로-6-메톡시메틸-5-메틸피리미딘(1.3g, 6.3mmol)과 트리에틸아민(0.96ml, 6.9mmol)을 디메틸포름아미드에 녹인후 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.9ml, 6.9mmol)을 적가하고 실온에서 5시간동안 교반시켰다. 반응을 완결시킨 후 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물과 수산화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 소디움 설페이트 상에서 탈수하고, 감압농축하여 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 법으로 정제하여 표제화합물 1.8g을 얻었다. (수율 : 94.0 %)
단계 2: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-(2-메틸페닐아미노)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(0.9g, 3mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, o-톨루이딘(0.48 ml, 4.5 mmol)과 트리에틸아민을 가한 후 130℃에서 반응시켰다. 5시간 후 반응혼합물을 실온으로 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석시킨 후 수산화나트륨 수용액과 물로 세척해준 다음 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 탈수시키고 농축한 후 칼럼크로마토그래피로 정제하였다. 정제한 생성물을 에틸에테르에 녹인 후 염산으로 포화된 에테르를 가하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 400mg을 얻었다.
수율 : 32.5 %
융점 : 178 - 183oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.9(m, 2H), 3.6(s, 3H), 3.9(m, 2H), 4.5(s, 2H), 4.8(s, 2H), 7.0-7.1(m, 7H), 7.6(m, 1H), 10.2(s, 1H), 14.1(s, 1H).
실시예 26: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1,2,3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
실시예 25의 단계 1에서 제조한 화합물(0.9g, 3mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, 4-플루오로아닐린(0.43 ml, 4.5 mmol)과 트리에틸아민(0.63ml, 4.5mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 190mg을 얻었다.
수율 : 15 %
융점 : 226 - 237oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 2.2(s, 3H), 3.1(m, 2H), 3.6(s, 3H), 3.9(m, 2H), 4.5(s, 2H), 4.8(s, 2H), 7.0-7.3(m, 6H), 7.6(m, 2H), 11.2(s, 1H), 13.5(s, 1H).
실시예 27: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-(4-플루오로-2-메틸페닐아미노)-4- (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
실시예 25의 단계 1에서 제조한 화합물(0.9g, 3mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.51 g, 4.5 mmol)과 트리에틸아민(0.63ml, 4.5mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 750mg을 얻었다.
수율 : 60 %
융점 : 157 - 159oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.9(m, 2H), 3.6(s, 3H), 3.8(m, 2H), 4.5(s, 2H), 4.8(s, 2H), 6.8-7.3(m, 6H), 7.5(m, 1H), 10.2(s, 1H), 14.0(s, 1H).
실시예 28: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-클로로-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘의 제조
2,4-디클로로-6-메톡시메틸-5-메틸피리미딘(1.3g, 6.3mmol)과 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.02g, 6.93mmol)을 출발물질로 사용하여 실시예 25의 단계 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 1.2g을 얻었다. (수율 : 60 %)
단계 2: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(0.96 g, 3 mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, 4-플루오로아닐린(0.43 ml, 4.5 mmol)과 트리에틸아민(0.63ml, 4.5mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 600mg을 얻었다.
수율 : 47 %
융점 : 228 - 233oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.6(d 3H), 2.2(s, 3H), 2.9(d, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5-3.7(s+m, 4H), 4.3(bd, 2H), 4.5(dd, 2H), 5.4(q, 1H), 6.9-7.3(m, 6H), 7.6(m, 2H), 11.2(s, 1H), 13.3(bs, 1H).
실시예 29: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-(2-메틸-4-플루오로페닐아미노)-4- (1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
6-메톡시메틸-5-메틸-2-클로로-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.96 g, 3 mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에 2-메틸-4-플루오로아닐린(0.62 ml, 4.5 mmol)과 트리에틸아민(0.63ml, 4.5mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 600mg을 얻었다.
수율 : 47 %
융점 : 175 - 177oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.5(d 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(d, 1H), 3.1(m, 1H), 3.4-3.7(s+m, 4H), 4.3(m, 1H), 4.5(s, 2H), 5.4(qq, 1H), 6.8-7.6(m, 7H), 10.0(ss, 1H), 13.9(ss, 1H).
실시예 30: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-(2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2, 3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
6-메톡시메틸-5-메틸-2-클로로-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.96 g, 3 mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에 o-톨루이딘(0.32 ml, 3.0 mmol)과 트리에틸아민(0.63ml, 4.5mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 250mg을 얻었다.
수율 : 20 %
융점 : 247 - 250oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.5(d 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(d, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5-3.7(s+m, 4H), 4.3(bd, 1H), 4.5(s, 2H), 5.3(q, 1H), 7.0-7.3(m, 7H), 7.6(d, 1H), 10.2(s, 1H), 13.9(bs, 1H).
실시예 31: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-페닐아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
6-메톡시메틸-5-메틸-2-클로로-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(7g, 22mmol)을 디메틸포름아미드(20ml)에 녹인 용액에 아닐린(2.41ml, 26.4mmol)과 트리에틸아민(3.68ml, 26.4mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 4.1g을 얻었다.
수율 : 45 %
융점 : 208 - 212oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(d, 1H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.4-3.7(s+m, 4H), 4.35(bd, 1H), 4.50(dd, 2H), 5.45(q, 1H), 6.80-7.50(m, 7H), 7.65(d, 2H), 11.10(s, 1H), 13.50(bs, 1H).
실시예 32: 6-히드록시메틸-5-메틸-2-페닐아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
6-메톡시메틸-5-메틸-2-페닐아미노-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(4.0g, 9.7mmol)을 디클로로메탄(50ml)에 녹인 용액을 0oC이하로 냉각한 다음 보론트리브로마이드 (1M-디클로로메탄 용액, 38.8ml, 38.8mmol)를 서서히 적가하였다. 0oC에서 30분 동안 교반한 후 반응혼합물을 얼음물에 가한 다음 디클로로메탄층을 분리하였다. 디클로로메탄층을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 소디움 설페이트로 탈수, 감압농축하여 생성된 잔사에 에틸 에테르를 가하여 얻은 고체를 에탄올에 녹인 다음 염산으로 포화된 에틸 에테르로 처리하여 표제화합물 2.3g을 얻었다.
수율 : 59.5 %
융점 : 193 - 198oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 1.6(d 3H), 2.2(s, 3H), 2.9(d, 1H), 3.1(m, 1H), 3.0-3.2(m, 1H), 4.3(bd, 1H), 4.6(q, 2H), 5.5(q, 1H), 7.0-7.4(m, 5H), 7.4(t, 2H), 7.6(d, 2H).
실시예 33: 6-히드록시메틸-5-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
6-메톡시메틸-5-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.25 g, 0.58 mmol)과 보론트리브로마이드(1M-디클로로메탄 용액, 2.5 ml, 2.5 mmol)를 출발물질로 사용하여 실시예 32와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 0.1g을 얻었다.
수율 : 29 %
융점 : 223 - 226oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.9(d, 1H), 3.0-3.2(m, 1H), 3.6-3.8(t, 1H), 4.3(bd, 1H), 4.7(q, 2H), 5.5(q, 1H), 7.0-7.4(m, 6H), 7.5-7.7(m, 2H).
실시예 34: 6-히드록시메틸-5-메틸-2-(2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
6-메톡시메틸-5-메틸-2-(2-메틸페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(9.7 g, 22.1 mmol)과 보론트리브로마이드(1M-디클로로메탄 용액, 88.4 ml, 88.4 mmol)를 출발물질로 사용하여 실시예 32와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 4.7g을 얻었다.
수율 : 54.7 %
융점 : 225 - 227oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.8(bd, 1H), 3.0(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.6(q, 2H), 5.3(q, 1H), 7.1(s, 5H), 7.3(d, 2H), 7.7(d, 1H), 10.0(s, 1H), 12.3(s, 1H).
실시예 35: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1: 5,6-디메틸-2-클로로-4-(6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘의 제조
5,6-디메틸-2,4-디클로로피리미딘(1.2g, 6.64mmol)을 디메틸포름아미드에 현탁시키고 1-메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.3g, 7.3mmol)과 트리에틸아민(1.0ml, 7.3mmol)을 가한 후 85 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 희석시킨 후 유기층을 물과 수산화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 마그네슘설페이트로 탈수시키고 감압농축한 후 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 1.7g을 얻었다. (수율 : 78.5 %)
단계 2: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1에서 제조한 화합물(1.6g, 5.0mmol)을 디메틸포름아미드(10ml)에 녹인 용액에, 4-플루오로아닐린(0.72 ml, 7.5 mmol)과 트리에틸아민(1.0ml, 7.3mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 1.26g을 얻었다.
수율 : 60 %
융점 : 190 - 192oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.6(s, 3H), 2.9(bd, 1H), 3.1(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.2(dd, 1H), 5.4(q, 1H), 7.2-7.3(m, 6H), 7.5-7.7(dd, 2H), 10.2(s, 1H), 12.9(s, 1H).
