CN102816203A

CN102816203A - 一种取代喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

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Publication number: CN102816203A
Application number: CN2011101564898A
Authority: CN
Inventors: 郝群; 蔡正艳; 周伟澄; 潘竞; 张顺利
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2011-06-10
Filing date: 2011-06-10
Publication date: 2012-12-12
Anticipated expiration: 2031-06-10
Also published as: CN102816203B

Abstract

本发明公开了一种式I所示的取代喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和含其的药物组合物，以及其作为检测物在检测式II所示的取代喹啉类化合物体内代谢情况中的应用，或其在制备HMG CoA还原酶抑制剂，或预防或治疗通过抑制HMG CoA还原酶能有效防治的疾病的药物中的应用。本发明首次发现式I所示的取代喹啉类化合物为式II所示的降血脂化合物的体内代谢物，并发现其具有良好的HMG CoA还原酶活性抑制作用，可应用于检测式II所示的降血脂化合物的体内代谢情况，并应用于与HMG CoA还原酶相关类疾病，如高胆固醇血症、动脉粥样硬化性疾病方面的治疗。

Description

一种取代喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

技术领域

本发明涉及一种取代喹啉类化合物，及其制备方法、含其的药物组合物、和其在医药领域中的应用。

背景技术

自高胆固醇血症被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的主要危险因素以后，降血脂药物的研究得到了飞速的发展。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(又称“他汀”类)是降血脂药的主流产品(蔡正艳，周伟澄.HMG CoA还原酶抑制剂的研究进展.中国新药杂志.2006，15(22)：1907-1911)。申请号为200810036930.7中国发明专利公开了通式III所示的4-取代苯硫基和4-取代苯氧基喹啉类化合物，其中，X为硫，R和R₃为氢，R₁为氟，R₂为苯硫基，M为H，即为取代喹啉类化合物II，其动物体内试验中显示出较好的降血脂活性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有良好的HMG CoA还原酶抑制活性的取代喹啉类化合物，其为取代喹啉类化合物II的体内代谢物。本发明还提供该化合物的制备方法，及含其的药物组合物和其在医药领域中的应用。

本发明通过下述技术方案实现上述目的：

本发明涉及一种式I所示的取代喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。

其中，所述的药学上可接受的盐可为各种适合如式I所示的取代喹啉类化合物的药学上可接受的盐，较佳的为钠盐、钾盐、钙盐或盐酸盐。

本发明还涉及式I所示的取代喹啉类化合物的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式II所示的取代喹啉类化合物与谷胱甘肽反应，即可。

其中，式II所示的化合物可按现有文献方法制备，如申请号为200810036930.7中国发明专利中记载的方法。

其中，所述的式II所示的取代喹啉类化合物与谷胱甘肽的摩尔比较佳的为1∶1～1∶1.2。所述的碱可为此类反应中常用的碱性物质，较佳的为K₂CO₃和/或Na₂CO₃，更佳的为K₂CO₃。所述的碱的用量一般为式II所示的取代喹啉类化合物的1～5当量，较佳的为5当量。所述的溶剂可为水和/或与水混溶的有机溶剂，所述的与水混溶的有机溶剂优选四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚和乙二醇单甲醚中的一种或多种。本发明优选N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂、或者四氢呋喃和水的混合溶剂、或者乙二醇单甲醚和水的混合溶剂。上述混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比较佳的为2∶1～3∶1。所述的溶剂的用量一般为式II所示的取代喹啉类化合物质量的10～50倍。所述的反应温度以使反应可进行为准，较佳的为0～50℃。所述的反应时间以反应进行完全为准，一般为24～96小时。

较佳的，本发明的反应在惰性气体保护下进行。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明式I所示的取代喹啉类化合物药学上可接受的盐可由下述方法制得：将式I所示的取代喹啉类化合物与药学上可接受的盐进行反应，即可。具体反应条件可按常规条件进行操作。

