CN101153023A - 四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents

四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途 Download PDF

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黄文龙
李煜
张惠斌
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新的四氢异喹啉类化合物(I)、其制备方法、含它们的药物制剂及其作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途，其中R1、R2、X的定义见说明书。

Description

四氢异喹啉衍生物、其制备方法及用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新的四氢异喹啉类衍生物(I)、其制备方法、含它们的药物制剂及其作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途。
背景技术
化学药物治疗作为全身性治疗手段，在恶性肿瘤这一全身性疾病的综合治疗中有着很重要的地位和发展前景。耐药性是临床肿瘤化疗失败最常见和最难以克服的问题之一。肿瘤细胞耐药的方式较多，其中以多药耐药性(multidrug resistance，MDR)比较常见。MDR的特点是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物耐药的同时对其他结构和作用机制不同的抗肿瘤药物也产生了耐药性。MDR是肿瘤化疗失败的一个重要的原因。目前临床研究的MDR逆转剂以钙拮抗剂为主，其中代表药物为维拉帕米，这类逆转剂有确切的逆转疗效，但存在着作用专一性不强，逆转活性低，并伴随着严重的心血管副作用。因此寻找逆转MDR活性强，副作用低的药物成为该研究方向最关键的技术难点。
发明内容
本发明的目的在于提供新的取代的四氢异喹啉衍生物的用途，具体地说是逆转肿瘤多药耐药性的用途，其心血管副作用较小，安全性更高，用于提高抗肿瘤药的疗效。
本发明在以往研究的基础上，经过文献调研，发现在四氢异喹啉母核的N原子上用具有H键受体的基团作为连接基团具有很好的逆转MDR的活性，且类肽类化合物确有逆转MDR的活性，采用拼合原理将两部分连接起来，有些化合物逆转MDR的活性强于临床常用的逆转剂维拉帕米。
详细发明内容如下：
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的取代的四氢异喹啉衍生物。可用于制备新型逆转肿瘤多药耐药性的药物。
本发明的目的还在于提供一种新型逆转肿瘤多药耐药性药物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种新型逆转肿瘤多药耐药性的药物制剂。
本发明合成了一系列通式I化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A20071013330700041
其中：
R1、R2、R3代表：
氢、C1～C8的直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂基；
上述C1～C8的烷基是指1～8个碳的直链或支链的烷基，这些取代基可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基；
上述取代的芳基是指含有1～5个取代基的芳环，这些取代基可以为氯、硝基、甲氧基、甲基、甲酰基；
上述取代的芳杂基是指含有1～5个取代基的芳杂环，这些取代基可以为氯、硝基、甲氧基、甲基、甲酰基。
优选的化合物为：
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正丙基甘氨酰)-(N-正辛基甘氨酰)-N-苄基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-苄基甘氨酰)-(N-环己基甘氨酰)-N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-环己基甘氨酰)-N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[[N-(4-氟苯基)甘氨酰]--[N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-N-环己基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I4)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正丙基甘氨酰)-N-正辛基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I5)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正丙基甘氨酰)-N-正辛基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I6)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[[N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-N-环己基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I7)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[[N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰]--[N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-N-环己基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I8)；