실시예 36: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(6-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드(1.2 g, 2.8 mmol)과 보론트리브로마이드(1M-디클로로메탄 용액, 11.2ml, 11.2mmol)를 출발물질로 사용하여 실시예 32와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 179mg을 얻었다.
수율 : 15.4 %
융점 : 147 - 150oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.0(m,1H), 3.5(m, 1H), 4.2(m, 1H), 5.2(q, 1H), 6.8(m, 5H), 7.4(m, 2H), 10.0(s, 1H), 13.8(s, 1H).
실시예 37: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1: 5,6-디메틸-2-클로로-4-(7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘의 제조
5,6-디메틸-2,4-디클로로피리미딘(0.8g, 4.64mmol)을 디메틸포름아미드에 현탁시키고 1-메틸-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.9g, 5.1mmol)과 트리에틸아민(0.7ml, 5.1mmol)을 가한 후 실시예 35의 단계 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 1.0g을 얻었다. (수율 : 70.3 %)
단계 2: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1에서 제조한 화합물(0.7g, 2.2 mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, 4-플루오로아닐린(0.32 ml, 3.3mmol)과 트리에틸아민(0.46ml, 3.3mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 0.55g을 얻었다.
수율 : 58.6 %
융점 : 122 - 125oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m,1H), 3.5(m, 1H), 3.8(s, 3H), 4.2(m, 1H), 5.4(q, 1H), 6.6(s, 1H), 6.8(d, 1H), 7.0(m, 3H), 7.5(m, 2H), 10.2(s, 1H), 14.0(s, 1H).
실시예 38: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(7-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드(0.55g, 1.3mmol)과 보론트리브로마이드(1M-디클로로메탄 용액, 5.2ml, 5.2mmol)를 출발물질로 사용하여 실시예 32와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 166mg을 얻었다.
수율 : 30.8 %
융점 : 157 - 160oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.0(m,1H), 3.5(m, 1H), 4.2(m, 1H), 5.4(q, 1H), 6.6(s, 1H), 6.7(d, 1H), 7.0(d, 1H), 7.1(t, 2H), 7.5(m, 2H), 9.0(s, 1H), 10.2(s, 1H), 14.0(s, 1H).
실시예 39: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(5-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1: 5,6-디메틸-2-클로로-4-(5-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘의 제조
5,6-디메틸-2,4-디클로로피리미딘(0.8g, 4.64mmol)을 디메틸포름아미드에 현탁시키고 1-메틸-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.9g, 5.1mmol)과 트리에틸아민(0.7ml, 5.1mmol)을 가한 후 실시예 35의 단계 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 1.0g을 얻었다. (수율 : 70.3 %)
단계 2: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(5-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1에서 제조한 화합물(0.7g, 2.2 mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, 4-플루오로아닐린(0.32 ml, 3.3mmol)과 트리에틸아민(0.46ml, 3.3mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 0.55g을 얻었다.
수율 : 58.6 %
융점 : 122 - 125oC
1H-NMR(CDCl3) :δ 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m,1H), 3.5(m, 1H), 3.8(s, 3H), 4.2(m, 1H), 5.4(q, 1H), 6.6(s, 1H), 6.8(d, 1H), 7.0(m, 3H), 7.5(m, 2H), 10.2(s, 1H), 14.0(s, 1H).
실시예 40: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(5-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드(0.55g, 1.3mmol)과 보론트리브로마이드(1M-디클로로메탄 용액, 5.2ml, 5.2mmol)를 출발물질로 사용하여 실시예 32와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 166mg을 얻었다.
수율 : 30.8 %
융점 : 157 - 160oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.0(m,1H), 3.5(m, 1H), 4.2(m, 1H), 5.4(q, 1H), 6.6(s, 1H), 6.7(d, 1H), 7.0(d, 1H), 7.1(t, 2H), 7.5(m, 2H), 9.0(s, 1H), 10.2(s, 1H), 14.0(s, 1H).
실시예 41: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1: 5,6-디메틸-2-클로로-4-(1-메틸-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘의 제조
5,6-디메틸-2,4-디클로로피리미딘(0.8g, 4.53mmol)을 디메틸포름아미드에 현탁시키고 1-메틸-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.6g, 4.98 mmol)과 트리에틸아민(0.7ml, 4.98mmol)을 가한 후 실시예 35의 단계 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 1.1g을 얻었다. (수율 : 76 %)
단계 2: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1에서 제조한 화합물(1.0g, 3.13mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, 4-플루오로아닐린(0.46ml, 4.70mmol)과 트리에틸아민(0.66ml, 4.70mmol)을 가한 후 120oC에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 디클로로메탄으로 희석시킨 다음 수산화나트륨 수용액을 가하고 교반시켰다. 디클로로메탄층을 무수 마그네슘설페이트를 사용하여 탈수시킨 후 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 법으로 정제하였다. 정제한 생성물을 에탄올에 녹인 후 염산으로 포화된 에틸 에테르를 가하여 생성된 고체를 여과, 건조하여 표제화합물 530mg을 얻었다.
수율 : 39.3 %
융점 : 198 - 201oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 1.1(d, 2H), 1.3(d, 1H), 2.0(d, 3H), 2.4(s, 3H), 3.8(d, 1H), 4.0(m, 1H), 4.2(d, 2H), 5.2(q, 1H), 7.3(t, 3H), 7.6(q, 3H), 10.5(s, 1H).
실시예 42: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(5,8-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1: 5,6-디메틸-2-클로로-4-(5,8-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘의 제조
5,6-디메틸-2,4-디클로로피리미딘(0.71g, 4.02mmol)을 디메틸포름아미드에 현탁시키고 5,8-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.0g, 4.82mmol)과 트리에틸아민(0.67ml, 4.82mmol)을 가한 후 실시예 35의 단계 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 1.02g을 얻었다.
수율 : 72.8 %
단계 2: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(5,8-디메톡시-1-메틸-1,2, 3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1에서 제조한 화합물(1.0g, 2.87 mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, 4-플루오로아닐린(0.40 ml, 4.13mmol)과 트리에틸아민(0.58ml, 4.13mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 0.67g을 얻었다.
수율 : 51.2 %
융점 : 251 - 253 ℃
NMR(CDCl3) : 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.8(m, 2H), 3.5(m,2H), 3.8(d, 6H), 4.0(m, 1H), 5.2(q, 1H), 6.6(s, 2H), 7.0(t, 2H), 7.5(q, 2H)
실시예 43: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(5,8-디히드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(5,8-디메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드(0.6g, 1.3mmol)과 보론트리브로마이드(1M-디클로로메탄 용액, 5.2ml, 5.2mmol)를 출발물질로 사용하여 실시예 32와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 124mg을 얻었다.
수율 : 48.1 %
융점 : 275 - 278oC
1H-NMR(DMSO-d6+TFA) :δ 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 2H), 3.6(m, 1H), 4.3(d, 1H), 5.6(s, 1H), 6.6(s, 2H), 7.2(t, 2H), 7.7(q, 2H).
실시예 44: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-클로로-4-(1-메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘의 제조
2,4-디클로로-6-메톡시메틸-5-메틸피리미딘(1.3g, 6.3mmol)을 디메틸포름아미드에 현탁시키고 1-메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.2g, 6.8 mmol)과 트리에틸아민(0.96ml, 6.9mmol)을 가한 후 실시예 35의 단계 1과 동일한 방법에 의하여 표제화합물 2.0g을 얻었다.
수율 : 73.6 %
단계 2: 6-메톡시메틸-5-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
단계 1에서 제조한 화합물(1.0g, 2.3 mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹인 용액에, 4-플루오로아닐린(0.32 ml, 3.3mmol)과 트리에틸아민(0.46ml, 3.3mmol)을 가한 후 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 0.56g을 얻었다.
수율 : 53.4 %
1H-NMR(CDCl3) : 1.5(d, 3H), 2.2(s, 1H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.0(m, 1H), 4.4(s, 2H), 5.1(q, 1H), 6.6(m, 1H), 6.8(m, 1H), 6.9(m, 3H), 7.5(m, 2H).
실시예 45: 6-히드록시메틸-5-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드의 제조
6-메톡시메틸-5-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로라이드(0.5g, 1.1mmol)과 보론트리브로마이드(1M-디클로로메탄 용액, 4.4ml, 4.42mmol)를 출발물질로 사용하여 실시예 32와 동일한 방법에 의하여 표제화합물 210mg을 얻었다.
수율 : 44.5 %
융점 : 181 - 184oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.6(d, 1H), 2.8-3.1(m, 1H), 3.0(m,1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.4(d, 2H), 4.9-5.1(m, 2H), 6.6(m, 2H), 6.8-7.1(m, 3H), 7.6-7.9(m, 2H), 9.2(s, 2H).