本发明首次发现式I所示的取代喹啉类化合物为式II所示的取代喹啉类化合物的体内代谢物，且发现其具有良好的HMG CoA还原酶活性抑制作用。因此，本发明进一步涉及式I所示的取代喹啉类化合物作为检测物在检测式II所示的取代喹啉类化合物体内代谢情况中的应用；以及式I所示的取代喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备HMG CoA还原酶抑制剂，或预防或治疗通过抑制HMG CoA还原酶能有效防治的疾病的药物中的应用。其中，所述的通过抑制HMG CoA还原酶能有效防治的疾病优选高胆固醇血症或动脉粥样性疾病。

本发明还进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的如式I所示的取代喹啉类化合物和/或其药学上可接受的盐，以及辅料。所述的药物组合物为按药学领域常规方法，将治疗有效量的如式I所示的取代喹啉类化合物和/或其药学上可接受的盐，与药学领域可接受的辅料制得的各种适用剂型(如片剂、粉剂、胶囊剂、注射剂等)的药物组合物。各种剂型的药物组合物中，如式I所示的取代喹啉类化合物和/或其药学上可接受的盐可根据需要选择，一般可为0.1～99.9wt％，优选0.5～90wt％。本发明的药物组合物可按剂型通过静脉注射、皮下注射或口服等形式施加于需治疗的患者，剂量一般为1～1000mg/公斤体重/天，具体可根据患者的年龄、病情等进行调整。

除特别说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明首次发现式I所示的取代喹啉类化合物为式II所示的降血脂化合物的体内代谢物，并发现其具有良好的HMGCoA还原酶活性抑制作用，可应用于检测式II所示的降血脂化合物的体内代谢情况，并应用于与HMG CoA还原酶相关类疾病，如高胆固醇血症、动脉粥样硬化性疾病方面的治疗。本发明还成功合成了式I所示的取代喹啉类化合物。本发明的制备方法步骤简单，条件温和。

附图说明

图1为式I所示的取代喹啉类化合物质谱裂解途径。

图2为效果实施例1中，有机合成的取代喹啉类化合物I，大鼠经灌胃给予取代喹啉类化合物II后的胆汁样品，及两者混合物的HPLC-Q/TOFMS提取离子流(m/z 719.19)色谱图。

图3为效果实施例1中，有机合成的取代喹啉类化合物I，大鼠经灌胃给予取代喹啉类化合物II后的胆汁样品的m/z 719二级全扫描质谱图。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1 制备S-{6-氟-7-苯硫基-3-[(3S，5R，1E)-6-羧基-3，5-二羟基-己烯-1-基]-喹啉-4-基}-谷胱甘肽(式I)

将取代喹啉类化合物II(0.1g，0.19mmol)，还原型谷胱甘肽(0.059g，0.19mmol)和无水碳酸钾(0.12g，0.95mmol)混合于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和水(2ml)中，25℃搅拌72小时，过滤，滤液在50℃以下减压浓缩，过滤，粗品经柱层析(硅胶，展开剂为甲醇∶二氯甲烷＝50∶1)得黄色固体0.06g，收率43.5％。鉴定结果如下：

MS-ESI：719.19[M+1]⁺

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.00(s，1H)，8.77(s，1H)，8.17(d，1H，J＝11.6)，7.97(s，1H)，7.54-7.49(m，7H)，7.21(d，1H，J＝16.0)，6.60(dd，1H，J＝16.0，5.2)，4.42(s，2H)，4.18(s，2H)，4.02(s，2H)，3.47-3.42(m，4H)，3.24-3.22(m，2H)，3.06(s，1H)，2.38-2.31(m，6H)，1.91(s，3H)，1.72-1.67(m，2H)。

实施例2 制备S-{6-氟-7-苯硫基-3-[(3S，5R，1E)-6-羧酸-3，5-二羟基-己烯-1-基]-喹啉-4-基}-谷胱甘肽(式I)

II(0.15g，0.29mmol)，还原型谷胱甘肽(0.09g，0.29mmol)和无水碳酸钾(0.12g，0.95mmol)混合于THF(7ml)和水(3ml)中，0℃搅拌96小时，过滤，滤液在50℃以下减压浓缩，粗品甲醇/水重结晶，得黄色固体0.11g，收率40.1％。鉴定结果同实施例1。