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正丁基甘氨酰)-(N-环己基甘氨酰)-N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I9)；
部分化合物的结构式为：
Figure A20071013330700061
根据本发明，药学上可接受的盐包括但不限于与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸。
根据本发明，通式I化合物可以按照下面方法制备：
R1、R2、R3的定义如前所述。
该方法主要包括以下步骤：
取代苯乙胺和取代乙酸在150-220℃，优选180-220℃温度下脱水，生成相应的酰胺(通式II化合物)，II在三氯氧磷作用下环合，生成取代的3，4-二氢异喹啉(通式III化合物)，III用四氢硼钾还原成相应的1，2，3，4-四氢异喹啉(通式IV化合物)，IV在DCC，DMAP的作用下与氯乙酸脱水得到通式V化合物，V在三乙胺的作用下与取代胺反应得到通式VI化合物，VI再一次在DCC，DMAP的作用下与氯乙酸脱水得到通式VII化合物，VII再与取代胺反应得到通式VIII化合物，VIII再进行一次循环，与氯乙酸脱水得到通式IX化合物，IX与取代胺反应得到目标化合物In。
其中通式IV化合物的制备为参考文献方法获得(黄文龙，宋学勤，彭司勋；取代四氢异喹啉衍生物的合成及其生物活性；药学学报；1990，25(11)：815-823)。
产物In与药学上可用的酸加成盐即得通式I化合物的药学上可接受的盐。
以下是本发明部分化合物的药理学实验及数据：
1、材料：
1.1细胞株
K562/A02(人红白血病细胞耐药株)
1.2药物与试剂
硫酸长春新碱：浙江海正药业股份有限公司，产品批号：060702
维拉帕米：上海禾丰制约有限公司，批号：0306261
RPMI Medium 1640：美国GIBCO BRL公司产品
新生牛血清：美国GIBCO公司产品
MTT：南京赛吉科技有限公司
二甲基亚砜(DMSO)：上海凌峰化学试剂有限公司，批号：051225
阿霉素：浙江海正药业股份有限公司，产品批号：060205
1.3仪器：
CO2培养箱：Forma 3111水套式CO2培养箱，美国Thermo Electron Corporation
超净工作台：SW-CJ-1F型洁净工作台，江苏苏净集团苏州安泰空气技术有限公司产品
倒置显微镜：CKX41倒置相差显微镜，日本Olympus产品
酶标仪：BIO-RAD MODE 1680型酶标仪，英国Bio-Rad Laboratories Ltd
电子天平：BS224S北京赛多利斯仪器系统有限公司
DK-8D型电热恒温水槽，上海精密设备有限公司生产
YXQ-LS-50S II数显立式蒸汽灭菌器，上海博迅实业有限公司医疗设备厂
1.4主要溶液配制
(1)1640细胞培养液：RPMI 1640 10.4g、NaHCO32.1g、青霉素10万单位、链霉素10万单位，加三蒸水至1000mL溶解，搅拌4小时，PH调节为7.2-7.4。用直径0.22μm一次性微孔滤膜滤器抽滤除菌，分装，置于-20℃保存。使用前加入适当体积的已经过56℃水浴30分钟灭活的小牛血清。
(2)小牛血清：56℃水浴30分钟灭活，分装后于-20℃保存。
(3)PBS：NaCl 8.00g、KCl 0.20g、NaHPO4·12H2O 3.49g KH2PO40.20g，用三蒸水充分溶解，定容至1000mL。高压灭菌，4℃保存备用。
(4)MTT工作液：取25mg MTT放入小烧杯中，加入5mLPBS，在电磁力搅拌机上搅拌30分钟，充分溶解，用0.22μm的微孔滤器除菌，4℃避光保存，2周内有效。
(5)受试化合物：用DMSO溶解，加PBS稀释至所需浓度。
2、方法与结果
2.1受试化合物对K562/A02细胞的细胞毒作用
K562/A02细胞用含10％小牛血清的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养。取对数生长期的细胞，以1×105/mL密度接种于96孔培养板中，每孔180μL在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，分为空白对照组、受试化合物组、阳性对照组。受试化合物组中加入不同的受试化合物，终浓度均为10μmol/L；阳性对照组给予10μmol/L长春新碱；空白对照组给予等体积的PBS。给药体积均为20μL。再培养48小时，加入MTT工作液，4h后离心，倾去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，然后在酶标仪上于波长492nm处读取光密度，计算化合物对细胞的存活率的影响。
细胞抑制率＝1-(试验组OD平均值/对照组OD平均值)×100％
MTT法测定受试化合物对K562/A02细胞的细胞毒作用。结果见表1。由数据可知：I1、I6都有较强的细胞毒作用，其它化合物基本没有细胞毒作用。
表1MTT法测量受试化合物对K562/A02细胞的细胞毒作用
Figure A20071013330700091
n＝6)(Tab1cytotoxicity to K562/A02 cells as determined by MTT assay(
Figure A20071013330700092
n＝6))
  组(Group)  剂量(Dose)(μmol/L)   OD492   抑制率(％)
  ControlVCRI1I2I3I4I5I6I7I8 11010101010101010   1.535±0.2711.133±0.0461.180±0.1091.440±0.1401.545±0.1751.635±0.0371.472±0.0681.173±0.0731.594±0.0631.445±0.085   026.223.16.15-0.70-6.564.0823.6-3.845.86
  I9  10   1.398±0.071   8.88
2.2受试化合物对K562/A02细胞的多药耐药逆转活性研究。