실시예 46: 5-히드록시메틸-6-메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘의 제조
단계 1 : 6-메틸-4-히드록시-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘의 제조
반응용기에 에틸 아세토아세테이트(3.8ml, 30.3mmol), 4-플루오로페닐구아니딘 카보네이트(5g, 26.3mmol), 그리고 디메틸포름아미드(5ml)을 투입하고, 2시간 동안 가온환류시킨 후, 반응액을 상온으로 냉각하고, 에틸 에테르를 가하여 고체를 석출시켰다. 석출된 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 세척한 다음, 진공 건조하여 1.74g(수율 30%)의 표제화합물을 얻었다.
단계 2 : 6-메틸-4-클로로-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘의 제조
반응 용기에 단계 1에서 제조한 화합물(1.74g, 7.93mmol)과 포스포러스옥시클로리드을 투입하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 굳어진 반응액을 디클로로메탄에 용해시키고, 물을 적가하여 30분 동안 교반한 다음, 유기층을 분리하여 2N NaOH 수용액으로 세척하고, 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후, 감압 농축하여 1.57g (수율 83.5%)의 액상 표제화합물을 얻었다.
NMR (CDCl3): 2.4(s, 3H), 6.6(s, 1H), 7.0(m, 3H), 7.6(m, 2H)
단계 3 : 6-메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린)-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘의 제조
반응 용기에 단계 2에서 제조한 화합물(1.4g, 5.89mmol), 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(1.12g, 7.66mmol), 트리에틸아민(1.06ml, 7.66mmol), 그리고 프로필렌글리콜(19ml)을 투입하고, 120℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각한 후, 디클로로메탄을 가하여 반응액을 희석시키고, 물로 세척한 다음, 유기층을 분리하여 무수 소디움설페이트로 건조시키고, 감압농축한 다음 실리카겔 컬럼크로마토그래피법(에틸 아세테이트/n-헥산= 1/1)으로 정제하여, 1.98g(수율 96.4%)의 표제 화합물을 얻었다.
NMR (CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.3(s, 3H), 2.9(m, 2H), 3.5(m, 1H), 4.2(m, 1H), 5.4(br, 1H), 6.0(s, 1H), 6.8(s, 1H), 7.0(m, 2H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H)
단계 4 : 5-히드록시메틸-6-메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘의 제조
반응용기에 단계 3에서 제조한 화합물(1.3g, 3.73mmol), 포르말린(37%, 30ml), 그리고 파라포름알데히드(20g)을 투입하고, 80℃에서 1일 동안 교반한 후, 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 1N-NaOH 수용액과 물로 세척한 다음, 유기층을 분리하여 감압농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법(에틸 아세테이트/n-헥산=1/1)으로 정제하여 0.17g(수율 12%)의 표제 화합물을 얻었다.
NMR (CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.6(q, 2H), 5.4(q, 1H), 6.9(m, 2H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 47: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
단계 1 : 5,6-디메틸-2-클로로-4-(1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
5,6-디메틸-2,4-디클로로피리미딘(0.48g, 2.68mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 현탁시키고, 1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(0.5g, 2.82 mmol) 및 트리에틸아민(0.4ml, 2.82mmol)을 가한 후 실시예 35의 단계 1과 동일한 방법으로 0.5g의 표제화합물을 제조하였다.
단계 2 : 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
5,6-디메틸-2-클로로-4-(1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.5g, 1.57mmol)을 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, 4-플루오로아닐린(0.15ml, 1.57mmol) 및 트리에틸아민(0.21ml, 1.53mmol)을 가한 후, 실시예 25의 단계 2와 동일한 방법으로 0.4g의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 63.7%
융점 : 193 - 195oC
NMR (DMSO-d6): 2.2(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.8-3.2(m, 2H), 3.4(s, 3H), 3.6-4.0(m, 3H), 4.3(bd, 1H), 5.5(bs, 1H), 7.0-7.5(m, 6H), 7.5-7.8(m, 2H), 9.6(s, 1H)
실시예 48: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.4g, 1.0mmol) 및 보론 트리브로마이드(1M-디클로로메탄 용액, 4.0ml, 4.0mmol)를 사용하여 실시예 32와 동일한 방법으로 150mg의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 36 %
M.P. : 198 - 200oC
1H-NMR(DMSO-d6) :δ 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8-3.2(m, 2H), 3.6-4.0(m,3H), 4.3(bd, 1H), 5.5(bs, 1H), 7.0-7.4(m, 6H), 7.4-7.7(m, 2H), 10.4(s, 1H).
실시예 49: 5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-(4-플루오로-2-히드록시페닐아미노)피리미딘의 제조
단계 1 : 4-플루오로-2-메톡시니트로벤젠의 제조
에탄올(100 ml)과 2-니트로-5-플루오로페놀(15g, 95.5mmol)의 혼합용액에 탄산칼륨 (14.5g, 105.1mol)과 요오드화 메탄(7.1ml, 114.6mmol)을 가한 다음 12시간 동안 가열환류 시킨 후 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여과액을 농축하여 생성된 유상물질을 에틸 아세테이트에 희석한 뒤 물로 세척하였다. 분리한 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그라피법(에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)으로 정제하여 1.65g (수율 9.7%)의 표제화합물을 얻었다.
NMR (CDCl3): 4.0 (s, 3H), 6.8 (m, 2H), 8.0 (m, 1H).
단계 2 : 4-플루오로-2-메톡시아닐린의 제조
상기 단계 1에서 제조한 화합물(1.65g, 9.6mmol)을 에탄올에 용해시킨 다음, 팔라듐/탄소(Pd/C, 5%, 0.5 g)을 가하고 30psi의 수소압하에서 1 시간동안 진탕시켰다. 반응액을 여과하여 팔라듐/카본을 제거하고 농축하여 1.35g(수율 100 %)의 표제화합물을 얻었다
NMR (CDCl3): 3.8 (s, 3H), 6.5 (m, 3H).
단계 3: 5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-(4-플루오로-2-메톡시페닐아미노)피리미딘의 제조
반응용기에 단계 2에서 제조한 화합물(0.155g, 1.10mmol), 5,6-디메틸-2-클로로-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(0.241g,0.84mmol), 트리에틸아민(0.15ml, 1.1mmol) 그리고 프로필렌 글리콜(2ml)을 투입한 뒤 140℃로 가열하였다. 같은 온도에서 5시간 동안 교반한 뒤, 상온으로 냉각한 다음, 디클로로메탄(10ml)으로 희석하고, 물로 세척하였다. 분리한 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그라피법 (에틸아세테이트/n-헥산 = 1/1)으로 정제하여 0.247g(수율 75.2%)의 표제화합물을 얻었다.
NMR (CDCl3): 1.5 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 5.0 (q, 1H), 6.6 (m, 6H), 7.0 (d, 1H).
단계 4: 5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-(4-플루오로-2-히드록시페닐아미노)피리미딘의 제조
반응 용기에 단계 3에서 제조한 화합물(0.247g, 0.63mmol)과 디클로로메탄(2ml)을 투입한 뒤 0℃로 냉각하고, 보론트리브로마이드(1M의 디클로로메탄 용액, 1.9ml, 1.9mmol)을 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 1 시간 동안 교반한 뒤, 반응액을 얼음물에 적가하였다. 층 분리후 유기층을 농축하고 컬럼 크로마토그라피법(디클로로메탄/메탄올 = 10/1)으로 정제하여 57mg(수율 24%)의 표제화합물을 얻었다.
NMR (CDCl3): 1.5 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 5.0 (q, 1H), 6.6 (m, 6H), 7.0 (d, 1H).
실시예 50: 5-메틸-6-아세톡시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
5-메틸-6-히드록시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(10mg, 26.4μmol)을 디클로로메탄(1ml)에 현탁시킨 다음 아세틸 클로리드(2.71μl, 39.6μmol)와 트리에틸아민(20μl, 142.6μmol)을 가하였다. 반응 혼합액을 실온에서 철야 교반시키고, 반응액을 취해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=1/ 1)로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 6H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.0(s, 2H), 5.2(q, 1H), 6.9(m, 3H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 51-74
5-메틸-6-히드록시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(10mg, 26.4μmol)과 상응하는 아실클로리드(39.6μmol) 및 트리에틸아민(20μl, 142.6μmol)을 사용하여 실시예 50과 동일한 방법으로 하기의 표제화합물들을 얻었다.