实施例3 制备S-{6-氟-7-苯硫基-3-[(3S，5R，1E)-6-羧酸-3，5-二羟基-己烯-1-基]-喹啉-4-基}-谷胱甘肽(式I)

II(0.20g，0.38mmol)，还原型谷胱甘肽(0.12g，0.38mmol)和无水碳酸钠(0.20g，1.9mmol)混合于乙二醇单甲醚(10ml)和水(4ml)中，25℃搅拌24小时，过滤，滤液在50℃以下减压浓缩，粗品甲醇/水重结晶，得黄色固体0.105g，收率38.2％。鉴定结果同实施例1。

实施例4 制备S-{6-氟-7-苯硫基-3-[(3S，5R，1E)-6-羧酸-3，5-二羟基-己烯-1-基]-喹啉-4-基}-谷胱甘肽(式I)

II(0.20g，0.38mmol)，还原型谷胱甘肽(0.15g，0.46mmol)和无水碳酸钠(0.20g，1.9mmol)混合于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和水(2ml)中，50℃搅拌50小时，过滤，滤液在50℃以下减压浓缩，粗品甲醇/水重结晶，得黄色固体0.10g，收率36.3％。鉴定结果同实施例1。

实施例5 制备S-{6-氟-7-苯硫基-3-[(3S，5R，1E)-6-羧酸-3，5-二羟基-己烯-1-基]-喹啉-4-基}-谷胱甘肽(式I)

II(0.40g，0.77mmol)，还原型谷胱甘肽(0.31g，0.77mmol)和无水碳酸钾(0.11g，0.77mmol)混合于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，25℃搅拌90小时，过滤，滤液在50℃以下减压浓缩，粗品甲醇/水重结晶，得黄色固体0.10g，收率18.2％。鉴定结果同实施例1。

实施例6 制备S-{6-氟-7-苯硫基-3-[(3S，5R，1E)-6-羧基-3，5-二羟基-己烯-1-基]-喹啉-4-基}-谷胱甘肽盐酸盐

II(0.2g，0.38mmol)，还原型谷胱甘肽(0.12g，0.38mmol)和无水碳酸钾(0.15g，1.9mmol)混合于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和水(4ml)中，25℃搅拌70小时，过滤，滤液在50℃以下减压浓缩，过滤，滤出物溶解于少量水中，缓慢滴加盐酸至pH 2，乙酸乙酯洗涤水层两次，在30℃以下减压浓缩水层，粗品用甲醇/水重结晶，得黄色固体0.108g，收率39.1％。鉴定结果如下：

¹H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：9.05(s，1H)，8.80(s，1H)，8.15(d，1H，J＝11.5)，7.81(s，1H)，7.55-7.50(m，7H)，7.23(d，1H，J＝16.0)，6.61(dd，1H，J＝16.0，5.2)，4.42(s，2H)，4.18(s，2H)，4.05(s，2H)，3.50-3.42(m，4H)，3.24-3.25(m，2H)，3.06(s，1H)，2.40-2.35(m，6H)，1.92(s，3H)，1.75-1.70(m，2H)。

效果实施例1 取代喹啉类化合物II体内代谢物的确认

动物实验中，大鼠经灌胃给予同位素标记的取代喹啉类化合物II，发现胆汁中有一种取代喹啉类化合物II的代谢物。用高效液相色谱-紫外-四级杆飞行时间质谱法鉴定，该代谢物m/z为719(M+1峰)，分子量为718。由分子量证明该代谢物结构中含偶数氮原子，而取代喹啉类化合物II的游离羧酸含奇数氮原子。高分辨质谱证明代谢物的M+1峰为719.1828(实验值)，计算机给出的可能元素组成为C₃₂H₃₆FN₄O₁₀S₂，理论值719.1857，其分子式应为C₃₂H₃₅FN₄O₁₀S₂。与取代喹啉类化合物II的游离羧酸的分子式C₂₈H₂₄FNO₄S₂相比，F和S的组成没有变化，但N和O变化很大。