K562/A02细胞用含10％小牛血清的RPMI 1640培养基在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养。取对数生长期的细胞，以1×105/mL密度接种于96孔培养板中，每孔160μL在37℃、5％CO2饱和湿度的条件下培养，分为空白对照组、受试化合物组、阳性对照组。受试化合物组中加入阿霉素以及不同的受试化合物；阳性对照组给予100μmol/L维拉帕米；空白对照组给予等体积的PBS。给药体积均为20μL。再培养48小时，加入MTT工作液，4h后离心，倾去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解，然后在酶标仪上于波长492nm处读取光密度，计算化合物对细胞的存活率的影响。
细胞抑制率＝1-(试验组OD平均值/对照组OD平均值)×100％
MTT法测定受试化合物对K562/A02细胞的多药耐药逆转作用，数据见表2。存在ADM情况下，10μmol/L浓度下I1，I6有明显的逆转活性。
表2在10μmol/L受试化合物作用下阿霉素对K562/A02细胞的细胞毒作用n＝6)(Tab2cytotoxic effects of ADM on K562/A02 cells in the presence of 10μmol/L compounds(
Figure A20071013330700094
n＝6))
  组(Group)  剂量(Dose)(μmol/L)   OD492   抑制率(％)
  ControlVERI1I2I3I4I5I6I7I8 101010101010101010   1.807±0.1161.193±0.0250.779±0.0621.547±0.1151.672±0.1351.534±0.1511.915±0.0650.613±0.0061.917±0.0721.890±0.107   033.956.914.47.4415.1-6.0166.1-6.11-4.63
  I9  10   2.218±0.118   -24.8
以上药理数据显示，本发明通式I化合物中一些取代的化合物具有较强的逆转肿瘤多药耐药性的作用。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等。
本发明还涉及药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物本身，或其与可药用的酸或碱而成的盐，以及与一种或多种可药用赋型剂的组合。
本发明化合物的剂量根据患者的性别、体重与年龄、适用途径、治疗适应症的属性或任何有关的治疗而异，每24小时0.01mg至1g，分一次或多次使用。
具体实施方式：
实施例1
N-(3，4-二甲氧基)苯乙基-(3，4-二甲氧基)苯乙酰胺(II1)的制备
3，4二甲氧基苯乙胺(减压蒸馏，140-170/1mmHg馏分)18.6g(0.103mol)与3，4-二甲氧基苯乙酸18.9g(0.096mol)混合，通氮气，缓慢加热至190℃，有水气产生，固体全部熔融，保温反应3h，放冷至80℃，加氯仿150ml溶解，氯仿液依次用3％盐酸、水、3％NaOH水溶液、饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，减压蒸至近干，稍冷，加入乙醚100ml，轻摇，析出白色固体，过滤，烘干，粗品重31.9g，产率：84％，mp120-122℃(文献mp122.5-123℃)。
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-3，4-二氢异喹啉(III1)的制备
II124.4g(0.0213mol)溶于无水甲苯40ml，POCl330ml(0.3266mol)，混匀，通氮气，搅拌，于140℃回流2.5h，反应液为红棕色，有大量气体生成，冷却，冰浴下将反应液缓慢倒入水中水解POCl3，加乙酸乙酯40ml，振摇，分取水层，用浓氨水调至pH8-9，氯仿提取，饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得红棕色油状物粗品22.8g，产率：97.8％，直接用于下步反应。
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉(IV1)的制备
III130.7g(0.090mol)悬浮于甲醇60ml中，滴加二乙胺0.4ml，室温下分次加入KBH49g(0.167mol)，继续搅拌22h，慢慢倒入1000ml冰盐水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，水洗，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂，得红棕色油状物14g，产率：64％。
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(氯甘氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉(V1)的制备
IV11g(2.9mmol)溶于二氯甲烷20ml中，加入DCC 0.9g(4.35mmol)，DMAP催化量，分批加入氯乙酸0.6g(5.8mmol)，室温搅拌1h，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4为展开剂柱层析分离主斑点得白色固体0.6g。产率49.1％。
MS(ESI，m/z)：420.5([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-苄基甘氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI1)的制备
V15g(11.9mmol)溶于二氯甲烷50ml中，加入苄胺3.9ml(35.7mmol)，三乙胺1.65ml(12mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌14h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得油状物5g。产率85.6％。
MS(ESI，m/z)：491([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨酰)-N-苄基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(VII1)的制备