실시예 51: 5-메틸-6-에틸카르보닐옥시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)- 4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.2(t, 3H), 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(q, 2H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.0(s, 2H), 5.1(q, 1H), 6.8(s, 1H), 6.9(t, 2H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 52: 5-메틸-6-이소프로필카르보닐옥시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.1(d, 6H), 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.7(m, 2H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.1(m, 2H), 7.0(m, 3H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 53: 5-메틸-6-부틸카르보닐옥시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 0.9(t, 3H), 1.4(m, 3H), 1.6(m, 4H), 2.2(s, 3H), 2.4(t, 2H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.1(m, 3H), 6.9(m, 3H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 54: 5-메틸-6-시클로프로필카르보닐옥시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 0.9(m, 2H), 1.1(m, 2H), 1.5(d, 3H), 1.7(m, 1H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.0(s, 3H), 5.1(q, 1H), 6.8(s, 1H), 6.9(t, 2H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 55: 5-메틸-6-시클로부틸카르보닐옥시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(m, 3H), 2.2(s, 3H), 2.3(m, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.0(s, 2H), 5.1(q, 1H), 6.8(s, 1H), 6.9(t, 2H), 7.1(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 56: 5-메틸-6-시클로헥실카르보닐옥시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.3(m, 2H), 1.4(m, 2H), 1.5(d, 3H), 1.6(m, 2H), 1.9(m, 2H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.0(m, 2H), 5.1(q, 1H), 6.8(s, 1H), 6.9(m, 2H), 7.1(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 57: 5-메틸-6-{(2-에톡시카르보닐에틸)카르보닐옥시메틸}-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.2(t, 3H), 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.7(m, 5H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.2(q, 2H), 5.1(m, 3H), 7.0(m, 3H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 58: 5-메틸-6-벤조일옥시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.2(q, 1H), 5.3(s, 2H), 6.8(t, 2H), 7.1(m, 4H), 7.5(m, 6H), 8.2(d, 2H)
실시예 59: 5-메틸-6-(4-메틸벤조일옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.5(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.2(q, 1H), 5.3(s, 2H), 6.8(t, 2H), 7.2(m, 5H), 7.5(m, 2H), 8.0(m, 3H)
실시예 60: 5-메틸-6-(4-프로필벤조일옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.0(m, 3H), 1.6(d, 3H), 1.7(m, 2H), 2.2(s, 3H), 2.7(m, 2H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.2(q, 1H), 5.3(s, 2H), 6.8(t, 2H), 7.2(m, 6H), 7.5(m, 2H), 8.0(m, 3H)
실시예 61: 5-메틸-6-(4-펜틸벤조일옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 0.9(m, 5H), 1.3(m, 4H), 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.6(m, 3H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.2(q, 1H), 5.3(s, 2H), 6.8(t, 2H), 7.2(m, 6H), 7.5(m, 2H), 8.0(m, 3H)
실시예 62: 5-메틸-6-(3-플루오로벤조일옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.2(q, 1H), 5.3(s, 2H), 6.8(t, 2H), 7.2(m, 6H), 7.5(m, 2H), 7.9(m, 2H)
실시예 63: 5-메틸-6-(3-트리플루오로메틸벤조일옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.2(q, 1H), 5.4(s, 2H), 6.8(m, 3H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H), 7.6(t, 1H), 7.8(d, 1H), 8.4(m, 2H)
실시예 64: 5-메틸-6-(2,3-디플루오로벤조일옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.1(q, 1H), 5.3(s, 2H), 6.8(s, 3H), 7.1(m, 5H), 7.4(m, 3H), 7.8(m. 1H)
실시예 65: 5-메틸-6-(2-클로로벤조일옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.1(q, 1H), 5.3(s, 2H), 6.8(m, 3H), 7.2(m, 5H), 7.6(m, 4H), 7.9(d, 1H)
실시예 66: 5-메틸-6-(3-메톡시페닐)아세톡시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.7(s, 2H), 3.8(s, 3H), 3.9(m, 1H), 5.1(m, 3H), 6.8(m, 7H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 67: 5-메틸-6-(4-메톡시페닐)아세톡시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.6(s, 2H), 3.7(s, 3H), 3.9(m, 1H), 5.1(m, 3H), 5.3(s, 2H), 6.8(s, 1H), 6.9(m, 4H), 7.2(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 68: 5-메틸-6-(4-니트로벤조일옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.1(q, 1H), 5.3(s, 2H), 6.9(m, 3H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H), 8.3(s, 4H)
실시예 69: 5-메틸-6-(3-시아노벤조일옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.1(q, 1H), 5.3(s, 2H), 6.8(m, 3H), 7.1(m, 4H), 7.4(m, 2H), 7.6(t, 2H), 7.9(d, 1H), 8.4(m, 2H)
실시예 70: 5-메틸-6-(1-나프토일옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.1(q, 1H), 5.4(s, 2H), 6.8(m, 3H), 7.1(m, 4H), 7.5(m, 5H), 7.9(d, 1H), 8.0(d, 1H), 8.3(d, 1H), 9.0(d, 1H)
실시예 71: 5-메틸-6-벤질옥시아세톡시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.2(s, 2H), 4.6(s, 2H), 5.1(m, 3H), 6.8(s, 1H), 7.0(t, 2H), 7.2(m, 4H), 7.4(m, 7H)
실시예 72: 5-메틸-6-신나모일옥시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4- (1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.2(m, 3H), 6.6(d, 1H), 6.9(m, 3H), 7.1(m, 4H), 7.5(m, 7H), 7.8(d, 1H)
실시예 73: 5-메틸-6-크로토닐옥시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4- (1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 1.9(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.1(m, 3H), 6.0(m, 1H), 6.9(m, 3H), 7.1(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 74: 5-메틸-6-(티오펜-2-일-아세톡시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 3H), 5.1(m, 3H), 6.7(s, 1H), 7.0(m, 4H), 7.2(m, 5H), 7.5(m, 2H)
실시예 75-113
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(10mg, 26.4μmol)과 상응하는 아실클로리드(39.6μmol) 및 트리에틸아민(20μl, 142.6μmol)을 사용하여 실시예 50과 동일한 방법으로 하기의 표제화합물들을 얻었다.
실시예 75: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 76: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-에틸카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.2(t, 3H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.6(q, 2H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(,m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 77: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-이소프로필카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.3(d, 6H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.8(m, 2H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 78: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-부틸카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 0.9(m, 3H), 1.5(m, 5H), 1.7(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.5(t, 2H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 79: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-시클로프로필카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3):1.0(m, 2H), 1.1(m, 2H), 1.5(d, 3H), 1.8(m, 1H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(,m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 80: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-시클로부틸카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 20.(m, 4H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 5H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 2H), 3.9(,m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 81: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-시클로헥실카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.2(m, 9H), 1.5(d, 3H), 1.6(m, 1H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.5(m, 1H). 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(,m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 82: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2-에톡시카르보닐에틸)카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.3(t, 3H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 3H), 2.9(m, 2H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.1(q, 2H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 5H), 7.1(m, 1H), 7.5(m, 2H)
실시예 83: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-벤조일옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(m, 1H), 5.2(q, 1H), 7.0(m, 4H), 7.2(m, 1H), 7.5(m, 5H), 8.0(s, 1H), 8.2(d, 2H)
실시예 84: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-메틸벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 8H), 7.5(m, 2H), 8.1(d, 2H)
실시예 85: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-에틸벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.3(t, 3H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 3H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 7H), 7.3(m, 1H), 7.5(m, 2H), 8.1(d, 2H)
실시예 86: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-프로필벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.0(t, 3H), 1.5(d, 3H), 1.8(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 3H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.3 (m, 1H), 7.5(m, 3H), 8.1(d, 2H)
실시예 87: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-t-부틸벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.3(s, 9H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 4H), 8.1(m, 2H)
실시예 88: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-펜틸벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 0.9(m, 5H), 1.3(m, 4H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 3H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.3(m, 2H), 7.5(m, 2H), 8.1(m, 2H)
실시예 89: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2-클로로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 5H), 8.1(d, 1H)
실시예 90: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-클로로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 5H), 7.1(m, 1H), 7.5(m, 4H), 8.1(d, 2H)
실시예 91: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(3-클로로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 4H), 8.1(m, 2H)
실시예 92: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 2H), 7.6(d, 2H), 7.8(d, 2H)
실시예 93: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2,4,6-트리클로로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 7H), 7.5(m, 3H)
실시예 94: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(3-플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 5H), 7.2(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.5(m, 3H), 8.0(m, 2H)
실시예 95: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2,3-디플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR (CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 7H), 7.6(m, 3H), 7.9(m, 1H)
실시예 96: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2,6-디플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 8H), 7.5(m, 3H)
실시예 97: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2,4-디플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 8H), 7.5(m, 2H), 8.1(m, 1H)
실시예 98: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2,3,4-트리플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 7H), 7.5(m, 2H), 7.9(m, 1H)
실시예 99: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2,3,6-트리플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 7H), 7.5(m, 3H)
실시예 100: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2,4, 5-트리플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 7H), 7.5(m, 2H), 8.0(m, 1H)
실시예 101: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(3-트리플루오로메틸벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 2H), 7.6(m, 1H), 7.9(m, 1H), 8.4(m, 2H)
실시예 102: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-트리플루오로메틸벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.3(m, 2H), 7.5(m, 2H), 8.2(m, 2H)
실시예 103: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(2,3, 4,5-테트라플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 2H), 7.7(m, 1H)
실시예 104: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(3-메톡시페닐)아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 6H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 9H), 7.3(m, 1H), 7.5(m, 2H)
실시예 105: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-메톡시페닐)아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 6H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 9H), 7.3(m, 1H), 7.5(m, 2H)
실시예 106: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-부톡시벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.0(m, 3H), 1.2(m, 2H), 1.5(d, 3H), 1.7(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.1(t, 2H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 8H), 7.5(m, 2H), 8.1(m, 2H)
실시예 107: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-니트로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(,m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H), 8.4(m, 4H)
실시예 108: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(3-시아노벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(,m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H), 7.6(d, 1H), 7.9(d, 1H), 8.4(m, 2H)
실시예 109: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(1-나프토일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(,m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 5H), 7.9(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.5(d, 1H), 9.0(d, 1H)
실시예 110: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-신나모일옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(,m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.6(d, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 6H), 7.8(d, 1H)
실시예 111: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-크로토닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.0(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.0(d, 1H), 6.9(m, 5H), 7.2(m, 2H), 7.5(m, 2H)
실시예 112: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(티오펜-2-일-아세톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(,m, 1H), 4.1(s, 2H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 9H), 7.5(m, 2H)
실시예 113: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-벤질옥시아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 2H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.3(s, 2H), 4.6(d, 1H), 4.7(s, 2H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 4H), 7.1(m, 2H), 7.4(m, 7H)
실시예 114 - 138
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(10mg, 26.4μmol)와 상응하는 아실클로리드 (39.6μmol) 및 트리에틸아민 (20μl, 142.6μmol)을 사용하여 실시예 50과 동일한 방법으로 처리하여 하기의 표제화합물들을 얻었다.