经本发明人研究分析，推测该代谢物为取代喹啉类化合物II喹啉环4-位苯硫基被谷胱甘肽取代的产物，即如式I所示的取代喹啉类化合物，裂解途径应如图1所示。

将实施例1～4合成的取代喹啉类化合物I，与大鼠胆汁中取代喹啉类化合物II的代谢物对照，发现两者的HPLC的色谱保留时间一致(均为20.5min)，两者MS图的前体离子和二级碎片离子相同。因此可以确认，取代喹啉类化合物I与大鼠胆汁中取代喹啉类化合物II的代谢物相同，即取代喹啉类化合物I为取代喹啉类化合物II的体内代谢物。

效果实施例2 取代喹啉类化合物I的HMG CoA还原酶活性抑制试验

按文献方法(Kim HJ et al，Characterization of β-hydroxy-β-methylglutarylcoenzyme A reductase inhibitor from Pueraria thunbergiana，J Agric Food Chem2005，53：5882～5888)测试本发明取代喹啉类化合物I的HMG CoA还原酶抑制活性。

1、实验试剂

HMG CoA还原酶：从雄性Sprague-Dawley大鼠肝脏中提取得到。

取代喹啉类化合物I：实施例1～4制备。

对照组：以瑞舒伐他汀，阿托伐他汀和匹伐他汀为阳性对照，不加任何抑制剂为阴性对照，同时以无HMG CoA和无抑制剂为空白对照。

2、实验方法

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG CoA)在HMG CoA还原酶催化下，消耗两分子还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)生成3-甲基-3，5-二羟戊酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADP)。NADPH在紫外340nm有最大吸收，而NADP在该波长无吸收，测定该体系在340nm紫外吸收值下降的速度可获得该还原反应进行的速度，加入抑制剂后，由紫外吸收值的变化可算出抑制剂对酶的抑制能力。用该方法测定本发明取代喹啉类化合物I对HMG CoA还原酶的抑制活性。

对各实验样品选取八个合适浓度测量其对HMG CoA还原酶的抑制作用，拟合抑制曲线，求出半数抑制浓度(IC₅₀)。三个阳性对照药和取代喹啉类化合物I的IC₅₀结果见表1。

表1 取代喹啉类化合物I对HMG CoA还原酶的IC₅₀

化合物编号	IC₅₀(μM)
		瑞舒伐他汀	11.2
阿托伐他汀	28.6
		匹伐他汀	8.2
取代喹啉类化合物I	12.5

由表1数据表明：与现有技术中已有的瑞舒伐他汀，阿托伐他汀和匹伐他汀相比，本发明的如式I所示的取代喹啉类化合物具有较好的抑制HMGCoA还原酶的活性。

Claims

1.一种式I所示的取代喹啉类化合物或其药学上可接受的盐；

2.如权利要求1所述的式I所示的取代喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐或盐酸盐。

3.一种如式I所示的取代喹啉类化合物的制备方法，其特征在于其包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将式II所示的取代喹啉类化合物与谷胱甘肽反应，即可；

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的式II所示的取代喹啉类化合物与谷胱甘肽的摩尔比为1∶1～1∶1.2；所述的碱为K₂CO₃和/或Na₂CO₃；所述的碱的用量为式II所示的取代喹啉类化合物的1～5当量。

5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的溶剂为水和/或与水混溶的有机溶剂，所述的与水混溶的有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二甲醚和乙二醇单甲醚中的一种或多种；

所述的溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂、或者四氢呋喃和水的混合溶剂、或者乙二醇单甲醚和水的混合溶剂；所述的混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比为2∶1～3∶1。

6.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的反应的温度为0～50℃；所述的反应时间以反应进行完全为准。

7.如式I所示的取代喹啉类化合物作为检测物在检测式II所示的取代喹啉类化合物体内代谢情况中的应用；

8.如权利要求1所述的如式I所示的取代喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备HMG CoA还原酶抑制剂，或预防或治疗通过抑制HMGCoA还原酶能有效防治的疾病的药物中的应用。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的通过抑制HMG CoA还原酶能有效防治的疾病为高胆固醇血症或动脉粥样性疾病。

10.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如式I所示的取代喹啉类化合物和/或其药学上可接受的盐，以及辅料。