VI15g(10.2mmol)溶于二氯甲烷50ml中，加入DCC 3.3g(16.5mmol)，DMAP催化量，分批加入氯乙酸1.9g(20.7mmol)，室温搅拌1h，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4为展开剂柱层析分离主斑点得白色固体2.5g。产率43.2％。
MS(ESI，m/z)：567.5([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正辛基甘氨酰)-N-苄基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(VIII1)；
VII10.3g(0.53mmol)溶于二氯甲烷10ml中，加入正辛胺0.2ml(1.21mmol)，三乙胺0.1ml(0.71mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌16h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得油状物0.25g。产率71.6％。
MS(ESI，m/z)：660([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨酰)-(N-正辛基甘氨酰)-N-苄基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(IX1)；
VIII12.8g(4.2mmol)溶于二氯甲烷50ml中，加入DCC 1.5g(7.5mmol)，DMAP催化量，分批加入氯乙酸0.8g(8.7mmol)，室温搅拌1h，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4为展开剂柱层析分离主斑点得白色固体1.8g。产率57.0％。
MS(ESI，m/z)：737([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正丙基甘氨酰)-(N-正辛基甘氨酰)-N-苄基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I1)；
IX10.4g(0.54mmol)溶于二氯甲烷10ml中，加入正丙胺0.1ml(1.2mmol)，三乙胺0.1ml(0.71mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌16h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得黄色固体0.25g。产率60.7％，mp：90-91℃。
IR(cm-1)：3450，2930，1650，1514，1450，1260，1237，1027
1HNMR(CDCl3)δ：7.161-7.377(m，5H，Ar-H)，6.180-6.721(m，5H，Ar-H)，5.601(t，1H，C1-H)，4.577-4.631(s，2H，ArCH2N)，4.101-4.165(m，4H，2COCH2N)，3.668-3.881(m，12H，4OCH3)，2.538-3.643(m，12H，C3-H，C4-H，ArCH2，2NHCH 2 ，NCH 2 )，1.230-1.527(m，14H，7CH2)，0.853-0.944(each t，6H，2CH3)，
MS(ESI，m/z)：759([M+H]+，base peak)
实施例2
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[N[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI2)的制备
V13.8g(9.058mmol)溶于二氯甲烷50ml中，加入3，4-二甲氧基苯乙胺3.28ml(18.1mmol)，三乙胺1.4ml(10.05mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌14h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得油状物2.0g。产率39.1％。
MS(ESI，m/z)：565([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨酰)-N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(VII2)的制备
VI25.7g(10.11mmol)溶于二氯甲烷50ml中，加入DCC 2.3g(11.15mmol)，DMAP催化量，分批加入氯乙酸1.92g(20.3mmol)，室温搅拌1h，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4为展开剂柱层析分离主斑点得白色固体3.6g。产率55.6％。
MS(ESI，m/z)：641.5([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-环己基甘氨酰)-N[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I3/VIII2)；
VII23.6g(5.612mmol)溶于二氯甲烷40ml中，加入环己胺1.3ml(11.31mmol)，三乙胺0.87ml(6.192mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌16h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得油状物2.3g。产率58.2％，mp：75-77℃。
IR(cm-1)：3450，2929，2851，1651，1515，1452，1261，1028
1HNMR(CDCl3)δ：6.127-6.850(m，8H，Ar-H)，5.517-5.541(t，1H，C1-H)，4.092-4.222(m，2H，COCH2N)，3.761-3.898(m，18H，6OCH3)，2.783-3.618(m，10H，C3-H，C4-H，ArCH2，NCH2CH 2 ，NCH 2 )，3.498-3.563(m，2H，NHCH2)，1.572-1.868(m，5H，cyclohexane-H)，1.040-1.249(m，5H，cyclohexane-H)