실시예 114: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 6H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 5H), 7.1(m, 1H), 7.5(m, 2H)
실시예 115: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-에틸카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.2(t, 3H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.6(m, 3H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 116: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-이소프로필카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.3(m, 6H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 2H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 117: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-부틸카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR (CDCl3): 1.0(m, 3H), 1.5(m, 5H), 1.7(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.6(t, 2H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 4H), 7.1(m, 1H), 7.5(m, 2H)
실시예 118: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-시클로프로필카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.0(m, 2H), 1.2(m, 2H), 1.5(d, 3H), 1.8(m, 1H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 119: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-시클로부틸카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.0(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.3(m, 7H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.4(m, 2H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 120: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-시클로헥실카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.3(m, 6H), 1.5(d, 3H), 1.7(m, 4H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.6(m, 1H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 5H), 7.5(m, 2H), 7.8(s, 1H)
실시예 121: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(2-에톡시카르보닐에틸)카르보닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.2(t, 3H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 3H), 2.9(m, 2H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(,m, 1H), 4.2(q, 2H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H)
실시예 122: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-벤조일옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 5H), 7.2(d, 1H), 7.5(m, 5H), 8.2(d, 2H)
실시예 123: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(4-메틸벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.5(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.1(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.4(m, 2H), 8.1(m, 2H)
실시예 124: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(4-프로필벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.0(t, 3H), 1.5(d, 3H), 1.7(m, 2H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 3H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 5H), 7.1(m, 1H), 7.3(m, 2H), 7.5(m, 2H), 8.1(m, 2H)
실시예 125: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(4-펜틸벤조일옥시)시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 0.9(t, 3H), 1.3(m, 6H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 3H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.2(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.5(m, 2H), 8.1(m, 2H)
실시예 126: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(2-클로로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 5H), 8.0(d, 1H)
실시예 127: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(3-플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 4H), 7.9(d, 1H), 8.0(d, 1H)
실시예 128: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(3-트리플루오로메틸벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 7.0(m, 5H), 7.2(t, 1H), 7.5(m, 2H), 7.7(t, 1H), 7.9(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.5(s, 1H)
실시예 129: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(2,3-디플루오로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 4H), 7.9(t, 1H)
실시예 130: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(3-메톡시페닐)아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.8(m, 6H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 10H), 7.5(m, 2H)
실시예 131: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(4-메톡시페닐)아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.8(m, 6H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 10H), 7.5(m, 2H)
실시예 132: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(4-니트로벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 2H), 8.4(s, 4H)
실시예 133: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(3-시아노벤조일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 5H), 7.2(d, 2H), 7.4(m, 2H), 7.7(t, 1H), 7.9(d, 1H), 8.4(m, 2H)
실시예 134: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(1-나프토일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 6H), 7.5(m, 5H), 7.9(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.5(d, 1H), 9.0(d, 1H)
실시예 135: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-신나모일옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.6(d, 1H), 6.9(m, 5H), 7.1(d, 1H), 7.4(m, 4H), 7.6(m, 2H), 7.9(d, 1H)
실시예 136: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-크로토닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.0(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.0(d, 1H), 6.9(m, 4H), 7.1(m, 2H), 7.5(m, 2H)
실시예 137: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(티오펜-2-일-아세톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.1(s, 2H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 9H), 7.5(m, 2H)
실시예 138: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-벤질옥시아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(d, 2H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.4(s, 2H), 4.6(d, 1H), 4.7(s, 2H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 2H), 7.1(m, 3H), 7.4(m, 8H)
실시예 139: 5-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-글리실옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
5-메틸-6-히드록시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(50mg, 0.132mmol)과 무수 메틸렌클로라이드(1ml)의 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), N-t-부톡시카르보닐글리신(27.8mg, 0.158mmol) 및 트리에틸아민(23.9μl, 0.171mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 후 물로 세척하고, 분리한 유기층을 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.4(s, 9H), 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 3H), 5.1(s, 2H), 5.2(q, 1H), 6.9(m, 2H), 7.1(m, 5H), 7.4 (m, 2H).
실시예 140-146
5-메틸-6-히드록시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), 상응하는 N-t-부톡시카르보닐아미노산(0.158mmol) 및 트리에틸아민(23.9μl, 0.171mmol)을 사용하여 실시예 139과 동일한 방법으로 하기의 표제화합물들을 얻었다.
실시예 140: 5-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-발릴옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 0.9(d, 3H), 1.0(d, 3H), 1.4(s, 9H), 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.3(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.2(m, 1H), 5.1(m, 3H), 6.9(m, 2H), 7.1(m, 5H), 7.4(m, 2H).
실시예 141: 5-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-O-벤질세릴옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.4(s, 9H), 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 2H), 4.5(s, 2H), 4.6(m, 1H), 5.1(s, 3H), 5.5(d, 1H), 6.9(m, 2H), 7.1(m, 5H), 7.2(m, 5H), 7.4(m, 2H).
실시예 142: 5-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-메티오닐옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.4(s, 9H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 3H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.6(m, 1H), 5.1(m, 3H), 6.9(m, 2H), 7.1(m, 5H), 7.4(m, 2H).
실시예 143: 5-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-O-벤질-아스파르틸옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.4(s, 9H), 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 3H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.8(m, 1H), 5.1(s, 5H), 5.6(d, 1H), 6.9(m, 2H), 7.1(m, 5H), 7.3(m, 5H), 7.4(m, 2H).
실시예 144: 5-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-Im-벤질-히스티딜옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.4(s, 9H),1.5 (d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 3H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.7(m, 1H), 4.9(s, 2H), 5.1(m, 3H), 6.0(d, 1H), 6.6(s, 1H), 6.9(m, 2H), 7.1(m, 5H), 7.3(m, 5H), 7.4(s, 1H), 7.5(m, 2H).
실시예 145: 5-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-페닐알라닐옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.4(s, 9H), 1.5(d, 3H), 2.1(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 3H), 3.5(m, 1H), 4.0(m, 1H), 4.7(m, 1H), 5.1(m, 3H), 6.9(m, 2H), 7.2(m, 10H), 7.5(m, 2H).
실시예 146: 5-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-프롤릴옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘
NMR(CDCl3): 1.4(m, 11H), 1.5(d, 3H), 2.0(m, 2H), 2.2(d, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 3H), 4.0(m, 1H), 4.4(m, 1H), 5.1(m, 3H), 6.8(s, 1H), 6.9(m, 2H), 7.1(m, 5H), 7.5(m, 2H).
실시예 147-156
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8 mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171 mmol), 상응하는 N-t-부톡시카르보닐아미노산(0.158mmol) 및 트리에틸아민(23.9 μl, 0.171mmol)을 사용하여 실시예 139와 동일한 방법으로 하기의 표제화합물들을 얻었다.
실시예 147: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5 (m, 12H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.1 (d, 2H), 5.1 (m, 2H), 6.9 (m, 4H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (m, 2H).
실시예 148: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-발릴옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.0 (m, 6H), 1.5 (m, 12H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 6.9 (m, 4H), 7.1 (d, 1H), 7.5 (m, 2H).
실시예 149: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-O-벤질-세릴옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5 (m, 12H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.1 (q, 1H), 5.5 (d, 1H), 6.9 (m, 4H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.4 (m, 2H).
실시예 150: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-메티오닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5 (m, 12H), 2.1 (m, 6H), 2.3 (s, 3H), 2.6 (m, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 6.9 (m, 4H), 7.1 (d, 1H), 7.4 (m, 2H).
실시예 151: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-O-벤질-아스파르틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5 (m, 12H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.1 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 5.1 (m, 3H), 5.6 (d, 1H), 6.9 (m, 4H), 7.1 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.5 (m, 2H).
실시예 152: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-아스파라기닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5 (m, 12H), 2.1 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.7 (m, 1H), 3.0 (m, 3H), 3.5 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 5.1 (q, 1H), 6.0 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.4 (m, 2H).
실시예 153: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-글루타미닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5 (m, 12H), 2.1 (m, 5H), 2.3 (s, 3H), 2.6 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 5.0 (q, 1H), 6.6 (m, 2H), 6.9 (m, 3H), 7.4 (m, 2H).
실시예 154: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-Im-벤질-히스티딜옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(m, 12H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 3H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.8(m, 1H), 5.0(m, 3H), 6.2(m, 1H), 6.8(m, 2H), 6.9(m, 4H), 7.1 (m, 1H), 7.3(m, 3H), 7.4(m, 3H).
실시예 155: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-페닐알라닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.4(s, 9H), 1.5(m, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 3H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.8(m, 1H), 5.1(m, 2H), 6.8(m, 2H), 7.0(m, 2H), 7.2(m, 6H), 7.5(m, 2H).
실시예 156: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(N-t-부톡시카르보닐-프롤릴옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(m, 12H), 2.0(m, 4H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 3H), 3.9(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.9(m, 4H), 7.1(m, 1H), 7.5(m, 2H).
실시예 157 - 166.
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(50mg, 0.132 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8 mg, 0.198 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171 mmol), 상응하는 N-t-부톡시카르보닐아미노산(0.158mmol), 및 트리에틸아민(23.9μl, 0.171mmol)을 사용하여 실시예 139과 동일한 방법으로 하기의 표제화합물들을 얻었다.
실시예 157: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(N-t-부톡시카르보닐글리실옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(m, 12H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.2(d, 2H), 5.1(q, 1H), 5.2(t, 1H), 6.9(m, 4H), 7.1(d, 1H), 7.4(m, 2H).
실시예 158: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(N-t-부톡시카르보닐-발릴옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.1(m, 6H), 1.5(m, 12H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.1(q, 1H), 5.2(t, 1H), 6.9(m, 4H), 7.1(d, 1H), 7.5(m, 2H).
실시예 159: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(N-t-부톡시카르보닐-O-벤질-세릴옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(m, 12H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.8(m, 2H), 4.1(m, 1H), 4.6(m, 2H), 4.7(m, 1H), 5.0(q, 1H), 5.5(d, 1H), 6.9(m, 5H), 7.3(m, 5H), 7.4(m, 2H).
실시예 160: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(N-t-부톡시카르보닐-메티오닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(m, 12H), 2.1(m, 6H), 2.3(s, 3H), 2.6(m, 3H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.6(m, 1H), 5.1(m, 2H), 6.9(m, 4H), 7.1(d, 1H), 7.4(m, 2H).
실시예 161: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(N-t-부톡시카르보닐-O-벤질-아스파르틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(m, 12H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 3H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.8(m, 1H), 5.1(m, 3H), 5.6(d, 1H), 6.9(m, 5H), 7.3(m, 5H), 7.5(m, 2H).
실시예 162: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(N-t-부톡시카르보닐-아스파라기닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(m, 12H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.6(m, 1H), 3.0(m, 3H), 3.5(m, 1H), 4.1(m, 1H), 4.3(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.0(d, 1H), 6.6(s, 1H), 6.7(m, 1H), 6.9(m, 3H), 7.4(m, 2H).
실시예 163: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(N-t-부톡시카르보닐-글루타미닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(m, 12H), 2.1(m, 5H), 2.3(s, 3H), 2.6(m, 3H), 3.0(m, 1H), 3.5(m, 1H), 4.1(m, 2H), 5.1(q, 1H), 6.6(s, 1H), 6.7(d, 1H), 6.9(m, 3H), 7.5(m, 2H).
실시예 164: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(N-t-부톡시카르보닐-Im-벤질-히스티딜옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(m, 12H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 3H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.8(m, 1H), 5.0(m, 3H), 6.9(m, 8H), 7.3(m, 3H), 7.4(m, 3H).
실시예 165: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(N-t-부톡시카르보닐-페닐알라닐옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.4(s, 9H), 1.5(m, 3H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.5(m, 1H), 3.9(m, 1H), 4.8(m, 1H), 5.1(m, 2H), 6.6(m, 2H), 6.9(m, 2H), 7.2(m, 6H), 7.5(m, 2H).
실시예 166: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(N-t-부톡시카르보닐-프로릴옥시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘
NMR(CDCl3): 1.5(m, 12H), 2.0(m, 4H), 2.1(s, 3H), 2.3(s, 3H), 2.7(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 3H), 3.9(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.1(q, 1H), 6.6(m, 1H), 6.9(m, 4H), 7.4(m, 2H).
실시예 167: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-발릴옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘. 디히드로클로리드
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘(50mg, 0.132mmol)과 무수 메틸렌클로라이드(1ml)의 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), N-t-부톡시카르보닐-발린(34.4mg, 0.158mmol), 트리에틸아민 (23.9μl, 0.171mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야로 교반한 후 물로 세척하고, 분리한 유기층을 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하였다. 얻어진 화합물을 3M 히드로 클로리드-에틸아세테이트 용액에 녹이고 2 시간동안 상온에서 교반시키고 농축하였다. 농축하여 얻어진 흰색 고체상 물질을 에틸에테르에서 현탁시킨 후 여과하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 1.0(m, 6H), 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(m, 4H), 2.9(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.2(m, 2H), 5.4(m, 1H), 7.0(m, 2H), 7.3(m, 3H), 7.6(m, 2H), 8.8(m, 2H), 10.2(s, 1H)
실시예 168: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-페닐알라닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘. 디히드로클로리드
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), N-t-부톡시카르보닐-페닐알라닌(42.0mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(23.9μl, 0.171mmol)을 이용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.2(d, 2H), 3.6(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.4(m, 1H), 6.8(m, 2H), 7.3(m, 8H), 7.6(m, 2H), 9.0(m, 2H), 10.2(s, 1H)
실시예 169: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-발릴옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘. 디히드로클로리드
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), N-t-부톡시카르보닐-발린(34.4mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(23.9μl, 0.171mmol)을 이용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 1.0(m, 6H), 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(m, 4H), 2.9(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.2(m, 2H), 5.4(m, 1H), 7.0(m, 2H), 7.3(m, 3H), 7.6(m, 2H), 8.9(m, 2H), 10.3(s, 1H)
실시예 170: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-페닐알라닐옥시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘. 디히드로클로리드
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), N-t-부톡시카르보닐페닐알라닌(42.0mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(23.9μl, 0.171mmol)을 이용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 1.5(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.2(d, 2H), 3.6(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.3(m, 1H), 6.8(m, 2H), 7.3(m, 8H), 7.6(m, 2H), 9.0(m, 2H), 10.2(s, 1H)
실시예 171: 5-메틸-6-발릴옥시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘. 디히드로클로리드
5-메틸-6-히드록시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), N-t-부톡시카르보닐-발린(34.4mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(23.9μl, 0.171mmol)을 이용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 1.0(d, 6H), 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.3(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.2(m, 2H), 5.4(m, 3H), 7.2(m, 6H), 7.6(m, 2H), 8.8(m, 2H), 10.8(bs, 1H)
실시예 172: 5-메틸-6-(페닐알라닐옥시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘. 디히드로클로리드
5-메틸-6-히드록시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8 mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171 mmol), N-t-부톡시카르보닐페닐알라닌(42.0mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(23.9μl, 0.171mmol)을 이용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.3(d, 2H), 3.6(m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.6(m, 1H), 5.4(m, 3H), 7.2(m, 11H), 7.6(m, 2H), 8.8(m, 2H), 10.8(bs, 1H)
실시예 173: 5-아세톡시메틸-6-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘. 디히드로클로리드
5-히드록시메틸-6-메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘(10mg, 26.4μmol)을 디클로로메탄(1ml)에 현탁시킨 다음 아세틸 클로리드(2.71μl, 39.6μmol)와 트리에틸아민 (20μl, 142.6μmol)을 가하였다. 반응혼합액을 실온에서 철야 교반시키고, 반응액을 취해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=1/1) 로 정제하여 표제화합물을 얻었다.