MS(ESI，m/z)：704([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨酰)-(N环己基甘氨酰)-N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(IX2)；
VIII26.2g(8.807mmol)溶于二氯甲烷40ml中，加入DCC 2.0g(9.688mmol)，DMAP催化量，分批加入氯乙酸1.7g(17.57mmol)，室温搅拌1h，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4为展开剂柱层析分离主斑点得浅黄色固体3.6g。产率52.4％。
MS(ESI，m/z)：780.5([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-苄基甘氨酰)-(N-环己基甘氨酰)-N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I2)；
IX21.0g(1.283mmol)溶于二氯甲烷10ml中，加入苄胺0.29ml(2.652mmol)，三乙胺0.2ml(1.409mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌16h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得黄色固体0.35g。产率32.1％，mp：84-86℃。
IR(cm-1)：3450，2930，2852，1650，1515，1452，1261，1028
1HNMR(CDCl3)δ：7.160-7.389(m，5H，Ar-H)，6.165-6.893(m，8H，Ar-H)，5.635(t，1H，C1-H)，4.110-4.153(m，4H，2COCH2N)，3.721-3.889(m，18H，6OCH3)，2.538-3.643(m，10H，C3-H，C4-H，ArCH2，NCH2CH 2 ，NCH 2 )，3.412-3.631(m，4H，2NHCH2)，0.987-1.231(m，5H，cyclohexane-H)，1.324-1.845(m，5H，cyclohexane-H)
MS(ESI，m/z)：851([M+H]+，base peak)
实施例3
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-环己基甘氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI4)的制备
V13g(7.15mmol)溶于二氯甲烷30ml中，加入环己胺1.64ml(14.3mmol)，三乙胺1.1ml(7.865mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌14h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得油状物2.0g。产率58.0％。
MS(ESI，m/z)：483([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨酰)-N-环己基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(VII4)的制备
VI43.6g(7.47mmol)溶于二氯甲烷30ml中，加入DCC 1.7g(8.22mmol)，DMAP催化量，分批加入氯乙酸1.4g(14.9mmol)，室温搅拌1h，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4为展开剂柱层析分离主斑点得白色固体1.7g。产率40.8％。
MS(ESI，m/z)：559.5([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[[N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-N-(环己基)甘氨酰)]-1，2，3，4-四氢异喹啉(VIII4/I7)；
VII42.6g(4.6mmol)溶于二氯甲烷40ml中，加入环己胺1.7ml(9.2mmol)，三乙胺0.7ml(5.1mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌16h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得油状物1.2g。产率36.7％，mp：81-83℃。
IR(cm-1)：3450，2930，1658，1515，1453，1260，1027
1HNMR(CDCl3)δ：6.136-6.873(m，8H，Ar-H)，5.538-5.557(t，1H，C1-H)，4.057-4.157(m，2H，COCH2N)，3.756-3.852(m，18H，6OCH3)，2.743-3.618(m，10H，C3-H，C4-H，ArCH2，NHCH2 CH 2 ，NHCH 2 )，3.564-3.669(m，2H，NHCH 2 CO)，1.493-1.871(m，5H，cyclohexane-H)，1.129-1.433(m，5H，cyclohexane-H)
MS(ESI，m/z)：726([M+Na]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨酰)-[N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-N-(环己基)甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(IX4)；
VIII41.1g(1.6mmol)溶于二氯甲烷15ml中，加入DCC 0.36g(1.76mmol)，DMAP催化量，分批加入氯乙酸0.3g(3.2mmol)，室温搅拌1h，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4为展开剂柱层析分离主斑点得浅黄色固体0.6g。产率49.2％。
MS(ESI，m/z)：780.5([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[[N-(4-氟苯基)甘氨酰]-[N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-N-(环己基)甘氨酰]-1，2，3，4四氢异喹啉(I4)；
IX40.6g(0.77mmol)溶于二氯甲烷15ml中，加入对氟苯胺0.15ml(1.54mmol)，三乙胺0.1ml(0.85mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌16h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得黄色固体0.28g。产率42.6％，mp：85-87℃。
IR(cm-1)：3450，2932，2853，1658，1511，1453，1261，1028
1HNMR(CDCl3)δ：6.421-6.978(m，12H，Ar-H)，5.543(t，1H，C1-H)，4.119-4.157(m，4H，2COCH2N)，3.724-3.895(m，18H，6OCH3)，2.541-3.628(m，10H，C3-H，C4-H，ArCH2，NCH2CH 2 ，NCH 2 )，3.542-3.678(m，2H，NHCH2)，1.089-1.325(m，5H，cyclohexane-H)，1.397-1.845(m，5H，cyclohexane-H)
MS(ESI，m/z)：855([M+H]+，base peak)
实施例4
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-(N-正丙基甘氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI5)的制备
V13.0g(7.15mmol)溶于二氯甲烷50ml中，加入正丙胺1.66ml(14.3mmol)，三乙胺1.1ml(7.87mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌14h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得油状物2.1g。产率66.4％。
MS(ESI，m/z)：443([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨酰)-N-正丙基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(VII5)的制备
VI51.6g(3.62mmol)溶于二氯甲烷20ml中，加入DCC 0.82g(3.98mmol)，DMAP催化量，分批加入氯乙酸0.68g(7.24mmol)，室温搅拌1h，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4为展开剂柱层析分离主斑点得白色固体1.1g。产率58.6％。
MS(ESI，m/z)：519.5([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-环己基甘氨酰)-N-正丙基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I5)；
VII51.0g(1.929mmol)溶于二氯甲烷25ml中，加入环己胺0.44ml(3.86mmol)，三乙胺0.3ml(2.12mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌16h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得油状物0.3g。产率26.8％，mp：200-202℃。
IR(cm-1)：3450，2929，1659，1514，1454，1258，1050
1HNMR(CDCl3)δ：6.489-7.077(m，5H，Ar-H)，5.397(t，1H，C1-H)，4.111-4.370(m，2H，COCH2N)，3.618-3.976(m，12H，4OCH3)，2.813-3.618(m，8H，C3-H，C4-H，ArCH2，NCH 2 )，3.610-3.691(m，2H，NHCH 2 )，1.344-1.656(m，5H，cyclohexane-H)，0.980-1.333(m，5H，cyclohexane-H)，0.812-1.029(m，2H，CH2CH3)，0.798(t，3H，CH3)
MS(ESI，m/z)：582([M+H]+，base peak)
实施例5
6，7-二甲氧基-1-(3，-二甲氧基)苄基-2-(N-正辛基甘氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉(VI6)的制备
V12.8g(6.67mmol)溶于二氯甲烷30ml中，加入正辛胺2.2ml(13.3mmol)，三乙胺1.1ml(7.87mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌14h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得油状物1.6g。产率46.8％。
MS(ESI，m/z)：513([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(氯甘氨酰)-N-正辛基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(VII6)的制备
VI67.6g(14.84mmol)溶于二氯甲烷50ml中，加入DCC 3.4g(16.33mmol)，DMAP催化量，分批加入氯乙酸2.8g(29.69mmol)，室温搅拌1h，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4为展开剂柱层析分离主斑点得白色固体4.9g。产率56.1％。
MS(ESI，m/z)：589.5([M+H]+，base peak)