NMR (CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.2(m, 1H), 4.6 (q, 2H), 5.4(q, 1H), 6.9(m, 3H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H)
실시예 174: 5-발릴옥시메틸-6-메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘. 디히드로클로리드
5-히드록시메틸-6-메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-(4-플루오로페닐아미노)피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), N-t-부톡시카르보닐-발린(34.4mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(23.9μl, 0.171mmol)을 이용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR (DMSO-d6): 1.0 (d, 6H), 1.6 (d, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 5.4 (m, 3H), 7.2 (m, 6H), 7.6 (m, 2H), 8.8 (m, 2H), 10.8(br, 1H)
실시예 175: 5-메틸-6-(4-모폴린아세톡시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘. 디히드로클로리드
5-메틸-6-히드록시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8 mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171 mmol), 4-모폴린아세트산 히드로클로리드(28.8mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(46 μl, 0.330mmol)을 사용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 5H), 3.5(m, 1H), 3.8(s, 4H), 4.1(s, 2H), 4.2(m, 1H), 5.2(m, 3H), 7.0(m, 6H), 7.5(m, 2H), 11.0(s, 1H)
실시예 176: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-모폴린아세톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘. 디히드로클로리드
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), 4-모폴린아세트산 히드로클로리드(28.8mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(46μl, 0.330mmol)을 사용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.7(m, 4H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 3H), 3.8(m, 4H), 4.2(m, 1H), 5.3(m, 1H), 7.0(m, 5H), 7.5(m, 2H), 10.6(s, 1H), 14(bs, 1H).
실시예 177: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(4-모폴린아세톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘. 디히드로클로리드
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8 mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171 mmol), 4-모폴린아세트산 히드로클로리드(28.8mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(46 μl, 0.330mmol)을 사용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.0(s, 4H), 3.2(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.7(m, 4H), 3.9(m, 4H), 4.2(m, 1H), 5.3(m, 1H), 7.0(m, 5H), 7.5(m, 2H), 10.2(s, 1H)
실시예 178: 5-메틸-6-(4-벤질피페라진)아세톡시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘. 트리히드로클로리드
5-메틸-6-히드록시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), 4-벤질피페라진아세트산 디히드로클로리드(48.7mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(64μl, 0.462mmol)을 사용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.3(m, 8H), 3.5(m, 1H), 4.0(s, 2H), 4.2(m, 3H), 5.2(m, 3H), 7.0(m, 7H), 7.5(m, 6H), 11.0(d, 1H).
실시예 179: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(4-벤질피페라진)아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘. 트리히드로클로리드
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), 4-벤질피페라진아세트산 디히드로클로리드(48.7mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(64μl, 0.462mmol)을 사용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.7(m, 9H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 3H), 3.6(s, 2H), 4.0(m, 1H), 5.2(m, 1H), 6.9(m, 5H), 7.3(m, 5H), 7.5(m, 2H), 8.9(bs, 1H).
실시예 180: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(4-벤질피페라진)아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘. 트리히드로클로리드
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), 4-벤질피페라진아세트산 디히드로클로리드(48.7mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(64μl, 0.462mmol)을 사용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 9H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 3H), 3.8(s, 2H), 4.2(m, 1H), 5.2(m, 1H), 6.9(m, 5H), 7.4(m, 7H), 10.1(bs, 1H).
실시예 181: 5-메틸-6-(1-피페리딘아세톡시메틸)-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 디히드로클로리드
5-메틸-6-히드록시메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), 1-피페리딘아세트산 히드로클로리드(28.5mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(46μl, 0.330mmol)을 사용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.6(d, 3H), 1.9(m, 6H), 2.2(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.2(m, 4H), 3.5(m, 1H), 4.2(m, 3H), 5.2(m, 3H), 6.9(m, 2H), 7.2(m, 4H), 7.5(m, 2H), 10.2(bs, 1H).
실시예 182: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-6-(1-피페리딘아세톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘. 디히드로클로리드
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), 1-피페리딘아세트산 히드로클로리드(28.5mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(46μl, 0.330mmol)을 사용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.5(m, 9H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.6(m, 4H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 3H), 4.0(m, 1H), 5.2(m, 1H), 7.0(m, 5H), 7.5(m, 2H), 8.5(bs, 1H).
실시예 183: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-{1-메틸-7-(1-피페리딘아세톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일}피리미딘. 디히드로클로리드
5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), 1-피페리딘아세트산 히드로클로리드(28.5mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(46μl, 0.330mmol)을 사용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR(CDCl3): 1.5(m, 9H), 2.2(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.6(m, 4H), 2.8(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.5(m, 3H), 4.1(m, 1H), 5.2(m, 1H), 7.0(m, 5H), 7.5(m, 2H), 9.9 (bs, 1H).
실시예 184: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로-2-발릴옥시페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 디히드로클로리드
5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-(4-플루오로-2-히드록시페닐아미노)피리미딘(50mg, 0.132mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171 mmol), N-t-부톡시카르보닐-발린(34.4mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(23.9μl, 0.171 mmol)을 이용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR (DMSO-d6): 1.0 (m, 6H), 1.6 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 2.9 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.6 (m, 2H), 8.9 (m, 2H).
실시예 185: 5,6-디메틸-2-(4-플루오로-2-페닐알라닐옥시페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 디히드로클로리드의 제조
5,6-디메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-(4-플루오로-2-히드록시페닐아미노)피리미딘(50 mg, 0.132 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(26.8mg, 0.198mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(32.9mg, 0.171mmol), N-t-부톡시카르보닐-페닐알라닌(42.0mg, 0.158mmol), 트리에틸아민(23.9 μl, 0.171mmol)을 이용하여 실시예 167과 동일한 방법으로 표제화합물을 얻었다.
NMR (DMSO-d6): 1.5 (d, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 3.1 (m, 3H), 3.6 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 5.0 (m, 1H), 5.4 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.2 (m, 10H), 9.0 (m, 2H).
실시예 186: 2-(4-플루오로페닐아미노)-5-메톡시메틸-6-메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 히드로클로리드의 제조
2-(4-플루오로페닐아미노)-6-메틸-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘 (0.9g, 2.58mmol)을 밀페용기(sealed tube)내에서 클로로메틸 메틸에테르(3ml)에 가하였다. 혼합물을 80oC에서 1일간 교반한 다음, 실온으로 냉각하고 에틸에테르를 가하고, 여과하여 얻어진 여액을 2N NaOH 수용액으로 세척하였다. 이를 황산나트륨상에서 건조한 후, 감압농축한 다음, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(에틸아세테이트 : 헥산 = 1:3). 정제한 화합물을 에틸에테르내의 염산용액으로 처리하여 침전된 고체를 여과한 다음, 에틸에테르로 세척하고 감압건조하여 0.6mg 의 표제화합물을 제조하였다.
수율 : 0.05%
NMR (CDCl3) : δ 1.6(d, 3H), 2.4(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.5(s, 3H), 3.6(m, 1H), 4.2(m, 3H), 5.4(q, 1H), 6.9(m, 2H), 7.1(m, 4H), 7.5(m, 2H)
시험예 1: 프로톤 펌프 (H + /K + -ATPase) 활성억제 효과
프로톤 펌프 효소원은 대한민국 특허공개 제 94-14385호의 시험예1-1의 제조방법에 따라 제조하였으며, 프로톤펌프활성의 억제효과는 대한민국 특허공개 제 94-14385호의 시험예 1-2와 동일한 방법으로 시험하였다.
즉, 마그네슘이온 (Mg++)으로 자극된 프로톤펌프 활성도를 음성대조군으로, 마그네슘이온 (Mg++)과 칼륨이온 (K+)으로 자극된 프로톤펌프 활성도를 양성대조군으로 하여 본 발명의 화합물에 대한 프로톤 펌프 억제 정도를 측정하였으며, 비교약물로는 오메프라졸을 사용하였다.
시험관을 4개의 군으로 나누고, 제1군은 음성대조군(n=3), 제2군은 양성대조군(n=3), 제3군은 시험물질투여군(n=5x2), 제4군은 비교화합물 투여군(n=5x2)으로 하였다. 여기서 3군과 4군은 실시예에서 제조한 화합물 및 비교물질인 오메프라졸을 각각 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시켜 5가지 농도로 제조하여 프로톤펌프활성 억제효과를 측정했다.
제1,2,3,4군에 각각 40mM 트리스-염산 완충용액(pH 6.0)에 용해시킨 40mM 마그네슘클로라이드 0.1 ml 와 효소원 100μg을 각각 가하고, 제1군을 제외한 제2, 3, 4군에 각각 40mM 트리스-염산 완충용액(pH 6.0)에 용해시킨 염화칼륨(50mM)과 암모늄클로라이드(6mM)를 각각 50ul 를 가하였다. 제1군 및 제2군에는 디메틸설폭사이드를 10ul 씩 가하고, 실시예에서 제조한 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해시켜 5개농도로 제조한 용액을 10ul씩 제3군의 농도별 5개(각각 2개) 시험관 소군 각각에 가했다. 또한 오메프라졸을 디메틸설폭사이드에 용해시켜 제조한 5가지 농도( 37.6, 21.4, 12.2, 7.0, 4.0 μM)의 용액을 10ul씩 4군의 농도별 5개 (각각 2개) 시험관 소군 각각에 가한 다음 pH6.0의 40mM 트리스-염산 완충용액을 가하여 1, 2, 3, 4군의 전체부피를 공히 400ul로 맞추었다.