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正丙基甘氨酰)-N-正辛基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I6)的制备
VII63.4g(5.78mmol)溶于二氯甲烷50ml中，加入正丙胺0.95ml(11.6mmol)，三乙胺0.9ml(6.355mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌16h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得白色固体2.4g。产率68.0％，mp：72-74℃。
IR(cm-1)：3450，2928，1658，1515，1454，1259，1028
1HNMR(CDCl3)δ：6.150-6.811(m，5H，Ar-H)，5.528-5.553(t，1H，C1-H)，4.193-4.457(m，2H，COCH2N)，3.608-3.865(m，12H，4OCH3)，2.169-3.528(m，12H，C3-H，C4-H，ArCH2，NCH2，2NHCH2)，1.107-1.529(m，14H，7CH2)，0.890-1.013(m，6H，2CH3)
MS(ESI，m/z)：612([M+H]+，base peak)
实施例6
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[N-[2-(甲氧基)乙基]甘氨酰]--[N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-N-环己基甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I8)的制备
IX40.4g(0.513mmol)溶于二氯甲烷10ml中，加入2-甲氧基乙胺0.09ml(1.026mmol)，三乙胺0.08ml(0.564mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌16h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得黄色固体0.24g。产率57.2％，mp：92-94℃。
IR(cm-1)：3450，2932，2853，1650，1511，1453，1260，1028
1HNMR(CDCl3)δ：6.539-6.933(m，8H，Ar-H)，5.537-5.688(t，1H，C1-H)，4.012-4.217(m，4H，2COCH2N)，3.653-3.976(m，18H，6OCH3)，2.618-3.606(m，12H，C3-H，C4-H，ArCH2，NCH2 CH 2 ，NCH 2 ，CH 2 OCH3)，3.307-3.695(m，4H，2NHCH 2 )，3.226-3.356(s，3H，CH2OCH 3 )，1.469-1.965(m，5H，cyclohexane-H)，0.969-1.306(m，5H，cyclohexane-H)
MS(ESI，m/z)：819([M+H]+，base peak)
实施例7
6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-2-[(N-正丁基甘氨酰)-(N-环己基甘氨酰)-N-[2-(3’，4’-二甲氧基)乙基]甘氨酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉(I9)；
IX20.4g(0.512mmol)溶于二氯甲烷30ml中，加入正丁胺0.11ml(1.025mmol)，三乙胺0.1ml(0.705mmol)，催化量碘化钾，室温搅拌16h。氯仿∶甲醇＝14∶1为展开剂柱层析分离主斑点得白色固体0.22g。产率52.5％，mp：100-102℃。
IR(cm-1)：3450，2932，2855，1650，1515，1452，1261，1027
1HNMR(CDCl3)δ：6.167-6.898(m，8H，Ar-H)，5.633(t，1H，C1-H)，4.050-4.155(m，4H，2COCH2N)，3.748-3.859(m，18H，6OCH3)，2.532-3.643(m，10H，C3-H，C4-H，ArCH2，NCH2CH 2 ，NCH 2 )，3.412-3.631(m，4H，2NHCH 2 )，0.987-1.231(m，5H，cyclohexane-H)，1.324-1.845(m，5H，cyclohexane-H)，1.203-1.512(m，4H，2CH2)，0.812-1.023(t，3H，CH3)，
MS(ESI，m/z)：817([M+H]+，base peak)

Claims (6)

1.通式I四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A2007101333070002C1
其中：
Figure A2007101333070002C2
R1、R2、R3代表：
氢、C1～C8的直链或支链的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂基。
2.权利要求1的四氢异喹啉衍生物，其中通式I的四氢异喹啉衍生物是：
Figure A2007101333070002C3
3.权利要求1或2的四氢异喹啉衍生物的制备方法，包括：
Figure A2007101333070002C4
Figure A2007101333070003C1
R1、R2、R3的定义如权利要求1。
4.权利要求1的四氢异喹啉衍生物，其中药学上可接受的盐是通式I化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸。
5.药物组合物，含有治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求1或2的四氢异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐用于制备肿瘤多药耐药逆转剂的用途。
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