상기와 같이 처리한 후, 각 군의 시험관을 37℃에서 30분간 방치하여 전반응(prereaction)시킨 후, 6.6mM 아데노신트리포스페이트(ATP) 용액을 가하여 전체부피를 500ul가 되도록 하였다. 37℃에서 30분간 반응시킨 뒤, 25% 트리클로로아세트산(cold)을 가하여 효소반응을 정지시키고, 유리되어 나오는 무기인을 자동분석기(Express 550, Corning 사)로 정량했다.
제1군 및 제2군의 차이를 K+ 이온으로 자극된 프로톤펌프의 활성도로 하였으며, 3군과 4군의 IC50를 리치필드-윌콕슨(Litchfield-wilcoxon)분석식 (J. Pharmacol. Exptl. Ther. (1949) 96, 99 )을 이용하여 계산하였다. IC50라 함은 프로톤펌프 활성도를 50%억제하는 시험물질의 농도를 말하며, 그 결과는 표1과 같다.
상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 피리미딘 유도체는 오메프라졸에 비하여 우수한 프로톤펌프 활성억제 효과를 가짐을 알 수 있다.
시험예 2 : 위산분비 억제효과
대한민국 특허공개 제 94-14385호의 시험예2에서 사용한 방법(Shay, H., et al., (1945) Gastroenterology 5, 43-61)에 따라 위산분비 억제효과 시험을 수행하였다.
즉, 170±10g의 스프래그-돌리(Sprague - Dawley)계 랫트를 3개군으로 나누어(n = 5) 24시간 물만 공급하고 절식시킨 후, 에테르로 마취한 다음 복강을 절개하여 유문부를 결찰하고, 제1군에는 대조군으로서 30%폴리에틸렌글라이콜400수용액을 0.5ml/200g으로 십이지장내 투여하고, 2군 및 3군에는 실시예에서 제조한 화합물 및 오메프라졸을 30% 폴리에틸렌글리콜400수용액에 각각 20mg/kg농도로 현탁시켜 십이지장에 주사(0.5ml/200g)하였다. 다시 복강을 봉합한 뒤 5시간 동안 방치후에 경추탈골법으로 치사시켜 위를 적출하여 위액을 받았다.
얻어진 위액을 1,000g로 원심분리하여 침전물을 제거한 뒤, 위액량과 산도(acidity)를 측정하였다. 상대용적율(Relative volume), 상대산농도율(Relative concentration) 및 상대위산분비율(Relative Acid Output)은 다음식에 의해 산출하였으며 그 결과는 표 2에 나타내었다.
상대 용적율 = ( 제1군의 평균위액량 - 제2군의 평균위액량)
/ (제1군의 평균위액량 -제3군의 평균위액량)
상대 산농도율 = (제1군의 평균산도 - 제2군의 평균산도)
/ (제1군의 평균산도 -제3군의 평균산도)
상대 위산분비율 = (제1군의 총위산분비량 - 제2군의 총위산분비량)
/ (제1군의 총위산분비량 - 제3군의 총위산분비량)

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기식에서
    A가 피페리딘-1-일 또는 -NH-B (여기에서, B는 C3-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C1-C3알콕시에틸, 치환되거나 비치환된 페닐에틸, 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 1-나프틸메틸, 4-메틸티아졸-2-일 또는 4-페닐티아졸-2-일이다)일 경우,
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    R2, R3, R4및 R5는 수소이거나;
    A가 구조식이고,
    R1이 히드록시메틸 또는 C1-C3알콕시메틸일 경우,
    R2, R3, R4, R5및 R6는 수소이고,
    R7은 수소 또는 할로겐이거나;
    R1이 수소 또는 메틸일 경우,
    R7은 수소 또는 할로겐이고,
    R2, R3, R4, R5및 R6중 하나 또는 두개가 히드록시, 메톡시 또는 구조식이며, 나머지는 수소 또는 메틸이고,
    여기에서, Z 는 C1-C4알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C4알케닐, 시클로알킬, 벤질옥시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸, 4-치환-피페라지노메틸, 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 치환되거나 비치환된 벤질, 티오펜-2-일-메틸, 1-치환-피롤리딘-2-일, 또는 -CHR8NHR9(여기에서, R8은 수소, 메틸, 이소프로필, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸티오에틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 또는 1-벤질이미다졸-4-일메틸이고, R9은 수소 또는 t-부톡시카르보닐이다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1a 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1a
    상기 화학식 1a에서
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    A' 은 피페리딘-1-일 또는 -NH-B이며, 여기서 B는 C3-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C1-C3알콕시에틸, 치환되거나 비치환된 페닐에틸, 3-트리플루오로메틸페닐메틸, 1-나프틸메틸, 4-메틸티아졸-2-일 또는 4-페닐티아졸-2-일이다.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1b로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1b
    상기 화학식 1b에서
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 수소 또는 할로겐이며,
    R2', R3', R4', R5'및 R6' 중 하나 또는 두개가 히드록시 또는 메톡시이고 나머지는 수소 또는 메틸이다.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1c로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1c
    상기 화학식 1c에서
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 수소 또는 할로겐이며,
    R2, R3, R4, R5및 R6중 하나 또는 두개가 구조식이고, 나머지는 수소 또는 메틸이며
    여기에서, Z 는 C1-C4알킬. 치환되거나 비치환된 C1-C4알케닐, C3-C6시클로알킬, 벤질옥시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 모폴리노메틸, 피페리디노메틸, 4-치환-피페라지노메틸, 치환되거나 비치환된 페닐, 나프틸, 치환되거나 비치환된 벤질, 티오펜-2-일-메틸, 1-치환-피롤리딘-2-일 또는 -CHR8NHR9(여기에서, R8은 수소, 메틸, 이소프로필, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸티오에틸, 벤질옥시카르보닐메틸, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸, 또는 1-벤질이미다졸-4-일메틸이고, R9은 수소 또는 t-부톡시카르보닐이다)이다.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 1d로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1d
    상기 화학식 1d에서
    R1은 히드록시메틸 또는 C1-C3알콕시메틸이고,
    R7은 수소 또는 할로겐이다.
  6. 하기 화학식 7로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 7
    상기식에서
    R1, R2', R3' 및 R5' 는 제 3 항에서 정의한 바와 같고,
    R4' 는 수소 또는 메틸이다.
  7. 하기 화학식 4의 화합물과 AH 를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1aa 로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조방법:
    화학식 4
    화학식 1aa
    상기식에서
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    A 는 피페리딘-1-일 또는 -NH-B이며, 여기에서 B는 C3-C4알킬, C3-C4알케닐, C3-C7시클로알킬, C1-C3알콕시에틸, 치환되거나 비치환된 페닐에틸, 3-트리플루오로메틸페닐메틸 또는 1-나프틸메틸이다.
  8. 하기 화학식 5의 화합물을 염소화하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고, 제조된 화학식 6의 화합물과 1-R1-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1ab로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조방법:
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 1ab
    상기식에서
    R1은 수소 또는 메틸이고,
    R10은 메틸 또는 페닐이다.
  9. 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1ba로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조방법:
    화학식 7
    화학식 8
    화학식 1ba
    상기식에서
    R1, R2', R3', R5', R6' 및 R7은 제 3 항에서 정의한 바와 동일하며,
    R4' 는 수소 또는 메틸이다.
  10. 하기 화학식 12의 화합물과 p-포름알데히드를 포르말린 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1bba로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조방법:
    화학식 12
    화학식 1bba
    상기 반응식에서
    R1및 R7은 제 3 항에서 정의한 바와 동일하며,
    R2', R3', R5' 및 R6'은 각각 수소 또는 메틸이거나, R2', R3', R5' 및 R6' 중 하나가 히드록시 또는 메톡시이다.
  11. 하기 화학식 12의 화합물과 클로로메틸 메틸 에테르를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1bbb로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조방법:
    화학식 12
    화학식 1bbb
    상기 반응식에서
    R1, R2', R3', R5' 및 R6' 및 R7은 제 10 항에서 정의한 바와 동일하다.
  12. 하기 화학식 13의 화합물과 하기 화학식 14의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1c로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조방법:
    화학식 13
    화학식 14
    화학식 1c
    상기식에서
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 Z 는 제 4 항에서 정의한 바와 동일하고,
    R2, R3, R4, R5및 R6중 하나 또는 두개가 히드록시이고 나머지는 수소이며,
    X는 할로겐 또는 히드록시이다.
  13. 하기 화학식 15의 화합물과 하기 화학식 16의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 1d로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조방법:
    화학식 15
    화학식 16
    화학식 1d
    상기식에서
    R1은 히드록시메틸 또는 C1-C3알콕시메틸이고,
    R7은 수소 또는 할로겐이다.
  14. 제 1 항에 정의된 화학식 1의 피리미딘 유도체를 유효성분으로 포함하고 약제학적을 허용가능한 담체를 함유하는 위산분비억제용 조성물.
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